EXPLORAREA HEMATOLOGIC

Etapele diagnosticului bolilor hematologice sunt identice cu cele din alte

domenii ale patologiei:anamnez,examen obiectiv,investigaii paraclinice.Totui
expolrarea bolnavului suferind de boli hematologice prezint anumite particulariti care
trebuiesc subliniate.ntre afeciunile sngelui i organelor hematopoetice i afeciunilor
altor organe i esuturi exist o interrelaie att de strns nct nu exost domeniu de
patologie care s nu fie implicat n patologia hematologic.Din aceste considerente,
diagnosticul hematologis impune,n foarte multe cazuri,o colborare interdisciplinar.O
serie de afeciuni nehematologice se manifest cu semne sau i cu semne de suferin
hematologic.Afeciunile hematologice,la rndul lor,se pot manifestacu sau i cu semne
de suferin nehematoogic.n cele ce urmeaz vreau s fac numai cteva exemplificri
n cele dou sensuri.
MANIFESTRI HEMATOLOGICE N BOLI NEHEMATOLOGICE
Infeciile: se pot acompania sau pot fi urmate de :
anemii(infecii cronice,infecii acute cu germeni hemolitici)
leucocitoze
reacii leucemoide:neutrofilice,limfocitare,monocitare
leucopenii
trombocitopenii
eritroblastopenii (infecii cu parvovirusuri)
anemii aplastice ( hepatit acut virusal,tuberculoz miliar)
Infeciila cu HIV se poate manifesta prin:adenopatii,limfome maligne,citopenii
imune,hematopoez ineficient .
Infestaii parazitare:
reacii leucemoide eozinofilice
anemii prin hemoragii digestive ( strongiloidoz)
anemie megaloblastic ( botriocefaloz)
anemie hemolitic ( malarie)
Afeciuni respiratorii:
o anemie feripriv ( hemosideroz pulmonar idiopatic)
o poliglobulie ( insuficien respiratorie cronic )
Afeciuni cardiovasculare:
o anemie hemolitic mecanic macro sau microangiopatic
(endocardite,proteze valvulare,unele malformaii congenitale
cardiace,hemangioame cavernoase)
o poliglobulie ( cardiopatiile cangenitale cianogene)
Afeciuni digestive:
o anemie prin pierderi de singe (ulcer gastric sau duodenal,hernie hiatal,polipoz
familial PEUTZ-JEGERS,rectocolit henoragic)
o anemie prin malabsorbia unor factori de maturaie ( anemie megaloblastic prin
deficit de acid folic,anemie megaloblastic prin malabsorbie selectiv de
vitamina B12 ,anemie Biermer dup gastrectomii)
o anemii hemolitice autoimune ( hepatopatii crinice ).n hepatopatiile cronice,
anemia poate avea un mecanism complex de producere :deficit de acid folic,
hemoliz autoimun ,sechestrare splenic,hemoragii digestive din varice
esofagiene sau dintr-un ulcer duodenal.
Afeciuni endocrine:
o anemie (hipotiroidism,hipertiroidism,insuficien hipofizar)
o poliglobulie (sindrom Cushing)
Afeciuni renale:
o anemir ( IRC,hematurii repetate)
o poliglobulie ( tumor renal,hipoxie renal prin stenoza arterei renale )
Afeciuni reumatismale,boli de colagen:
o adenopatii: ( LED-lupus eritematos sistemic )
o anemie ( hemolize imune,anemie cronic simpl )
o leucopenii i trombocitopenii autoimune
o anticoagulani circulani ( anticoagulantul lupic )
Afeciuni metabolice :
o anemie megaloblastic refractar la vitamina B12 ( aciduria orotic-anomalie a
metabolismului pirimidinic)
o anemie megaloblastic prin deficit de acid folic ( deficit de dihidrofolat-
reductaz)
o poliglobulie ( deficit congenital de methemoglobin NADH-reductaz )
o hipo- sau avitaminoze ( hipo sau avitaminoze K-sindrom hemoragipar;scorbut-
singrom hemoragipar )
Afeciuni neoplazice:
o adenopatii
o anemie prin diferite mecanisme
o reacii leucemoide
o gamopatii monoclonale
o sindroame hemoragipare ( coagulopatie de consum )
o poliglobulii ( tumori renale,hepatom )
Afeciuni cutanate:
o anemie megaloblastic prin deficit de acid folic ( dermatoze exfoliative )
Afeciunu ale SNC :
o poliglobulie-uneori n hemangiomul cerebelos
MANIFESTRI HEMATOLOGICE N AFECIUNI HAMATOLOGICE
Respiratorii:
dispnee ( anemie,pleurezie,adenoopatii mediastinale,afectarea parenchimului
pulmonar)
tuse ( adenoaptii mediastinale,pleurezii )
Cardiovasculare:
angin pectoral( anemii )
insuficen cardiac (anemii,amiloidoz secundar,gamopatiilor monoclonale,
determinri leucemice )
pericadite ( leucemii,limfome)
HTA ( policitemia vera )
Osteoarticulare:
artrit ( cu urai,pirofosfat de calciu,complexe imune ) n leucemii acute,leucemie
granulocitar cronic,mielom
dureri osoase ( leucemii,mielom )
fracturi osoase patologice ( mielom )
modificri ale asivului facial ( anemie hemolitic congenital )
Renale:
singrom nefrotic ( gamopatii monoclonale,limfome,leucemii )
insuficien renal,(mielom )
litiaz renal ( hiperuricemie n leucemii )
Genitale:
priapism ( leucemie granulocitar cronic )
retenie de urin ( sindrom de compresiune medular,sindrom de coad de cal,
sindrom neuroanemic)
tumori testiculare,ovariene ( limfome,LAL)
Neurologice:
meningite ( leucemie acut,lkmfome limfoblastice )
paralizii de nervi cranieni ( leucemie acut )
polinevrite ( gamopatii monoclonale,anemie )
mieloz funicular ( anemie Biermer )
stri confuzionale,com ( poliglobulia,anemie sever,sindrom dehipervscozitate,
hipercalce-mie,hemoragii cerebrale )
