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ANEMIAS HEMOLTICAS AUTOIMUNES

ANEMIAS HEMOLTICAS AUTOIMUNES


SAIR

OBJETIVAS DISCURSIVAS
DEFINIO: destruio acelerada das hemcias em razo da fixao de imunoglobulinas ou complemento na superfcie das hemcias. HEMLISE IMUNE: Caracterizada pela destruio prematura das hemcias devido ao da resposta imunolgica humoral, pode causar anemia caso o setor eritroblstico da medula ssea no apresente hiperplasia compensatria suficiente. Os sintomas iniciais so decorrentes da: anemia causada pela hemlise, efeitos secundrios do quadro hemoltico doena primria que est causando a AHAI 1. anemia hemoltica autoimunepor anticorpos a quente = a temperatura tima de reatividade do anticorpo de 37C. 2. anemia hemoltica autoimunepor anticorpos a frio = maior afinidade pela hemcia numa temperatura prximo a 4C e diminuio da afinidade em temperaturas fisiolgicas. Essa distino permite diferenciar no s na fisiopatologia da doena como tambm a terapia mais apropriada. Ocasionalmente, o paciente pode ter uma combinao de auto-anticorpos a quente e a frio. anemia hemoltica autoimunetambm pode ser induzida por drogas. Anticorpos induzidos por drogas podem reconhecer antgenos intrnsecos da hemcia ou drogas ligadas hemcia.

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I. ANEMIAS HEMOLTICAS AUTO-IMUNES CAUSADAS POR ANTICORPOS A QUENTE Conceito


So aquelas causadas por anticorpos que reagem melhor temperatura corprea, 37C, com diminuio da afinidade pelas hemcias em temperaturas mais baixas, sendo quase sempre mediada por IgG. Em geral, esses anticorpos no causam problemas para a tipagem ABO Contudo, hemcias Rh-negativas podem ser classificadas com Rh-positivas, bem como podem apresentar reatividade contra todas as clulas do painel de hemcias-teste durante a fase de antiglobulina humana.

Epidemiologia
a segunda citopenia imunolgica mais freqente. superada apenas trombocitopnica imunolgica. Em geral, os doentes so mulheres com idade superior a 40 anos. O QUE REALMENTE, IMPORTANTE: definir se o paciente possui anemia hemoltica autoimune primria ou secundria primria ou idioptica quando no est associada com outra patologia (60% dos pacientes) secundria quando surge como manifestao ou complicao de outra doena 20% dos indivduos doenas linfoproliferativas (leucemia linfoctica crnica ou linfoma no-Hodgkin) 5% dos pacientes a anemia hemoltica autoimune associada com colagenose, principalmente lpus eritematoso sistmico pela prpura

Etiopatogenia
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O auto-anticorpo eritrocitrio da classe IgG, sendo em cerca de 98% dos casos da subclasse IgG1 Na maioria dos casos eles so de natureza policlonal e no apresentam especificidade a antgenos eritrocitrios conhecidos, mas algumas vezes podem simular o comportamento de aloanticorpos. H a descrio de auto-anticorpos ocorrendo em quase todos os sistemas de grupos sangneos; nesses casos, quando o auto-anticorpo apresenta especificidade, mais comum reagir contra antgenos do sistema Rh. A hemlise mediada por complemento incomum , embora fraes do sistema complemento sejam freqentes. A etiologia do auto-anticorpo na anemia hemoltica autoimuneainda conhecida. Todas as hipoteses refletam um distrbio generalizado na homeostasia do sistema imune (SI). Para manter a tolerncia aos prprios antgenos e uma resposta adequada aos antgenos estranhos, o SI possui vrios pontos de controle, central e perifrico. Uma quebra em algum ponto desse processo pode resultar no aparecimento de distrbios auto-imune , como AHAI.

I) Causadas por anticorpos a quente A. Primrias ou idiopticas B. Secundrias 1. Doena linfoproliferativa 2. Carcinomas 3. Mielodisplasia 4. Colagenoses 5. Retocolite ulcerativa 6. Hepatites II) Causadas por anticopos a frio A) Doena das aglutininas a frio 1. Idioptica ou primria 2. Secundria (linfomas, Mycoplasma, mononucleose) B) Hemoglobinuria paroxstica a frio 1. Idioptica ou primria 2. Secundria (sfilis, infeces virais) III) Mistas IV) Induzidas por drogas 1. 2. 3. 4. Induo de auto-imunidade Adsoro de drogas Adsoro de imunocomplexos Adsoro no imunolgica de protenas

