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Anlisis de datos en los ensayos clnicos.

El papel del programador estadstico
Ferran Chuecos Statistical Programmer Almirall

ANLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLNICOS. El papel del programador estadstico

ndice
Ensayos clnicos. Desarrollo clnico Desarrollo clnico Ensayos clnicos

Estadstica en los ensayos clnicos

Programacin estadstica:

Randomizacin,
Programas de anlisis y validacin de los mismos

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Desarrollo clnico

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Desarrollo clnico
El Desarrollo Clnico es el proceso para demostrar la eficacia, seguridad y la eficiencia de los nuevos frmacos mediante ensayos clnicos.

Desarrollo Clnico
Fase I Fase IIa Fase IIb Fase IIIa Fase IIIb

Dossier Presentacin a las agencias reguladoras Aprobacin

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Objetivos de las distintas fases

Fase I Objetivos Determinar para dosis nicas y mltiples:: - Seguridad / tolerabilidad - Farmacocintica /farmacodinama - Mxima dosis tolerada (MTD) Prueba de Principio (PoP) - PoC - Determinar la eficacia / actividad y seguridad / tolerabilidad del frmaco en dosis nicas o mltiples - Farmacocintica y farmacodinamia (PK / PD) - Diseo de la Fase IIb - Evaluar la eficacia y seguridad / tolerabilidad - Bsqueda de dosis para la Fase III: Dosis respuesta - Diseo de los ensayos Fase III - Confirmar la eficacia y seguridad / tolerabilidad a largo - Evaluar la eficiencia del frmaco - Evaluar nuevas indicaciones - Nuevas pautas de tratamiento - Eficacia y seguridad / tolerabilidad en poblaciones especiales (peditricas) - Eficiencia del frmaco Caractersticas de los ensayos - Poblacin total: 20-80 voluntarios sanos - Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 2 pases - Poblacin total: 100 (mx) pacientes voluntarios - Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 2 pases

IIa

IIb

- Poblacin toral: en funcin de las dosis probadas: 1000 pacientes voluntarios - Ensayos multi-cntricos y multipases - Poblacin total: entorno a los 3000 pacientes - Ensayos multicntricos y multi- pases - Ensayos post-dossier / aprobacin - Poblacin total: entorno a los 3000 pacientes - Ensayos multi-cntricos y multipases

IIIa

IIIb

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Ejemplo de un programa de desarrollo clnico

28 clinical trials

20 Phase I
- Healthy volunteers: 351

3 Phase II
- Patients: 1,034

5 Phase III incl. long term safety trials

- Patients: 4,097

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Ensayos clnicos

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Qu es un ensayo clnico?

Diario Oficial de las Comunidades Europeas 1/5/2001

Toda investigacin efectuada en seres humanos, con el fin de determinar o confirmar los efectos clnicos, farmacolgicos y/o los dems efectos farmacodinmicos de uno o varios medicamentos en investigacin y/o de detectar las reacciones adversas a uno o varios medicamentos en investigacin, y/o de estudiar la absorcin, la distribucin, el metabolismo y la eliminacin de uno o varios medicamentos en investigacin con el fin de determinar su inocuidad y/o su eficacia.

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Definicin prctica

Los ensayos clnicos son estudios experimentales que se llevan a cabo en seres humanos, ya sean pacientes o voluntarios sanos, con el objetivo de observar el efecto de una intervencin o tratamiento en el estado de salud de un paciente o una poblacin

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Mtodo cientfico y normativas ICH

ICH Topic E 8 General Considerations for Clinical Trials

2.2 Scientific approach in design and analysis Clinical trials should be designed, conducted and analysed according to sound scientific principles to achieve their objectives; and should be reported appropriately. The essence of rational drug development is to ask important questions and answer them with appropriate studies. The primary objectives of any study should be clear and explicitly stated.

