Unidad 1: Introduccin al Sistema Inmunitario

Definiciones Inmunologa: (latn inmunis-exento) Es la ciencia que estudia las respuestas de defensa a estmulos exgenos o endgenos. Inmunidad: es la resistencia que adquiere nuestro organismo frente a enfermedades causadas por bacterias, virus y hongos. Antgeno: sustancia que se une a un anticuerpo en especfico. Anticuerpo: una substancia en forma de Y que es reclutada por el sistema inmune para identificar y neutralizar un antgeno. Son glucoproteinas que constan de dos cadenas polipeptidicas pesadas idnticas y dos cadenas ligeras que se unen entre s con enlaces disulfuros. Los extremos amino terminales de los pares de cadenas pesadas y ligeras forman una hendidura dentro de la cual se une el antgeno. Tiene un extremo variable y un extremo constante. Sistema inmunolgico: es un conjunto de clulas, tejidos y rganos diseminados por todo el cuerpo que se encargan de neutralizar y destruir agentes patgenos y clulas malignas. Inmunidad innata: es la primera lnea de defensa e impide la mayora de las infecciones desde el principio o las anula, no estn especializadas para distinguir diferencias pequeas en las molculas extraas. Inmunidad adaptativa: se establece en respuesta a las infecciones y se adapta para reconocer, eliminar y ms tarde, recordar al patgeno invasor. Se desarrolla a partir de la innata y comienza pocos das despus de la infeccin inicial. Elimina a los patgenos que evaden las reacciones innatas. Tiene memoria que provoca un ataque ms rpido y eficaz contra un invasor que vuelva a atacar. Inmunidad humoral: un componente de la inmunidad adaptativa que envuelve la transformacin de la clulas B a clulas plasmticas que producen y secretan anticuerpos dirigidos contra a un antgeno en especfico. Es la inmunidad mediada por anticuerpos. Inmunidad mediada por clulas: inmunidad adquirida donde el rol de los linfocitos T ha sido predominante. Citocinas: son protenas solubles que reaccionas con receptores presentes en diversos tipos celulares e indican a la clula que realicen funciones de sntesis de nuevos factores o que experimenten diferenciacin. Son los agentes responsables de la comunicacin intercelular, inducen la activacin de receptores especficos de membrana, funciones de proliferacin y diferenciacin celular, quimiotaxis, crecimiento y modulacin de la secrecin de inmunoglobulinas. Quimiocinas tienen actividad quimiotactica y recluta clulas especificas en el sito en que la clula secreta la citosina. Infeccin: contaminacin, con respuesta inmunolgica y dao estructural de un hospedero, causada por un microorganismo patgeno, es decir, que existe invasin con

lesin tisular por esos mismos grmenes (hongos, bacterias, protozoos, virus, priones), sus productos (toxinas) o ambos a la vez. Inflamacin: es la respuesta del sistema inmunolgico a invasores extraos tales como virus y bacterias. Seleccin clonal: un linfocito individual expresa receptores de membrana especficos para un antgeno preciso. Esta unin activa a la clula y la hace proliferar en una clona de clulas con la misma especificidad inmunitaria que la clula original. El recepto (anticuerpo) se determina antes que el linfocito se exponga al antgeno. Receptores de clulas T: es estructuralmente diferente al de las inmunoglobulinas. A diferencia de los anticuerpos asociados a membrana no puede asociarse a un antgeno libre. El antgeno tiene que estar presentado a una molcula de MHC. Est compuesta por una cadena y una . Cada cadena posee una regin transmembranal, constante y variable.

Historia de la inmunologa La inmunologa surgi cuando de observo que los individuos recuperados de ciertos trastornos infecciosos quedaban protegidos despus de la enfermedad. Tucides, plaga de Atenas 430 a.C. Los primeros intentos registrados de inducir inmunidad fue la variolacin, los llevaron a cao los chinos y los turcos (siglo XV). Para prevenir la viruela, inhalaban o se insertaban en la piel pstulas de viruela. Edward Jennner: medico ingls que en el 1798 mejora la tcnica de variolacin. Las personas expuestas a las pstulas mamarias de la vaca quedaban inmunes a la viruela (inoculacin). Louis Pasteur: demostr que el envejecimiento debilita la virulencia de un agente patgeno y que las cepas atenuadas podran administrarse para conferir proteccin contra el padecimiento. 1885 Administra por primera vez una vacuna a un ser humano. Realizo los experimentos con los pollos (clera), ovejas (carbunco), nio (rabia). Emil von Behring y Shibasaburo Kitasato: (1890) presentaron las primeras evidencias acerca los mecanismos inmunitarios. Demostraron que la utilizacin de suero de animales que estaban previamente inmunizados de difteria le daba inmunidad a animales no inmunizados. Kelvin Kabat: la fraccin del suero llamado globulina gamma (inmunoglobulina) era lo que generaba la neutralizacin y precipitacin de toxinas y aglutinamiento de bacterias. Elie Metchenikoff: demostr que las clulas tambin contribuyen al estado inmunitario de un animal. Observo que ciertos glbulos blancos eran capaz de fagocitar microorganismo y otro material extrao, estas clulas eran ms activas en animales inmunizados. El postulo que las clulas y no el suero, eran el mayor contribuidor de inmunidad.