Podem induzir a auto-imunidade: 1. antgenos estranhos podem mimetizar antgenos eritrocitrios prprios, acarretando ativao policlonal de linfcitos B 2. erros na tolerncia central e perifrica de linfcitos T e B 3. defeitos genticos no Fas/Fas ligand 4. sistema de apoptose celular, que um importante mecanismo na manuteno da homeostasia de linfcitos, ocasiona em humanos uma conhecida sndrome linfoproliferativa auto-imune (AHAI, trombocitopenia, leucopenia com adenomegalia generalizada) 5. ativao policlonal de linfcitos B pelos linfcitos T, pode induzir a formao de
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auto-anticorpo como ocorre na doena do enxerto versus hospedeiro (GVHD) 6. decrscimo na produo de citocinas Th1 (IL-2, IFN-, TNF-) 7. prevalncia das citocinas Th2 (IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13) Em humanos com anemia hemoltica autoimune h aumento na produo de citocinas Th2, uma reduo de IFN- e IL-12. O sistema reticuloendotelial (SRE) elimina as clulas (hemcias) sensibilizadas por IgG particularmente pelos macrfagos esplnicos elas possuindo receptores para o receptor Fc (FcgRII) das imunoglobulinas. Contudo, os anticorpos do tipo IgG so relativamente pobres em ativar a via clssica do complemento, ou seja, no vai ter hemlise intravascular, mas sim extravascular. Os anticorpos das subclasses IgG1 e IgG3 neutralizam as hemcias sensibilizadas por IgG. Os receptores Fc dos macrfagos reconhecem rapidamente essas clulas. O SRE tambm tem receptores para os fatores complemento C3b e iC3b, que quando presentes, potencializam a hemlise. A interao das hemcias com SRE resulta em fagocitose , mais comumente uma fagocitose parcial delas, acarretando formao de esfercitos. Embora a maior parte da hemlise seja no bao, em quadros cuja quantidade de hemcia sensibilizada grande, pode envolver o SRE do fgado.

Fisiopatologia
Existem dois tipos de destruio das hemcias: intravascular - ruptura da hemcia no sangue circulante e liberao de hemoglobina livre no plasma Essa via mediada por anticorpos que tem a capacidade de ativar a via clssica do complemento extravascular - caracterizada pela fagocitose das hemcias pelos macrfagos do SRE A anemia hemoltica autoimune por anticorpos a quente mediada por anticorpos que no tm a capacidade de ativar a via clssica do complemento, resultando em quadro predominante de hemlise extravascular. O resultado a formao de esfercitos. COMO? A sensibilizao da hemcia por IgG induzir a fagocitose parcial no bao. A hemcia perde sua forma discide (a perda maior na superfcie do que no volume) e assume uma forma esfrica. A medula ssea vai dar resposta perda de hemcias circulantes elevando a produo do setor eritride. COMO APARECE ISSO? Simplesmente pelo aumento de reticulcitos no sangue perifrico O quadro de anemia se instala quando h descompensao, ou seja, a atividade eritropotica no consegue superar a velocidade de destruio. A hemoglobina derivada das hemcias destrudas catabolizada pelas clulas do SRE, ento aumenta a bilirrubina indireta, provocando aumento dos nveis sricos. Pequena quantidade de hemoglobina escapa para o plasma, ligando-se a haptoglobinas, com diminuio dos seus nveis plasmticos.
A haptoglobina medida como um indicador da velocidade de destruio dos glbulos vermelhos (hemlise). A haptoglobina uma protena secretada no sangue pelo fgado. Essa protena liga a hemoglobina livre. A concentrao de hemoglobina "livre" (isto , a hemoglobina fora dos glbulos vermelhos) no plasma (a poro lquida do sangue) habitualmente muito baixa. Entretanto, a hemoglobina livre liberada, quando os glbulos vermelhos sofrem hemlise por qualquer razo.
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Depois que a haptoglobina se liga hemoglobina, ela captada pelo fgado. O fgado recicla o ferro, o heme e os aminocidos contidos na hemoglobina (uma protena). Esse processo destri tanto a haptoglobina, como a hemoglobina. Na presena de hemlise ativa, a velocidade de destruio da haptoglobina excede a velocidade de formao de novas molculas de haptoglobina. Conseqentemente, a concentrao de haptoglobina no sangue diminui. A magnitude dessa diminuio um indicador sensvel da extenso da hemlise.

Anatomia Patolgica
Medula ssea: hiperplasia eritride O bao: 1. hiperplasia da polpa vermelha 2. aumento do nmero de macrfagos, 3. aumento do nmero de hemcias e esfercitos. No final, os estudos anatomopatolgicos da medula ssea e do bao nem so muito informativos, a no ser que se suspeite de um distrbio neoplsico subjacente.