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Fases de un ensayo clnico

Preparacin Fase Experimental Cierre Base Datos

Protocolo

Reclutamiento

Tratamiento

- Resultados preliminares

- Resultados definitivos

Informe Final

Protocolo (Diseo) : Inicio del protocolo - Aprobacin del protocolo Preparacin Fase Experimental: Aprobacin del protocolo - 1er. sujeto / paciente seleccionado Reclutamiento: 1er. sujeto/paciente seleccionado - ltimo sujeto / paciente randomizado Tratamiento : ltimo sujeto / paciente randomizado - ltima visita ltimo sujeto / paciente Cierre Base de Datos: ltima visita ltimo sujeto / paciente - Cierre base de datos Resultados Preliminares/Definitivos : Cierre base de datos - Resultados estadsticos preliminares / definitivos Informe Final: Resultados preliminares - Aprobacin informe final integrado (Clnica + Estadstica)

Fase experimental = Reclutamiento + Tratamiento

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Estadstica en los ensayos clnicos

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Estadstica en los ensayos clnicos. Protocolo

Protocolo

Preparacin Fase Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre Base Datos

- Resultados preliminares

- Resultados definitivos

Informe Final

Apartados con Implicaciones estadsticas

PROTOCOLO
Apartados puramente estadsticos

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Estadstica en los ensayos clnicos. Protocolo

APARTADOS CON IMPLICACIONES ESTADSTICAS APARTADOS PURAMENTE ESTADSTICOS

Determinacin del tamao de la muestra Poblaciones a tener en cuenta en el anlisis Mtodos / modelos estadsticos

Objetivos Caractersticas Diseo

Esquema de administracin del frmaco Tipo de comparacin principal (diseo estadstico Esquema de las visitas y evaluaciones

que se van a realizar

Variables

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Estadstica en los ensayos clnicos. Protocolo. Objetivos

Evaluar la eficacia de un tratamiento activo en pacientes con una indicacin
concreta

Evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis mltiples de un tratamiento

activo en la misma poblacin

Por tanto, las hiptesis a contrastar son:

Ho: Eficacia / Seguridad de activo = Placebo H1: Eficacia / Seguridad de activo Placebo

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Estadstica en los ensayos clnicos. Protocolo. Variables

Variable(s) primaria(s) de eficacia Variables secundarias de eficacia Variables adicionales de eficacia Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

Variables farmacocinticas Variables de calidad de vida Variables econmicas

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Estadstica en los ensayos clnicos. Preparacin de la fase experimental.

Aprobado el protocolo (interna y externamente), se inician otras actividades

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A. CONFIDENTIAL When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

Logstica del estudio (Vendors, centros,)

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

Randomizacin

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication: IND Number (if applicable): EudraCT Number (if applicable): Study Phase:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist N.A. 2009-011600-27 Phase IIIa

Statistical Analysis Plan (SAP)

Protocol Final Version date: Revision date: Amendment date/s:

23/04/09 NA NA Amendment No/ s.: NA

Parexel Study Code:

100619

Statistical Programming Plan (SPP)

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

Statistical programs

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Programacin en los ensayos clnicos. Preparacin de la fase experimental. Randomizacin

Qu es randomizar?

Randomizacin
Wikipedia

La randomizacin, es un procedimiento para la asignacin en los ensayos

clnicos, de unidades de tratamiento (pacientes) a tratamientos alternativos. Consiste en asignar aleatoriamente a los participantes en un ensayo a dos o ms grupos de tratamiento o de control. La randomizacin es una de las formas de evitar los sesgos de seleccin; su propsito es posibilitar las comparaciones en los grupos de asignacin de los tratamientos. Su principal ventaja est en que permite enmascarar a los pacientes en la asignacin de tratamiento antes del inicio del ensayo clnico, de forma que no se sepa ni quines son los pacientes, ni en qu orden aparecen, ni qu tratamiento se les asigna.

Fuente: Grupo de MBE Neumologa Hospital 12 de Octubre

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Programacin en los ensayos clnicos. Preparacin de la fase experimental. Randomizacin

Por qu randomizar en un ensayo clnico?

evitar sesgos definicin purista

enmascarar a los pacientes definicin prctica

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Programacin en los ensayos clnicos. Preparacin de la fase experimental. Randomizacin Cmo randomizar?
Protocolo aprobado (diseo del estudio) Nmero de pacientes Tratamientos Ratio de la randomizacin Nmero de pacientes asignados a cada tratamiento Tamao de bloque: cada cuantos pacientes se repite el ratio
de randomizacin

Reemplazos?