Merrill Chase: determino que las clulas blancas eran las encargadas de transferir inmunidad contra la tuberculosis. En el 1950 fue descubierto que los linfocitos son los encargados de mediar la respuesta inmune celular y humoral. Bruce Glick: determino que existen dos tipos de linfocitos, los linfocitos B (inmunidad humoral) y los linfocitos T (inmunidad celular). Estos linfocitos son los encargados de producir la respuesta inmune. Se demostr que los dos sistemas (humoral y mediada por clulas) estaban entretejidos y que ambos son necesarios para la reaccin inmunitaria. Teora selectiva: establecida por Paul Ehrlich, propuso que la unin de los receptores a los agentes infecciosos era similar al ajuste entre una cerradura y se llave. Sugiri que la interaccin entre un agente infeccioso y un receptor unido a la clula inducira a la clula a producir y liberar ms receptores con la misma especificidad. La especificidad del receptor estaba determinada antes de la exposicin al antgeno. Teora instruccional: el concepto fue postulado por Friedrich Breinl y and Flix Haurowitz. Estableca que el antgeno serva como un molde, donde el anticuerpo adquira su forma (el anticuerpo adquiere la conformacin del antgeno).

Sistema inmunolgico Es un conjunto de clulas, tejidos y rganos diseminados por todo el cuerpo que se encargan de neutralizar y destruir agentes patgenos y clulas malignas. Dentro los agentes patgenos se encuentran los microorganismos infecciosos tales como los hongos, bacterias y virus. Adems puede ofrecer proteccin frente a los parsitos. Caractersticas del Sistema Inmunitario Tiene la habilidad de distinguir entre lo que propio de lo ajeno. En ocasiones ocurren errores y el sistema inmunolgico ataca clulas propias. Enfermedades autoinmunes (Ejemplo: Artritis y diabetes) Es especfico y desarrolla memoria. Es dirigido contra de molculas en especficas. Crea memoria para realizar respuestas rpidas y ms eficientes contra de agentes patgenos reincidentes. El sistema inmunolgico incluye la inmunidad innata y adaptativa.

Inmunidad innata: provee la primera lnea de defensa en contra de infecciones. La mayora de sus componentes estn presentes antes de la aparicin de una infeccin. Constituye un grupo de mecanismos de resistencia contra la enfermedad que no son especficos de un patgeno particular, sino que incluye componentes celulares y moleculares peculiares a los patgenos. Est compuesta por cuatro barreras:

Anatmica: incluyen los epitelios, mucosos que recubren las vas respiratorias, digestivas, urogenitales y los ojos, y aslan el interior del cuerpo contra los patgenos del exterior. La saliva, las lgrimas y las secreciones mucosas eliminan por lavado posibles invasores y contienen sustancias antibacterianas o antivricas. Algunos tejidos son susceptibles a la invasin de patgenos en especfico, a pesar de la eficacia de las barreras epiteliales. o Piel: Es el rgano ms extenso del cuerpo que nos sirve de barrera fsica. El pH acido (3-5), los cidos grasos y la secrecin sebcea inhibe el crecimiento de bacterias. Retarda la entrada de los microorganismos hacia el organismo. o Membranas mucosas: secrecin mocosa atrapa microorganismos y particulado areo (polen y polvo). Microorganismos y particulado atrapado son liberados a travs del movimiento generado por los cilios epiteliales. La flora normal bacteriana suele excluir a los patgenos de la competencia por los sitios de fijacin en los tejidos epiteliales y por los nutrientes necesarios. Fisiolgica o Temperatura: la temperatura normal del cuerpo inhibe el crecimiento de ciertos microorganismos patgenos. La fiebre inhibe el crecimiento de algunos microorganismos patgenos. o pH: la acidez del contenido estomacal mata la mayora de los microorganismos ingeridos. o Mediadores qumicos: son molculas solubles que contribuyen a la inmunidad innata. Lisozimas: enzimas hidroliticas que pueden romper la capa de peptidoglucano de la pared celular de las bacterias. Interfern: son un grupo de protenas producidas por clulas infectadas por virus que tienen la capacidad de unirse a clulas cercanas e inducir un estado antivrico. Complemento: es un grupo de protenas sricas que circulas en estado inactivo. Cuando son activadas tienen la capacidad de daar las membranas de microorganismos patgenos. Pueden estimular la activacin de clulas del sistema inmunitario innato o adaptativo. Fagocitica: neutrfilos, monocitos y macrfagos (clulas especializadas) que internalizan, fagocitan, matan y digieren microorganismos, ocurre por endocitosis. Las clulas nucleadas realizan endocitosis mediada por receptores (internalizan molculas extracelulares despus de unirse a un receptor) y por pinocitosis. Inflamatoria: los danos a los tejidos y las infecciones inducen la prdida del tejido vascular que contiene protenas sricas con actividades antimicrobianas y dirigen a las clulas fagociticas al tejido daado.

