INTRODUCCIN De dnde venimos?

Esta ha sido una de las preguntas fundamentales que se han hecho los humanos por miles de aos. En los ltimos cien aos, los antroplogos fsicos han provisto respuestas por medio del estudio de las caractersticas morfolgicas, tales como la forma del crneo, de los restos fosilizados de nuestros ancestros humanos. En los ltimos 15 aos aproximadamente, los antroplogos moleculares han estado comparando el ADN de humanos provenientes de regiones diversas con el fin de producir rboles evolutivos. Las mutaciones ocurren en nuestro ADN a una tasa regular y a menudo son pasadas a nuestros descendientes. A nivel del genotipo, estas diferencias nos hacen nicos. El anlisis de estas muestra cun cerca estamos emparentados.

Si bien la ciencia se ha centrado en el estudio del ADN nuclear de la clula; as mismo no ha dejado de lado al ADN mitocondrial; pues este al igual que el primero es de suma importancia para nuestra humanidad. Pues este comnmente para construir rboles evolutivos. Las mitocondrias son organelos del tamao de las bacterias que se encuentran en todas las clulas de mamferos. En ellas se llevan a cabo funciones de vital importancia para la clula, como metabolismo de lpidos, ciclo del cido ctrico, transporte de electrones en la cadena respiratoria y la sntesis de ATP. ha sido usado

CAPITULO I ADN MITOCONDRIAL (ENFERMEDADES) DEFINICION._El ADN mitocondrial tiene aplicaciones muy especficas, en contraste con el anlisis clsico del ADN nuclear. Esto se debe a que el ADN mitocondrial es heredado estricta y exclusivamente por lnea materna. Este patrn tan especial de herencia molecular permite comparar un vasto tipo de relaciones familiares maternales: hermanas, abuelas, primas, sobrinas, tas e hijas. En una clula de hgado (hepatocito), por ejemplo, hay solo un ncleo pero alrededor de mil mitocondrias. Y cada mitocondria contiene hasta 5 copias del ADN mitocondrial. Esto significa que si algn ADN se ha de daar, lo ms probable es que lo sea el ADN nuclear pues hay solo una copia por clula y esta es muy larga. En contraste, es menos probable que se daen las 4 5 mil copias del ADN mitocondrial que hay en una sola clula y alguna 'sobreviva'.En consecuencia, el ADN mitocondrial es una fuente resistente de ADN y se usa precisamente en casos en que el ADN nuclear puede ya haberse daado y sea inutilizable en muestras de tipo forense degradadas ambientalmente como dientes, pelos, cabellos, huesos, etc.

Para esto se utiliza un par de regiones del ADN mitocondrial de unos 600 nucletidos de largo que no codifican ninguna protena o enzima sino que se caracterizan por ser hipervariables. Estas regiones exhiben una gran variabilidad entre individuos no emparentados y de linajes maternos diferentes. Toda comparacin se hace contra el 'patrn ideal de' ADN Mitocondrial que consta de 16,568 nucletidos en la llamada secuencia clsica de Anderson (o secuencia referencial de Cambridge).

1.1 CARACTERSTICAS DEL ADN MITOCONDRIAL El DNA mitocondrial se conoce como el 25 cromosoma. Los genes pertenecientes a esta estructura codifican 22 fragmentos de RNA de transferencia indispensables para la sntesis de protenas en la mitocondria, dos ribosomales (12s y 16s) y 13 protenas esenciales para la fosforilacin oxidativa. Existe cuando menos una copia (en ocasiones varias) de DNA mitocondrial en cada una de las cientas de mitocondrias que se encuentran dentro de la clula; esto significa que hay muchas copias del genoma mitocondria l en cada clula.

 Este ADN, al igual que los ADN bacterianos, es una molcula bicatenaria, circular, cerrada, sin extremos. En los seres humanos tiene un tamao de 16.569 pares de bases, conteniendo un pequeo nmero de genes, distribuidos entre la cadena H y la cadena L. Cada mitocondria contiene entre 2 y 10 copias de la molcula de ADN. En l estn codificados dos ARN ribosmicos, 22 ARN de transferencia y 13 protenas que participan en la fosforilacin oxidativa. Estos genes mitocondriales son: genes de ARN ts genes de ARN rs genes de ARN ms, codificando para diversas protenas y los ribosomas; plaquetas; glbulos blancos; pncreas; axilias.

Los mitocondrias poseen ribosomas y su propia provisin de ADN.

ADN mitocondrial no se recombina. Ello implica que los nicos cambios que haya podido haber en el ADN mitocondrial se deben exclusivamente a mutaciones a lo largo de multitud de generaciones.

 El mtDNA humano tiene una replicacin autnoma; se realiza por separado de la replicacin nuclear, a pesar de que la mayor parte de las protenas existentes en al mitocondria las codifica el genoma nuclear; sin embargo, cada genoma mitocondrial se replica una sola vez por ciclo celular, como el genoma de los eucariontes.

Tienen una tasa de substitucin (mutaciones donde un nucletido es reemplazado por otro) ms alta que el ADN nuclear, lo cual hace ms fcil la resolucin de diferencias entre individuos cercanamente emparentados. La replicacin del ADN mitocondrial humano (sntesis de molculas hijas idnticas), y de mamferos en general, es unidireccional y asimtrica. Requiere dos orgenes de replicacin distintos, OH y OL, para la sntesis de la cadena pesada y ligera respectivamente. El proceso comienza en OH con la sntesis de un corto tramo de cadena pesada (ADN 75), que desplaza la cadena parenteral pesada formando el bucle de desplazamiento (bucle-D), y contina, unidireccionalmente, con la extensin del bucle de desplazamiento en el sentido de las agujas del reloj.

La sntesis de la cadena ligera comienza cuando la cadena pesada hija encuentra el origen de replicacin OL, localizado en el mapa en la posicin 67/100 (relativa al origen OH tomado como 0/100), entre los genes para los ARN de transferencia de cistena y asparagina. A continuacin, las dos cadenas se prolongan en sentidos opuestos hasta la separacin final de las molculas hijas de ADN ya formadas.

