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SISTEMA LINFOIDE

ALBERTO CABAAS

ORGANOGRAFA MICROSCPICA HUMANA FACULTAD DE MEDICINA UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID

NDICE

1. GENERALIDADES ................................................................................................................. 4

2. MALT ....................................................................................................................................... 5 2.1. Componentes ...................................................................................................................... 5 2.2. Estructura histolgica ........................................................................................................ 5 2.3. Amgdalas .......................................................................................................................... 6 2.3.1. Tipos ............................................................................................................................ 6 2.3.2. Estructura .................................................................................................................... 6 2.3.3. Amigadla lingual ......................................................................................................... 6 2.3.4. Amgdalas palatinas .................................................................................................... 6 2.3.5. Amgdala farngea ....................................................................................................... 7 2.4. GALT ................................................................................................................................. 7 2.4.1. Placa de Peyer ............................................................................................................ 7 2.5. BALT ................................................................................................................................. 8 2.6. SALT .................................................................................................................................. 8

3. TIMO......................................................................................................................................... 9 3.1. Generalidades ..................................................................................................................... 9 3.2. Embriologa del timo .......................................................................................................... 9 3.3. Estructura histolgica ......................................................................................................... 9 3.4. Corteza ............................................................................................................................. 10 3.5. Mdula.............................................................................................................................. 11 3.6. Funciones: diferenciacin de linfocitos T ........................................................................ 12 3.6.1. Maduracin en corteza externa: seleccin positiva .................................................. 12 3.6.2. Maduracin en paracorteza: seleccin negativa ...................................................... 12

4. GANGLIOS LINFTICOS .................................................................................................... 14 4.1. Generalidades ................................................................................................................... 14 4.2. Vascularizacin ................................................................................................................ 14 4.3.Senos ................................................................................................................................. 15 4.4. Estructura ......................................................................................................................... 15 2

4.4.1. Cpsula ..................................................................................................................... 15 4.4.2. Estroma ..................................................................................................................... 15 4.4.3. Corteza ...................................................................................................................... 16 4.4.4. Mdula....................................................................................................................... 16 4.5. Funciones ......................................................................................................................... 17 4.5.1. Reacciones inmunolgicas ........................................................................................ 17

5. BAZO ...................................................................................................................................... 19 5.1. Generalidades ................................................................................................................... 19 5.2. Estructura ......................................................................................................................... 19 5.2.1. Cpsula y trabculas ................................................................................................. 19 5.2.2. Pulpa ......................................................................................................................... 19 5.2.3. Pulpa roja.................................................................................................................. 20 5.2.4. Pulpa blanca ............................................................................................................. 20 5.3. Vascularizacin ................................................................................................................ 21 5.4. Funciones ......................................................................................................................... 22 5.4.1. Funciones de la pulpa roja........................................................................................ 22 5.4.2. Filtrado de la sangre. Hemlisis. .............................................................................. 23 5.4.3. Patologas relacionadas con hemlisis ..................................................................... 23 5.4.4. Funciones de la pulpa blanca ................................................................................... 24

1. GENERALIDADES

El sistema linfoide es el sistema encargado de la inmunidad del organismo, llevando a cabo respuestas inmunolgicas de defensa. Est formado por linfocitos y sus clulas madre, macrfagos, clulas dendrticas, granulocitos; as como por componentes solubles: factores del complemento, linfocinas, quimiocinas, y molculas antibacterianas (defensinas, lisozimas, lactoferrina, catelicina). En el tejido linfoide, las clulas del sistema inmunitario se encuentran situadas al lado de otras que forman una malla o retculo, dejando huecos donde se ubican las clulas inmunitarias. Esta malla se denomina estroma, y suele estar formado por clulas reticulares y fibras reticulares. En el timo el estroma no es reticular, sino de naturaleza epitelial. El tejido linfoide es una variacin del tejido conjuntivo reticular, cuya clula principal es el linfocito. El tejido linfoide puede ser difuso o nodular si los linfocitos estn dispersos de forma laxa en el tejido conjuntivo o folicular si los linfocitos estn asociados formando folculos (cmulos densos esfricos). Adems de tejido linfoide, el sistema inmunitario consta tambin de rganos linfoides. Estos rganos pueden ser primarios, si estn implicados en maduracin y formacin de linfocitos inmunocompetentes (mdula sea y timo); o secundarios, si en ellos ocurren reacciones inmunolgicas (ganglios linfticos, bazo, y MALT). Los linfocitos circulan por la sangre y la linfa o bien estn situados intraepitelialmente.

Conceptos fundamentales para comprender el sistema inmunitario Especificidad Diversidad Memoria Autolimitacin Tolerancia

2. MALT

El tejido linfoide asociado a mucosas (MALT) se encuentra en las mucosas1 de rganos que son vas de entrada: tracto digestivo, vas areas, tracto urogenital El epitelio en estas zonas de MALT es diferente al del resto del rgano y se denomina epitelio asociado a folculos (FAE). En el MALT encontramos un elevado nmero de clulas plasmticas que secretan mayoritariamente IgA, aunque tambin pueden secretar IgG, IgM e IgE.

