Inmunologa Curso 2009-10.

Tema 14

TEMA 14
SISTEMA DEL COMPLEMENTO. Concepto. Efectos biolgicos. Vas
clsica y alternativa de activacin del complemento. Complejo de ataque de la membrana. Regulacin de la cascada del complemento. Deficiencias de alguno de sus componentes.

OBJETIVOS Describir el complemento y conocer su papel en la respuesta inmune humoral. Conocer los componentes que forman parte del complemento, su nomenclatura y sus caractersticas. Comparar las diferentes vas de activacin del complemento. Conocer las consecuencias biolgicas de la activacin del complemento. CONCEPTOS Se define el complemento como un sistema funcional de unas 30 protenas del suero, que interaccionan entre s de modo regulado formando una cascada enzimtica, permitiendo una amplificacin de la respuesta humoral frente a un antgeno. La activacin del complemento es la modificacin de algn componente del complemento (protena) de manera que su producto puede interaccionar con el siguiente componente en la ruta (cascada). Puede ocurrir de tres modos diferentes: La va clsica conecta con el sistema inmune adaptativo, ya que interacciona con inmunocomplejos. La va alternativa conecta con el sistema de inmunidad natural o inespecfica, ya que interacciona directamente con la superficie del microorganismo. La va de las lectinas es una variante de la va clsica, pero que se inicia sin necesidad de anticuerpos, y por lo tanto pertenece al sistema de inmunidad natural. Las tres rutas comparten las ltimas fases, consistentes en el ensamblaje, sobre la superficie de la clula, del denominado complejo de ataque a la membrana (MAC) Los COMPONENTES que intervienen en el sistema del complemento son: En la va clsica (por orden de actuacin): C1 (q,r,s), C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8, C9. Muchos de ellos son proenzimas (zimgenos) que requieren su rotura proteoltica para convertirse en enzimas activas. Cuando un componente se escinde proteolticamente en dos, el fragmento de mayor tamao se designa como b, mientras el fragmento de menos tamao se designa como a.
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En la ruta alternativa, adems de algunos de los componentes C intervienen otros compuestos, los llamados factores, que se denominan con una letra mayscula: factor B, factor D, factor H, factor P. En la va de las lectinas, adems de algunos componentes C, intervienen la protena (o lectina) de unin a mananos (MBP o MBL), acompaada de su propia sern-proteasa (MASP) MECANISMOS DE ACTIVACIN DEL COMPLEMENTO La va clsica se activa cuando el complejo C1 (q,r,s) se une a anticuerpos unidos a antgenos (inmunocomplejos). C1 tiene capacidad para unirse a la fraccin Fc de inmunoglobulinas en las siguientes condiciones: - C1 se puede unir a dos o ms IgG siempre que estas molculas de IgG formen parte de un mismo inmunocomplejo (estn unidas a la misma molcula de antgeno) - C1 se puede unir a distintas unidades de la misma molcula pentamrica de IgM cuando sta se halla unida a un antgeno (cambio conformacional) La va alternativa se activa directamente sobre la superficie de muchos microorganismos. Esta va requiere una estricta regulacin con el fin de evitar la lisis de las clulas propias, que se realiza por el sistema de regulacin negativa del complemento. La va de las lectinas comienza por la accin de la MBP, que se une a los extremos de manosa, fucosa y glucosamina de polisacridos o glucoprotenas de membrana de gran variedad de bacterias. LA VA LTICA Y LA FORMACIN DEL MAC La fase final de la activacin del complemento es la formacin del conjunto c5b678poli-9, que constituye el complejo de ataque a la membrana (MAC). Su efecto esencial es producir un notable desequilibrio osmtico en el microorganismo que conduce a su lisis. REGULACIN DEL COMPLEMENTO Existen varios tipos de estrategias reguladoras de la actividad del complemento: Varios componentes del complemento activado son muy lbiles en solucin Existencia de un inhibidor de C1, llamado C1Inh El punto principal de la regulacin est en evitar la formacin de C3convertasas en las superficies de las clulas del hospedador, por accin de las llamadas protenas de control del complemento (CCPs): DAF (decay accelerating factor), CR1 (receptor de C3b), MCP (membrane cofactor protein) + Factor I. Evitar la lisis reactiva por insercin del MAC en membranas propias (lisis de los espectadores inocentes).

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ESQUEMA DE LAS VIAS DE ACTIVACIN DEL COMPLEMENTO

VA CLSICA

VA DE LA LECTINA

VA ALTERNATIVA C3 C3a

Complejo Ag-Ac + C1

MBL MASP-1 / MASP-2

C4 C2

C4a + C4b C2a + C2b

C4 C2

C4a + C4b C2a + C2b

C3b B C3bB D Ba

C3 convertasa C4b2a C3a + C3b C5a + C5b C5b C5 C6 C7 C8 C9 C5b6789 C5

C3 convertasa C3bBb

C3

C3

C5 convertasa C4b2a3b

C5 convertasa C3bBb3b

MAC

LISIS CELULAR

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CONSECUENCIAS BIOLGICAS DE LA ACTIVACIN DEL COMPLEMENTO El complemento es un mediador clave en las respuestas humorales, permitiendo su amplificacin, y supone un sistema efector esencial en la eliminacin efectiva de los microorganismos. Sus efectos fisiolgicos principales son: Muerte por lisis del microorganismo o la clula diana. Neutralizacin de ciertos virus. Opsonizacin de antgenos e inmunocomplejos, lo que facilita su destruccin por parte de los fagocitos. Los productos difusibles del complemento activado provocan un incremento de la quimiotaxis sobre los fagocitos. Determinados productos (C3a, C4a y C5a) funcionan como anafilotoxinas, desencadenando la respuesta inflamatoria. Eliminacin de los inmunocomplejos, que se disgregan en complejos de menor tamao, evitando su depsito en los tejidos. Activacin linfocitaria y mejora de la memoria inmunolgica. DEFICIENCIAS EN ALGUNO DE LOS COMPONENTES DEL COMPLEMENTO En general, deficiencias de componentes del sistema del complemento causan un aumento en la susceptibilidad a las infecciones. Ej.: Deficiencia congnita de C3 en perros: padecen infecciones recurrentes, neumona, pimetra e infecciones de heridas. Deficiencia de factor H en cerdos: los lechones afectados sufren retraso en el crecimiento, anemia y mueren de insuficiencia renal. PREGUNTAS 1. Cules son las vas de activacin del complemento que no necesitan la formacin de inmunocomplejos? 2. Cul es la C3-convertasa en la va en la va clsica de activacin del complemento? 3. Cul es el componente del MAC que forma los poros en la membrana de la clula diana? 4. Por qu tipo de mecanismos no se produce la lisis de las membranas de las clulas propias por el complemento? 5. Seala tres efectos biolgicos de la activacin del complemento.

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