Alteracin del metabolismo del glucgeno Prof Vernica Cornejo, Erna Raimann INTA, Universidad de Chile

Introduccin Las glucogenosis son trastornos del metabolismo del glucgeno en los tejidos debido a defectos enzimticos en la va glucoltica o glucogenoltica. Han sido clasificadas segn la deficiencia enzimtica y tejido afectado, ya sea en hgado, msculo o en ambos, describindose 12 formas de presentacin (Tabla 8). La incidencia general se ha estimado en 1: 20 000 a 1:43 000 recin nacidos, siendo la ms comn la glucogenosis tipo IX y el 80% est representado por las tipo I, II y IX. La hipoglicemia y la hepatomegalia son los signos y sntomas presente en todas, pero con una gran heterogeneidad de presentacin. 4.5.1. Glucogenosis tipo I Introduccin La primera glucogenosis fue descrita en 1952 por Cori y Cori, y es conocida como enfermedad de Von Gierke y se produce por el dficit de la enzima glucosa-6 fosfatasa, y afectada la glucogenlisis y neoglucognesis (Figura 3). La principal funcin de la enzima es proporcionar glucosa en periodos de ayuno y se ubica en hgado y rin. Est compuesta por 4 subunidades y la subunidad uno est localizada dentro del retculo endosplasmtico, generando la glucogenosis tipo I-a. Adicionalmente hay trasportadores para ingresar y sacar la glucosa-6-fosfato y sus productos del retculo endoplasmtico. El defecto de la Glucosa -6- fosfato translocasa (T2) produce la glucogenosis tipo I-b, la deficiencia del transportados fosfotranslocasa (T2) ocasiona glucogenosis tipo I-c, y la deficiencia de la glucosa translocasa (T3) que exporta la glucosa genera la glucogenosis tipo I-d (1) (2).

4.5.1.1 Glucogenosis tipo I-a Introduccin En 1993 el gen G6PC fue localizado en el cromosoma 17q21 (OMIM 232200). Existe una gran heterogeneidad gentica tnica. Las mutaciones ms prevalentes en Italia son R83C y Q347K, que representan al 66.9% de los alelos mutados (3). Clnica y diagnstico Inicialmente los sntomas son causados por la hipoglucemia y no responde a la administracin de glucagn. Hay temblores, irritabilidad, hiperventilacin, cianosis, apnea, convulsiones palidez, sudoracin edema cerebral, coma y la muerte, principalmente en la maana o despus de alimentarse. En nios mayores tienen cara de mueca, letargia, alteraciones del sueo, temblor, retardo del crecimiento, abdomen protuberante por la hepatomegalia y extremidades delgadas. Puede existir tendencia al sangramiento nasal, debido a la alteracin plaquetaria. Durante cuadros infecciosos los sntomas producidos por las hipoglucemias son ms graves. En edades posteriores hay anemia y raquitismo, problemas de crecimiento con estatura pequea. Pueden tener diarreas sin explicacin, al igual que la tipo Ib. Segn la magnitud de las hipoglicemias se observan crisis de prdida de conciencia y convulsiones, que es la causa del retardo mental en los pacientes con mal control metablico. Se han observado numerosas complicaciones a largo plazo como adenomas hepticos que pueden degenerar en carcinoma hepatocelular, gota, hipertensin pulmonar. Tambin se ha descrito glomeruloesclerosis segmentaria y fibrosis intersticial que contribuyen a aumentar la insuficiencia renal. La hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia y disminucin de las lipoprotenas de alta densidad no se ha asociado a enfermedades cardiovasculares, pero pueden inducir xantomas o pancreatitis con elevacin de amilasa, lipasa y tripsina (4). El diagnstico se sospecha al encontrar hipoglicemia, hiperlactacidemia, cuerpos cetnicos aumentados en sangre y en orina, hiperlipidemia (principalmente hipertrigliceridemia) e hiperuricemia. En esta enfermedad la sobrecarga de glucosa puede ser muy til, puesto que en ayuno hay aumento del cido lctico y despus de la carga de glucosa este disminuye en la medida que aumenta la glicemia. En un individuo normal el cido lctico es bajo inicialmente y aumenta paulatinamente tras la administracin de glucosa. Se confirma el