a) ESTRUCTURA DEL ADN MITOCONDRIAL El DNA mitocondrial humano es una molcula polinucleotdica, circular, de doble cadena, con una longitud de 16 569 pares de bases, y que Anderson y colaboradores han secuenciado en su totalidad. La molcula est formada por una cadena externa llamada pesada o H, y una interna llamada cadena ligera o L. El mtDNA contiene 13 genes estructurales, dos genes que codifican RNA ribosomales (rRNA): 12s y 16s, y 22 genes que codifican para RNA de transferencia (tRNA). Los 13 polipptidos codificados por los genes estructurales son constituyentes de los complejos de la fosforilacin oxidativa y corresponden a siete subunidades del complejo I: ND1, ND2, ND3, ND4, ND4L, ND5, ND6; una subunidad del citocromo b del ubiquinol-citocromo-coxidorreductasa del complejo III; las subunidades I, II y III de la citocromo c oxidasa (complejo IV: COI, COII, COIII) y las subunidades 6 y 8 de la ATPasa(complejo V). Las dos cadenas del mtDNA difieren mucho en su composicin. La cadena pesada (H) es rica en guaninas mientras que en la ligera (L) abundan las citosinas. La funcin de la primera es servir de templete o base para la sntesis de RNA pequeos y grandes, de 12 polipptidos y de 14 tRNA; la cadena L contiene la informacin para codificar la sntesis de un polipptido y ocho rRNA.

b) DIFERENCIAS ENTRE EL ADN Mitocondrial y el ADN Nuclear El nmero de genes en el ADN mitocondrial es de 37, [2] frente a los 20.000 25.000 genes del ADN cromosmico nuclear humano. El ADN mitocondrial tiene ciertas caractersticas que lo distinguen del ADN nuclear, pues carece de intrones (secciones que se eliminan durante la transcripcin, y hacen su interpretacin ms compleja); presenta una exposicin limitada a la recombinacin; es un material ms estable, por lo que son raras las mutaciones y su modo haploide (con un solo juego de cromosomas) de herencia, pues slo es transmitido por las madres a la descendencia. Adems, el ADN mitocondrial es mucho ms corto en longitud que el ADN nuclear, pues nicamente tiene 13 genes que codifican protenas en todos los animales de nuestro planeta, lo que facilita su estudio.

 El ADN mitocondrial difiere del ADN nuclear en que posee un menor peso molecular. Tiene la funcin de fabricar ciertas protenas necesarias para la respiracin celular. Estos compuestos le permiten autoduplicarse. Varias caractersticas diferencian la gentica del DNAmt de la del ADN nuclear como son: b.1 Herencia Materna, el DNAmt se hereda exclusivamente de la madre l

Figura B.Linaje Materno. Herencia del ADN mitocondrial. Todos los descendientes por va materna comparten el mismo haplotipo para el ADN mitocondrial.

b.2 Poliplasmia, esto es que en cada clula hay cientos o miles de molculas del DNAmt. b.3 Segregacin Mittica, durante la divisin celular las mitocondrial se distribuyen al azar entre las clulas hijas; en una persona normal, se tiene el mismo DNAmt (situacin llamada de homoplasmia.

b.4 Alta velocidad de mutacin, siendo la tasa de mutacin espontnea del DNAmt diez veces mayor que en DNA nuclear.

1.2 ORIGEN FILOGENTICO DEL ADN MITOCONDRIAL HUMANO

Hasta hace dos dcadas, y durante ms de un siglo, los fsiles han sido los protagonistas indiscutibles en el escenario que trata de reconstruir el pasado evolutivo de la Humanidad. Pero ese cuadro ha cambiado drsticamente, gracias al extraordinario desarrollo de la Biologa molecular y de la Gentica, y muy especialmente desde que en los aos ochenta se hizo posible la secuenciacin del ADN de las clulas. Ahora son los genes, actuales o antiguos, los que reclaman ese protagonismo, pues en ellos se encuentran al parecer las claves de nuestro pasado.

La filogenia molecular ha encontrado una amplia gama de marcadores genticos que

estn abriendo, en efecto, nuevas y muy prometedoras perspectivas. Los investigadores tratan de leer en los genes la informacin que explicara el origen y posterior dispersin de los linajes moleculares de las mujeres escritos en el ADN mitocondrial y de los hombres en el cromosoma Y, as como el ulterior desarrollo de las migraciones humanas que se han venido produciendo desde nuestros orgenes. Con ese teln de fondo, tuvo lugar el pasado mes de abril en el Museo de la Ciencia de Barcelona un simposio en el que se dieron cita algunos de los ms destacados expertos en la materia.

La filogenia de organelas se ha convertido en un importante campo de estudio con aplicaciones a estudios evolutivos tales como la mitocondria. El genoma

mitocondrial de los eucariotas se origin probablemente tras la endocitosis de una eubacteria aerbica y la subsecuente transferencia sucesiva de muchos genes hacia el genoma nuclear. Esta hiptesis surgi debido a que la organizacin del genoma mitocondrial es radicalmente diferente del genoma nuclear ya que posee: evolucin lenta en las regiones codificantes que corresponden a protenas ribosomales, ARNt y algunas de las subunidades de las enzimas que participan en los complejos de fosforilacin oxidativa y zonas no codificantes de origen nuclear, cloroplstico o sin similitud con otras secuencias, que se re-arreglan rpidamente es por eso que el anlisis de ADN mitocondrial es realizado en Biogenmica secuenciando especficamente (es decir, determinando la secuencia exacta de nucletidos) una regin altamente variable del ADN mitocondrial. Y que requiere ser un proceso mucho ms elaborado que el anlisis clsico de ADN nuclear.La evolucin del cdigo gentico mitocondrial es probablemente el resultado de una presin de seleccin reducida en respuesta a una capacidad codificante muy disminuida. El ADN mitocondrial humano fue unas de las primeras secuencias de ADN utilizadas para establecer las relaciones filogenticas entre neandertales y humanos modernos. El perfeccionamiento de las tcnicas de reconstruccin de ADN antiguo hace posible sustituir estas secuencias de pequea longitud por el genoma

mitocondrial completo como elemento de comparacin. Este trabajo pretende contrastar la fiabilidad de la regin HVR como alternativa al genoma mitocondrial completo y a la secuencia no HVR para estimar la proximidad gentica entre distintos linajes del gnero Homo. Se utilizan las secuencias mitocondriales del homnido de Denisova, de los seis neandertales disponibles, del cromagnonKostenki 14, de 34 europeos actuales, de dos especies del genero Pan y la rCRS para construir cladogramas que reflejen las relaciones filogenticas entre los representantes de Homo. Los resultados sugieren que la HVR es demasiado sensible a la mutagnesis para hacer uso de ella como elemento de contraste de parentesco an entre grupos prximos en el tiempo. Esto nos permite la reconstruccin de nuestra historia biolgica, a partir del anlisis de los genes de las poblaciones actuales, se basa en el hecho de que personas distintas tienen versiones distintas de un mismo gen. Seleccionando varios genes en personas de orgenes geogrficos distintos y analizando las diferencias genticas entre ellas, se puede calcular el tiempo transcurrido desde el comienzo del proceso de diferenciacin. Y a partir de ese origen es posible tambin reconstruir la genealoga de la Humanidad.