2.1. Componentes
Linfocitos dispersos o intraepiteliales Cmulos difusos Folculos Amgdalas Placas de Peyer (en GALT)

2.2. Estructura histolgica


En el MALT no encontramos vas linfticas aferentes. El epitelio tiene uniones oclusivas que impiden que los antgenos lo atraviesen. Cuando el enterocito capta un antgeno, son las clulas M las que lo degradan. Las clulas M provienen de clulas madre epiteliales. No tienen microvellosidades aunque presentan pliegues en el dominio apical e invaginaciones o bolsillos en el dominio basolateral. En estos bolsillos se sitan linfocitos B, T y prolongaciones de macrfagos y dendrticas. Las clulas M expresan MHC-II. Las clulas M captan los microorganismos y antgenos por endocitosis y stos viajan en vesculas con catepsina B y son expresados en el dominio basolateral para que los linfocitos B puedan reconocer el antgeno. Algunos virus y bacterias se sirven de las clulas M para poder entrar en el organismo a travs de las barreras externas. Las clulas M constituyen adems un punto de investigacin para la fabricacin de vacunas orales. Las clulas inmunitarias salen de los bolsillos y migran hacia a la regin donde estn los folculos. Los linfocitos B se transforman all en clulas plasmticas e invaden la mucosa e incluso pueden migran a otros rganos. Estas clulas plasmticas secretan mayoritariamente IgA, aunque tambin pueden secretar IgG, IgM e IgE.

Una mucosa es una estructura histolgica formada por una capa de epitelio que nunca es queratinizado ms un tejido conjuntivo subyacente o lmina propia. Tiene la funcin de proteccin frente a agresiones externas.

2.3. Amgdalas
Las amgdalas son acumulaciones de ndulos linfticos que se sitan alrededor del istmo de las fauces, la orofaringe y la rinofaringe. El amigdalino o anillo Waldeyer es una zona donde encontramos abundantes amgdalas, en la bifurcacin de los aparatos respiratorio y digestivo.

2.3.1. Tipos Lingual: est situada en la cara dorsal de la lengua, en el tercio posterior. Palatina: a ambos lados de istmo de las fauces. Tubrica: en la entrada de la trompa auditiva. Farngea: en el techo de la rinofaringe.

2.3.2. Estructura Las amgdalas tienen una superficie irregular, con invaginaciones bastante profundas denominadas criptas. En las criptas, aunque hay epitelio, ste es difcil de ver debido a la gran cantidad de linfocitos. Suelen estar adems taponadas por la presencia de clulas descamadas tanto epiteliales como linfoides. Las amgdalas tienen una cpsula de tejido conjuntivo que la delimita y facilita su extirpacin. Presenta folculos de linfocitos B rodeados de tejido parafolicular de linfocitos T. Las amgdalas presentan adems vasos eferentes que drenan la linfa hacia ganglios linfticos, as como vnulas de endotelio alto (VEA).

2.3.3. Amigadla lingual La amgdala lingual se encuentra en la mucosa de la raz de la lengua. Est tapizada por epitelio plano estratificado no queratinizado con abundantes linfocitos. Este epitelio se invagina formando criptas no especialmente profundas ni ramificadas. Al fondo de criptas desembocan las glndulas salivales mucosas. Alrededor de la mucosa lingual encontramos el msculo lingual. Cada cripta se asocia con una serie de folculos y tejido linfoide difuso, ambos en conjunto denominados folculo lingual, siendo la amgdala el conjunto de todos los folculos linguales presentes en la mucosa lingual. Entre folculo y folculo queda suficiente espacio para observar bandas de tejido conjuntivo en conexin con la cpsula.

2.3.4. Amgdalas palatinas Las amgdalas palatinas son dos, situadas a ambos lados de entrada de la faringe.

Estn tapizadas por epitelio plano estratificado no queratinizado muy grueso (hasta 1 cm) Las criptas son mucho ms profundas y ramificadas, muy prximas entre si. Tanto en las criptas como en el epitelio encontramos una gran cantidad de linfocitos. La cpsula de la amgdala lingual es muy gruesa y est muy tabicada, por lo que las amgdalas llegan a dividirse en lbulos y lobulillos. Al igual que en la amgdala lingual, en la amgdala palatina encontramos glndulas salivales que en este caso no desembocan en las criptas sino en la superficie. Alrededor de la amgdala palatina encontramos msculo farngeo.

2.3.5. Amgdala farngea La amgdala farngea es un rgano impar y se sita en la mucosa de la rinofaringe, adherida al periostio. Esta tapizada por un epitelio respiratorio (epitelio pseudoestartificado ciliado con clulas caliciformes). Presenta parches de epitelio malpigiano. Esta amgdala no tiene criptas, pero s pliegues. La cpsula tiene un componente mayoritario de fibras elsticas. La amgdala farngea tiene glndulas seromucosas que drenan en la superficie. En ocasiones esta amgdala se inflama obstruyendo paso del aire y dando lugar a la patologa comnmente conocida como vegetaciones.

2.4. GALT
Se denomina GALT al tejido linfoide asociado al tubo digestivo. Cada una de las unidades que lo compone se llama GALU. Unas estructuras especficas ms desarrolladas de este tejido linfoide en el tubo digestivo son las placas de Peyer, que son tan extensas y tan gruesas que son visibles a simple vista. Pueden ocupar no solo la zona de la mucosa sino que tambin invaden la submucosa. Se observan sobre todo en el leon terminal.

2.4.1. Placa de Peyer La placa de Peyer se forma cuando en una zona concreta del tubo digestivo se desarrolla un nmero muy elevado de folculos de tejido parafolicular. Aunque pueden aparecer en cualquier parte, se suelen formar en la pared opuesta a donde se inserta el mesenterio. El nmero mximo de placas de Peyer es de ms de 300 y se alcanza en la infancia. La estructura histolgica general del tubo digestivo est alterada en las placas de Peyer: apenas se encuentran criptas de Lieberkuhn y se disgrega la muscularis mucosa, que es parte de la mucosa del digestivo, porque los folculos son tan grandes que no caben en la mucosa e invaden la submucosa. Por su parte, el epitelio intestinal que cubre las placas apenas contiene clulas caliciformes. Los enterocitos dejan de ser clulas absortivas y adquieren una alta capacidad para degradar antgenos. En el epitelio asociado a los folculos (FAE) se localizan clulas M y linfocitos T. La regin cupular de la placa de Peyer se compone de la cpula y el epitelio cupular. La cpula es una banda de lmina propia con abundancia de clulas inmunitarias, sobre todo 7