diagnstico a travs de la medicin de la actividad enzimtica. El estudio molecular permite realizar diagnstico y evitar la biopsia heptica. Tratamiento El objetivo principal es prevenir la hipoglicemia, evitar la estimulacin de la neoglucognesis, aumento del glucagn y cido lctico. La dieta fraccionada impide la aparicin de hipoglucemia; se sugiere la alimentacin por sonda nasogstrica por goteo continuo o bolos en lactantes. En nios mayores alimentacin oral fraccionada diurna, con alimentacin nocturna con ingestin de almidn crudo (5,6). Desde la dcada de los aos 1980 se usa almidn crudo de maz, que ha permitido prolongar el periodo de ayuno, mantener normoglicemia hasta 2,5 a 6 horas. No tiene efectividad el mismo si da cocido o en forma acuosa. La cantidad recomendada es de 1,5 a 2,5 g/kg por dosis, distribuidos en 3 a 4 veces al da, dejando un 40% para la noche. Es importante considerarlo dentro del aporte total de energa diaria (7). Restringir los hidratos de carbono tales como sacarosa u otros almidones de absorcin rpida, dejando un pequeo margen para el uso de almidones de absorcin lenta (arroz, trigo, tapioca) (8). Debido al bloqueo que existe en la transformacin de glucosa-6-fosfato a glucosa, se prohbe el consumo de frutas (fructosa, sorbitol) y disminuyendo los lcteos. La ingesta de energa depender del estado nutricional del individuo y se utilizan las recomendaciones entregadas por la recommended dietary intake (RDI 2002) (9). Distribuir un 65% a 75% para el da y un 25 a 35% nocturno, cantidades excesivas ocasionan obesidad e hipertrigliceridemia (10). Por la dislipidemia se aconseja dar un aporte de lpidos del 25% a 30% del total de la molcula calrica, si hay riesgo de pancreatitis esta restriccin debe ser mayor. Si hay hiperuricemia se debe tratar con alopurinol (10 mg/kg/da, dividido en 3 dosis) y cuando hay acidosis (bases < 5 mmol/L o bicarbonato < 20mmol/L) usar bicarbonato (1-2 mmol/kg/da en 4 dosis) o citrato de potasio (5-10 mEq cada 8 a 12 hrs). Si con el tratamiento y un buen control de glicemia, persiste la hipertrigliceridemia sobre10 mmol/L, se deben usar drogas (cido nicotnico o fibratos), ya que existe el riesgo de pancreatitis o colelitiasis. El control de glicemia se realizan diariamente en ayunas y al final de la noche, en las primeras etapas de la dieta o en adecuaciones nutricionales. Si la glicemia se encuentra

bajo 70 mg/dl, se recomienda aumentar el aporte de hidratos de carbono en un 10% a 15% y reevaluar nuevamente el nivel de glicemia (11,12). Un mejor control metablico y adhesin al tratamiento permiten adems de normoglicemia, disminuir la lactacidemia, colesterol y triglicridos y mantener un crecimiento ponderal dentro de rangos de normalidad. 4.5.1.2 Glucogenosis tipo Ib Introduccin Fue descrita en 1968 y se produce por la deficiencia del transportador glucosa-6-fosfato translocasa (T1), (Figura 3) y el gen SLC37A4 ha sido clonado en el cromosoma 11q23 (13). Clnica y diagnstico Es igual a la tipo I-a, pero se agrega la presencia en forma recurrente de infecciones, neutropenia y disfuncin de los neutrfilos, predisponindolos a infecciones graves y a enfermedades inflamatorias intestinales (remedando una enfermedad de Crohn). El recuento absoluto de neutrfilos es bajo 1.000 clulas por ml. Presentan fiebre, diarrea y lceras periorales y anales. Hay mayor prevalencia de tiroiditis o hipotiroidismo. Tambin se ha descrito leucemia mieloctica aguda. Pueden requerir transplante heptico para prevenir la aparicin de adenomas y por la hipoglicemia refractaria. Tratamiento Es igual a la tipo I-a. Adicionalmente la terapia de factor de estimulacin de granulocitos colnico podra restaurar la funcin mieloide, mejorando el pronstico (14). Tambin se ha probado la suplementacin con vitamina E, ya que se ha descrito un aumento de la apoptosis y de radicales libres provenientes de oxgeno, lo que podran explicar la neutropenia, observndose excelentes resultados (15,16). 4.5.2. Glucogenosis tipo II Introduccin Es la forma ms severa de glucogenosis y su forma clsica, la enfermedad de Pompe, se produce por el dficit de la enzima -1,4 glucosidasa o maltasa cida (Figura 3). Es una glucogenosis generalizada con compromiso de corazn, msculo esqueltico, hgado,