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Programacin en los ensayos clnicos. Preparacin de la fase experimental. Randomizacin Cmo randomizar? ejemplo
Estudio paralelo, doble ciego 18 pacientes 2 tratamientos (Activo / Placebo) 2:1 12 activos / 6 placebos Tamao de bloque: 6 (3 bloques en total) Sin reemplazamiento
Paciente 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Tratamiento Activo Activo Placebo Placebo Activo Activo Placebo Activo Activo Activo Activo Placebo Activo Activo Placebo Activo Activo Placebo Bloque 1 1 1 1 1 1 2 2 2 2 2 2 3 3 3 3 3 3

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Programacin en los ensayos clnicos. Preparacin de la fase experimental. Randomizacin Cmo randomizar?
Generacin de la asignacin aleatoria. Mediante algn sistema informtico (SAS) o manualmente
(tablas). En estudios doble ciego, ningn miembro del equipo que realiza el ensayo clnico debe conocer la asignacin aleatoria.

Fabricacin, etiquetacin y envo de la medicacin a los

investigadores por alguien externo al equipo.

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Programacin en los ensayos clnicos. Randomizacin

A tener en cuenta!!!

Durante la fase experimental

Aperturas individuales del ciego (SAEs)

Anlisis intermedios que requieran el conocimiento de los tratamientos (Interim
analyses) Deben ser realizadas por alguien externo al equipo que realiza el ensayo clnico. Tras la fase experimental

El ciego se mantiene siempre que: la base de datos siga abierta (queries pendientes) Una vez tenemos el DB-Lock, se procede a la apertura del ciego y al consiguiente
anlisis del estudio

En este punto, todo el equipo del ensayo clnico conoce, o puede conocer, que ha
tomado cada paciente del ensayo

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Estadstica en los ensayos clnicos. Fase experimental.

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.

Monitorizacin del estudio Entrada de datos Statistical Analysis Plan (SAP) Statistical programs

CONFIDENTIAL When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL

Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number:

M/34273/34

Study Medication: IND Number (if applicable): EudraCT Number (if applicable): Study Phase:

Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist N.A. 2009-011600-27 Phase IIIa

Protocol Final Version date: Revision date: Amendment date/s:

23/04/09 NA NA Amendment No/ s.: NA

Test Runs Identificacin de los data errneos y faltantes (missing) data y correccin de los mismos

Parexel Study Code:

100619

The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

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Estadstica en los ensayos clnicos. Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP). ICH Topic E 8 General Considerations for Clinical Trials
3.2.4 Analysis The study protocol should have a specified analysis plan that is appropriate for the objectives and design of the study, taking into account the method of subject allocation, the measurement methods of response variables, specific hypotheses to be tested, and analytical approaches to common problems including early study withdrawal and protocol violations. A description of the statistical methods to be employed, including timing of any planned interim analysis(es) should be included in the protocol (see ICH E3, ICH E6 and ICH E9)

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Estadstica en los ensayos clnicos. Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP). Caractersticas de un SAP
Se empieza a elaborar una vez aprobado el protocolo Se debe aprobar antes de abrir el cdigo de randomizacin Descripcin detallada de los modelos y/o mtodos descritos en el
protocolo

Especificacin de las asunciones de los modelos y/o mtodos

estadsticos

Formato de las tablas, grficos y listados Tiene que ser un manual para la programacin del anlisis Cualquier cambio a posteriori del SAP deber ser documentado y
justificado de cara a las Autoridades

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Estadstica en los ensayos clnicos. Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP). Contenidos de un SAP
Objetivos y diseo (estadstico) del EC Poblaciones de anlisis Definicin (estadstica) de las variables, tipos de variables y orden de
relevancia clnica

Justificacin del tamao de la muestra Anlisis estadsticos Interim analyses Tratamiento e imputacin de los valores missing

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Estadstica en los ensayos clnicos. SAP. Variables

Ejemplo de definicin clnica (protocolo):

Efecto del tratamiento sobre la tensin arterial sistlica (TAS) de los pacientes

Ejemplo de definicin estadstica (SAP):

Cambio en porcentaje en la tensin arterial sistlica (TAS) a los 3 meses con respecto al valor basal pre-tratamiento

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Estadstica en los ensayos clnicos. SAP. Variables

Variable(s) primaria(s) de eficacia Variables secundarias de eficacia Variables adicionales de eficacia Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos
vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

Variables farmacocinticas Variables de calidad de vida Variables econmicas

Las del protocolo!