linfocitos B, aunque tambin hay macrfagos, clulas dendrticas La cpula rodea o abraza el centro germinal. El centro germinal se compone de linfocitos B, T CD4+ y clulas presentadoras de antgenos. Los linfocitos B acuden atrados por las clulas dendrticas y se transforman en clulas plasmticas. stas, en su inmensa mayora, migran hacia otros folculos prximos de la placa o a zonas mas alejadas de la mucosa. La mayora de las clulas plasmticas secretan IgA, aunque tambin se encuentra IgM e IgE, que se libera para atraer mastocitos que liberan histamina. El enterocito capta la IgA despus de que se dimeriza por accin de la cadena J. Este complejo se une a un receptor en la membrana basal del enterocito. Se libera entonces la IgA unida al componente secretor (IgA secretor). IgA se une al componente secretor para dificultar su degradacin y la unin de los microorganismos a los enterocitos. Durante una enteritis las placas de Peyer crecen tanto en longitud como en grosor.

2.5. BALT
BALT es el tejido linfoide asociado a las vas areas. La unidad que lo compone es el BALU. El BALT se encuentra sobre todo en la trquea. Hay menos tejido linfoide que en el tubo digestivo pero los linfocitos dispersos son ms comunes que en aqul.

2.6. SALT
El SALT es el tejido linfoide asociado a la piel. La propia piel forma parte del sistema inmunitario porque es una barrera, es decir, que forma parte de la inmunidad innata. El SALT refuerza la inmunidad a travs de la piel porque puede detectar antgenos. Se compone de linfocitos en la epidermis, clulas de Langerhans, macrfagos de la dermis y queratinocitos.

3. TIMO

3.1. Generalidades
El timo es un rgano situado en la regin anterior del trax, bajo el esternn. Pesa un mximo de 50 g. en la infancia. Se compone de dos lbulos unidos por tejido conjuntivo. Es un rgano linfoide primario, responsable de la diferenciacin y maduracin de los linfocitos T, de modo que cuando salen del timo ya son inmunocompetentes aunque no estn aun comprometidos. La manipulacin de ratones recin nacidos mediante extirpacin de timo provoca un descenso brusco de linfocitos T, es decir, los ratones no pueden mostrar reacciones inmunitarias celulares. Si un adulto no tiene timo, no se produce un grave descenso de los niveles de linfocitos T, porque en la infancia se crea un pool de linfocitos T en el timo, pool que ya se mantiene constante a pesar de que el timo funciona durante el resto de la vida. El timo es un rgano cuyo peso mximo se alcanza en la infancia. El timo sigue siendo funcional en la edad adulta, pero la actividad ms esencial sucede durante la infancia y con la pubertad hay un descenso brusco del peso del timo. Este descenso puede tener que ver con el desarrollo de hormonas sexuales. Al involucionar, el timo adquiere peso en tejido adiposo.

3.2. Embriologa del timo


El timo deriva de la tercera bolsa farngea externa e interna. En la semana 6 se observan ya primordios que empiezan a crecer y forman unas expansiones o evaginaciones tubulares. Estas masas pierden su conexin con la faringe y se ven entonces como cordones macizos. Estos cordones se ven asociados a unas clulas mesenquimticas que proceden de la cresta neural, que forman una cpsula y tabican el cordn. Las clulas epiteliales se separan unas de las otras y presentan un aspecto reticular. Siguen estando unidas por desmosomas porque siguen siendo an clulas epiteliales, por lo que siguen teniendo filamentos de queratina 5 y 8. Hacia la semana 14 estas masas comienzan a atraer clulas madre hematopoyticas desde el saco vitelino, Esta clulas madre diferencian formando clulas dendrticas y macrfagos y las siguientes clulas que llegan ya diferencian hacia linfocitos T. Este es por tanto un proceso de formacin de linfocitos T independiente de antgeno. Este proceso se contina durante la vida fetal, derivando ya los linfocitos T de las clulas del hgado y no del saco vitelino. Una alteracin en la relacin epitelio-mesnquima produce un timo anormal, como ocurre en el sndrome de DiGeorge.

3.3. Estructura histolgica


El timo tiene una cpsula conjuntiva delgada con tabiques que dividen el timo en lbulos y lobulillos. No son tabiques completos, solo se extienden hasta el lmite corticomedular. 9

El timo se divide en dos regiones: la corteza y la mdula. La corteza es basfila y la mdula es plida y continua, por lo que los tabiques llegan solo hasta el lmite corticomedular. No siempre se puede observar la continuidad en la mdula del timo fetal. En la etapa adulta el timo tiene un estroma epitelial derivado de un precursor K5-K8. En el timo ya maduro estas queratinas se expresan con la siguiente distribucin: K8 en corteza y K5 en mdula. Las clulas epiteliales expresan tambin dos factores de transcripcin, Foxn1 y AIRE. Este estroma epitelial deja huecos donde se sitan los linfocitos, macrfagos y clulas dendrticas. Foxn1 es fundamental para que las clulas epiteliales se puedan diferenciar en epiteliales de corteza y de mdula. Regula tambin la expresin de las uniones de las clulas epiteliales, por lo que Foxn1 se debe estar expresando antes de que lleguen los linfocitos. Se expresa tambin en queratinocitos, como se ha visto en ratones que tienen mutado el gen para Foxn1 y son desnudos y atmicos.