Quadro Clnico
Primeiramente, o que podemos falar como impresso geral sobre o quadro clnico: 1. extremamente varivel, podendo haver quadro de anemia leve, moderado ou grave 2. tudo depende do grau de hemlise Entrando em detalhes, os pacientes com anemia hemoltica autoimunea quente apresentam: 1) Anemia progressiva cujas queixas so os clssicos: tontura fraqueza dispnia, ictricia (geralmente leve) 2) Sintomas inespecficos incluem: febre, dor abdominal perda de peso 3) O que vamos encontrar no exame fsico: O exame fsico de alguns pacientes pode ser normal. Contudo, geralmente achamos: palidez cutaneo-mucosa ictercia esplenomegalia, que no atinge grandes propores ATENO! Quando na apresentao surge uma esplenomegalia macia, hepatomegalia isolada ou linfoadenomegalia sugere a possibilidade de doena linfoproliferativa. hepatomegalia VARIANTES DE QUADRO CLNICO - ATIPICOS: Hemlise fulminante , com evoluo em poucos dias: palidez cutaneomucosa ictercia
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esplenomegalia hepatomegalia sinais de descompensao cardaca como: a. dispnia b. taquicardia c. angina d. edema FATORES QUE PODEM AGRAVAR/DESENCADEAR A SINTOMATOLOGIA O quadro clnico pode ser agravado ou desencadeado por trauma, cirurgia, infeco e gravidez. Nos casos de anemia hemoltica autoimune secundria h predominncia dos sintomas da doena de base.

Diagnstico Clnico
Se hemlise, ento o diagnstico consta em comprovar-la. A demonstrao de quadros clnico e laboratorial de hemlise baseia-se em confirmao sorolgica. No hemograma, pode ser demonstrado desde uma queda acentuada nos nveis de hemoglobina, nos casos mais graves, at nveis normais ou prximo ao normal em pacientes compensados. Primeira observao que, em razo da reticulocitose, causada pelo aumento da atividade medular, VCM usualmente elevado (o reticulcito e bem maior que uma hemcia madura). As vzes, na fase inicial da doena, um quadro de reticulocitopenia pode ser visto. Provavelmente (o mecanismo que explica a reticulocitopenia ainda desconhecido!) existem auto-anticorpos que tambm atuam contra antgenos expressos em reticulcitos. Essa reticulopenia frequentemente encontrada em pacientes com comprometimento medular e associa-se com nmero de plaquetas e leuccitos normal e leucocitose moderada custa de neutrfilos. MAIS UMA VEZ, CUIDADO!!! A presena de linfocitose pode sugerir doena linfoproliferativa subjacente. A imunofenotipagem de linfcitos do sangue perifrico e/ou da medula ssea pode ser necessria para afastar uma doena linfoproliferativa clonal. 1) O esfregao colorido do sangue perifrico revela: 1. 2. 3. 4. 5. hemcias policromticas macrocitose pontilhado basfilo esferocitose aumento absoluto de reticulcitos

2) Bioqumica: 1. 2. 3. 4. 5. elevao da bilirrubina indireta elevao da desidrogenase ltica (DHL) diminuio da haptoglobina catabolizao da hemoglobina livre no plasma hemoglobinemia e at hemoglobinria, isto geralmente nos casos de hemlise fulminante

O teste de Coombs direto ou teste da antiglobulina direto (TAD) realizado para demonstrar a presena de anticorpos na superfcie das hemcias in vivo e auxiliar no diagnstico de AHAI, da doena hemoltica perinatal e de reaes transfusionais.

TESTE DE COOMBS DIRETO


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1. PRINCPIO Os anticorpos ditos incompletos imunes, quando em contato com hemcias que contenham o antgeno correspondente, fixam-se na membrana das mesmas, bloqueando o antgeno; no tm, entretanto, a capacidade de aglutinar estas hemcias. O soro de Coombs (soro antiglobulina humana) capaz de promover a aglutinao dessas hemcias, ditas sensibilizadas. Atravs do Teste de Coombs Direto pode-se evidenciar os anticorpos contra antgenos dos eritrcitos, isto , se in vivo h anticorpos incompletos aderidos membrana eritrocitria.

2. TCNICA a) preparar uma suspenso salina (5%) das hemcias a serem testadas; b) colocar 2 gotas desta suspenso em 1 tubo de 12 x 75 mm, adicionar soluo fisiolgica e centrifugar a 3.000 r.p.m. por um minuto; c) desprezar (com cuidado) o sobrenadante deixando o boto de hemcias no fundo do tubo; d) repetir a operao mais duas vezes. Na ltima operao, com auxlio de papel de filtro, procurar desprezar toda a soluo salina. Quando se tratar de sangue umbilical, lavar as hemcias no mnimo oito vezes; e) adicionar duas gotas de soro de Coombs; f) centrifugar baixa rotao (1.000 r.p.m) por 15 segundos; g) leitura: agitar levemente o tubo e observar se h aglutina dos eritrcitos. 3. INTERPRETAO: O ponto final do teste a presena (positivo) ou ausncia (negativo) de aglutinao. No h aglutinao ....................................Teste de Coombs Direto NEGATIVO Presena de aglutinao (de a + a ++++): Teste de Coombs Direto POSITIVO