sindrom de compresiune medular ( limfome maligne,mielom multiplu)
Oftalmologice:
diplopie ( paralizii de nervi oculomotori)
hemoragii retiniene,exudate ( leucemii,mielom,macroglobulinemie Waldenstrom)
fundus paraproteinemicus ( dilatri i ngustri ale venelor retiniene,exudate)
infiltraia glandelor lacrimare ( limfome ),leucemie limfatic cronic
Digestive:
diaree ( anemie Biermer,limfomul mediteraneean)
hemoragii digestive ( limfome,rar leucemii )
oclazie intestinal ( limfome )
perforaii digestive ( limfome,leucemii )
peritonite ( limfome maligne,leucemii )
ORL:
epistaxis
gingivoragii
hipertrofii gingivale ( leucemii acute )
ulceraii bucale,amigdaliene
glosite ( anemie )
tumori rinofaringiene ( LLC,limfome )
anosmie,halucinaii olfactive 8 anemie Biermer )
Cutanate:
prurit ( limfom Hodkin,sindrom Sezary,policitemia vera )
eritrodermie ( LLC,sindrom Sezary )
ulceraii cutanate ( siclemie,anemie hemolitic microsferocitar )
psoriazis
ichtioz ( LGCr.limfom Hodkin )
leucemide,limfome cutanate
sindrom SWEET ( leucemii acute )
Zona Zoster ( limfome,leucemie limfatic cronic )
Endocrine:
diabet insipid ( leucemii,histiocitoze )
infiltraii tiroidiene ( limfome primitive tiroidiene,determinri secundare
limfomatoase )
Etapele de diagnostic sunt identice cu cele din alte afeciuni :anamnez,examen
obiectiv, investigaii paraclinice dirijate,ns cu anumite particulariti asupra crora ne
oprim puin.
ANAMNEZA
Antecedentele heredocolaterale prezint importan n :
anemii hemolitice:corpusculare,talasemii,enzimatice, hemoglobino-
patii .
sindroame hemoragipare:
- vasculopatii ( boala RENDU-OSLER,sindromul EHLERS-
DANLOS, HIPPEL-LINDAU )
- trombopatii(trombastenia GLANZMANN,sindromul BERNARD
SOULIER,alte trombopatii congenitale )
- coagulopatii ( hemofilia A,B,deficite ale altor factori de
coagulare )
leucemia limfatic cronic,limfome maligne ( n care se constat de
multe uneori tendine de aglomerare n unele familii).
Antecedentele personale patologice :
boli infeciose repetate ( LLC,mielom )
hemoragii post extracionale ( hemofilia )
intervenii chirurgicale ( gastrectomie,enterectomie )
mononucleoza infecioas ( factor de risc pentru limfomul Hodkin )
boala ulceroas ( asocat relativ mai frecvent cu poliglobulia vera,
ulcer cortizonic iatrogen ).
Antecedentele personale fiziologice :
ciclu menstrual,sarcini
Noxe:
tabagism (poliglobulie secundar, evoluia mai sever a leucemiei granuloci-
tare crinice)
alcoolism ( anemii careniale sau prin hipoplazie eritroblastic)
profesionale ( benzen,Pb,radiaii ionizante,solveni,detergeni)
medicamente(cloramfenicol-insuficen medular,leucemie acut; pirami-
don-agranulocitoz;aspirin-hemoragiedigestiv,accentuarea unor deficite
funcionale plachetare;penicilina,chinidina-anemie hemolitic; anticoagu-
lante-manifestri hemo-ragipare; tratamente imunosupresive-insuficiane
medulare,limfome,leucemii).
Istoricul bolii;simptome de ordin general:
frison
febra,transpiraii,slbire n greutate ( semn de evolutivitate ntr-un limfon malign)
dureri la nivelul ganglionilor dup consum de alcool ( boala Hodgkin )
astenie ( anemie,limfome )
Prin asumarea simptomelor de ordin general se poate stabili Indicele de Performan.
Simptome specifice:
cutanate : prurit(boala Hodkin),leucemide
neurologice:sindrom de cordon posterior lateral (anemie Biermer,meningit
blastic)
digestive:cavitatea bucal-glosit (anemie),nazofaringe-limfome
respiratorii-dispnee,insuficien respiratorie (anemii,leucemii)
cardiovasculare-tahicardie,palpitaii,insuficien cardiac (anemie,leucemie)
renale (inclusiv culoarea urinii)
osoase,articulare (dureri osoase n leucemii,mielom)
ritmul de cretere a adenopatiilor (aprecierea gradului de malignitate a
limfomelor)
EXAMENUL OBIECTIV
Stare general;Tegimente i mucoase:
paloare (anemie)
rubeoz (poliglobulii)
icter (anemii hemolitice)
peteii (purpure)
echimoze,sufuziuni (coagulopatii)
teleangiectazii (boala RENDU-OSLER)
melanodermii (polipoza familial)
ulceraii la nivelul gambelor (anemii hemolitice)
urma de grataj (boala Hodkin)
lizereu gingival BRUNTON (saturnism cronic)
hipertrofie gingival (LA cu component monocitar)
ulceraii gingivale (agranulocitoze)
atrofia mucoasei linguale (anemie Biermer,feripriv)
hipertrofii amigdaliene (limfoame)
ulceraii amigdaliene (granulocitoze)
Panere:
unghii (friabile,platonichie,choilonichie) anemie
pr rar,friabil feripriv
Sistem osteoarticular:
sensibilitate osoas ,circumscris,difuz (leucemii,limfome,mieloame)
modificri la nivelul articulaiilor (artrit-leucemii;hermatroz-hemofilii )
tumori osoase (mielom)
craniu n turn,boal ogival,proeminena oaselor malare n anemia hemolitic
congenital)
Aparat respirator:
lrgirea matitii mediastinale limfome
sindrom pleural leucemii
Aparat cardiovascular:
sindrom de ven cav superioar (limfome mediastinale)
sufluri anemice (disfuncie de pilieri)
sindrom pericarditic (limfome,leucemii)
semne stetacustice sugestive pentru o cardiopatie congenital sau dobndit
corelabil cu o afeciune hematologic.