sistema nervioso central, rin y leucocitos (17). La herencia es autosmica recesiva y el gen GGA ha sido localizado en el cromosoma 17q25.2-q25.3 (OMIM 232300) y se han descrito ms de 300 mutaciones, establecindose una buena correlacin entre genotipo, actividad residual de la enzima y gravedad de los sntomas (18). La incidencia es de 1:40.000 en la poblacin afroamericano y alemanes (19), de 1:50.000 en chinos y de 1:146.000 en la poblacin australiana (20). Clnica y diagnstico Se distinguen 2 formas de presentacin: clsica infantil con cardiomiopata y una leve de presentacin juvenil o de adulto con compromiso muscular esqueltico. Forma clsica infantil Fue descrita por Pompe en 1933 (21) y se presenta los primeros meses de vida entre el primer y segundo mes de edad y se asocia a una actividad nula de la enzima -1,4 glucosidasa. Aparecen problemas para alimentarse, hay mal incremento ponderal, infecciones respiratorias, hipotona y pocos movimientos. El corazn est afectado y la ultrasonografa cardaca muestra cardiomiopata hipertrfica con engrosamiento de las paredes ventriculares y del septum, lo que puede producir insuficiencia cardaca. El electrocardiograma muestra voltajes altos, alteracin en la polarizacin, y intervalos PR corto. Hay retardo del desarrollo motor y los mayores logros son gatear, sentarse, no alcanzan posicin vertical y mantenerse de pie. Al examen clnico se observa problemas para estar en posicin vertical, no hay control ceflico y los reflejos osteotendineos estn disminuidos. Otras caractersticas son aumento del tamao de la lengua, leve hepatomegalia, problemas auditivos por alteraciones del odo medio, interno y sistema nervios auditivo. Los paciente fallecen entre los 6 a 8 meses de edad, raramente sobreviven al ao de vida si no reciben tratamiento (22). Los exmenes de laboratorio muestran aumento de la creatinquinasa, que est presente en el 95% de los casos. Adems est aumentada la aldolasa, lactato deshidrogenasa, ALT, AST. El diagnstico se establece midiendo la actividad de la enzima en fibroblastos o msculo, tambin por estudio molecular.