3.4. Corteza
La corteza tmica es una estructura basfila debido a su alta densidad celular. Est compuesta mayoritariamente por linfocitos, pero tambin se encuentran all el resto de clulas inmunitarias. Las clulas reticulares de la corteza son en realidad clulas epiteliales estrelladas. Por debajo de la cpsula estas clulas se organizan formando una capa plana y continua. Esta capa se contina por debajo siguiendo los tabiques conjuntivos. Estas clulas reticuloepiteliales muestran lmina basal y forman una red similar a la que forman las clulas reticulares del bazo o de un ganglio linftico. Las clulas reticuloepiteliales quedan ocultas por la abundancia de linfocitos T. El ncleo de las clulas reticuloepiteliales es grande y plido, con 1 o 2 nuclolos, y su citoplasma es plido. Las clulas reticuloepiteliales presentan tanto MHC-I como MHC-II. Estn unidas por desmosomas. Su queratina especfica es K8. Adems de formar una red, sintetizan una serie de factores como la timopoyetiona y la timosina, esenciales para que los timocitos (linfocitos T) diferencien. Las clulas nodriza son clulas reticuloepiteliales en la corteza del timo que presentan plegamientos de membrana plasmtica, de modo que cada una de estas clulas nodriza alberga numerosos linfocitos en dichos pliegues. En el estroma de la corteza del timo no hay fibras reticulares, pero s fibras colgenas. Tambin se ha observado que puede haber algunos miocitos estriados que no parecen cumplir ninguna funcin, sino que son clulas que proceden de la cresta neural y han quedado ah atrapadas. Algunos estudios los relacionan con miastenia gravis. Los macrfagos y las clulas dendrticas interdigitantes expresan MHC-I y MHC-II, por lo que son esenciales para la diferenciacin de linfocitos. A nivel cortical encontramos exclusivamente capilares que proceden de arteriolas del lmite coriticomedular, desde donde salen capilares que ascienden por toda la corteza. Es ah, en la corteza, donde encontramos la barrera hematotmica. Es una barrera crucial para conseguir aislar el ambiente del timo de la entrada de posibles antgenos que interfieran con la diferenciacin de linfocitos T. La barrera hematotmica se compone del endotelio de los

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capilares, una doble capa de clulas epiteliales, una doble lmina basal y un espacio mnimo con macrfagos en l.

Esquema de la barrera hematotmica

3.5. Mdula
La mdula tmica se compone de clulas reticuloepiteliales, macrfagos, clulas dendrticas y linfocitos. Es ms plida que la corteza Las clulas reticuloepiteliales son aqu mas abundantes que en corteza. Su queratina especfica es K5. Sintetizan linfopoyetina estromal, que acta sobre las clulas dendrticas medulares. En la mdula del timo se observan los corpsculos de Hassal: clulas reticuloepiteliales que se cornifican y empiezan a agruparse formando capas. Los corpsculos de Hassal son muy basfilos y su nmero aumenta con la edad. No tienen una funcin clara asignada. Los macrfagos y las clulas dendrticas interdigitantes son muy abundantes en la mdula tmica, especialmente en el lmite corticomedular.

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3.6. Funciones: diferenciacin de linfocitos T


Las clulas acceden al timo por los vasos situados en el lmite corticomedular. En la corteza tiene lugar el proceso de diferenciacin de linfocitos T, por lo que el 85% de stos se encuentran all. Adems en la corteza tiene lugar una apoptosis masiva de linfocitos. Despus de salir de la corteza, los linfocitos deben sufrir un proceso de maduracin en la mdula del timo para poder salir a la circulacin. La maduracin de linfocitos ocurre durante toda la vida del organismo, si bien sucede con ms intensidad en la infancia.

3.6.1. Maduracin en corteza externa: seleccin positiva Los linfoblastos que llegan al lmite corticomedular son precursores de linfocitos T originados en la mdula sea y no tienen marcadores CD4 ni CD8, es decir, son linfocitos T doble negativos. Se desplazan entonces hacia la zona subcapsular y empiezan a proliferar. Los linfoblastos son clulas del doble de tamao que un linfocito normal. Los linfoblastos sufren entonces un proceso de reordenamiento gnico, y empiezan a mostrar marcadores como CD4 o CD8 y un precursor de su receptor, el preTCR. La seleccin positiva de linfocitos es posible debido a su interaccin con las clulas reticuloepiteliales. El complejo MHC-I de esas clulas es clave para que el linfocito T exprese CD4 y el complejo MHC-II para que exprese CD8. Si un linfocito T no reconoce alguno o ninguno de estos dos complejos, el linfocito muere por apoptosis. Los linfocitos deben reconocer ambos complejos para poder sobrevivir, es decir, de este proceso de seleccin positiva salen linfocitos CD4+/CD8+. Este proceso ocurre no en la zona subcapsular, sino a medida que los linfocitos van descendiendo por la corteza.

3.6.2. Maduracin en paracorteza: seleccin negativa A continuacin los linfocitos sufren un proceso seleccin negativa o delecin clonal. En este proceso se consigue que los linfocitos doble positivo sean simple positivo, bien CD4+, bien CD8+. Las clulas reticuloepiteliales expresan el factor de transcripcin AIRE, lo que les permite expresar todo tipo de antgenos del propio corazn, rin, cerebro es decir, expresan autoantgenos. Cuando el gen que codifica para AIRE muta, se produce la enfermedad APECED2 o APS-1. Existen otros problemas puntuales en los que los linfocitos reconocen solo un autoantgeno determinado, causando problemas en esa zona. Los linfocitos que interaccionan con los autoantgenos expuestos son eliminados por las clulas reticuloepiteliales, los macrfagos y las clulas dendrticas. Este proceso ocurre en la zona ms profunda de la corteza. En el lmite corticomedular los linfocitos, despus de pasar por los dos procesos de seleccin, ya son diferenciados aunque no son an inmunocompetentes. Para serlo, los linfocitos deben ir entonces a la mdula sea y sufrir una serie de cambios a lo largo de una semana, de modo que sean capaces de sintetizar sustancias propias de los linfocitos, como las linfocinas y los factores.
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Autoinmune PolyEndocrinopathy-Candidiasis-Ectodermal Distrophy