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Se o caso for positivo, obrigatria a realizao de TAD com soro monoespecflco: anti-IgG anti-C3d Agora, evidente que todas as hemcias possuem certa quantidade de IgG ligada sua superfcie . QUE QUANTIDADE? Indivduos normais possuem menos de 50 molculas de IgG por hemcia. As hemcias de pacientes com anemia hemoltica autoimune esto recobertas de grande quantidade de IgG. ENTO QUANDO QUE O TESTE POSITIVA-SE? O TAD possui uma sensibilidade limitada, estando positivo apenas quando a quantidade de IgG superior a 200 molculas por hemcia. Aproximadamente 5 a 10% dos pacientes que realmente tem hemlise apresentam TAD negativo. Sendo essa especificidade bastante baixa, as vzes precisamos de tcnicas mais sensveis: teste de consumo de anticorpos que fixam complemento teste de formao de rosetas teste por radioimunoensaio teste imunoenzimtico (ELAT) citometria de fluxo O reconhecimento de hemcias sensibilizadas pelos macrfagos depende, tambm, de: a. b. c. d. e. o nmero de molculas de IgG na superfcie da hemcia, o arranjo das molculas ligadas ao polipeptdio a subclasse da IgG, quantidade de IgG livre no soro a capacidade fagocitria do SRE do indivduo.

Fontes de erro nestes tipos de exame: 1. os auto-anticorpos, na maioria das vezes, reagem com todas as hemcias, no apresentando especificidade SOLUO: depois o teste sair positivo, os anticorpos devem ser eludos da hemcia e testados contra as hemcias do prprio paciente e um painel de hemcias 2. presena de auto-anticorpo no plasma pode mascarar a a identificao de aloanticorpo O teste de Coombs direto um mtodo habitualmente utilizado no diagnstico da AHAI, mas apresenta sensibilidade limitada, desde que positivo apenas quando o nmero de molculas de IgG por glbulo vermelho (IgG/GV) superior a 200.
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A deteco de auto-anticorpos eritrocitrios pode ser determinada por tcnicas mais sensveis que o teste de Coombs direto. Pode-se utilizar: teste relacionado ao consumo de anticorpo que fixa complemento teste de formao de rosetas teste por radioimunoensaio teste imunoenzimtico Recentemente, a citometria de fluxo tambm tem sido empregada com essa finalidade. O teste manual direto do Polybrene (TDP) tambm pode ser utilizado para a deteco de IgG na superfcie de hemcias de pacientes com diagnstico clnico e laboratorial de anemia hemoltica autoimune.
O Polybrene um poliction que promove agregao lbil de hemcias, que, normalmente, desfeita pela ao do citrato de sdio. O princpio do teste direto fundamenta-se na observao de que, quando existe sensibilizao das hemcias por IgG, sua aproximao favorece a aglutinao, e o agregado no se desfaz aps o tratamento com citrato de sdio. A leitura macroscpica da reao pode ser realizada poucos minutos aps a incubao dos eritrcitos com o Polybrene.

Tratamentos Clnico e Cirrgico


A primeira recomendao que, normalmente, a transfuso de concentrado de hemcias deveria ser limitada a situaes em que h risco de morte ou de eventos cardacos ou cerebrais em decorrncia de anemia. Porque? Porque o manejo transfusional desses pacientes difcil e com riscos. Na maioria dos casos o autoanticorpo encontrado no plasma, como uma panaglutinina. Ento, alm de destruir as hemcias transfundidas, pode mascarar a existncia de aloanticorpos. Contudo, ela no contra-indicada para AHAI. A dificuldade da transfuso reside exatamente na possibilidade de existncia do aloanticorpo, por isso, achar unidades de concentrado de hemcias compatveis pode ser complicado. Devem ser realizados testes mais complexos que os testes de compatibilidade usuais: 1. tcnicas de diluio 2. procedimentos de adsoro Tambm, devem ser selecionadas as unidades "menos incompatveis" e a transfuso deve ser realizada, de forma lenta, em alquotas pequenas (cerca de 100 mL), eventualmente lavadas para a remoo de complemento Em razo do risco de agravamento da hemlise, o paciente deve ser acompanhado atentamente durante todo ato transfusional. ENTO, QUAL A PRIMEIRA LINHA DE TRATAMENTO, SE A TRANSFUSO NO RECOMENDADA? A primeira linha de tratamento: o uso de glicocorticides, na dose de 1 mg/kg/dia, por via oral. Corticosterides Prednisona: 60 100 mg/dia por 3 semanas 80% dos pacientes apresentam boa resposta inicial Manuteno em dias alternados Manuteno > 15mg/dia = Ausncia de resposta
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Aes Diminui afinidade do anticorpo Diminui capacidade macrofgica Diminui a produo de anticorpos Remisso contnua = 20 a 35% dos pacientes Pacientes com hemlise fulminante podem se beneficiar com pulsoterapia com metilprednisolona por via endovenosa. Os glicorticides reduzem a hemlise em 60 a 70% dos pacientes e aumentam o nvel de hemoglobina em 1 a 2 semanas de tratamento na maioria dos pacientes. Uma vez conseguida a estabilizao, os glicocorticides devem ser diminudos progressivamente nos prximos 30 a 60 dias. Agem reduzindo a fagocitose pelos macrfagos do bao de hemcias sensibilizadas. Embora, apenas CUIDADO COM OS RESULTADOS: a maioria dos pacientes alcance a remisso completa no primeiro episdio hemoltico 20% mantm a remisso completa aps a retirada do corticide A segunda linha de tratamento - esplenectomia indicada nos pacientes que no responderam, de incio, terapia com corticide , ou que permanecem dependentes de corticide . Os resultados da esplenectomia so variveis. Parece que, com esplenectomia, em pacientes com anemia hemoltica autoimune primria a remisso completa ou melhora clnica significativa pode chegar a 82% Depois a esplenectomia, os pacientes que recaem necessitam de corticide de manuteno. O maior efeito adverso principalmente em crianas e em anemia hemoltica autoimune secundria o risco aumentado de infeces. recomendada vacinao para Haemophilus influenzae tipo B, pneumococo e meningococo. CASOS REFRATRIOS Os pacientes que no respondem corticoterapia ou esplenectomia podem ser tratados alternativamente: 1. Drogas imunossupressoras, como ciclofosfamida, azatioprina ou ciclosporina, em esquemas isolados ou associados a corticides, tm apresentado efeitos benficos. O uso dessas drogas exige monitorao mais cuidadosa em razo do risco de supresso da medula ssea. 2. Danazol (200 a 800mg) ou imunoglobulinas (400mg/kg/dia, por cinco dias), visando bloquear a atividade macrofgica do SRE. 3. Plasmafrese tem resposta limitada, mas em casos fulminantes pode trazer benefcios transitrios. 4. Anticorpos monoclonais - RITUXIMABE. O anti-CD20 tem sido utilizado nos ltimos anos em anemia hemoltica autoimune refratria, tanto primria como associado a doenas linfoproliferativas com resultados promissores, alcanando, em pequenas sries, alguma resposta em at 100% dos casos. Experincias com anti-CD52 so limitadas.