Pasos para la fagocitosis de una bacteria La fagocitosis es iniciada por la adhesin del antgeno a la membrana celular del macrfago. Los antgenos completos (clulas bacterianas, partculas vricas) tienden a adherirse bien y se fagocitan con facilidad. Las protenas aisladas y bacterias encapsuladas se adhieren mal y se fagocitan con menor facilidad. La adhesin induce salientes de la membrana (seudpodos) que se extienden alrededor del material fijado. La fusin de los seudpodos encierra el material dentro de una estructura llamada fagosoma que se fusiona con un lisosoma. Las enzimas hidroliticas de los lisosomas digieren el material encapsulado y este se excreta por exocitosis.

Respuesta inflamatoria Cuando los patgenos superan las barreras externas de la inmunidad innata, la infeccin o lesin tisular resultante puede inducir una compleja cascada de fenmenos conocida como reaccin inflamatoria. La inflamacin puede ser aguda (dao tisular) o crnica (consecuencias patolgicas como la artritis y algunos canceres). La reaccin inflamatoria aguda combate las primeras fases de una infeccin y pone en marcha procesos que llevan a la reparacin del tejido daado. Celsus (medico romano) describe los cuatro signos cardinales de la inflamacin como: Rubor (enrojeciemiento) Tumor (hinchazn) Eventos en la respuesta inflamatoria 1. Vasodilatacin: Minutos despus de la lesin tisular aumenta el dimetro de los vasos sanguneos, lo que resulta en un incremento del volumen sanguneo en la zona. Un mayor volumen de sangre calienta el tejido y lo hace enrojecerse (eritema). Los vasos sanguneos que llevan sangre fuera del rea afectada se contraen. 2. Aumento de la permeabilidad vascular: ocasiona escape de lquido desde los vasos sanguneos, lo que resulta en la acumulacin de lquido (edema) que expande el tejido. El flujo de fluidos y clulas desde los capilares hacia el tejido. El fluido (exudado) que se acumula posee una alta concentracin de protenas. 3. Migracin de los fagocitos: aumenta la permeabilidad de los capilares para as dejar pasar los fagocitos. En la regin inflamada se adhieren leucocitos a las clulas endoteliales y atraviesan las paredes de los capilares para ingresar en los espacios tisulares, un proceso llamado extravasacin. Pasos para la migracin de los fagocitos: - Marginacin: adhesin de las clulas a la pared epitelial de los vasos sanguneos. - Diapdesis (migracin): migracin de los fagocitos desde los capilares al tejido. - Quimiotaxis: migracin a travs del tejido hacia el rea afectada. Calor (aumento de la temperatura local) Dolor

- Fagocitosis: el agente invasor es engolfado por clulas como los neutrfilos para su neutralizacin y destruccin. Movimientos de neutrfilo al rea afectada Grandes reservas de neutrfilos se almacenan en la medula sea y se liberan cuando hay una infeccin. Los neutrfilos viajan y entran al tejido tisular donde fagocitan y matan bacterias. Los neutrfilos muren en el tejido y luego son fagocitados y degradados por los macrfagos. Inmunidad adaptativa Se establece en respuesta a las infecciones y se adapta para reconocer, eliminar y ms tarde, recordar al patgeno invasor. Se desarrolla a partir de la innata y comienza pocos das despus de la infeccin inicial. Elimina a los patgenos que evaden las reacciones innatas. Tiene memoria que provoca un ataque ms rpido y eficaz contra un invasor que vuelva a atacar. Es capaz de reconocer y eliminar de forma especfica microorganismos y molculas forneas. Caractersticas de la inmunidad adaptativa Especificidad antignica: es capaz de reconocer y eliminar de manera selectiva microorganismos y molculas extraas. Permite reconocer diferencias sutiles entre los antgenos. Diversidad: es capaz de generar diversidad de molculas de reconocimiento que permite identificar miles de millones de estructuras nicas en antgenos extraos. Memoria inmunitaria: un segundo encuentro con el mismo antgeno induce un estado mucho mayor de inmunoreactividad. Reconocimiento de lo propio y de lo ajeno: reacciona solo con antgenos extraos, la incapacidad de tal reconocimiento lleva a una respuesta inapropiada a molculas propias causando enfermedades autoinmunes.