Forma juvenil o adulto Se presenta esencialmente como una miopata de severidad variable que semeja una distrofia muscular de cinturas o de Duchenne, pero que afecta ambos sexos. Hay debilidad de predominio cervical y de cinturas pelviana y escapular, elevacin de creatinfosfoquinasa (CPK) y electromiografa mioptica. El compromiso cardaco es espordico. La enfermedad de Pompe en adulto ha sido descrita como una patologa progresiva y que los sntomas aparecen en etapa escolar. Un estudio hecho en 52 pacientes mostr deterioro motor sustancial, diferentes grados de discapacidad que pueden requerir uso de silla de ruedas. Hay problemas respiratorios y necesitar oxigenoterapia nocturna. Durante este estudio fallecieron 4 casos de edades de 44 a 68 aos, indicando que el tratamiento debe ser usado en estos pacientes al igual que en la forma clsica infantil (20). Se confirma el diagnstico por determinacin de la enzima en cultivo de fibroblastos. El uso de sustratos artificiales como 4-metilumbeliferil--D-gluocopiranoside, permite hacer el diagnstico diferencial entre la forma clsica infantil y las de presentacin tarda, ya que detecta hasta el 1 a 2% de la enzima residual (20). El diagnstico prenatal es posible por medicin de la actividad de la -1,4 glucosidasa en cultivo de fibroblastos de lquido amnitico. Tratamiento Hasta el ao 2006 esta enfermedad no tena tratamiento aprobado y en la actualidad se comenz a usar un tratamiento de reemplazo enzimtico (TRE), que consiste en entregar la enzima recombinada rhGAA (-glucosidasa ). El tratamiento en un comienzo se focaliz en la forma clsica infantil, pero se ha ampliado a todas las formas de presentacin con buen resultado. Estudios multicntricos han descrito que dosis de 20 mg/kg cada semana, disminuyen la cantidad de glucgeno en clulas endoteliales, vasos sanguneos del msculo liso, en clulas de perineurium y Schwann de nervios perifricos. A largo plazo se ha visto que mejoran las funciones motoras y respiratorias. No se han observado efectos colaterales, slo se menciona una respuesta inmunolgica despus de 3 meses de tratamiento al desarrollar anticuerpos antirhGAA (23,18,24). No obstante es necesarios estudios de seguimiento a largo plazo que permitan comprender el potencial que tiene la TRE y con ello poder delinear las recomendaciones para su uso en el tratamiento de esta enfermedad.

La dieta con ingesta alta en protenas y baja en hidratos de carbono es beneficiosa en adultos. 4.5.3. Glucogenosis III Introduccin Se produce por el dficit de la enzima amilo 1-6-glucosidasa o enzima desramificadora (Figura 3), tiene 2 sitios activos independientes (oligo-1,4-1,4 glucantransferasa y amilo1,6 glucosidasa) (Figura 3). El gen se ha localizado en el cromosoma 1p21 (OMIM 232400) y las mutaciones ms frecuentes son R864X, R1228X, Y1510X (25). Norteamrica. Se han descrito diversas variantes debido a que la enzima tiene una subunidad transferasa que transfiere 3 residuos de glucosa de una cadena a otra. En la glucogenosis tipo III-a existe dficit de transferasa y de glucosidasa tanto en hgado como en msculo y representa al 80%. La glucogenosis tipo III-b es una forma exclusivamente heptica y equivale al 15% del total. Otras formas poco frecuentes son la tipo III-c donde hay prdida selectiva de actividad de la glucosidasa y la glucogenosis tipo III-d que presenta dficit de transferasa en hgado y msculo (26,27). Clnica y diagnstico Se caracteriza por hepatomegalia e hipoglucemia, estatura baja, dislipidemia y en algunos casos leve retardo mental. Los sntomas musculares pueden comenzar junto con los hepticos, pero los hepticos mejoran con la edad y siempre desaparecen en la pubertad. Adultos con la tipo III-a presentan fatiga progresiva con agotamiento de msculos distales, alteraciones cardacas que van desde la hipertrofia ventricular a una evidente cardiomegalia. Un bajo porcentaje presenta slo alteraciones musculares sin otro sntoma. Dentro de las alteraciones bioqumicas los marcadores son hipoglucemia por ayuno prolongado, aumento de creatinaquinasa (CK), aspartato transaminasa, alanina transaminasa. La dislipidemia, especialmente la hipertrigliceridemia se incrementa con la edad y est asociada principalmente a un aumento de la beta oxidacin de grasas inducido por la hipoglucemia (28). Frecuentemente hay fibrosis periportal y algunas veces cirrosis micronodular progresiva. La incidencia estimada en Europa es de 1: 83.000 recin nacidos y de 1: 100.000 para