Prognstico
Anemia hemoltica autoimunea quente uma doena: cuja cura obtida em apenas 20% dos casos com perodos de recada e remisso aproximadamente dois teros dos pacientes respondem terapia convencional sobrevida em 10 anos relatada em 73% dos casos
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II. ANEMIAS HEMOLTICAS AUTO-IMUNES CAUSADAS POR ANTICORPOS A FRIO Conceito


Diferente da outra forma de anemia hemolitica os anticorpos que apresentam temperatura tima de reao a 4C. a afinidade diminuindo em temperaturas fisiolgicas. Existem duas distintas entidades clnicas: 1. doena da aglutinina a frio 2. hemoglobinria paroxstica a frio (Donath-Landsteiner)

Epidemiologia Doena da aglutinina ao frio:


1. representa 16 a 32% dos casos de AHAI 2. ocorre nas formas primria ou idioptica e secundria. I) A forma primria relativamente rara, sucedendo em pacientes com idade superior a 60 anos. II) A forma secundria mais comum, podendo surgir: 1. de maneira aguda transitria, aps quadro infeccioso, vista em adultos jovens 2. de maneira crnica associada a doenas linfoproliferativas, em pacientes mais idosos

Hemoglobinria paroxstica a frio:


causa incomum de AHAI, com freqncia em torno de 2% forma primria, extremamente rara forma secundria: ante penicilina a forma secundria era encontrada em adultos com sfilis secundria infeco viral, a doena ocorre quase que exclusivamente em criana, em geral com idade inferior a cinco anos, de forma aguda e limitada

Etiopatogenia A) DOENAS DE AGLUTININAS AO FRIO


Causas predominantes de doena de aglutininas ao frio: 1. distrbios linfoproliferativos: a. linfomas b. leucemia linfoctica crnica c. macroglobulenemia de Waldenstrm 2. etiologia infecciosa: a. Mycoplasma pneumoniae b. mononucleose c. adenovrus d. citomegalovrus (CMV), e. influenza, f. varicela zster,
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g. h. i. j.

vrus da imunodeficincia humana (HIV), E. coli, Listeria monocytogenes Treponema pallidum

MUITO IMPORTANTE: os auto-anticorpos so quase sempre da classe IgM: grande amplitude trmica, reagindo pesadamente a 4C, possuem alguma atividade a 37C O antgeno eritrocitrio mais envolvido o complexo I/i A especificidade I observada: na doena primria na secundria a Mycoplasma pneumoniae doenas linfoproliferativas. Anticorpos anti-I so tipicamente associados mononucleose infecciosa, podendo tambm ser encontrado em linfomas e CMV . MECANISMO DE AO: Os auto-anticorpos da classe IgM ligam-se s hemcias nas regies corpreas mais frias e fixam complemento, embora raramente consigam ativar a via clssica do complemento at o final, acarretando hemlise intravascular. Nas regies centrais mais aquecidas do organismo h a dissociao desses anticorpos, sendo deixadas fraes de complemento na superfcie das hemcias, que so removidas da circulao pelos macrfagos do fgado e mais raramente do bao.