Inmunidad humoral y celular Inmunidad humoral: un componente de la inmunidad adaptativa que envuelve la transformacin de la clulas B a clulas plasmticas que producen y secretan anticuerpos dirigidos contra a un antgeno en especfico. Se refiere a la inmunidad que puede conferirse a un individuo no inmune mediante la administracin de anticuerpos sricos de una persona inmune. Inmunidad mediada por clulas: inmunidad adquirida donde el rol de los linfocitos T ha sido predominante. Solo puede transferirse con la administracin de clulas T de un sujeto inmune.

Cooperacin entre los Linfocitos y las Clulas Presentadoras de Antgeno Para que ocurra una respuesta inmune efectiva tiene haber una interaccin entre los linfocitos y las clulas presentadoras de antgeno. Los linfocitos son los que definen los atributos inmunolgicos de la especificidad, diversidad, Memoria y el reconocimiento de lo propio de lo ajeno. Existen dos mayores grupos de linfocitos que lo son los linfocitos B (clulas B) y linfocitos T (clulas T).

Linfocitos B Se maduran dentro de la medula sea, cuando la abandonan, cada una expresa un receptor de unin a antgeno nico en su membrana (anticuerpo). Cuando una clula B encuentra un antgeno por primera vez, se divide con rapidez y se diferencia en clulas B de memoria y clulas B efectoras (plasmticas). Las clulas memoria tienen un lapso de vida ms prolongado y expresan el mismo anticuerpo unido a la membrana que la clula B original. Las clulas plasmticas producen el anticuerpo en una forma que pueda secretarse y tiene poco o nada de anticuerpo unido a la membrana. Solo viven unos cuantos das pero secretan cantidades enormes de anticuerpo durante ese periodo.

Anticuerpos: son glucoproteinas que constan de dos cadenas polipeptidicas pesadas idnticas y dos cadenas ligeras que se unen entre s con enlaces disulfuros. Los extremos amino terminales de los pares de cadenas pesadas y ligeras forman una hendidura dentro de la cual se une el antgeno. Seleccin clonal: un linfocito individual expresa receptores de membrana especficos para un antgeno preciso. Esta unin activa a la clula y la hace proliferar en una clona de clulas con la misma especificidad inmunitaria que la clula original. El recepto (anticuerpo) se determina antes que el linfocito se exponga al antgeno. Linfocitos T Se generan en la medula sea y luego migran a la glndula timo donde se maduran. Las clulas T en maduracin expresan en sus membranas una molcula de unin a antgeno nica, receptor de clula T (TCR). Reconoce a los antgenos siempre y cuando estn asociados a protenas membranales conocidas como complejo de histocompatibilidad mayor (MHC). Existen dos tipos de molculas MHC: o MHC clase I: Es expresada por casi todo tipo de clulas nucleadas en vertebrados. Est compuesta por una cadena pesada unida a una pequea protena no variable conocida como 2-microglobulina. Estas molculas presentan pptidos derivados de las protenas citoslicas (ruta endgena).