Aparat digestiv:
tumori limfome
mase ganglionare abdominale
hepatomegalie leucemii
splenomegalie
Aparat uro-genital :
+ priapism (LGC)
+ tumori testiculare (leucemii,limfome)
Sistem nervos:
e reflexe OT,pupilare leucemii
e reflexe patologice limfome
e rigiditatea cefei (hemoragie subarahnoidian)
Sistem limfoganglionar :
sediu
dimensiune n cm
sensibilitate
consisten
raporturi
Datele anamnestice i examenul obiectiv de cele mai dese ori ne orienteaz ntr-o
direcie.Urmeaz efectuarea investigaiilor paraclinice dintre care unele sunt sau ar
trebui s fie obligatorii pentru orice pacient,indiferent de acuzele cu care se prezint.
INVESTIGAII HEMATOLOGICE OBLIGATORII
O Numrtoarea elementelor figurate :manual sau ,de preferat ,automazizat.Atenie
la posibilele erori.
O Determinarea hemoglobinei
O Determinarea hematocritului
O Calculul indicilor eritrocitari (mai multe detalii n capitolul ANEMII )
O Examinarea frotiului colorat (MAY-GRUNWALD-GIEMSA) sau la
nevoie,coloraii speciale.Se va analiza spectrul (forma,structura ,dimensiunile)
hematiilor,eventuala dispoziie a lor n fiicuri (mielom,macroglobulinemia
Waldenstrom).
O Formula leucocitar.Deseori este suficient pentru stabilirea diagnosticului:
leucemie limfatic cronic (monotonie de elemente reprezentate de limfocite
morfologic normale,prezena de umbre nucleare Gumprecht)
leucemia granulocitar cronic (granulocite imature i
intermediare,eozinofilie,dar mai caracteristicbazofilie)
metaplazie mieloid cu mieloscleroz (elemente intermediare din seria
granulocitar,eritroblatrii i prezena de hematii n lacrim = dacreocite)
leucemii acute (elemente immature,nucleolate).
O Aprecierea numrului trombocitelor (nimr,aglomerri,dimensiuni).
O Numrarea reticulocitelor (coloraie albastru crezil).
Modificrile care se urmresc pe frotiu:
- anizocitoz (inegalitate de volum)
- poichilocitoz (ingalitate de form)
- policromatofilie (inegalitate de coloraie)
O Concentraia i distribuia Hb (sferocite,eritrocite hipercrome,granulocite,hematii
n semn de tras la int).
O VSH este accelerat ntr-o serie de afeciuni hematologice.Un VSH accelerat de
valori de peste 100mm deja n peima jumtate de or sugereaz,fr s fie absolut
caracteistic,o gammopatie monoclonal.
O Preparet native necolorate:examinare de contrast de faz n cazul suspiciunii de
leucemie cu celule proase.
O n caz de leucopenii marcate se va efectua concentratul leucocitar.
O Examenul mduvei osoase :
-Puncia sternal .Coloraia frotiului medular (May-Grunwald-Giemsa).n
anumite situaii apar coloraii speciale;coloraia Perls pentru fier,citochimie n caz de
leucemii pentru identificarea tipului celular.
-Biopsia osteomedular: ofer o imagine n ansamblu asupra mezenchimului
i parenchimului .
-Coloraie hematoxilin-eozin,coloraie pentru fibrele de reticulin
(Gomori).
-Celularitatea se poate aprecia cel mai corect morfometric.
O Microscopia electronic -indicaii speciale.
O Ultramicroscopia n baleaj - imagine cvasitridimensional .
O Utilizarea mai nou a anticorpilor monoclonai pentru o mai bun caracterizare a
celulelor implicate n profilarea malign .
O Examinri imagistice:
- examinri radiologice ( torace,tub digestiv)
- ecografia
- limfografia
- tomografia computerizat.
O Examinri radioizotopice:
- imagistice (scintigrafii)
- explorri funcionale :
_ determinarea duratei de via a hematiilor cu %Cr.
_ determinarea duratei de via a trombocitelor cu seleno-metionin
_ testul Schilling
_ explorarea hematopoiezei,a eritrocineticii cu %Fe.
O Examinri biochimice:
- de rutin (renale,hepatice,sideremie)
- de specialitate n funcie de afeciunea n cauz:
_ rezistena globular osmotic
_ testul de autohemoliz
_ testul HAM n anemii hemolitice .