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Esquema de la estructura del timo y la disposicin de los distintos tipos celulares

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4. GANGLIOS LINFTICOS

4.1. Generalidades
Los ganglios linfticos son estructuras intercaladas en la trayectoria de los vasos linfticos. Existe un nmero muy elevado de ganglios, entre 600 y 700, que suelen aparecer en cadenas o grupos y son ms abundantes en regiones como axilas, cuello, ingles, regin paraartica, mesenterios y mediastino. Los ganglios son rganos aplanados con forma de haba con un tamao de unos 0.2 cm, aunque su estructura vara mucho en funcin de la situacin funcional. Consta de una cpsula, corteza y mdula. Los ganglios linfticos filtran la linfa que fluye a su travs y posibilitan que tengan lugar reacciones ante cualquier antgeno que est circulando por las inmediaciones del ganglio.

4.2. Vascularizacin
La vascularizacin sangunea de los ganglios corre a cargo de arterias que entran por el hilio ganglionar y dan arteriolas que se ubican en las trabculas de la cpsula, desde donde acceden a la mdula del ganglio formando capilares y a la corteza formando redes capilares que retornan por vnulas que aparecen en el fondo de la corteza. En los ganglios linfticos encontramos adems vnulas de endotelio alto (VEA), que son los principales puntos de acceso para los linfocitos T y B circulantes. Las VEA presentan un endotelio con un glicoclix con abundantes molculas de adhesin como selectina P, ICAM-1, ICAM-2, VCAM o ELAM-1. Estas molculas sirven para interaccionar con receptores de la membrana de los linfocitos como selectina L, LFA-1 y receptores acoplados a protena G. Gracias a estas molculas de adhesin y sus receptores disminuye la velocidad de circulacin de los linfocitos, que comienzan a adherirse al endotelio hasta que queda pegado a l. Cada ganglio recibe numerosas vas linfticas aferentes que perforan la cpsula y conforman el seno linftico subcapsular. La linfa es drenada, despus de pasar por el ganglio, por uno o varios vasos eferentes que salen por el hilio. Dentro del ganglio, la linfa circula por los senos linfticos. La linfa sigue un flujo unidireccional, con valvas que impiden el reflujo, es decir, el retroceso de la linfa al ganglio anterior. El flujo linftico tiene una regulacin intrnseca debido a los miocitos lisos de los vasos linfticos y una regulacin extrnseca debido al movimiento de los tejidos circundantes.

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4.3.Senos
La linfa se aloja en el seno subcapsular o marginal y desde aqu se distribuye por los senos paratrabeculares o intermedios, en la corteza, o bien por los senos medulares, en la mdula, desde donde sale haca las vas eferentes del ganglio. Los senos linfticos son espacios irregulares limitados por endotelocitos. En la pared del seno que limita con la cpsula encontramos un endotelio tpico, pero en la zona opuesta el endotelio es mucho ms laxo y la lmina basal del mismo es incompleta, lo que permite que por esa zona entren macrfagos al seno, as como prolongaciones de clulas reticulares y fibras reticulares.

4.4. Estructura
4.4.1. Cpsula La cpsula del ganglio est formada por estratos de tejido conjuntivo denso, con fibras colgenas de tipo I y elsticas. La cpsula es ms gruesa a nivel del hilio y desde la cpsula surgen trabculas que se ramifican hacia el interior del ganglio.

4.4.2. Estroma En el interior del ganglio encontramos un estroma de clulas reticulares y fibras colgenas de tipo III. El estroma se tie con tcnicas de impregnacin argntica. Los huecos que deja la malla de estroma sirve para que se alojen las clulas libres, principalmente linfocitos, si bien tambin se encuentran macrfagos y clulas dendrticas interdigitantes y foliculares. Los macrfagos aparecen por todo el ganglio, son clulas presentadoras de antgeno y expresan MHC-II. Fagocitan adems linfocitos apoptticos. Las clulas dendrticas interdigitantes son clulas estrelladas y proceden de otras localizaciones, llegando al ganglio cuando en ste se detecta algn antgeno. Pueden reubicarse en el ganglio de modo que interaccionan con los linfocitos de memoria. Las clulas dendrticas foliculares estn en los folculos del ganglio y no expresan MHC-II, por lo que no son clulas presentadoras de antgenos una funcin que suele estar tpicamente asociada a las clulas dendrticas. No obstante, las clulas dendrticas foliculares s que tienen otros marcadores, como receptores del complemento. Estas clulas con capaces de mostrar antgenos intactos en su membrana durante aos. Atraen hacia los folculos, donde residen, a los linfocitos que se hayan activado en paracorteza. Evitan asimismo que los linfocitos B entren en apoptosis.