Si, como parecen indicar los datos genticos, el origen del hombre moderno aconteci en frica, cabe esperar que las poblaciones africanas muestren entre s una mayor heterogeneidad gentica que las poblaciones de otras partes del mundo. Efectivamente, eso es lo que sucede, tal como ya puso de manifiesto el estudio llevado a cabo en 1986 por Cann, Stoneking y Wilson, de la Universidad de California en Berkeley, uno de los grandes hitos en la historia de la Biologa evolutiva moderna.Otra prueba proviene de los estudios multidisciplinares dirigidos durante los ltimos aos por L. L. Cavalli-Sforza, de la Universidad de Stanford. Gran parte de su trabajo se ha centrado en la correlacin que existe y que es, no cabe duda, sorprendente entre la distribucin de genes y de lenguas en el rbol filogentico de las principales etnias humanas.

frica, Cuna de la Humanidad.- La hiptesis conocida como Eva mitocondrial dio mucho qu hablar a la comunidad cientfica a finales de los ochenta, tras la publicacin del estudio llevado a cabo por el equipo de Wilson. Dicha hiptesis propona que toda la humanidad desciende de un tipo de mujer que vivi en frica hace entre 190.000 y 200.000 aos. Esa mujer sera muy pronto conocida como Eva negra. En realidad, se hablaba de una poblacin (un tipo de mitocondrias), y no de un individuo concreto, como a veces parece sugerir la literatura cientfica.Los resultados de dicha investigacin suscitaron una fuerte polmica desde que la revista Nature los hizo pblicos el primer da del ao 1987. Basndose en el anlisis del ADNmt de 147 personas procedentes de diferentes regiones geogrficas, los investigadores buscaban un sistema capaz de "tirar del hilo gentico", por as decirlo, hasta llegar a la primera mujer, o sea, hasta la poblacin femenina de Homo sapiens que habra aportado las mitocondrias de todos los humanos actuales. En dicho estudio, se prestaba especial atencin a las diferencias genticas observadas entre los distintos grupos humanos estudiados. As, los ADNmt de los africanos mostraban entre s una mayor diversidad gentica que la observada en el grupo que inclua al resto de poblaciones analizadas.

Esto se interpret como una clara evidencia de que la poblacin africana era, por lo pronto, la ms antigua de todas.Wilson y sus colaboradores calcularon tambin el tiempo transcurrido desde el momento en que se supone debi producirse la separacin de todas las lneas de ADNmt. Los resultados pronto se convirtieron en una autntica bomba informativa: el hombre moderno racialmente indiferenciado se dijo apareci hace unos 200.000 aos y solamente en frica. Lo cierto es que desde entonces dicha investigacin se ha venido considerando como uno de los ms slidos fundamentos del modelo de dispersin de frica (o modelo Arca de No), segn el cual todos los humanos actuales se remontan a un tronco materno comn, de origen africano, en el que convergen todas las lneas de ADNmt.Clculos posteriores a los de Wilson, sealan que esa poblacin de mujeres vivi en frica hace unos 150.000 aos. Esta nueva datacin parece ser ms concordante con la que se atribuye a partir del registro fsil a los Homo sapiens ms antiguos. En

efecto, los fsiles humanos con rasgos modernos primitivos hallados en Sudfrica y en frica oriental, cuya antigedad se cifra en unos 120.000 aos, suelen ser citados como una evidencia ms de la monognesis africana.

Posteriores estudios realizados por ese mismo equipo, sobre la base de la diversidad gentica observada en treinta poblaciones humanas de todo el mundo (incluyendo, entre otras, la africana y la europea), revelan una buena concordancia entre la relacin gentica y la distribucin geogrfica de dichas poblaciones. Se observa que la mayor diversidad gentica (superior al 2%) se da, en efecto, en las poblaciones africanas, y la menor (en torno al 1%) en las europeas. La poblacin africana, entonces, habra divergido en primer lugar y antes que las dems poblaciones (europeos, asiticos, etc.), lo que reforzara adicionalmente la teora que defiende el origen africano de nuestra especie y la posterior dispersin, desde ese continente, al resto del planeta.

1.2 HEREDABILIDAD

Todos los seres humanos reciben ADN mitocondrial exclusivamente de su madre biolgica. Y esta caracterstica tan especial es usada por nosotros para determinar la evolucin del hombre y nuestra descendencia.

Herencia Materna.- Las enfermedades mitocondriales con herencia materna (tambin conocida como herencia mitocondrial o citoplasmtica) son probablemente tan comunes como las enfermedades mitocondriales autosomales recesivas. Todas las enfermedades de herencia materna son enfermedades mitocondriales. 1 Algunos ejemplos son: el sndrome MELAS, el sndrome MERRF, el sndrome NARP y la neuropata ptica hereditaria de Leber. El ADN mitocondrial (mtDNA) es heredado de la madre. Las mujeres siempre pasaran a la descendencia una mutacin en el mtDNA, mientras que los varones

nunca lo harn. En consecuencia, un hijo comparte la misma secuencia de mtDNA con sus hermanos o hermanas, y madre, pero no con su padre. Cada una de las clulas contiene un nmero variable de copias de mtDNA, a menudo miles. La mayora de los individuos "normales" tiene clulas homoplsmicas, es decir, clulas que contienen mtDNA normal solamente. Los individuos con enfermedad mitocondrial de herencia materna, y sus parientes de parte materna, usualmente tienen clulas heteroplsmicas, es decir, que parte del mtDNA es normal y parte contiene la mutacin. Las proporciones de heteroplasmia difieren, a menudo en forma drstica, entre los miembros familiares de parte materna. Existe un umbral de la proporcin de mtDNA mutante a mtDNA normal, que vara en los diferentes tejidos y en las diferentes mutaciones, luego del cual la clula se convierte en deficiente. Como consecuencia, los sntomas, gravedad, edad de inicio, etc., de una enfermedad mitocondrial pueden variar ampliamente dentro de una familia. De modo que, a pesar de que una madre con una mutacin en el mtDNA pasar la mutacin a toda su descendencia, no todos los hijos mostrarn los sntomas necesariamente. Y en el caso de que un hijo muestre los sntomas, la enfermedad puede ser muy diferente respecto de sus hermanos dependiendo del porcentaje de mtDNA mutante en cada regin del cuerpo. Lo cual constituye una explicacin de porque las enfermedades mitocondriales con herencia materna son muy amplias en sus efectos clnicos. A diferencia de las enfermedades mitocondriales autosomales recesivas, la edad de inicio de las enfermedades mitocondriales de herencia materna se da usualmente a mayor edad, incluyendo desde nios de 1 a 2 aos hasta adultos.

CAPITULO II MUTACION DE LOS GENES MITOCONDRIALES QUE OCASIONAN ENFERMEDADES EN EL HOMBRE

a) QUE SON LAS MIOPATAS MITOCONDRIALES (MM)? Las MM es una enfermedad con muchos aspectos diferentes. Se han

identificado docenas de variedades de enfermedades mitocondriales, con una compleja variedad de sntomas. Algunos sntomas pueden ser tan leves que a duras penas se notan, mientras otros ponen en peligro la vida.