El diagnstico se hace midiendo la actividad de la enzima en hgado, msculo, corazn eritrocitos y cultivo de fibroblastos. Se puede hacer estudio de mutaciones que es menos invasivo. Tratamiento El tratamiento es nutricional y su objetivo es evitar las hipoglicemias. Se da una dieta fraccionada, con hidratos de carbono complejos, de preferencia almidn crudo. A diferencia de la glucogenosis tipo Ia, se permite el consumo de lcteos y frutas, ya que la va de la glucosa -6-fosfato est normal, por tanto la galactosa y fructosa pueden ser transformadas en glucosa. La alimentacin nocturna por sonda y el almidn crudo ayudan a mejorar el crecimiento y disminuye el tamao del hgado (26). Debido a que la neoglucognesis funciona regularmente y es la va de obtencin rpida de glucosa, se recomienda aportar mayor cantidad de protenas. La composicin de la dieta para lactantes y nios es de un 55% a 60% de hidratos de carbono, 15% a 20% de protenas y los lpidos para completar aporte de caloras. En nios mayores o adultos puede ser 2025% protenas, 50-55% hidratos de carbono complejos, y 25% de lpidos. Es importante proporcionar el 3% como cidos grasos esenciales de la familia de los 6 y un 1% de los
3 3 ( ).

4.5.4. Glucogenosis tipo IV Introduccin Fue descrita por Andersen en 1956 y se produce por la deficiencia de la enzima amilo-1,4 a 1,6-transglucosidasa o enzima ramificadota (Figura 3), su herencia es autosmica recesiva y el gen ha sido codificado en el cromosoma 3p12 (OMIM 232500). Las mutaciones R515C, F257L, R524X, R515H se asocian a la forma heptica, las mutaciones Y329S, R524Q, IV5+2T>C, L224P a la forma no progresiva juvenil (1). Clnica y diagnstico Clnicamente es extremadamente heterognea, debido a la existencia de isoformas. La forma clsica heptica precozmente progresa a una cirrosis e insuficiencia heptica, seguida de fallecimiento a causa de la falla heptica o de complicaciones derivadas de la hipertensin portal asociada (29). Presentan miopata perifrica, con o sin cardiomiopata,

neuropata y cirrosis heptica. La presentacin muscular est dividida en 4 grupos segn presentacin clnica: forma perinatal (fetal) con hidrops fetal y polihidroamnio, artrogriposis en extremidades; forma congnita: hipotona, hiporreflexia, cardiomiopata; forma infantil neuromuscular: miopata, o cardiopata, intolerancia al ejercicio; forma adulta: distrofia muscular, dificultad progresiva para caminar, debilidad de extremidades proximales, mayor en brazos que piernas, tetraparesia piramidal, neuropata perifrica (30). El diagnstico se establece demostrando depsitos de glucgeno anormal en hgado y eventualmente msculo, aunque hay casos publicados sin depsito patolgico muscular. Se confirma mediante medicin de actividad enzimtica en hgado, eritrocitos, y fibroblastos. Es posible identificar heterocigotos y realizar diagnstico prenatal. Tratamiento No hay tratamiento especfico disponible y los numerosos intentos teraputicos usando corticoesteroides, dietas alta en protenas o baja en hidratos de carbono, o la administracin de alfa-1,4-glucosidasa y alfa-1,6-glucosidasa no han tenido xito. Hay publicaciones que destacan una mayor sobrevida con un control diettico estricto de la hipoglicemia de ayuno. El trasplante heptico ha sido beneficioso no slo por los problemas hepticos sino que tambin por los musculares. 4.5.5. Glucogenosis tipo V Introduccin La glucogenosis tipo V o enfermedad de McArdle (31) se produce por el dficit de miofosforilasa (Figura 4), el gen PYGM ha sido localizado en el cromosoma 11q13 (OMIM 608455). Se han descrito isoformas de esta enzima en hgado y corazn pero estn normales en esta patologa. Es la glucogenosis del msculo esqueltico y miopatias ms frecuente, con una prevalencia de 1:100.000 en USA (32,33). Clnica y diagnstico Presentan intolerancia a la contraccin muscular esttica e isomtrica (levantar peso o empuar la mano) y al ejercicio dinmico (subir escaleras, correr, caminar rpido) causando cansancio, fatigabilidad, mialgias de intensidad variable, calambres, sensacin de rigidez o de aumento de volumen muscular, debilidad, sensibilidad a la palpacin muscular. Estos