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Estadstica en los ensayos clnicos. SAP. Variables Principales

Normalmente, una sola variable (de eficacia) Tiene que ser la variable que proporcione la evidencia ms fuerte en
relacin con el objetivo principal del EC

Su eleccin se debe justificar en el protocolo El tamao muestral del EC tiene que estimarse en funcin de la variable
principal

Las variables secundarias (de eficacia) pueden ser: Variables de soporte para el objetivo principal del estudio Variables que se refieren a objetivos secundarios El papel de las variables secundarias en la interpretacin de los
resultados del EC debe ser claramente predefinido en el protocolo. Su nmero debe ser limitado.

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Estadstica en los ensayos clnicos. SAP. Variables de seguridad

Particularmente relevantes en la Fase I (determinacin de la DMT) y Fase
III del desarrollo (seguridad a largo plazo)

Datos de seguridad comnmente recogidos: Parmetros de laboratorio (bioqumicos y hematolgicos) Signos vitales Acontecimientos adversos

Acontecimientos adversos: muy importante especificar claramente los

procedimientos de registro y comunicacin y la codificacin (diccionario) utilizada

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Estadstica en los ensayos clnicos. SAP. Otras variables de un EC

Variables de Farmacocintica: AUC, Tmax, Tmin, Cmax, Cmin, T/2. Fase I: absorcin, semivida y MDT

Variables de calidad de vida y farmacoeconoma: Fases III-IV del desarrollo Pueden ser variables de soporte para el registro

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Estadstica en los ensayos clnicos. SAP. Anlisis descriptivo

El SAP debe incluir una descripcin detallada de cmo se van a resumir
las variables analizadas

Las medidas que se utilizan para el resumen dependen del tipo de

variable:

Vars. continuas, distribucin aprox. normal: media (DE) Vars. continuas, distr. no normal: mediana, rangos intercuartil,
min.,max.

Vars categricas: frecuencias y porcentajes Tiempos (ej.: supervivencia): mediana, percentiles Nmero de eventos: media o mediana, dependiendo de la
distribucin

Especificacin de las tablas descriptivas que debern ser programadas

(por grupos, subgrupos, etc.)
ANLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLNICOS. El papel del programador estadstico Cualquier variable es analizada descriptivamente

Estadstica en los ensayos clnicos. SAP. Anlisis inferencial en el SAP

Descripcin de las tcnicas estadsticas para la comparacin principal, las
secundarias y las que se refieren a subgrupos especiales

Estadstica univariante (t de Student, Ji Cuadrado, pruebas no

paramtricas, etc.)

Estadstica multivariante: justificacin y especificacin de los modelos

empleados (tipo, caractersticas y variables)

Indicacin explcita de los niveles de significacin empleados para cada

prueba (estrategias de ajuste o control del requeridas)

Generalmente solo para variables de eficacia

y obteniendo una p

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Estadstica en los ensayos clnicos. SAP. Anlisis inferencial en el SAP

El valor de un p-valor

Es un ndice de la EVIDENCIA del resultado observado, de cunto es

FIABLE el resultado comparado con su variabilidad

No nos da ninguna informacin acerca de la RELEVANCIA CLNICA del

resultado (efecto) observado

Cuando descartamos el papel del azar (rechazo de la H0) porque la p es

suficientemente pequea, la decisin se basa en un CRITERIO CLNICO: la tasa de resultados falsos positivos que estamos dispuestos a aceptar

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Estadstica en los ensayos clnicos. SAP. Valores faltantes

Qu hacer con datos faltantes?

Para missing aislados a lo largo de un seguimiento Valores promedios

Interpolacin linear
Modelos mixtos para medidas repetidas Para datos censurados debido a abandonos

Utilizar nicamente los valores disponibles

Last Observation Carried Forward (LOCF) Baseline Observation carried Forward (BOCF) Estimar los valores (media, mediana, tendencia) Anlisis mediante mtodos de mxima verosimilitud (Mixed Models for
Repeated Measures, MMRM)
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Estadstica en los ensayos clnicos. SAP. Valores faltantes Qu dice la normativa?