B) HEMOGLOBINURIA PAROXISTICA AO FRIO


Geralmente, comea com uma infeco viral de vias areas superiores. O mecanismo, pelo qual a infeco induz formao do auto-anticorpo, desconhecido. Um auto-anticorpo bifsico, do tipo IgG, conhecido como anticorpo de Donath-Landsteiner, o culpado principal. Particular por esse anticorpo que ele, assim como est escrito acma, bifsico, ou seja, fixa complemento tanto em baixas temperaturas quanto em temperaturas fisiolgicas. Ento, as hemcias so lisadas pelo trmino da ativao da cascata da via clssica do complemento, resultando em quadro de - ATENO !!! - hemlise intravascular. O anticorpo potente mesmo em ttulos baixos e, em geral, possui especificidade contra o antgeno.

Fsiopatologia
A temperatura um fator determinante na fisiopatologia dessas duas entidades.

A) DOENAS DE AGLUTININAS AO FRIO


O incio e o maximo de atividade dos auto-anticorpos da classe IgM da doena de aglutininas a frio acontece nas reas mais extremas e frias do organismo. Essas hemcias sensibilizadas por IgM sofrem aglutinao. A aglutinao provoca reduo do fluxo sanguneo e diminuio da oferta de oxignio aos tecidos nas extremidades hemcias ligadas a IgM ativam o sistema complemento resulta depsito de protenas do complemento na superfcie da hemcia os macrfagos, principalmente no fgado acarretam quadro de hemlise
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extravascular, tentando remover da circulao aglutinadas, que no prestam mais pra nada; RESULTADOS:

estas

hemcias

1. o fenmeno de acrocianose = aparncia ciantica caracterstica nos dedos, nariz e orelhas. Isquemia raramente provoca gangrena. ATENO FREQUENTE CONFUSO com o fenmeno de Raynaud, como o fenmeno de acrocianose erroneamente diagnosticado varias vzes. 2. anemia e hiperbilirrubinemia indireta 3. quadro de hemlise intravascular, em especial em ambientes mais frios, pelo trmino da ativao da via clssica do complemento, e com lise da hemcia na circulao.

B) HEMOGLOBINURIA PAROXISTICA AO FRIO


uma destruio das hemcias na circulao. Em baixas temperaturas nas extremidades - a IgG da hemoglobinria paroxstica a frio se fixa ao complemento. Esse sangue resfriado, chegando nas regies centrais h o trmino da ativao da via clssica do complemento, ocorrendo hemlise intravascular. O desastre acontecido intravascular, a hemoglobina liberada no plasma. Ela liga-se haptoglobina o que, praticamente o passaporte para ser rapidamente removida pelo SRE do fgado. Existe s um problema com essaa haptoglobina - esse processo de acoplagem, com frequncia, se d de forma mais rpida que a capacidade de sntese da mesma pelo fgado, ou seja, se a hemlise for importante a haptoglobina vai ser "gastada" muito rpido, chegar em nveis quase indetectveis ( tipo uma "saturao"). Quando a capacidade de ligao da haptoglobina hemoglobina est assim saturada, a hemoglobina livre encontrada no plasma, sendo rapidamente oxidada meta-heme . Esse meta-heme, aps dissociar-se da globina liga-se hemopexina, -globulina e albumina. Boa parte da hemoglobina livre no plasma tambm excretada plos rins. A hemoglobina filtrada plos glomrulos renais como dmeros e , mas eles no so, normalmente liberados para excreo, sendo reabsorvidos plos tbulos proximais e convertidos a ferritina e hemossiderina. lgico, ento, que, se a hemoglobina est em alta quantidade, esse processo ultrapassado, (quantidade de dmeros filtrados excede a capacidade de absoro plos tbulos renais), o que vai sobrar vai conseguir passar, ou seja, surge a hemoglobinria.

Anatomia Patolgica
Os achados anatomopatolgicos so inespecficos, sendo justificados apenas quando h suspeita de processo neoplsico subjacente.

Quadro Clnico
CARACTERISTICA PRINCIPAL DA DOENA: quadro de hemlise crnico e moderado o mesmo tipo de quadro clnico tanto na doena primria quanto em caso de etiologia secundria (doenas linfoproliferativas) SINAIS E SINTMAS 1. astenia, 2. dispneia, 3. palidez cutaneomucosa
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4. ictercia 5. acrocianose Em geral, o frio exacerba os sintomas, surgindo hemoglobinria. CASOS GRAVES: hemoglobinria significativa e insuficincia renal. Quando secundria a agentes infecciosos, surgem os mesmos sintomas duas a trs semanas aps o incio da infeco, com resoluo espontnea aps duas a trs semanas. Clinicamente, a hemoglobinria paroxstica a frio caracterizada por hemlise intravascular explosiva com hemoglobinria e ictercia associada a dor abdominal, palidez cutaneomucosa, febre, calafrios e cefalia. A exposio ao frio pode ser identificada precedendo os sintomas