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4.4.3. Corteza La corteza es ms basfila que la mdula. La corteza externa tiene folculos y tejido linfoide interfolicular, mientras que la corteza ms profunda o paracorteza nunca muestra folculos. La corteza y la mdula no tienen un lmite definido en el ganglio. La corteza externa se caracteriza por la aparicin de folculos: agrupaciones esfricas de linfocitos T muy apretados y clulas dendrticas foliculares. Los folculos primarios son aquellos homogneos, con linfocitos B an no comprometidos. Los folculos secundarios aparecen despus de que se produzca una reaccin inmunolgica. En estos folculos secundarios de distinguen zonas ms teidas y otras menos teidas. La zona menos teida corresponde al centro germinal, mientras que la zona ms teida corresponde a la corona o manto. El centro germinal es el lugar donde se dan procesos de diferenciacin, proliferacin y destruccin de linfocitos B. El linfocito B llega al folculo secundario, prolifera y se diferencia. Encontramos, junto con los linfocitos B, clulas dendrticas interdigitantes, linfocitos Th y macrfagos. En el centro germinal hay una zona oscura con centroblastos y otra clara con centrocitos. La corona o manto es una zona perifrica que rodea al centro germinal. Es ms gruesa en la zona prxima a la cpsula. En la corona encontramos linfocitos pequeos con IgM e IgD. La zona del manto cercana al folculo es la zona marginal, donde se ubican los linfocitos B de memoria. La paracorteza no presenta folculos. Tiene linfocitos T y clulas dendrticas interdigitantes. Es en esta zona donde encontramos las vnulas de endotelio alto por donde entran los linfocitos. Despus de extravasarse, los linfocitos T quedan en paracorteza y los linfocitos B migran hacia la corteza externa. Si los linfocitos no experimentan una reaccin inmunolgica a las pocas horas, salen del ganglio.

4.4.4. Mdula La mdula tiene amplios senos medulares. Los linfocitos se organizan aqu en cordones laxos ramificados. Encontramos, adems de linfocitos, clulas plasmticas y macrfagos. En los ganglios mesentricos encontramos tambin mastocitos. Durante una reaccin inmunolgica, se produce una sntesis masiva de anticuerpos en reacciones inmunitarias.

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Esquema de la estructura tpica de un ganglio linftico

4.5. Funciones
Los ganglios linfticos filtran la linfa eliminando patgenos. Ralentizan la velocidad de la linfa, lo que permite la deteccin de anticuerpos. Esta funcin es tan importante que de hecho la linfa pasa al menos por dos ganglios antes de verter a la sangre. Los ganglios tambin filtran la linfa para facilitar la respuesta inmunolgica: el antgeno llega al ganglio libremente o unido a clulas presentadoras de antgenos y activa los linfocitos del ganglio que sean especficos contra ese antgeno, lo que desencadena respuestas inmunolgicas celulares y humorales, por lo que hay clulas y molculas que salen del ganglio hacia la zona por la que entr el antgeno. Las clulas de memoria tambin salen del ganglio hacia la mdula sea, el bazo y el MALT.

4.5.1. Reacciones inmunolgicas El antgeno llega, libre o asociado a una clula presentadora de antgeno, al ganglio linftico. Se activan entonces los linfocitos Th especficos para ese antgeno, aun no comprometidos. Este proceso de activacin de linfocitos Th ocurre en paracorteza. Cuando se activan, proliferan y aumentan su tamao, y al cabo de 5 o 6 das son linfocitos Th efectores o bien de memoria. Se activa adems la poblacin de linfocitos Tc, que tambin proliferan y crecen, diferenciando a Tc efectores o de memoria. Los linfocitos ya activados salen del ganglio hacia la zona por donde entr el antgeno. Adems, los linfocitos Th activados desencadenan la activacin de linfocitos B en paracorteza. Los linfocitos B acceden a paracorteza por las vnulas de endotelio alto o desde los folculos de la corteza externa. Los linfocitos B se activan en paracorteza al contactar con los linfocitos Th activados. En consecuencia, a los 5 das de la llegada del antgeno en paracorteza 17

se generan pequeos focos donde se secretan las primeras inmunoglobulinas, de tipo IgM e IgG. Estas inmunoglobulinas secretadas salen por los senos linfticos. En das posteriores, los linfocitos B activados migran a la mdula sea, donde la secrecin de inmunoglobulinas se realiza directamente a la sangre. A la semana, migran linfocitos B y Th a los folculos primarios de la corteza externa, ya que las clulas dendrticas foliculares de dichos folculos los atraen. Los linfocitos B y Th quedan en la zona central del folculo proliferando, por lo que pasan a denominarse centroblastos. En ese momento se reduce la IgD expresada. El folculo pasa a llamarse entonces folculo secundario. Los linfocitos que ya estaban previamente en el folculo son empujados hacia el borde formando la corona o manto. Estos linfocitos de la corona son linfocitos pequeos con IgM e IgD. El manto es ms grueso en la zona ms prxima a la cpsula. El centro germinal es el lugar del folculo donde estn los linfocitos activados o centroblastos, que se dividen, diferencian y se destruyen. Adems encontramos clulas dendrticas foliculares, estroma de clulas reticulares, macrfagos y linfocitos T CD4+. Los centroblastos no ocupan todo el centro germinal por igual, sino que tienden a situarse en la mitad, ms oscura, zona donde sufren las hipermutaciones somticas, proceso por el que la clula modifica el orden de sus genes de modo que cambia la afinidad del receptor del linfocito por el antgeno. De este proceso surgen los centrocitos, que se sitan en la zona ms externas del centro germinal. Los centrocitos con receptores de baja afinidad por su antgeno entran en apoptosis y son eliminados por los macrfagos. Los centrocitos con receptores de alta afinidad por su antgeno se activan solo si contactan con clulas dendrticas foliculares. Los centrocitos que sobreviven a este proceso se dividen y originan linfocitos B de memoria y plasmoblastos que migran a la mdula sea, donde se habla ya de clulas plasmticas, que vierten sus inmunoglobulinas, de tipo IgM e IgG, a la sangre. El tipo de inmunoglobulina depende del tipo de tejido infectado. Las clulas de memoria salen del centro germinal y se quedan bien en el manto, bien recirculando por el organismo. En una respuesta inmunolgica suben los niveles de linfocitos T e inmunoglobulinas en linfa y sangre. La recirculacin de los linfocitos T provoca que cada vez haya ms linfocitos T pasando por el ganglio y aumentando as la respuesta inmunolgica. Los ganglios linfticos aumentan de tamao durante una infeccin (linfadenitis). En estas situaciones tambin se detectan neutrfilos. Los ganglios retienen a menudo clulas cancerosas, por lo que es frecuente su extirpacin para prevenir ciertos tipos de tumor. En el ganglio tienen lugar adems linfomas malignos, cuyo foco son principalmente sobre los linfocitos B.