sntomas se alivian despus del reposo de manera que el paciente aprende a evitarlos, adecuando sus actividades diarias y reduciendo la actividad fsica. Cualquier forma de malestar desencadenado por el ejercicio y aliviado con reposo se debe sospechar una deficiencia de fosforilasa. Los sntomas pueden variar segn la edad, existiendo tres fases de sntomas: en infancia y adolescencia el nico sntoma puede ser la fatigabilidad fcil. Hacia los 20 aos pueden aparecer los calambres y debilidad con el ejercicio, a menudo asociados a mioglobinuria transitoria. La mioglobinuria puede ser tan severa que cause insuficiencia renal. Finalmente en la adultez se desarrolla debilidad y franca atrofia muscular. Estas fases son extremadamente variables en intensidad y pueden no estar presentes en todos los pacientes. La mayora de los casos se diagnostican en la adultez; en la infancia las molestias son inespecficas como cansancio y fatigabilidad, de modo que estos nios son catalogados a menudo como nios flojos o sedentarios. La anamnesis es fundamental para el diagnstico. El examen entre los episodios sintomticos es, en general, completamente normal. En algunos casos la mioglobinuria puede ser evidenciada despus de ejercicio. Los calambres pueden ser reproducidos sometiendo al paciente a ejercicio isqumico, usando un manguito de presin. Esto produce acortamiento y rigidez del msculo, generando una verdadera contractura con calambre que puede ser muy dolorosa y que puede persistir una vez que la circulacin es restablecida. Despus de esta prueba no se observa el aumento de 2 a 5 veces sobre el valor basal de lactato y piruvato que se produce en un individuo normal. Esto puede ser medido en sangre venosa de la zona isqumica y es caracterstico del dficit de miofosforilasa aunque no patognomnico, pues adems se ve en la ausencia de otras enzimas de la va glucoltica (34). La histoqumica muestra ausencia de fosforilasa muscular, y el exceso de glucgeno sospechado mediante tincin de PAS es confirmado por microscopia electrnica (35). El diagnstico debe ser confirmado por la biopsia muscular y por estudio molecular en el gen PYGL. Tratamiento La mayora de los pacientes aprende a restringir su actividad fsica. El uso de dietas ricas en protenas o grasas no mejoran la tolerancia al ejercicio. Estudios recientes han observado que al proporcionar una dieta rica en hidratos de carbonos complejos (almidn) se mejora la

tolerancia al ejercicio y aumenta la capacidad oxidativa, si se comparar con el uso de una dieta rica en protenas. Basndose en estos resultados, se recomienda una dieta muy parecida a la que se entrega para prevenir la arteriosclerosis. La suplementacin con creatina, D-ribosa o vitamina B6 no ha tenido resultados positivos (36). 4.5.6. Glucogenosis tipo VI Introduccin La glucogenosis tipo VI o enfermedad de Hers, es una forma poco frecuente, y la enzima defectuosa es la fosforilasa heptica, el gen PYGL se encuentra en el cromosoma 14q21q22 (OMIM 232700) y se han identificado varias mutaciones (37). Clnica y diagnstico Se presenta con hepatomegalia y abdomen prominente y una tendencia moderada a la hipoglicemia en ayuno. El crecimiento del hgado disminuye lentamente y desaparece en la pubertad. El bazo y riones estn de tamao normal. Tiene leve retardo del crecimiento y su desarrollo mental es normal. En los exmenes de laboratorio se encuentra aumento en suero de transaminasas, triglicridos y colesterol. El diagnstico se confirma por estudio enzimtico por biopsia heptica, pero algunos casos pueden tener una actividad enzimtica elevada, por ello es necesario realizar estudio molecular para identificar las mutaciones. Tratamiento No necesitan tratamiento especfico, excepto si se vuelven sintomticos durante cuadros infecciosos o ayunos prolongados. La alimentacin debe ser fraccionada para prevenir ayunos y evitar las hipoglicemias especialmente en los ms jvenes. Es importante proporcionar una comida en la noche, antes de acostarse, rica en protenas y almidn, evitar ayunos prolongados nocturnos. Las grasas poliinsaturadas son beneficiosas para evitar la hipercolesterolemia. El retraso del crecimiento inicial se normaliza posteriormente, llegando a tener estura normal y mnima hepatomegalia en etapa de adulto. Evitar el alcohol. La esperanza de vida es normal (13). 4.5.7. Glucogenosis tipo VII Introduccin