Las enfermedades mitocondriales afectan a las mitocondrias. La mitocondria es una parte fundamental de la estructura de la clula, ya que son responsables de producir la mayor parte de la energa que se necesita para que funcionen nuestras clulas mediante la produccin de ATP (cido adenosntrifosfrico). Para que se puedan desarrollar todos estos procesos las mitocondrias poseen ms de 50 enzimas (sustancia proteca capaz de activar una reaccin qumica definida) diferentes y a su vez la mayora de estas enzimas o complejos enzimticos estn integrados por ms de 40 protenas diferentes.

De hecho, proporcionan una fuente tan importante de energa que una clula humana tpica contiene cientos de ellas. Una MM puede desconectar algunas o todas las mitocondrias, desconectando as esta fuente esencial de energa. Casi todas nuestras clulas dependen de las mitocondrias para tener una fuente estable de energa, de manera que una enfermedad mitocondriales puede ser un trastorno de mltiples sistemas que afecta ms de un tipo de clula, tejido u rgano. Los sntomas exactos no son los mismos para todos, porque una persona con una enfermedad mitocondriales puede tener una mezcla nica de mitocondrias sanas y defectuosas, con una distribucin nica en el cuerpo.

Cuando una clula se llena de mitocondrias defectuosas, no solamente se encuentra sin ATP, puede adems acumular una cantidad de oxgeno y molculas de combustible sin usar, con resultados potencialmente desastrosos. El exceso de molculas de combustible es utilizado para producir ATP por medios ineficientes, lo que puede generar productos secundarios potencialmente dainos como el cido lctico. La acumulacin de cido lctico en la sangre (acidosis lctea) est asociada con la fatiga muscular y puede efectivamente daar los msculos y tejidos musculares.

La ATP derivada de las mitocondrias proporciona la fuente principal de energa para la contraccin de las clulas musculares y el disparo de las clulas nerviosas. Por ello, las clulas musculares y las clulas nerviosas son especialmente sensitivas a defectos mitocndricos. Los efectos combinados de la privacin de energa y la acumulacin de toxinas en estas clulas probablemente dan lugar a los sntomas principales de las miopatas mitocondriales y las encefalomiopatas.

b) ENFERMEDADES HEREDITARIAS

Las enfermedades hereditariasson un conjunto de enfermedades genticas caracterizadas por transmitirse de generacin en generacin, es decir de padres a

hijos, en la descendencia y que se puede o no manifestar en algn momento de sus vidas. No debe confundirse enfermedad hereditaria con:

1. Enfermedad Congnita: Es aquella enfermedad que se adquiere con el nacimiento y semanifiesta desde el mismo. Puede ser producida por un trastorno durante el desarrollo embrionario o durante el parto.

2. Enfermedad Gentica: Es aquella enfermedad producida por alteraciones en el ADN, pero que no tiene por qu haberse adquirido de los progenitores; as ocurre, por ejemplo, con la mayora de los cnceres.

c) CLASIFICACIN DE LAS ENFERMEDADES HEREDITARIAS

c.1 Enfermedades Monognicas

Son enfermedades hereditarias producidas por la mutacin o alteracin en la secuencia de ADN de un solo gen. Tambin se llaman enfermedades hereditarias mendelianas, por transmitirse en la descendencia segn las leyes de Mendel. Se conocen ms de 6000 enfermedades hereditarias monognicas, con una prevalencia de un caso por cada 200 nacimientos. Ejemplos de enfermedades monognicas son: Anemia falciforme, fibrosis qustica, enfermedad de Huntington, distrofia muscular de Duchenne, hemofilia A, Fenilcetonuria. Las enfermedades monognicasse transmiten segn los patrones hereditarios mendelianos como:

c.2 Enfermedad autosmica recesiva.

Para que la enfermedad se manifieste, se necesitan dos copias del gen mutado en el genoma de la persona afectada, cuyos padres normalmente no padecen la enfermedad, pero portan cada uno una sola copia del gen mutado, por lo que pueden transmitirlo a la descendencia. La probabilidad de tener un hijo afectado por una

enfermedad autosmica recesiva entre dos personas portadoras de una sola copia del gen mutado (que no manifiestan la enfermedad) es de un 25%.

c.3 Enfermedad autosmica dominante.

Slo se necesita una copia mutada del gen para que la persona est afectada por una enfermedad autosmica dominante. Normalmente uno de los dos progenitores de una persona afectada padece la enfermedad y estos progenitores tienen un 50% de probabilidad de transmitir el gen mutado a su descendencia, que padecer la enfermedad. Enfermedad ligada al cromosoma X. El gen mutado se localiza en el cromosoma X. Estas enfermedades pueden transmitirse a su vez de forma dominante o recesiva.

c.4 Enfermedades polignicas

Son un conjunto de enfermedades hereditarias producidas por la combinacin de mltiples factores ambientales y mutaciones en varios genes, generalmente de diferentes cromosomas. Tambin se llaman Enfermedades Multifactoriales. Por ejemplo, se sabe que mltiples genes influyen en la susceptibilidad de padecer cncer de mama. Estos genes estn localizados en los cromosomas 6, 11, 13, 14, 15, 17 y 22. Debido a este conjunto de causas complejas, son mucho ms difciles de analizar que las enfermedades monognicas o los trastornos cromosmicos. Algunas de las enfermedades crnicas ms frecuentes son polignicas, como por ejemplo: Hipertensin arterial, Enfermedad de Alzheimer, Diabetes mellitus, varios tipos de cncer, incluso la obesidad. La herencia polignica tambin se asocia a rasgos hereditarios tales como los patrones de la huella digital, altura, color de los ojos y color de la piel. Posiblemente la mayora de las enfermedades son enfermedades multifactoriales, producidas por la combinacin de trastornos genticos que predisponen a una determinada susceptibilidad ante los agentes ambientales.

c.5 Enfermedad cromosmica

Son debidas a alteraciones en la estructura de los cromosomas, como prdida o delecin cromosmica, aumento del nmero de cromosomas o translocaciones cromosmicas. Algunos tipos importantes de enfermedades cromosmicas se pueden detectar en el examen microscpico. La trisoma 21 o sndrome de Down es un trastorno frecuente que sucede cuando una persona tiene tres copias del cromosoma 21 (entre un 3 y un 4% de los casos son hereditarios; el resto son congnitos).

c.6 Enfermedad mitocondrial

Este tipo de enfermedad hereditaria es relativamente infrecuente. Est causada por mutaciones en el ADN mitocondrial, no cromosmico. La enfermedad mitocondrial tiene diferentes sntomas que pueden afectar a diferentes partes del cuerpo. Las mitocondrias tienen su propio ADN. En los ltimos aos se ha demostrado que ms de 20 trastornos hereditarios resultan de las mutaciones en el ADN de las mitocondrias. Dado que las mitocondrias provienen slo del vulo son heredadas exclusivamente de la madre. Una persona con un trastorno mitocondrial puede manifestar herencia material (solo los individuos relacionados por un pariente materno estn en riesgo). Los hombres no pasan la enfermedad a sus hijos.