O Examinri imunologice :
- electroforez
- imunelectroforez
- IDR la tubercullin
- determinarea subpopulaiilor limfocitare
- analiza fenotipului cu anticorpi monoclonai
- anticorpi antieritrocitari
- anticorpi antitrombocitari
O Examinri genetice:
efectuarea cariotipului :
_ valoare diagnostic (LGC,limfome)
_ valoare prognostic (LA,limfome,sindrome mielodisplazice)
O Puncie ganglionar :util ca screening n condiii de ambulan.Permite
excluderea
formaiunilor chistice,adenopatiilor supurate metastatice.Nu poate nlocui biopsia.
O Biopsia ganglionar :obligatorie pentru diagnosticul histopatologic n limfoame.
O Metode chirurgicale :stadializare prin laparotomie exploratorie i splenectomie n
limfomul Hodgkin.
O Endoscopie:diagnosticul preoperator al limfoamelor primitiv digestive n cadrul
hemopatiilor maligne.
Hematopoieza implic dou procese:
1. Dezvoltarea progresiv a caracterelor structurale i funcionale specifice unei
anumite serii celulare (difereniere i maturaie)
2. Proliferarea celular.Celulele suse ( stem ) i celulele progenitoare nu pot fi
recunoscute morfologic pe frotiurile de mduv osoas,dar pot fi studiate prin teste
functionale.Celula hematopoietic primitiv = celula stem pluripotent,va da natere la
dou tipuri de celule :celula stem multipotent i celula stem limfoid;celulele stem au
capacitatea de a-i menine constant numrul prin autorennoire,alturi de posibilitatea
maturarii in alte tipuri celulare.Celulele stem limfoide vor genera celulele progenitoare
,care se vor matura in toate tipurile de limfocite:B,T,nule.Celulele stem mieloide
multipotente se difereniaz n variate tipuri de celule progenitoare mieloide,care vor
urma linia de maturare n eritrocite,neutrofile,eozinofile,bazofile,mastocite,monocite i
trombocite.Spre deosebire de celulele stem ( pluri i multipotente ),celulele progenitoare
limfoide si mieloide au o capacitate limitat de autorennoire.
Celulele progenitoare unipotente,iniiate n producerea unui singur tip de celul sunt
denumite celule formatoare de colonii(C.F.U.),deoarece n mediile de cultur,celulele
progenitoare au capacitatea de a forma colonii mici ,in prezena factorilor de cretere
hematopoietici,specifici seriei(ex:eritropoietina).Aceste celule unipotente se vor matura
n celule recunoscute morfologic pe frotiuri,care sunt denumite celule cap de
serie:proeritroblati,mieloblati,monoblati si megacarioblati.Celulele hematopoietice
derivate din celulele stem mieloide pot fi recunoscute morfologic.
Toate liniile mieloide,urmeaz etapele de proliferare,difereniere i maturare cu
formarea n final a unor celule mature bifuncionale,incapabile de diviziune.
n concluzie,hematopoieza poate fi descris ca dup modelul unei piramide:vrful e
reprezentat de celula stem pluripotenta,iar baza,de celulele mature,identificate prin
hemograma.

Eritropoieza
Globulele roii sunt produse de activitate eritropoietic a maduvei osoase dup
natere.Stadiile terminale ale diferenierii sunt morfologic identificabile prin examenul
citologic al mduvei osoase i sunt grupate sub termenul de linie eritroblastica ( 10,la
30% din celulele medulare).n ordinea maturitaii,n dezvoltare se disting:
-proeritroblastul
-eritroblastul bazofil
-eritroblastul policromatofil
-eritroblastul acidofil
Linia eritroblastic deriv dintr-o celula susa primitiva pluripotent,comun la toate
celulele sanguine.
Proeritroblastul-celul mare,cu citoplasma redus cantitativ,dar intens bazofila(datorita
prezenei a numeroi ribozomi).Nucleul de dimensiuni mari,conine o cromatin fin
dispersat i nucleoli vizibili.Proeritroblastul se difereniaz in eritroblast
bazofil,policromatofil,oxifil,n final ajungnd n stadiul de reticulocit,care va prasi
mduva osoas i va trece n sngele periferic.
n cursul procesului de maturare,celulele nucleate vor suferi urmtoarele transformri:
a) reducerea progresiv a dimensiunilor nucleului si celulei;
b) creterea progresiv a cantitii de cromatin nuclear condensat
c) creterea progresiv a raportului dintre volumul citoplasmatic si volumul nuclear
d) creterea progresiv a coninutului de hemoglobina (cu aspect roz pe frotiuri) n
paralel cu scderea ARN-ului ribozomal (colorat n albastru),realiznd n
ansamblu,un aspect policromatofil al celulei.Eritroblastul oxifil sufer un proces
de expulzie a nucleului i se transform n reticulocit medular.Reticulocitele intr
n torentul circulator i rmn n acst stadiu 1-2 zile,dup care devin eritrocite
mature.Pe frotiurile de mduv i snge periferic,colorate May-Grunwald-
Giemsa,reticulocitele sunt descrise sub forma unor celule rotunde,discret
policromatofile,cu un diametru mai mare dect hematiile adulte.Cnd se folosete
coloratia supravital cu albastru crezil-briliant,se observ precipitate bazofile,de
aspect granular sau filamentar,formate din ARN ribozomal.Reticulocitele mai
tinere prezint precipitate de ARN sub forma unei retele bazofile.Hematiile adulte
sunt lipsite de ribozomi.