Tarui describi esta enfermedad en 1965 y se produce por una deficiencia de la actividad de la fosfofructoquinasa muscular (Figura 4), (OMIM 610681), el gen ha sido localizado en el cromosoma 12q13.3 y se han identificado 20 mutaciones (38,39). La fosfofructoquinasa es una enzima tetramrica compuesta por tres tipos de subunidades: muscular (M), heptica (L) y plaquetaria (P) de tamao molecular parecido y que se expresan variablemente en diferentes tejidos (40). Clnica y diagnstico Se divide en dos formas de presentacin: grave infantil que manifiestan insuficiencia respiratoria y la del adulto con intolerancia al ejercicio, calambres, fatigabilidad, En ambas formas aparece rabdomilisis y mioglobinuria, frecuentemente asociado a anemia hemoltica e hiperuricemia (41). El electrocardiograma muestra un bajo voltaje, taquicardia ectpica supraventricular, ensanchamiento e insuficiencia de la vlvula mitral, agrandamiento del atrium izquierdo, hipertrofia ventricular izquierda y disfuncin sistlica. Las manifestaciones neurolgicas progresan a convulsiones parciales complejas, visin doble, parlisis facial, bradidiadocoquinesias, debilidad distal de extremidades superiores y aumento de los calambres (42). Los glbulos rojos pueden ser usados para llegar al diagnstico bioqumico, pero para establecer un diagnstico certero se recomienda biopsia muscular con estudio inmunohistoqumico y estudio molecular. Tratamiento Las opciones de tratamiento son semejantes a la enfermedad de Mc Ardle. 4.5.8. Glucogenosis tipo IX Introduccin Se produce por la deficiencia de la fosforilasa quinasa (Figura 4), haloenzima compuesta por 4 subunidades (, , , ). La isoforma est ubicada en el gen PHKA1 (msculo) localizada en el cromosoma Xq12-q12 y el gen PHKA2 (hgado) en el cromosoma Xp22.2p22.21 (OMIM 30600). La subunidad en el gen PHKB ubicado en el cromosoma 16q12q13. La isoforma tiene 2 sitios activos, los cuales han sido ubicados en el gen PHKG1 (cromosoma 7p11.2) y gen PHKG2 (cromosoma 16p12.1-p11.2) y se han encontrado 12

mutaciones. La ltima subunidad o calmodulin, inhibe la actividad de la fosforilasa quinasa con una disminucin de calcio inico y se han descrito tres genes independientes: CALM1, CALM2, CALM3. Todas las formas son de herencia autosmica recesiva, excepto la isoforma (43). Este complejo enzimtico es activador especfico de la fosforilasa quinasa y una llave de control en transporte de glucosa desde el glucgeno. La complejidad de esta enzima, lleva a una variabilidad en los sntomas clnicos. Clnica y diagnstico La isoforma PHKA2 se caracteriza por hipoglicemias, hepatomegalia, enfermedad heptica crnica, retardo del crecimiento, y del desarrollo motor y mental. Manifiestan hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, e hiperquetonemia por un ayuno prolongado. Los sntomas disminuyen con la edad. En la PHKA1 se produce intolerancia al ejercicio, calambres, mialgias, decaimiento y mioglobinuria. En la subunidad los sntomas son menos graves, y presentan hepatomegalia, hipoglicemia slo despus de un ayuno prolongado. La isoforma PHKG2 presenta hepatomegalia, hipoglicemias recurrentes a ayunos, respuesta alterada de glucagn, fibrosis y desarrollan cirrosis o adenomas. El diagnstico se hace por biopsia heptica o muscular, pero se establece el diagnstico diferencial entre las diferentes formas de presentacin por estudio de mutaciones. Tratamiento Esta dirigido a prevenir las hipoglicemias, el uso de alimentacin enteral, con ingesta alta en hidratos de carbono, almidn crudo, fraccionado, y alimentacin nocturna por sonda nasogstrica permite un crecimiento en parmetros de normalidad y buena respuesta clnica (44). 4.5.9. Glucogenosis tipo XI Introduccin Es el defecto congnito del transportador de glucosa de los hepatocitos y clulas tubulares renales con prdida funcional (Figura 4). Se conoce como sndrome de Fanconi-Bickel. Es de herencia autosmica recesiva, el gen SLC2A2 o GLUT-2 localizado en el cromosoma