2.1 MELAS (miopata mitocondrial con encefalopata, acidosis lctea y episodios similares al ictus) a) QU ES MELAS?

El sndrome MELAS (miopata mitocondrial, encefalopata, acidosis lctica y stroke-like episodios) es un sndrome descrito por primera vez por Pavlakis en 1984 y relacionado con una mutacin en el ADN mitocondrial. Es uno de los sndromes mitocondriales multisistmicos ya que afecta a muchos de los sistemas del cuerpo,

especialmente al cerebro y al sistema nervioso central (encfalo) y msculos (miopata).

El MELAS es un trastorno progresivo. Debido a que las clulas musculares y nerviosas tienen necesidades especialmente altas de energa, los problemas musculares y neurolgicos son caractersticas comunes de las enfermedades mitocndricas.El Sndrome MELAS es una enfermedad mitocondrial cuyas caractersticas clnicas precisas y pruebas complementarias tiles para el diagnstico an son controvertidas. Puede simular una encefalitis herptica. MELAS puede afectar a personas en diferentes momentos en la vida, que van desde los 4 aos hasta los 40 aos o ms. Sin embargo, la mayora de los pacientes con sntomas de sndrome de MELAS muestran antes de los 20 aos de edad. Los pacientes con MELAS pueden ser normales en los primeros aos de la vida, pero poco a poco presentan retraso motor y de las etapas del desarrollo intelectual. Las fundamentales manifestaciones clnicas asociadas se dan entre los 5 y los 15 aos de edad, y son: talla baja, vmitos, convulsiones por epilepsia focal o generalizada y finalmente episodios de hemiparesia (parlisis leve o incompleta de un lado del cuerpo) aguda que puede afectar a uno u otro lado de forma alternante. b) CUL ES LA CAUSA DEL SNDROME DE MELAS?

Las enfermedades mitocondriales no son contagiosas y no son causadas por nada que una persona hace. Son causadas por mutaciones, o cambios, en los genes.Es causada por una mutacin puntual de un nucletido de adenina (A) por

guanina (G) en la posicin 3243 (A3243G) del ADNmt que afecta al gen que codifica el ARN de transferencia de la leucina (tARNLeu[UUR]) tambin afecta a genealogas con diabetes y sordera neurosensorial familiar transmitidas por va maternal.

Se encontr la mayor parte de los casos (80%) est asociada a la mutacin A3.243G, pero tambin se han encontrado otras con menor incidencia y alguna en genes codificantes de protenas. b.1 GENTICA MELAS es causado por mutaciones en los genes en el ADN mitocondrial. NADH Deshidrogenasa Algunos de los genes ( MT-ND1 , MT-ND5 ) relacionados con MELAS proporcionar instrucciones para fabricar protenas implicadas en la funcin mitocondrial normal. Estas protenas forman parte de un complejo enzimtico de gran tamao ( NADH deshidrogenasa , tambin llamado complejo I) en las mitocondrias que ayuda a convertir el oxgeno y azcares simples para la energa. ARN de Transferencia Otros genes ( MT-TH , MT-TL1 ) asociados con este trastorno proporciona instrucciones para la toma de molculas llamadas ARN de transferencia (ARNt ), que son primos qumicos del ADN. Estas molculas de ayudar a ensamblar los bloques de construccin de protenas llamadas aminocidos en el cuerpo entero, el funcionamiento de las protenas dentro de las mitocondrias. Las mutaciones en un gen particular, la transferencia de ARN, MT-TL1, causan ms del 80 por ciento de los casos de MELAS. Estas mutaciones alteran la capacidad de las mitocondrias para producir protenas, uso de oxgeno, y producir energa. Los investigadores no han determinado cmo los cambios en el ADN

mitocondrial de conducir a los signos y sntomas especficos de MELAS. Se siguen investigando los efectos de mutaciones en el gen mitocondrial en diferentes tejidos, especialmente en el cerebro.

b.1 HERENCIA Esta condicin se hereda en un patrn mitocondrial, que tambin se conoce como herencia materna . Este patrn de herencia se aplica a los genes contenidos en el ADN mitocondrial. Dado que las clulas del huevo, pero no las clulas de esperma, contribuye mitocondrias al embrin en desarrollo, las mujeres slo pasan condiciones mitocondrial a sus hijos. Los trastornos mitocondriales pueden aparecer en cada generacin de una familia y puede afectar tanto a hombres y mujeres, pero los padres no pasan rasgos mitocondrial a sus hijos. En la mayora de los casos, las personas con MELAS heredar un gen alterado mitocondrial de la madre. Con menos frecuencia, el

trastorno resulta de una nueva mutacin en un gen mitocondrial y ocurre en personas sin antecedentes familiares de MELAS. c) CULES SON LOS SNTOMAS DE MELAS? Los primeros sntomas pueden incluir debilidad muscular y dolor, dolores de cabeza recurrentes, prdida de apetito, vmitos y convulsiones. La mayora de las personas afectadas experimentan episodios movimiento como inicio antes de los 40. Estos episodios suelen implicar debilidad muscular temporal en un lado del cuerpo (hemiparesia), alteracin de la conciencia, anomalas en la visin como hemianopsia (visin alterada o ceguera para la mitad del campo visual), y ceguera cortical (deterioro de la visin debido a las lesiones existentes en el rea de la corteza cerebral, que regula la visin), convulsiones y dolores de cabeza severos parecido migraas. Como resultado de la funcin alterada de las clulas de sus mitocondrias, los pacientes con MELAS desarrollar disfuncin cerebral (encefalopata) con

convulsiones y dolores de cabeza, as como enfermedades musculares con una acumulacin de cido lctico en el cuerpo, una condicin llamada acidosis

lctica,parlisis temporal local (episodios stroke-like), y el pensamiento anormal (demencia). Su evolucin aparece salpicada por episodios de cefalea (dolor de cabeza) recidivante de tipo migraoso, diabetes mellitus, alteraciones visuales, demencia progresiva secundaria a infartos cerebrales mltiples El aumento de la acidez en la sangre puede dar lugar a vmitos, dolor abdominal, cansancio extremo (fatiga), debilidad muscular, prdida del control de esfnteres, y dificultad para respirar. La acidosis lctica se pone de manifiesto

durante los episodios agudos. Los episodios similares al ictus (episodios stroke-like), estn usualmente asociados a infartos que se observan por tomografa

computarizada o resonancia magntica. Se cree que estos infartos no son vasculares sino provocados por una disfuncin de la fosforilizacin oxidativa (OXFOS) en el parnquima cerebral.