Granulocitopoieza

Pn la apariia granulocitului neutrofil circulant,mieloblastul parcurge succesiv
stadiile de promielocit,metamielocit,granulocit neutrofil medular.Transformrile
produse sunt urmtoarele:
1) reducera progresiva a bazofiliei citoplasmei paralel cu mrirea cantitii de
cromatin nuclear condensat,dup stadiul de promielocit
2) apariia granulaiilor citoplsmatice azurofile (granulaii primare) n stadiul de
promielocit care rmn vizibile in mielocite,ns dispar n etapele ulterioare
3)apariia granulaiilor neutrofile specifice n stadiile de mielocit si metamielocit
4) modificarea nucleului n stadiul de metamielocit (aspect inU sauC al
nucleului)
5) segmentarea progresiv a nucleului in forma de U in stadiul de granulocit,cu
formarea a 2-5 lobuli.
Megacariocitopoieza
n cursul etapelor de proliferare i difereniere ale seriei megacariocitare sunt
recunoscute urmtoarele tipuri celulare:
1) megacarioblastul-celula mare,cu nucleu intens colorat,discret lobulat,cu
citoplasma redus i bazofilie marcat
2) megacariocitul bazofil-celula mare,cu citoplasma bogat,relativ omogen,de
culoare albastr.Nucleul este mare si polilobat
3) megacariocitul granular trombocitogen-cu nucleu polilobat i citoplasma de
culoare roz.n citoplasm se observ multiple granulaii,ce corespund viitoarelor
trombocite.
Maturarea nucleului are loc prin endomitoze,proces prin care se dubleaza materialul
nuclear fr diviziunea citoplasmei.Rezult o celul poliploid care conine
4n,8n,16n,32n,rar64n cromozomi.
Principalii markeri ai megacariocitelor sunt peroxidaza plachetar,acetilcolinesteraza
i antigenele plachetare:glicoproteinele Iib si IIIa,factorul Von Willebrand,
trombospondina.
Limfocitopoieza
Celula stem limfoid genereaz celule progenitoare ale limfocitelor B,care vor
suferi un proces de maturaie,sub influena micromediului medular.Vor rezulta
limfocitele B,care vor trece in torentul circulator i vor ajunge la nivelul organelor
limfoide periferice,n zonele B.
Celulele progenitoare ale limfocitelor T ,derivate tot din celula stem limfoid, migreaz
n cursul procesului de limfopoiez din mduv n timus.Aici are loc maturarea
precursorilor n limfocite T competente imunologic. n final limfocitele T prsesc
timusul,ajung n snge i de aici in organele limfoide periferice,unde vor popula zonele
T.
Reglarea hematopoiezei
Mecanismele de reglare,implicate n meninerea numrului i proporiei de
elemente la parametrii normali i adaptarea la diverse solicitri sunt mprite n 5
compartimente:
1)micromediul,format din celule endoteliale,fibroblati,adipocite,macrofage,celule
reticulare-indispensabile pentru proliferarea i diferenierea celulelor stem.
2) celulele stem
3) celulele progenitoare
4) celulele precursoare
5) celulele accesorii
ntre compartimente exist interaciuni:
a) directe-prin contact celul-celul
b) indirecte-prin mediatori numii citokine ; principalele citokine sunt:
- factorii de cretere hematopoietici
- factorii de cretere nehematopoietici
A. Factorii de cretere hematopoietici:
-Factorul de cretere al celulei stem
-interleukina 3
-factorul de cretere granulo-monocitar(GM-CSF)
-factorul de cretere granulocitar(G-CSF)
-factorul de cretere monocitar(M-CSF)
-interleukina 1
-interleukina 3
-interleukina 4
-interleukina 5
-interleukina 6
-interleukina 7
-interleukina8
-interleukina 9
-interleukina11
-eritropoietina
-trombopoietina
B.Factorii de cretere nehematopoietici:
-Insulina
-factorul de cretere derivat din plachete(PDGF)
-Cortizonul,dexametazona
-hormonii tiroidieni
Controlul negativ al hematopoiezei
-celulele NK(natural killer)
-limfocitele T
-macrofagele
-prostaglandinele E
-interferonii alfa , beta
-lactoferina
-factorul de necroza tumorala alfa si beta
-transforming growth factor beta
Celulele sanguine
Morfologie
Eritrocitul matur-pe frotiurile de snge periferic colorate Giemsa,eritrocitele
normale au aspect de celule anucleate,de culoare roz,cu un diametru de 6,7-7,7 microni.
Frotiul trebuie examinat pe margini sau n zonele n care este ntins foarte subire i
fiecare element bine etalat .n aceste zone,hematiile prezint o zona centrala, palid,al
crei diametru reprezinta 1/3 din diametrul celulei.
Trombocitele sunt celule mici,anucleate,cu un diametru de 2-3 microni. Se coloreaz n
albastru deschis i conin un numr de granulaii azurofile,ce sunt de obicei concentrate
n zona centrala.
Neutrofilul,eozinofilul i bazofilul sunt celule polimorfonucleare,cu una sau mai multe
mase nucleare unite n serie prin puni de cromatin.
Cele mai multe limfocite din sngele periferic (90%) au dimensiuni mici.
Morfologia normal a leucocitelor pe frotiurile de snge periferic colorate May-Grnwald-Giemsa
Numr i durat de via
Acestea sunt precizate n tabelul 2:
Tipul celulei Valori normale Durata de via n sngele
periferic
Eritrocite Brbai: 4,4 5,8 10/1
Femei: 4,1 5,2 10/1
110 120 zile
Leucocite
4,0 11,0 10/1
Granulocite
Neutrofile
1,5 7,5 10/1
t 1/ 2 aprox. 7 h
Granulocite euzinofile
0,02 0,60 10/1
t 1/ 2 aprox. 6 h
Granulocite bazofile
0,01 0,15 10/1
Monocite
0,2 0,8 10/1
t 1/ 2 aprox. 70 h
Limfocite
1,2 3,5 10/1
Trombocite
160 450 10/1
9 12 zile
Tabel 2.Numrul i durata de via ale celulelor
Durata de via a eritrocitelor n sngele periferic este de 110-120 zile,apoi se
transform n sferocit i sunt fagocitate de macrofagele din mduva osoas,splina, icat i
alte organe.