3q26.1-26.3 (OMIM 227810) y se han descrito 23 mutaciones, de las cuales 12 son de Turqua (45). La hipoglicemia en ayuno se produce por la alteracin del transporte de la glucosa desde el hepatocito al torrente sanguneo, resultando aumento de la glucosa intracelular porque la neoglucognesis inhibe la degradacin de glucgeno y ste se acumula en el hepatocito y clulas tubulares renales. La prdida de glucosa por el rin contribuye a la hipoglucemia. Se produce galactosuria y galactosemia por este defecto, se puede confundir con una galactosemia clsica. Clnica y diagnstico Generalmente durante el primer ao de vida hay detencin del crecimiento, osteopenia y posteriormente raquitismo, hepatomegalia, nefropata de Fanconi. Los exmenes de laboratorio muestran hipoglicemia y cetonemia en ayuno e hiperglicemia e hipergalactosemia en estados post absortivos, hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia hipofosfatemia, aminoaciduria generalizada, fosfaturia, galactosuria, glucosuria y proteinuria. El diagnstico se realiza por biopsia heptica que muestra acumulacin de glucgeno y esteatosis. Por la intolerancia a la galactosa, pueden ser diagnosticados por pesquisa neonatal para galactosemia. Tratamiento El tratamiento est dirigido a estabilizar la glicemia y compensar las prdidas renales de agua, electrolitos y vitamina D (1,25-dihidroxicolecalciferol ). Restringir la galactosa e indicar una dieta como para una diabetes mellitus, con fraccionamiento de comidas e hidratos de carbono complejos como almidn crudo. Como no est alterado el metabolismo de la fructosa se puede usar como alternativa, ya que mejora el transporte intestinal de monosacridos y su absorcin intestinal (13).

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Tabla 8.- Clasificacin de Glucogenosis Tipo cromosoma gen afectado defecto Enzimtico ubicacin I (von Gierke) I-a 17 G6PC Glucosa-6-fosfatasa H I-b 11q23 SLC37A4 glucosa-6-fosfato Translocasa (T1) H I-c ..? NPT4 Fosfotranslocasa (T2) H I-d ..? ..? Glucosa translocasa (T3) H II (Pompe) 17q25.2-q25 alfa-1,4-glucosidasa H III (Cori) III-a 1p21 AGL oligo 1,4/1,4 glucotransferasa/ H III-b amilo 1,6 glucosidasa III-c III-d IV (Andersen) 3p12 GBE1 amilo1,41,6 transglucosidasa H V (McArdle) 11q13 PYGM Miofosforilasa M VI (Hers) 14 q21-q22 PYGL Fosforilasa heptica H VII (Tarui) 12q13.3 PFKM fosfofructoquinasa M IX Xq12-q12.2 PHKA1 Fosforilasaquinasa M - 1 Xp22.2-p22.21 PHKA2 Fosforilasaquinasa H - 2 16q12-q13 PHKB Fosforilasaquinasa H-M 7p4.2 PHKG1 Fosforilasaquinasa M - 1 16p12.1-p11.2 PHKG2 Fosforilasaquinasa H -2 ..? CALM1 Fosforilasaquinasa H - 1 ..? CALM2 Fosforilasaquinasa H - 2 ..? CALM3 Fosforilasaquinasa H - 3 X Proteina quinasa? XI 3q26.1-q26.3 SLC2A2 Transportado de glucosa heptica H (GLUT-2) y renal R Nomenclatura: H: hgado; R: rin; M: msculo esqueletico