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5. BAZO

5.1. Generalidades
El bazo es un rgano intraperitoneal, situado en el hipocondrio izquierdo. Pesa aproximadamente 200 g. (a partir de 350 g. se considera esplacnomegalia, frecuentemente asociada a trastornos inflamatorios, circulatorios o metablicos). El bazo est interpuesto en la circulacin sangunea y no resulta indispensable para la vida. Por esta localizacin, el bazo es un filtro para clulas daadas o extraas de la sangre. Es capaz asimismo de detectar antgenos circulantes, desarrollando respuestas inmunolgicas ante ellos.

5.2. Estructura
El bazo, a diferencia de los rganos linfoides vistos hasta ahora, no est estructurado en corteza y mdula. Consta de un estroma que forma una cpsula y trabculas y un parnquima o pulpa, de tipo rojo o blanco.

5.2.1. Cpsula y trabculas Estas estructuras son de tejido conjuntivo denso con mltiples estratos donde es frecuente encontrar fibras elsticas. Estas fibras son importantes para la adaptacin del bazo a los cambios de volumen sanguneo. En otras especies, hay miocitos lisos, por lo que la cpsula es contrctil, permitiendo la reserva de sangre en el bazo, si bien ste no es el caso humano. En el hilio, la cpsula se engruesa y es muy friable. De la cpsula salen trabculas que dan rigidez al bazo y lo dividen en secciones comunicadas.

5.2.2. Pulpa La pulpa esplnica est formada por dos zonas funcionalmente diferentes, la pulpa roja y la pulpa blanca, cada una con su propio estroma reticular. La pulpa roja en fresco es de color rojo intenso. Supone un 75% del parnquima. Est formada por muchos sinusoides entre los que quedan clulas formando bien placas, bien cordones de Billroth. La pulpa roja es la encargada del filtrado de la sangre. La pulpa blanca supone un 25% del parnquima esplnico. En fresco presenta tonalidad griscea. Es una estructura muy basfila y se dispone como reas dispersas en la pulpa roja. Tiene una funcin eminentemente inmunolgica.

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5.2.3. Pulpa roja La pulpa roja est formada por una red de sinusoides conectados entre s. Los sinusoides son luces irregulares de paredes finas. El endotelio de los sinusoides lo forman clulas alargadas denominadas costillas que apenas contactan entre s y solo tienen uniones de sellado en sus extremos. Su eje principal se dispone paralelo al eje mayor del sinusoide. Bajo las costillas queda una lmina basal discontinua. Esta lmina basal se orienta distinta a las clulas: en perpendicular al eje mayor del sinusoide, en forma de aros. Tambin se encuentran aqu fibras reticulares. Los cordones de Billroth son el conjunto de clulas dispuestas entre los sinusoides. Son fundamentalmente clulas plasmticas, macrfagos y elementos formes de la sangre. Las prolongaciones de los macrfagos de los cordones penetran en los sinusoides. En esta zona externa a los sinusoides tambin encontramos estroma reticular.

Esquema de un sinusoide esplnico

5.2.4. Pulpa blanca La pulpa blanca consta de reas dispersas en la pulpa roja. Estas reas estn formadas por una vaina de linfocitos asociada a cada arteria que penetra. Esta vaina se denomina PALS3 y se sita en la tnica adventicia de la arteria. En la PALS encontramos pequeos ndulos de hasta 1 cm llamados ndulos esplnicos o corpsculos esplnicos de Malpighi. Las arterias que presentan PALS se denominan arterias centrales. El PALS est compuesto sobre todo de linfocitos T, mientras que el ndulo lo hace sobre todo de linfocitos B. En el lmite del PALS con la pulpa roja encontramos la zona marginal. En esta zona encontramos un estroma reticular laxo. Es una zona ricamente irrigada. Encontramos linfocitos B, T y macrfagos.

Periarteriolar Lymphoid Sheath

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5.3. Vascularizacin
La arteria esplnica entra al bazo, se ramifica en arterias trabeculares y stas pasan a la pulpa roja. Si se rodea de linfocitos, se forma la PALS y hablamos ya de pulpa blanca, es decir, arterias centrales, que son realmente arteriolas. La arteria central da arteriolas radiales que irrigan los corpsculos de Malpighi y llegan a la zona marginal. La arteria central continua en su zona distal y acaba dando ramas terminales en la pulpa roja (arteriola penicila). Estas arteriolas constan tan solo de una capa de miocitos y un endotelio alto. Cada arteriola penicila da lugar a un capilar. Estos capilares son de endotelio alto, rodeado de una vaina de clulas reticulares y macrfagos. Esta vaina celular se denomina elipsoide y los capilares as conformados se llaman capilares envainados. Estos capilares acaban abrindose de modo que los elementos formes de la sangre quedan en los cordones de Billroth (circulacin abierta). La sangre que no se vierte a los cordones llega a la zona marginal y se vierte al seno marginal para despus pasar a la pulpa roja. Una cierta cantidad de sangre va del seno marginal al seno cavernoso perimarginal, desde donde es drenada directamente por vnulas (circulacin cerrada). La sangre de los cordones entra entre las costillas de los sinusoides y la sangre es drenada por vnulas, venas de la pulpa, venas trabeculares y venas esplnicas. El 90% del flujo esplnico forma parte de la circulacin cerrada y tarda 2 min en cruzar el bazo. Sin embargo, en un momento dado, la mayora de la sangre esplnica est en circulacin esplnica o abierta y tarda entre 30 y 60 minutos en salir del bazo, permitiendo as la filtracin. Cada zona del bazo es irrigada por arterias terminales. Cuando se produce algn problema en alguna de estas arterias, se forma una cicatriz. A diferencia de lo que ocurre en otros rganos, en el bazo las arterias adyacentes no son capaces de cubrir las necesidades de esta zona infartada. Los vasos linfticos se sitan en la pulpa blanca y drenan la linfa dando paso a otros vasos linfticos ms grandes en las trabculas y la cpsula. De ah la linfa sale hacia los ganglios linfticos situados prximos al hilio esplnico.