d) DIAGNOSTICO Ninguno de los sntomas distintivos de las enfermedades mitocondriales (debilidad muscular, intolerancia al ejercicio, deterioro del odo, ataxia, convulsiones, discapacidades de aprendizaje, cataratas, defectos del corazn, diabetes y crecimiento atrofiado) son exclusivos de las enfermedades mitocondriales. Sin embargo, una combinacin de tres o ms de estos sntomas en una persona constituye una fuerte indicacin de enfermedad mitocondria, especialmente cuando los sntomas afectan ms de un sistema de rganos. El examen fsico tpicamente incluye pruebas de fuerza y resistencia, tales como una prueba de ejercicio. El examen neurolgico puede incluir pruebas de reflejos, visin, habla y habilidades

bsicas de cognicin. Dependiendo de la informacin obtenida durante la historia personal y los exmenes, el mdico puede proceder a efectuar pruebas ms especializadas que pueden detectar anormalidades en los msculos, el cerebro y otros rganos. La biopsia muscular muestra generalmente, aunque no siempre, como se crea en un principio, las caractersticas fibras rojo rotas, que son de gran ayuda para el diagnstico. Adems de la biopsia muscular, pueden utilizarse tcnicas no invasivas para examinar el msculo sin tomar una muestra del tejido. Por ejemplo, una tcnica llamada espectroscopia de resonancia magntica de fsforo muscular (MRS) puede medir los niveles de fosfocreatina y ATP (que a menudo se agotan en msculos afectados por enfermedades mitocondriales). La tomografa computarizada muestra, en algunos pacientes, reas hipodensas en los hemisferios cerebrales, durante los episodios agudos y calcificaciones en los ganglios basales. Tambin se puede emplear la TC y la RNM para valorar el msculo. Una prueba de sangre puede ser ordenada para que el laboratorio pueda buscar un aumento de lactato o molculas de combustible sin usar, en la sangre o en el lquido cefalorraqudeo (liquido que baa el cerebro y la mdula espinal). Finalmente, una prueba gentica puede determinar si una persona tiene una mutacin gentica que causa enfermedades mitocondriales. Idealmente, la prueba se hace utilizando material gentico extrado de la sangre y de una biopsia muscular. Es importante saber que, aunque un resultado positivo de la prueba puede confirmar el diagnstico, un resultado negativo no es necesariamente significativo. e) TRATAMIENTO No hay tratamiento conocido para la enfermedad de base, que es progresiva y fatal. Los pacientes son controlados de acuerdo con lo que las reas del cuerpo se ven afectados en un momento determinado. enzimas , aminocidos , antioxidantes y vitaminas se han utilizado, pero no se han reportado ningn xito constante. Aunque no ha habido ensayos controlados sobre los beneficios a largo plazo de las

manipulaciones de la dieta, los siguientes suplementos han mostrado una promesa y una esperanza para los pacientes con MELAS.

CoQ10 ha sido til para algunos pacientes con MELAS. La nicotinamida se ha utilizado porque l complejo acepta electrones del NADH y, finalmente, las transferencias de electrones de CoQ10.

La riboflavina se ha reportado para mejorar la funcin de un paciente con deficiencia de l complejo y la mutacin 3250T-C.

La administracin de L-arginina durante los perodos interictales y aguda puede representar una nueva terapia potencial de este sndrome para reducir el dao cerebral debido al deterioro de la vasodilatacin en las arterias intracerebrales debido al xido ntrico agotamiento.

Hay evidencia de estudios en animales que el resveratrol y otros SIRT1 activadores pueden ser usados para tratar MELAS mediante el aumento de la biognesis mitocondrial y la funcin.

Tambin hay un reporte de un caso donde succinato se utiliz con xito para el tratamiento de convulsiones en pacientes no controlados MELAS, aunque esta modalidad de tratamiento an no se ha investigado a fondo ni se recomienda ampliamente.

Algunos tratamientos nuevos y menos comprobados tratan de reparar o pasar por alto las mitocondrias defectuosas. Estos tratamientos consisten en suplementos dietticos basados en tres sustancias naturales que se presentan en la produccin de ATP en nuestras clulas: la creatina, la carnitina, y la coenzimaQ10.

2.2 SINDROME DE MERRF(Epilepsiamioclnica con fibras rojas rasgadas)

a) HISTORIA Y EPIDEMIOLOGIA Este sndrome fue descrito por primera vez por N. FUKUHARA y alumnos en el ao 1980 en los pacientes que mostraban convulsiones generalizadas, problemas mentales, atrofia muscular. En la biopsia muscular que se les practico, ambos presentaban fibras rojas rasgadas.Los estudios epidemiolgicos que existen sobre esta enfermedad arrojan una prevalencia global estimada de 0.9 afectados por cada 100.000 personas. b) QUE ES EL SINDROME DE MERRF? Es una enfermedad mitocondrial o patologa multisistemica causada por mutaciones en el ADNmt y transmitida por herencia materna, se caracteriza por mioclonia, epilepsia, contracciones musculares y miopata con fibras rojas rasgadas.Suele presentarse en la infancia, aunque tambin en la edad adulta, el curso de la enfermedad puede ser progresivamente lento o rpido. El gen MT-TK del ADNmt que codifica para el ARNtLys, es el gen mas frecuentemente asociado con este sndrome.Las mutaciones suelen estar en todos los tejidos del paciente y pueden ser detectadas en el ADNmt de los leucocitos de la sangre.En pacientes con pocos sntomas clnicos o en familias asintomticas, la mutacin puede o no ser detectable. Esta enfermedad se transmite por herencia maternal, mientras que en elvarn con una mutacin del mtDNA no puede transmitir la mutacin a su descendencia. c) ETIOLOGIA Se trata de un sndrome causado por varias mutaciones en el ADN mitocondrial, pero que cada una de ellas de forma independiente trae como consecuencia el desarrollo de la enfermedad. Entre el 80% y el 90% de los casos se da la mutacin A8344G (hay una transicin de adenina a guanina en la posicin de 8344 del

gen).Estn descritas otras dos mutaciones en el mismo gen, una en la posicin 8356 y la otra en el 8363. d) SIGNOS Y SINTOMAS Este sndrome de MERRF es una de las enfermedades con mayor variabilidad en la expresin de su sintomatologa, incluso dentro de una misma familia de afectados. Los siguientes sntomas son: Epilepsia mioclnica progresiva Contracciones musculares Miopata con fibras rojas rasgadas Ataxia cerebral Otros sntomas menos habituales comprenden: . Demencia . Perdida auditiva . Neuropata . Atrofia ptica . Lipomas simtricos mltiples . Retraso del crecimiento