Granulocitele circulante sunt distribuite ntre rezervorul de celule circulante i zona de
marginaie (format din celule strns ataate de endoteliul venulelor mici). Pe frotiu sunt
studiate numai elemente circulante.
Tipul celulei Talie () Culoare
Raportul ntre vo-
lumul citoplasmei
i volumul nucle-
ului
Granulaii Nucleu
Granulocit
neutrofil
9-15 roz-pal Crescut Numeroase,foarte
fine,discret purpu-
riu
Obinuit
2-5
segmente
Granulocit
eozinofil
12-17 albastru-pal Crescut Numeroase,mari
i rotunde,roii-
portocalii
Obinuit
2
segmente
Granulocit
bazofil
10-14 Crescut Puin numeroa-
se,mari i rotun-
de,negre-purpurii
Obinuit
2
segmente
Monocit 15-30 albastru-cenuiu
pal;vacuole
citoplasmatice
Moderat crescut/
crescut
n numr varia-
bil,fine,
roii-purpurii
Forme variate
(rotund,n form de G sau
U,lobulat)
Limfocit 7-12
(limfocit mic)
12-16
(limfocit mare)
Albastru pal Sczut/foarte sc-
zut
Puine,fine
roii-purpurii
Rotund cu grmezi
de cromatin-condensat
Limfocitele sufer o recirculaie continu ntre snge i sistemul limfatic. Majoritatea
limfocitelor au o durat mare de via,n medie 4-5 ani (maximum 20 ani i minimum 3
zile).
Funcii principale
Sunt prezentate n tabelul 3:
Tabel 3.Funciile principale ale celulelor sanguine
ANEMIA
Singura funcie a globulei roii este de fapt,de a vehicula hemoglobina , ea insi
transport oxigenul de la plmni la esuturi. n consecin,ceea ce e important pentru
organism,ca repercursiune functional,este capacitatea de transport al oxigenului i prin
urmare,concentraia hemoglobinei n snge.
n plus,trei valori ale hemogramei,care exploreaz globulele roii:numrul de
globule roii,hematocritul i concentraia de hemoglobin,nu evolueaz obligatoriu
paralel.
De altfel,cele mai frecvente anemii (vezi anemiile microcitare),se acompaniaz cel
mai des,de un numr normal de globule roii,n timp ce hemoglobina i hematocritul
sunt sczute.
Invers,numrul de globule roii poate fi diminuat,concentraia de hemoglobin s
ramn normal,n timp ce volumul eritrocitar este crescut (macrocitoza,fr
anemie).Anemia,nu se definete deci prin diminuarea numrului de globule roii,ci prin
aceea a concentraiei de hemoglobin.O rezerv,totui,a acestei definiii practice i
uzuale a anemiei:numrtoarea globulelor roii,hematocritul i dozajul hemoglobinei
sunt toate trei msuri de concentrare ntr-un volum determinat de snge.
Tipul de celul Funciile principale
Eritrocite
Granulocite
Neutrofile
Eozinofile
Bazofilul
Monocitele
Trombocitele
Limfocitele
Transportul de O de la plamni la esuturi;transportul de CO de la esuturi la
plmni.
Chematoxie,fagocitoz,distrugerea bacteriilor fagocitate.
Funcii identice cu ale neutrofilelor;celule efectoare n distrugerea mediat prin
anticorpi a metazoarelor,regleaz reaciile de hipersensibilitate imediat
( inactiveaz histamine i substana cu aciune lent a anafilaxiei SRS-A
eliberate de bazofile i mastocite ).
Intervine n reacia de hipersensibilitate imediat ( bazofilele purttoare de
receptori IgE reacioneaz cu antigenul specific i elibereaz histamine i
substana cu aciune lent a anafilaxiei ( SRS-A );moduleaz rspunsurile
inflamatorii prin eliberarea de heparin i protease.
Chemotaxie,fagocitoz,distrugerea unor microorganisme,devin active cnd se
transform n macrophage.
Ader la zona subendotelian,participnd n procesul de hemostaz.
Implicate n rspunsurile immune.
Diminuarea concentraiei hemoglobinei,nu traduce deci o diminuare a cantitii totale a
hemoglobinei n snge (anemia adevrat),dect n absena creterii semnificative a
volumului plasmatic.
De asemenea un exces de plasm diminu concentraia hemoglobinei prin hemodiluie,
a crei consecin s fie o fals anemie sau exagerarea unei anemii adevrate.
Pentru a afirma sau infirma existenta unei anemii,trebuie s recurgem la msurarea
isotopic simultan a masei globulare totale (hematii marcate prin crom 51sau
tehnetium 99) i a volumului plasmatic (albumina marcat prin iod 125)
n practic,aceste explorri sunt rareori necesare,cnd sunt bine cunoscute
circumstanele originii unei hemodiluii:
a) graviditatea (plecnd din trimestrul doi , i mai ales trei)
b) splenomegalia voluminoas
c) hiperproteinemia important (mai ales IgM)
d) aport hidric parenteral excesiv
e) sindrom edematos masiv
Invers,o diminuare a volumului plasmatic,antreneaz o hemoconcentraie,care poate
masca o anemie,acesta fiind cazul n prima ora a unei hemoragii acute abundente.