Diagnstico Clnico A) DOENAS DE AGLUTININAS AO FRIO


As alteraes no hemograma dos pacientes anemia hemoltica autoimune por anticorpos a frio so semelhantes s encontradas em outras anemias hemolticas: queda de hemoglobina VCM elevado policromasia reticulocitose esferocitose nmero de plaquetas normal numero de leuccitos pode discretamente aumentado RESULTADOS SOROLOGICOS: 1. TAD positivo com reagente poliespecfico 2. TAD positivo com reagente monoespecfico contendo C3d, 3. TAD negativo com o monoespecfico contendo IgG (o que lhe diferencia das anemias com anticorpos ao quente, no final das contas, j que no caso, temos os anticorpos tipo IgM). CARACTERES DOS AUTO-ANTICORPOS: so tipicamente IgM monoclonais na doena primria ou secundria doena linfoproliferativa so policlonais na secundria a agentes infecciosos quase sempre apresentam especificidade I/i. Em geral, em baixa temperatura o ttulo dos anticorpos superior a 1.000, sendo usualmente maior nos casos primrios e secundrios doena linfoproliferativa.

estar

normal

ou

B) HEMOGLOBINURIA PAROXISTICA AO FRIO


As mudanas de laboratrio so: rpida queda da hemoglobina leucopenia pode estar presente DHL elevada diminuio de haptoglobinas (resultado da hemlise intravascular) hemoglobinemia hemoglobinria metemoglobinuria
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aumento dos nveis sricos de ureia e creatinina (se houver evoluo com insuficincia renal) RESULTADOS SOROLOGICOS:

O TAD na hemoglobinria paroxstica a frio exibe o mesmo padro positivo com reagente poliespecfico e com anti-C3d CARACTERES DOS AUTO-ANTICORPOS: tipo IgG bifsica o teste de Donath-Landsteiner positivo ttulo dos anticorpos relativamente baixo, no excedendo 16 e usualmente dirigidos contra o antgeno P

Tratamentos ( Clnico e Cirrgico)


Com certeza, a preveno da exposio ao frio uma condio importante. Medidas de suporte so pontos importantes no tratamento dessas duas entidades: hidratao adequada (prevenir leso renal) transfuso de sangue

CUIDADO! NO ESQUECER AS SEGUINTES:


As transfuses devem ser limitadas cardiorrespiratrias ou cerebrais. A transfuso pode potencializar a hemlise A transfuso pode dificultar a realizao dos testes pr-transfusionais. Os testes de compatibilidade para anticorpos a frio so menos intensivos que nos anticorpos a quente , pois como no so reativos a 37C, permitem a identificao de aloanticorpos clinicamente significantes. Esses anticorpos atrapalham na classificao ABO e Rh. Como so dirigidos contra antgenos I, i e P, encontrados na maioria da populao, o uso de hemcias negativas para esses antgenos no prtico (por causa da raridade) e no traz benefcios. O risco de transfuso pode ser reduzido pelo aquecimento da bolsa e das extremidades dos pacientes. O tratamento especfico da doena das aglutininas a frio depende da etiologia e da gravidade da hemlise. Os casos secundrios a infeco quase nunca os pacientes necessitam de terapia imunossupressora; no entanto, se o quadro hemoltico for grave a plasmafrese e corticides podem trazer algum benefcio. Em caso de hemlise primria crnica e grave , podem se beneficiar com o uso de: clorambucil ciclofosfamida interferon-
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aos

pacientes

com

risco

de

complicaes

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Caso tiver doena linfoproliferativa o tratamento deve enfocar a doena de base. Efeitos benficos foram obtidos com uso de anticorpo monoclonal anti-CD20, tanto na doena primria como secundria doena linfoproliferativa Nos casos graves, um benefcio clnico transitrio tem a plasmafrese. Os resultados com corticide e esplenectomia so geralmente desapontadores. A hemoglobinuria paroxstica a frio auto-limitada, no necessitando de tratamento especfico.

Prognstico
A doena das aglutininas a frio secundria a infeco e hemoglobinuria paroxstica a frio (HPF) so doenas autolimitadas com resoluo espontnea em 2 ou 3 semanas. Os pacientes com doena de aglutininas a frio primria ou secundria a doenas linfoproliferativas apresentam curso benigno e sobrevida longa. A morte, com freqncia, resultado da doena de base ou secundria infeco.