ICH E9 (5.3)

La presencia de missings es una fuente potencial de sesgos

No existe un nico mtodo para solucionar el problema Un anlisis de sensibilidad (resultados obtenidos con diferentes mtodos) es
recomendable

EMEA Points to Consider on missing data in confirmatory trials (last draft document, March 2009)

Los mtodos de imputacin de missing LOCF or BOCF son aceptables si se puede

justificar que el efecto estimado del tratamiento no resulta sesgado a favor del Promotor

Los mtodos de imputacin multiple o mxima verosimilitud pueden ser usados bajo la
misma condicin y cuando la cantidad de datos missing no es importante

Se recomienda en todo caso una estrategia predefinida de sensitivity analyses

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Programacin Estadstica. Programas de anlisis

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Programas de anlisis estadsticos

En qu consisten los programas de anlisis estadsticos?

La traduccin del SAP / Protocolo, a un lenguaje de programacin

estadstica (SAS, SPSS,) para la generacin de los resultados requeridos en un ensayo clnico.

Tablas Grficos Listados Bases de datos de anlisis

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Programas de anlisis estadsticos

Creacin de los programas de anlisis estadsticos

Necesarios todas y cada una de las siguientes herramientas: Protocolo / SAP CRF / CRF anotado Base de datos Lista de aleatorizacin Caf

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Programas de anlisis estadsticos

Creacin de los programas de anlisis estadsticos

El clnico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in one second (FEV1)

El estadstico escribe en el SAP: the average of the corresponding 23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining one will be the value.

El CRF (anotado, aparece algo tal que as)

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Programas de anlisis estadsticos

Creacin de los programas de anlisis estadsticos

La base de datos original tiene un formato de este tipo

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Programas de anlisis estadsticos

Creacin de los programas de anlisis estadsticos

Y con todo esta informacin anloga el programador ya puede empezar a (llorar) programar y generar la siguiente tabla

suerte del caf

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Programas de anlisis estadsticos

Creacin de los programas de anlisis estadsticos
Drug name Protocol code: X/xxxxx/YY ________________________________________________________________________________________________________________ Table 14.2.1.1. Trough FEV1 (L) over 52 weeks of treatment (LOCF). Descriptive statistics. Intention-to-treat population. ______________________________________________________________________ Active Placebo Visit Statistic (N=616) (N=210) ______________________________________________________________________ Baseline n 616 210 Mean (SD) 1.410 ( 0.513) 1.388 ( 0.511) SE 0.021 0.035 95% C.I. ( 1.370, 1.451) ( 1.318, 1.457) Median 1.343 1.345 (Min, Max) ( 0.475, 3.260) ( 0.350, 2.825) Day 2 n 605 209 Mean (SD) 1.488 ( 0.536) 1.413 ( 0.534) SE 0.022 0.037 95% C.I. ( 1.445, 1.531) ( 1.341, 1.486) Median 1.430 1.295 (Min, Max) ( 0.465, 3.625) ( 0.315, 3.240) Week 1 n 610 209 Mean (SD) 1.444 ( 0.519) 1.388 ( 0.529) SE 0.021 0.037 95% C.I. ( 1.403, 1.486) ( 1.316, 1.460) Median 1.418 1.300 (Min, Max) ( 0.530, 3.395) ( 0.300, 3.105) Week 4 n 616 209 Mean (SD) 1.434 ( 0.517) 1.378 ( 0.522) SE 0.021 0.036 95% C.I. ( 1.393, 1.475) ( 1.307, 1.449) Median 1.398 1.320 (Min, Max) ( 0.405, 3.455) ( 0.300, 3.050) Source: g:\seguro\Proyecto\xxxxx\yyyyyyy\Progs\v1\T02_30_1.sas (ddmmmyy) ________________________________________________________________________________________________________________ MEDICAL DIVISION/STATISTICS ALMIRALL

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Programas de anlisis estadsticos

Caractersticas de los programas de anlisis

SAS es el software ms aceptado por las agencias reguladoras Cualquier proceso que realice un programa de anlisis debe estar documentado en el mismo programa (y en ingls) Debe contener un encabezamiento que indique el nombre del programa, el autor, que hace el cdigo escrito, cualquier input al que ataque y cualquier output que genere (otras entradas son opcionales) Para identificar bases de datos o variables importantes utilizar nombres autoexplicativos Los programas deben estar agrupados por tipo de output Un programa debe ser trazable (tiene que poder ser ledo) y ejecutado completamente.