DIFERITELE MECANISME ALE ANEMIEI
Anemia este un sindrom biologic. Aceasta este de departe cea mai frecevent ano-
malie a hemogramei. Ea este rentlnit n circumsante patologice foarte frecvente n
practica medical curent i toate specialitaile. Ea relev mecanisme variate,a cror
cunoatere reprezint cheia diagnosticului sau etiologic.
Insuficiena de producie medular:mduva osoas nu poate rspunde la stimularea
cu eritropoietina indus prin hipoxie via eritropoietinei,i numrul de reticulocite n
snge (reflect activitatea eritropoietic medular) nu crete n proporia anemiei, care
este altfel denumita nonregenerativ:
-prin diminuarea numrului de celule suse (hipoplazie sau aplazie)
-prin diseritropoieza:eritropoieza calitativ anormal cu distrugerea
intramedulara a unei proporii de eritroblati,nc denumit eritropoiez ineficace
-prin diminuarea sintezei de hemoglobin,avnd consecint o cretere a
numrului de mitoze in cursul eritropoiezei,ceea ce antreneaz ntotdeauna o
microcitoz,anomalie comun la toate anemiile ce rspund la acest mecanism
Hemoragia acut i abundent:scurgerea masiv a sngelui nafara sistemului
vascular (normal inchis),dar tabloul iniial este acela a unei hipovolemii acute,
anemia nu se evideniaz dect mai trziu.
Hiperhemoliza:scurtarea duratei de via a hematiei,ce antreneaz o anemie cnd
capacitatea de regenerare a mduvei este depit.
Sechestrarea hematiilor intr-o splin de volum crescut (hipersplenism).
TOLERANA CLINIC
Tolerana clinic depinde de gradul de hipoxie,consecin a diminurii
hemoglobinei,i capacitatea organismului de a se adapta penuriei de oxigen,este deci
condiionat de trei factori:
rapiditatea instalrii anemiei:o anemie de 9g de hemoglobin,rapid instalat,poate fi
mai greu tolerat dect o anemie profund,dar cu apariie progresiv.
importana anemiei
starea cardiovascular i/sau respiratorie a pacientului.
DEFINIIE
n absena hemodilutiei sau hemoconcentraiei,se definete anemia prin diminuarea
concentraiei de hemoglobin:
-13g/dl la brbai
-12g/dl la femei
-14g/dl la nou-nscui
-10,5g/dl la o gravid,la sfritul sarcinei
Diagnosticul pozitiv al unei anemii
n afara de circumstanele sau msuratorilor izotopice,diagnosticul unei anemii se
stabilete pe hemogram,care arat diminuarea concentraiei de hemoglobin.
Existena unei anemii poate fi suspectat de urmtoarele semne clinice:
semnele subiective apar iniial la efort,apoi se agraveaz,pentru a surveni n repaus
astenia
dispnee
palpitaii(tahicardie)
semnele hipoxiei cerebrale
cefalee
muste volante
ameeli
vijit n urechi
semnul obiectiv major este paloarea cutanat i mucoas;
alte semne pot fi notate la examinarea pacientului:
tahicardie
suflu sistolic,zgomot de galop
edeme ale membrelor inferioare;
manifestarile mai ingrijortoare pot surveni in caz de anemie sever (sub 6g/dl) sau
n caz de insuficien cardio-vascular sau respiratorie:
angor de efort pn la infarct de miocard
claudicaie intermitent
insuficien cardiac,staz pulmonar
colaps cu tensiune diferenial pensat
agitaie sau torpoare
accident vascular cerebral
com anemic
Cele mai multe dintre anemii sunt descoperite cu ocazia unei hemograme
sistematice,fr semnele clinice,sau cu un minim de simptome,trecute inaparente de
ctre pacient,i care vor fi dezvluite cu ocazia anamnezei.
Diagnosticul de anemie,odata stabilit,trebuie evaluat urgena tranfuzional i orientarea
ctre diagnosticul etiologic.
Evaluarea urgenei transfuzionale
Indicaia de transfuzie se stabileste nu pe importana anemiei,nu se transfuzeaz
pe o cifr,doar pe intolerana clinic a anemiei i pe riscurile cardio-vasculare.
-Dac o transfuzie se dovedeste a fi necesar,se conformeaz bunelor practici
transfuzionale,i n particular:
-se cerceteaza ntre alte antecedente,eventualele riscuri anterioare ale allo-imunizrii
eritrocitare (gravide,transfuzii n antecedente,transplant), i a grupului sanguin
-n absena documentelor disponibile ce includ grupa de snge,se recomand
determinarea grupei de snge ABO Rh(D);
-fenotipul Rhesus (n plus a antigenului D) i Kell,trebuie cerute n plus la toi subiecii
de sex feminin,de la natere la menopauz i la subiecii avnd o allo-imunizare
eritrocitar;
-un fenotipaj mai extins trebuie cerut la politransfuziile poteniale
-toate transfuziile de globule roii trebuie precedate de o cutare a anticorpilor
iregulari(RAI),chiar in absena antecedentelor,amnarea maxim recomandat,este de 3
zile
-recomandarea unei depistri serologice HIV i a virusilor hepatitei B si C,la fel i un
dozaj al transaminazelor
-aplicarea practicii hemovigilentei:informarea pacientului transfuzat si supravegherea
post-transfuzional
DE REINUT-tot aportul transfuzional de globule roii esta un aport de fier,tot aportul
de globule roii este un aport de folai
-Un dozaj al fierului seric si al coeficientului de saturaie al transferinei,este
recomandat,dac exist antecedente de transfuzii multiple i exisa riscul
politransfuziilor ulterioare.