III. ANEMIAS HEMOLTICAS AUTO-IMUNES CAUSADAS POR DROGAS Conceito


NOO BASICA: drogas que tm a capacidade de induzir formao de auto-anticorpo contra a prpria droga antgenos intrnsecos s hemcias Geralmente, o peso molecular limite para a droga possuir imunogenicidade de 5.000 dltons. A maioria das drogas possui esse peso molecular ou mais. As drogas podem causar TAD positivo, com ou sem hemlise imunoclnica, por quatro mecanismos que sero descritos a seguir:

Primeiro mecanismo: Induo de Auto-imunidade


O representante da serie: -metildopa - induz formao de auto-anticorpo que reage com antgenos eritrocitrios relacionados ao grupo sangneo Rh. Como acontece isso ainda no foi explicado, tendo sido postulado que a droga interfere com a funo de linfcitos T supressores, permitindo que linfcitos B formem auto-anticorpo eritrocitrio. O desenvolvimento de TAD positivo dose-dependente , estimando-se que cerca de 35% dos pacientes, que tomam 3g de -metildopa ao dia, apresentam TAD positivo, ao passo que dos pacientes que utilizam lg, 11% manifestam TAD positivo. Os pacientes que desenvolvem anemia hemoltica autoimune com o uso regular da droga esto entre 0,5 e 1%, que desaparece espontaneamente com a descontinuidade do tratamento, embora o TAD possa permanecer positivo por alguns dias.

AUTO-IMUNIDADE:
-metildopa clorpromazina diclofenaco ibuprofeno levodopa procainamida
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Segundo mecanismo: Adsoro da Droga (Haptno)


O representante da srie: penicilina - liga-se fortemente s protenas da membrana eritrocitria e o paciente forma anticorpos dirigidos contra a penicilina (funciona como hapteno). No h ativao de complemento. A hemlise est causada pelo seqestramento esplnico das hemcias, geralmente com 7 a 10 dias de uso da droga. Apenas cerca de 3% dos pacientes que recebem penicilina em altas doses desenvolvem TAD positivo, porm menos de 5% apresentam anemia hemoltica.

ADSORO DE DROGAS:
Cefalosporinas de primeira, secunda e terceira geraes dipirona eritromicina insulina isoniazida penicilina quinidina tolbutamina

Terceiro mecanismo: Adsoro de Imunocomplexos


Representantes da srie: 1. cefalosporinas 2. quinidina 3. fenacetina ETAPAS: I. os anticorpos reagem com a droga formando imunocomplexos II. os imunocomplexos formados so adsorvidos por receptores especficos das hemcias III. os imunocomplexos ativam a cascata do sistema complemento at o final IV. resulta lise da hemcia na circulao As hemcias recobertas apenas por fraes do sistema complemento so seqestradas pelo SRE do bao.

IMUNOCOMPLEXOS
Acetaminofen Cefalosporinas de 2a e 3a gerao Clorpromazina Diclofenaco Dipirona 5-fluorouracil Hidroclorotiazida Insulina Isoniazida Melfalano Metotrexato Quinidina Quinino Rifampicina
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Sulfonamidas Sulfoniluria

Quarto mecanismo: Adsoro No Imunolgica de Protenas


At 4% dos pacientes que recebem cefalosporinas de primeira ou segunda gerao podem desenvolver TAD positivo por esse mecanismo, no primeiro ou segundo dia de uso da droga. Os casos que evoluem para hemlise so raros. A cefalosporina de primeira gerao liga-se superfcie da hemcia, em pH neutro ou alcalino, por meio de um mecanismo independentemente do grupo -lactamato, que permanece livre para atrai/vrias protenas plasmticas (albumina, IgA, IgG, IgM e fraes do complemento), que so adsorvidas superfcie da hemcia.

ADSORO DE PROTENAS
Cefalosporinas de 1-a gerao Cisplatina

NO IDENTIFICADO
Furosemida

Quadro Clnico
O quadro clnico de AHAI induzida por drogas semelhante ao de uma AHAI clssica; por isso em todo paciente com AHAI deve ser obtida uma histria detalhada sobre uso de alguma droga.

Diagnstico Clnico
Os achados laboratoriais so similares aos do paciente com a AHAI.

Tratamento
Descontinuao da droga quase sempre a nica terapia necessria. Corticide geralmente desnecessrio e sua eficcia questionvel, no entanto, efetivo em pacientes com leucemia lmfoctica crnica (LLC) e AHAI causadas pelo uso de anlogos das purinas.

MISODOR, 24 DE JANEIRO DE 2010

BIBLIOGRAFIA
1. TRATADO DE CLINICA MDICA - Antonio Carlos Lpes, volume II 2. Antonio Altair M. Oliveira, Domenico H.G.P.Barbieri, Lcia Helena M. Bruneri, Primavera Borelli: TESTE DE COOMBS DIRETO 3. Diagnstico laboratorial da anemia hemoltica auto-imune: caractersticas do teste manual direto do Polybrene G.W. BRAGA, J.O. BORDIN, G. MOREIRA JR., A. KURODA Disciplina de Hematologia e Hemoterapia, Universidade Federal de So Paulo Escola Paulista de Medicina, So Paulo, SP. 4. DIAGNSTICO E TRATAMENTO DA ANEMIA HEMOLTICA AUTO-IMUNE: Antonio Fabron
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Jr Disciplina de Hematologia e Hemoterapia FAMEMA

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