SIGNOS Y SNTOMAS OBSERVADOS EN PACIENTES CON MERRF

SIGNOS Y SNTOMAS Epilepsia Mioclonias Fibras rojas rasgadas Perdida de audicin Acidosis lctea Demencia Neuropata Corta estatura Atrofia ptica Cardiomiopata Lipomatosis

PRESENTES/EVALUADOS

PORCENTAJE

62/62 62/62 47/51 41/45 24/29 39/52 17/27 4/7 14/36 2/6 2/6

100 100 92 91 83 75 63 57 39 33 3

e) DIAGNOSTICO: La biopsia se puede estudiar en sangre, pues es similar a la que se detecta el la biopsia muscular, lo cual facilita el diagnostico.

f) TRATAMIENTO: Al igual que muchas enfermedades mitocondriales, no hay cura para el sndrome de MERRF y el tratamiento es fundamentalmente sintomtico. Se han intentado con poco xito terapias con dosis alta de coenzimas Q10 y L-carnitina con la esperanza de mejorar la funcin mitocondrial. 2.3 SINDROME DE NARP (neuropata, ataxia, retinopata pigmentaria). En la mayora de los casos este sndrome se debe a una mutacin puntual en el nucletido T8993G del gen de la subunidad 6 de la ATPasa mitocondrial

(complejo V de la cadena respiratoria). Se trata de una mutacin heteroplasmica que

da lugar a este sndrome de una carga mutacional de 70% 90%, si esta carga sobrepasa el 90% ya se estara dndose el sndrome de LEIGH de herencia materna. a) CARACTERISTICAS: Una de las caractersticas que se presentan inicialmente es la ceguera

nocturna (retinopata pigmentaria) que a veces contina aos despus con sntomas neurolgicos. La demencia puede aparecer mayormente en pacientes adultos, pero la convulsin aparece casi todas las edades y los pacientes jvenes muestran retrasos en su desarrollo. Se evidencia en la biopsia del msculo la atrofia neurognica y ausencia de fibras rasgadas. b) SINTOMAS: NEUROPATAS Una neuropata perifrica es una enfermedad que afecta al sistema nervioso central perifrico. Se genera un problema en los nervios que llevan la informacin desde y hacia el cerebro y la mdula espinal. Esto produce dolor, prdida de sensibilidad e incapacidad para controlar los msculos. Suele producirse por dos motivos. Puede ser una consecuencia de una falla en los axones (terminaciones de los nervios) que son los encargados de enviar las sensaciones al cerebro; o por un dao producido en la mielina (capa que recubre los nervios). Esto interfiere en la transmisin de las seales de dolor al cerebro. Esta patologa se observa usualmente en jvenes o adultos de mediana edad, presentndose ms en hombres que en mujeres.Para detectarla hay que poner atencin en tres aspectos: si es que se presentan cambios en la sensibilidad, si hay dificultades de movimiento y, por ltimo, si hay problemas autonmicos como visin borrosa, disminucin de la sudoracin, mareos, intolerancia al calor, etc. Estos tres posibles tipos de sntomas se deben a que existen tres distintos tipos de nervios: sensoriales, motores y autonmicos.

 ATAXIA Es un sntoma que se caracteriza por la descoordinacin en el movimiento de las partes del cuerpo de cualquier animal, incluido el cuerpo humano. Esta descoordinacin puede afectar a los dedos y manos, a los brazos y piernas, al cuerpo, al habla, a los movimientos oculares, al mecanismo de deglucin, etc.Segn el glosario de trminos del Laboratorio de Gentica Gregorio Maran, se define la palabra ataxia como un:"Trastorno caracterizado por la disminucin de la capacidad de coordinar los movimientos". Los sntomas a menudo empiezan alrededor de los 10 aos o antes, aunque se han diagnosticado en edades ms tardas. La afeccin neurolgica se manifiesta en una falta de equilibrio, un caminar similar a un alcohlico, tiene torpeza en las manos, incoordinacin de movimientos (ataxia, dificultad en el habla explosiva y lenta, cansancio en las piernas adems de debilidad y prdida de volumen muscular en las piernas y las manos, perdida de la sensibilidad profunda, mal funcionamiento de los reflejos. Se presentan deformaciones de la columna vertebral cmo escoliosis y arcos altos en los pies (pies cavos), en otros casos pies planos. Un grupo de ellos presentan nistagmos. La voz es escondida RETINOPATA PIGMENTARIA Es una enfermedad de origen gentico que pertenece al grupo de las distrofias de la retina. Se caracteriza por una degeneracin progresiva de la estructura del ojo sensible a la luz, la retina, que poco a poco va perdiendo las principales clulas que la forman, los conos y los bastones. El 50 % de los pacientes no presenta ningn familiar conocido que padezca la afeccin. Adems no todas las formas hereditarias tienen la misma gravedad ni igual evolucin.

Produce como sntomas principales una disminucin lenta pero progresiva de la agudeza visual que en las primeras etapas afecta predominantemente a la visin nocturna y al campo perifrico, mantenindose sin embargo la visin central. 2.4 NEUROPATIA OPTICA HEREDITARIA DE LEBER (LHON) La enfermedad se produce por la mutacin del gen LHON ND4 G11778A el cual domina como la mutacin primaria en la mayor parte del mundo con el 70% de casos europeos y el 90% de casos asiticos.La neuropata ptica hereditaria de Leber se confunde a veces con la amaurosis congnita de Leber, que es una forma de retinopata de origen gentico, caracterizada por un grave dficit visual en los nios desde los primeros meses de vida. Se produce una prdida grave tanto de bastones como de conos en toda la retina desde el nacimiento. a) DIAGNOSTICO: El diagnstico es muy difcil y suele requerir una evaluacin neuro-oftalmolgica y/o anlisis de sangre para evaluar el ADN (slo disponible en algunos laboratorios). As, la incidencia es probablemente mayor de la apreciada. El pronstico es casi siempre una prdida visual severa continuada. No existe tratamiento para esta enfermedad. SINDROME DE NARP. Se asocia a una mutacin en el gen para la ATPasa, en la subunidad 6, en el ADNmt con transicin heteroplasmica T-G en la posicin 8993. DIAGNOSTICO Electromiografa y velocidad de conduccin nerviosa Neuro- imgenes Examinacin oftalmolgica Biopsia de msculo Estudio de enzimas de la cadena respiratoria en biopsia de mm esqueltico Screening en sangre perifrica: alteraciones en gen MTATP6

Diagnostico prenatal.