o MHC clase II: Es expresada solamente por clulas presentadoras de antgeno y linfocitos. Consiste en una cadena de glicoprotena alfa y beta. Estas molculas presentan pptidos derivados de las protenas extracelulares (ruta exgena o endocitica). Subpoblaciones de clulas T o Clulas colaboradoras (Th): tienen glucoproteina CD4e interaccionan con MHC clase II. La activacin de una clula Th causa la secrecin de citosinas que tienen una funcin importante en la activacin de las clulas B, clula Tc, macrfagos, entre otros. Las diferencias ente los tipos de citosinas producidas por Th activadas tienen como resultado diferentes patrones de inmunoreaccion. La activacin de la rama humoral y la mediada por clulas del sistema inmunitario requiere citocinas producidas por los linfocitos Th. Las molculas de MHC clase II solo se encuentran en clulas especializadas (macrfagos, linfocitos B y clulas dendrticas) son capaces de producir citosinas que causa la activacin de Th. o Clulas T citotxica (TC): se distingue por poseer en su membrana la glicoprotena CD8. Al reconocer el antgeno unido a la molcula de MCH I, prolifera y se diferencia en una clula efectora conocida como linfocito T citotxico (CTL). CTL no produce tantas citocinas y en cambio muestra una actividad asesina (cell-killing) y citotxica. Receptores de clulas T: es estructuralmente diferente al de las inmunoglobulinas. A diferencia de los anticuerpos asociados a membrana no puede asociarse a un antgeno libre. El antgeno tiene que estar presentado a una molcula de MHC. Est compuesta por una cadena y una . Cada cadena posee una regin transmembranal, constante y variable. Clulas presentadoras de antgenos (APC): internalizan el antgeno, por fagocitosis o endocitosis, y exhiben una parte de dicho antgeno en su membrana unido a una molcula de MHC. Professional Antigen Presenting Cell (APC): son esenciales para la activacin de las clulas Th. Las clulas Th solo pueden reconocer el antgeno unido a la molcula de MHC II que est presente en las APC. Estas clulas incluyen los macrfagos, linfocitos B y clulas dendrticas (expresan molculas de MHC II). Envan una seal coestimulatoria que es necesaria para la activacin de las clulas Th. Non-Professional Antigen Presenting cells: son esenciales para la activacin de las clulas Tc. Las clulas Tc reconocen el MHC I presente en las non-profesional APC. Estas clulas incluyen clulas nucleadas como los fibroblastos, clulas epiteliales y hepticas.

Unidad II: Clulas y Tejidos Linfoides

Clulas del Sistema Inmunolgico En conjunto ellas intervienen en la inmunidad innata y adaptativa. Son morfolgicamente y funcionalmente diferentes. Tienen su origen en la mdula sea (Clulas pluripotenciales) Las clulas madre se diferencian hacia dos lneas principales: Linaje Mieloide y Linaje Linfoide Inmunidad innata Basfilos Eosinofilos Linfocitos NK Neutrfilos Macrfagos Mastocitos Linaje Mieloide Clulas granulociticas: los granulocitos se clasifican en neutrfilos, eosinofilos o basfilos segn la morfologa celular. o Neutrfilos: tienen un ncleo multilobulado, se forman por hematopoyesis en la medula sea. Suelen ser las primeras clulas que llegan al sitio de la inflamacin. El incremento en el nmero de neutrfilos (leucocitosis) se utiliza como indicador de infeccin. Son fagocitos. o Eosinofilos: tienen un ncleo bilobulado y son clulas fagociticas mviles que pueden migrar de la sangre a los espacios tisulares. Intervienen en la defensa de microorganismos parsitos. o Basfilos: poseen un ncleo lobulado, no son fagociticos, su funcin es liberar sustancias farmacolgicamente activas, tiene un rol importante en el desarrollo de las alergias. Controlan la respuesta inmune contra los paracitos. Clulas dendrticas: estn cubiertas de largas extensiones membranales, activacin de clulas T y la iniciacin de la respuesta de la inmunidad adaptativa. Monocitos: precursores de los macrfagos. Macrfagos: fagocitosis y muerte de los microorganismos, activacin de las clulas Th y la iniciacin de la respuesta inmune. Mastocitos: se diferencian cuando salen de la sangre y entran a los tejidos, se encargan de expulsar parsitos al liberar los grnulos que contienen histamina y otras sustancias activas y participan en el desarrollo de las alergias. Inmunidad adquirida Clulas B Clulas T Clulas presentadoras de antgeno (macrfagos y clulas dendrticas)

Linaje Linfoide Linfocitos B Linfocitos T Clulas asesina naturales (NK): son linfocitos granulares grandes que forman parte del sistema inmunolgico innato y no expresan marcadores de superficies caractersticos de las clulas B o T. Mata a las clulas infectas con algunos virus.

Maduracin de Clulas T Las clulas T maduran en la glndula del timo. Las clulas del timo producen una protena conocida como timosina que promueve la maduracin de las clulas T. Timopoyesis es el proceso por el cual los timocitos se desarrollan en clulas T.

Partes del timo Corteza Capsula Medula

Seleccin de clulas T Seleccin positiva Seleccin negativa

Maduracin de Clulas B Esta ocurre en la medula sea. Clulas del estroma de la mdula sea produce seales que inician la diferenciacin de clulas B.