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Esquema de la estructura y la vascularizacin esplnica

5.4. Funciones
El bazo filtra la sangre, forma clulas linfoides, elimina o inactiva antgenos de origen sanguneo, destruye plaquetas y eritrocitos envejecidos y participa en la hematopoyesis.

5.4.1. Funciones de la pulpa roja Durante la etapa fetal, la pulpa roja es capaz de albergar procesos de eritropoyesis, concretamente durante el segundo trimestre de la gestacin. En la especie humana, esta funcin ya ha desaparecido en el nio y el adulto, si bien en otras especies se mantiene a lo largo de la vida del organismo. No obstante, una de las funciones principales del bazo es la de filtrar la sangre de clulas envejecidas o extraas. Dentro de este papel destaca el proceso de hemlisis, esto es, la destruccin de eritrocitos y trombocitos anormales o envejecidos.

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La pulpa roja es adems encargada de la eliminacin de bacterias y virus por accin directa de macrfagos o por opsonizacin de los patgenos, evitando as procesos de sepsis y constituyendo una eficaz medida de prevencin de infecciones renales, menngeas y pulmonares. La pulpa roja acta tambin como reservorio de plaquetas, quedando un tercio del total en el bazo, constituyendo el denominado pool de reserva. En otras especies, el bazo acta adems como reservorio de eritrocitos, si bien est funcin no s da en humanos, donde solo un 3% de la poblacin eritrocitaria se aloja en el bazo.

5.4.2. Filtrado de la sangre. Hemlisis. En la funcin esplnica del filtrado de sangre tienen un importante papel los macrfagos de los cordones de Billroth en la pulpa roja, encargados de eliminar clulas daadas, envejecidas o alteradas, as como partculas o clulas extraas. Por su parte, el proceso de hemlisis es posible debido a que los eritrocitos tienen la capacidad de deformarse, de modo que pueden salir de los sinusoides a los cordones esplnicos a travs de las hendiduras que presentan las costillas y la lmina basal de dichos sinusoides. Los eritrocitos daados, envejecidos o deteriorados pierden esta capacidad de deformarse, de modo que al intentar atravesar estas hendiduras de los sinusoides se rompen, de modo que sus restos son fagocitados por los macrfagos. El hierro de los eritrocitos es recuperado por el bazo y es transportado a la mdula sea unido a la transferrina, si bien tambin pueden observarse inclusiones de hierro en los macrfagos esplnicos en forma de ferritina o hemosiderina. El grupo hemo de la hemoglobina eritrocitaria es degradado a bilirrubina, la cual es transportada hasta el hgado unida a la albmina y es despus excretada con la bilis.

5.4.3. Patologas relacionadas con hemlisis La drepanocitosis es un trastorno autosmico recesivo causado por una mutacin en el gen de la hemoglobina, que provoca que se genera la forma HbS en lugar de la forma comn HbA. Esto produce una deformacin en los eritrocitos, dotndoles de una forma de hoz. Adems, estos drepanocitos expresan en su membrana plasmtica receptores de alta afinidad para ciertas molculas del endotelio vascular de capilares y vnulas, de modo que se adhieren fuertemente a estos vasos y entre s, formando tapones que incrementan la resistencia perifrica y provocan as la lisis de estos eritrocitos anormales, que son fagocitados por macrfagos. De este modo, la drepanocitosis produce una anemia por hemlisis, que es permanente en heterocigosis pero que tiene lugar de manera intensa solo en condiciones de bajas presiones de oxgeno si se da en heterocigosis. La esferocitosis o anemia esferoctica es un trastorno gentico que provoca que los eritrocitos pierdan su capacidad elstica y de deformacin, de modo que se lisan al intentar

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atravesar las hendiduras de los sinusoides esplnicos. Para evitar esta lisis eritrocitaria se practica a menudo una esplenectoma. La esplenectoma es especialmente perjudicial en los nios, debido a la eliminacin de la funcin de eliminacin de patgenos mencionada anteriormente, lo que produce una recurrencia de infecciones bacterianas. Es por eso que los pacientes, especialmente peditricos, que han sufrido una esplenectoma deben cuidar sus hbitos de vida, tomar medidas profilcticas y vacunarse frecuentemente.

5.4.4. Funciones de la pulpa blanca En la pulpa blanca reside la funcin inmunolgica, pues es aqu donde se desencadenan respuestas inmunitarias frente a antgenos. Los antgenos captados por clulas dendrticas interdigitantes son llevados hasta las PALS, donde activan linfocitos Tc y Th. Estos ltimos activan linfocitos B, los cuales se transforman en clulas plasmticas y migran hacia el ndulo primario, desplazando a los linfocitos T que all haba y proliferando, formando as un ndulo secundario donde se desarrolla una respuesta inmunitaria de tipo humoral.

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