SINDROME DE MELAS. Se asocia con la mutacin A-G en el ARNt , en la posicin 3243 en 80 % de los casos descritos, aunque se han notificado otras mutaciones SINDROME DE MERRF. Se debe a una mutacin en el ADNmt (entre 80-90 % de los casos experimenta un cambio A-G en la posicin 8344; y un pequeo nmero, TC, en la posicin 8356). DIAGNOSTICO CLINICO Mioclonas. Epilepsia generalizada. Ataxia. Fibras rojas rasgadas en la biopsia muscular. DIAGNOSTICOS DIFERENCIALES Sndrome de Unverricht-Lundborg Enfermedad de Lafora Lipofuscinosis neuronal Sialidosis Lipomatosis simtrica mltiple

DIAGNOSTICO PRENATAL CROMOSMICO Cariotipo en lquido amnitico, Cariotipo en sangre fetal FISH + Cariotipo en biopsia corial FISH + Cariotipo en lquido amnitico FISH en sangre fetal PCR-QF (slo) en lquido amnitico FISH (slo) en lquido amnitico PCR-QF (slo) en biopsia corial, PCR-QF en sangre

CAPITULO III METODOS EMPLEADOS PARA DIAGNOSTICO

3.1 METODO DE GENETICA MOLECULAR 3.1.1 Concepto: La gentica molecular es el campo de la biologa que estudia la estructura y la funcin de los genes a nivel molecular. 3.1.2 Uso: La gentica molecular emplea los mtodos de la gentica y la biologa molecular. Un rea importante dentro de la gentica molecular es el uso de la informacin molecular para determinar los patrones de descendencia y por tanto, la correcta clasificacin cientfica de los organismos, lo que se denomina sistemtica molecular, mientras que al establecimiento de relaciones de parentesco se llama filogenia molecular lo cual se diferencia con el mtodo de genes que aparecen en el mundo y el universo 3.1.3 Dogma Central de la Gentica Molecular El dogma central de la gentica molecular fue propuesto por Crick en 1970. Propone que existe una unidireccionalidad en la expresin de la informacin contenida en los genes de una clula, es decir, que el ADN es transcrito a ARN mensajero y que ste es traducido a protena, elemento que finalmente realiza la accin celular. El dogma tambin postula que slo el ADN puede replicarse y, por tanto, reproducirse y transmitir la informacin gentica a la descendencia. Los virus Retroviridae y Caulimoviridae, tienen la potestad de sintetizar ADN mediante una polimerasa, la transcriptasa inversa, que tiene como molde ARN.

Esto supone una modificacin del dogma. Otra situacin que rompe con la secuencia definida por el dogma es la posibilidad de obtener protena in vitro, en un sistema libre de clulas y en ausencia de ARN, por lectura directa del ADN mediante ribosomas, en un entorno en presencia del quimioterpiconeomicina. 3.2 METODO DE BIOQUIMICA MOLECULAR Concepto: Es el estudio de las funciones de los organismos vivos. En concreto, se centra en los procesos qumicos implicados en la estructura y la actividad de los organismos a nivel molecular. La Bioqumica Molecular comenz a principios de 1800 con Friedrich Wohler. Public un documento en la que se demuestra que el compuesto orgnico de urea podra sintetizarse en 1828. Esto fue seguido por el descubrimiento de la enzima amilasa, que descompone azcares, en 1833 por

AnselmePayen.Amilasa fue la primera enzima ser identificados y mostr que varias sustancias dentro de la molcula eran responsables de distintas acciones. Estudios continuaron durante las prximas dcadas que trajo nuevos conceptos como el ADN a la vanguardia. Hoy en da, la bioqumica molecular es uno de los aspectos ms importantes en la una mejor comprensin de los fundamentos de la vida. 3.3 METODO EN BIOPSIA TISULAR Es la nica clave til para el diagnstico de confirmacin de la enfermedad, cuando no se halle ninguna alteracin del ADN mitocondrial y/o nuclear Objetivo: Uno de los aspectos ms importantes de la biologa molecular es comprender las propiedades qumicas de las molculas. Metabolismo celular es un ejemplo de investigacin bioqumica molecular.

3.4 NUEVO METODO ENCONTRADO Se ha desarrollado una prueba diagnstica clnica para la identificacin temprana de una gama amplia de enfermedades mitocondriales. Las mutaciones en uno de los genes mitocondriales o varios genes nucleares con roles en funciones mitocondriales pueden causar enfermedades, que tienen sntomas muy similares, hacindolas difciles de diagnosticar y tratar. Cientficos en el Instituto de Investigacin Infantil de Seattle (WA, EUA) y los Departamentos de Pediatra y Ciencias Genmicas (Seattle, WA, EUA) crearon una herramienta de diagnstico molecular que usa secuenciacin gentica dirigida para tamizar el ADN del paciente en busca de variaciones en 362 genes asociados con las enfermedades mitocondriales o la funcin mitocondrial. Los cientficos usaron la herramienta usndola para tamizar tres muestras de ADN. Encontraron que el mtodo nuevo poda identificar con exactitud la mutacin subyacente en cada condicin del paciente. El gran nmero de genes candidatos examinados posiblemente aumentar la sensibilidad para identificar genes previamente desconocidos responsables por las enfermedades mitocondriales. El diagnstico temprano y efectivo de las enfermedades mitocondriales es crucial para permitir el manejo apropiado y la consejera exacta, dijeron los cientficos, JayShendure y Sihoun Hahn. Las enfermedades mitocondriales afectan tanto como a 1 de cada 5.000 nios; sin embargo, el diagnstico es notoriamente difcil debido al gran nmero de genes potencialmente responsables por estas enfermedades. Por estas razones, algunos pacientes no son diagnosticados e inclusive mueren por la enfermedad sin tratar, de acuerdo con el Dr. Hahn. Aadi: Nuestro estudio indica que el uso de la tecnologa de secuenciacin de siguiente generacin es muy prometedor como una herramienta para la tamizacin de enfermedades mitocondriales.

ANEXOS

CONCLUSIONES Las enfermedades mitocondriales presentan gran heterogeneidad gentica y clnica, lo cual impone conocer sus posibles manifestaciones y las alteraciones metablicas que se les asocian, para poderlas diagnosticar tempranamente. Requieren, por tanto, ser tratadas por un equipo multidisciplinario para lograr una mejor calidad de vida de los pacientes. Podemos concluir que la neuropata de Leber es una enfermedad heredable exclusivamente de la madre puesto los espermatozoides maduros no contienen citoplasma ni mitocondrias, esta enfermedad no tiene tratamiento aunque debe aconsejarse que eviten fumar o beber en exceso, ya que se cree que estos hbitos predisponen el desarrollo de neuropata ptica en aquellos sujetos con anomalas genticas .se esta llevando a cabo estudios para determinar si la administracin de antioxidantes que acten en las mitocondrias tras afectar el primer ojo puede prevenir la enfermedad en el otro ojo.

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