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Programas de anlisis estadsticos

Creacin de los programas de anlisis estadsticos

El clnico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in one second (FEV1)

El estadstico escribe en el SAP: the average of the corresponding 23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining one will be the value. El CRF (anotado, aparece algo tal que as)

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Programas de anlisis estadsticos

Creacin de los programas de anlisis estadsticos

El clnico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in one second (FEV1)

El estadstico escribe en el SAP: the average of the corresponding 23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining one will be the value. El CRF, la base de datos El programador estadstico dice: proc means data=spiros; var traf;

where timing in (23,24);

by trd1; Run;

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Programas de anlisis estadsticos

Validacin de los programas de anlisis

Los programadores, hacemos bien nuestro trabajo?

Un error ortogrfico es mucho ms que un error ortogrfico. Muchas fuentes de entrada con informacin anloga, y variantes a tener en cuenta

Diferencias de pensamiento a la hora de crear variables

Dedos y miradas en caso de malos resultados El SAP no siempre es un mundo perfecto

Muchas posibles fuentes de error

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Programas de anlisis estadsticos

Validacin de los programas de anlisis

Los resultados de un ensayo clnico son crticos, minimizar los errores validar los programas informticos Validacin, NO verificacin PhUSE define validacin de la siguiente manera:

is an act, process or instance of determining the degree of groundedness or justifiability: being at once relevant and meaningful

La verificacin asegura la verdad.

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Programas de anlisis estadsticos

Objetivos de la validacin

Sintaxis de los programas: hacen lo que se supone que hacen Manipulacin de los datos: variables bien derivadas Resultados sin errores

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Programas de anlisis estadsticos

Como validar

Riesgo controlado:

Programas / macros estndar. Revisiones on-line. Revisiones externas Cdigo defensivo.

Y si no, pues siempre queda una versin 2

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Programas de anlisis estadsticos

Como validar

Tipos de validacin:

Doble programacin: un segundo programador genera la tabla de manera independiente y se comparan los resultados. Se utiliza para las variables clave o para las tablas especficas de un estudio. Trazabilidad: un segundo programador revisa el cdigo garantizando que el programa hace lo que dice el encabezamiento. Se utiliza para las tablas estndar. Pseudo-validacin: se comprueba que se hayan escogido los mismos casos para un output. Utilizado principalmente para listados.

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Programas de anlisis estadsticos

Cuando validar

Una sola vez al principio: implica una gran confianza al final del estudio Antes de cada output: el mtodo ms eficiente y caro

vale aplicar un programa ya validado contra un conjunto de datos, a un conjunto de datos nuevo?

Una sola vez al final del estudio: garantizando la calidad del estudio (informe final)

qu pasa con todos los datos intermedios?

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Estadstica en los ensayos clnicos. Cierre de la base de datos

Entrados todos los datos y corregidos los errores Realizacin del Blind Data Review Meeting (BDRM) para asignar los sujetos a la Poblaciones de Anlisis (Analysis Populations):

Safety (Seguridad) Intention-to-treat (ITT) (Intencin de Tratar, ITT) Per Protocol (PP) (Por protocolo, PP)

Apertura del ciego Programacin: Ejecucin y validacin de los programas de anlisis Estadstica: Revisin y aprobacin de los resultados preliminares y definitivos Estadstica: Elaboracin, revisin y aprobacin del informe estadstico

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Informe estadstico

Descripcin de los resultados de los anlisis estadsticos

Apartados:

Resumen Introduccin Metodologa estadstica utilizada Poblaciones del estudio Resultados Conclusiones

Referencias
Tablas, anlisis estadsticos y grficos

La interpretacin de los resultados por parte de Estadstica es estadstica, nunca clnica

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Preguntas?

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