-Dac se suspecteaz o caren n folai serici n geneza anemiei,se preleveaz pentru un
dozaj de folai serici i eritrocitari,nainte de transfuzie.
ORIENTAREA DIAGNOSTIC
DATE GENERALE
Conduita de diagnostic etiologic se bazeaz pe urmtoarele:
-Examenul clinic:antecedentele personale i familiale,anamneza,semnele fizice
-o analiza riguroas a datelor din hemogram,i n special a volumului eritrocitar mediu
(VEM) i pe aspectul eritrocitului pe frotiu.
-n schimb,constantele eritrocitare clasice,care sunt :CMHE i HEM (respectiv
concentraia medie a hemoglobinei eritrocitare i hemoglobina eritrocitar medie) nu au
dect un pic de interes n practica (cel mai bine n redundan cu VEM).
VEM=volumul eritrocitar mediu,este obinut clasic prin calcularea raportului hematocrit
x10/numrul de hematii.Aparatele elecronice l msoar direct i valoarea sa este
exprimat n femtolitrii (FL);el este normal de la 80 la 100 fl (n medie la 90 fl).
VEM i frotiul sanguin permit individualizarea anemiilor:microcitare,macrocitare
i normocitare.Aceast distincie este piatra unghiular a demarrii diagnosticului.
Anomaliile hematiilor pe frotiul de sange:
- anizocitoza:heterogenitatea de talie
- microcitoza (lipsa de hemoglobinizare)
- macrocitoza (mecanisme diverse)
- Anisocromia:heterogenitatea de coloraie
- hipocromia:hematii palide cu claritate central extinsa (lipsa de hemoglobinizare)
- anulocitoza:depresie central incolora,colorare a hemoglobinei n inel,subire la
periferie (lipsa de hemoglobinizare)
- celule n int sau leptocite:centrul i periferia bine colorate i separate printr-un
inel palid( thalassemii,hemoglobinopatii i alte anemii)
- sferocitoza:hematii fr claritate central,prin creterea densitii (hiperhemolize)
- policromatofilia:hematii albstrii (creterea eritropoiezei)
- Poikilocitoza:heterogenitatea de form
- ovalocitoza:anemia megaloblastic
- schizocitoza:hematii fragmentate (hemoliza mecanic)
- hematii n lacrim (mielofibroza)
- Incluzii eritrocitare:precipitate de constitueni degradai
- corpi Heinz:incluzii groase de hemoglobin denaturat n periferie (deficit
enzimatic,hemoglobine instabile)
- corpi Jolly:resturi nucleare (diseritropoiez,splenectomie)
- punctatii bazofile:(diseritropoiez,saturnism)
Nota bene:se vor elimina uor falsele macrocitoze:
-prin aglutinarea hematiilor (frotiu)
-sau in timp ce exist mari hiperleucocitoze,i VEM esta calculat pornind de la
hematocrit (hemograma)
- numartoarea reticulocitelor nu face parte din hemogram;ea va fi cerut
secundar,dac este necesar:
-ea nu este util n diagnosticul anemiilor microcitare inafara rarelor cazuri de
hemoglobinopatii cu hiperhemoliz;ea este indispensabil n conduita de diagnostic a
anemiilor normocitare i macrocitare;
-ele permit definirea anemiilor regenerative ( reticulocite superioare la 120.10 ) i a
anemiilor nonregenerative ( reticulocite inferioare la 100.10/l).
ANEMIILE MICROCITARE
Anemiile microcitare sunt definite printr-o anemie cu un VEM sub 80 fl.Prezena
microcitelor pe frotiu,n timp ce VEM este normal,are aceeai semnificaie i aceeai
conduit la demararea diagnosticului;aceast situaie este posibil cnd anemia este
mixt ,cu o populaie de microcite si de macrocite.
O microcitoz traduce intotdeauna un defect de sintez al hemoglobinei
Cheia diagnosticului etiologic este evaluarea rezervelor de fier:
nu prin dozarea izolat a fierului seric
prin dozarea fierului seric asociat cu dozarea capacitii totale de fixare a
fierului de ctre transferina i msurarea coeficientului de saturare al transferinei
sau prin dozarea ferininei serice
evaluarea rezervelor de fier,permit distincia dintre anemiile microcitare prin
carena de fier si altele.
ANEMIILE FERIPRIVE
De departe cele mai frecvente anemii,ea afecteaz peste o jumtate de miliard de
indivizi,din toate parile lumii.
CLINIC
Anemia feripriv se instituie foarte lent i acesta explic:
-ea este mult timp bine tolerat
-paloarea cutaneo-mucoas este manifestarea clinic de departe cea mai frecventa
-circumstana de descoperire cea mai frecvent este o hemogram sistematic
Semnele induse de carena de fier pot fi pe prin plan,de aceea trebuie intotdeauna
cutate la un examen:
a. pielea uscat ,uneori pruriginoas
b. pruritul vulvar
c. prul sec i casant
d. unghii plate,pn la concave (koilonychie)
e. fisuri ale comisurii labiale (ragade)
f. glosite
conduite alimentare aberante,regrupate sub termenul de pica:geofagie (argila,pamnt),
pagofagie (gheata),trichofagie (par).
g. gastrita superficial
h. disfagie nalt cu inel de strictura sub-cricoidian,din fericire foarte rare,deoarece
poate degenera n cancer de esofag
i. mai fercvente sunt modificrile de dispozitie la copii i aduli i diminuarea
performanelor psihice ale copiilor
j. n sfarsit,o proast tolerant a frigului este adesea semnalat
k. splenomegalie moderat este posibil,n rare cazuri la adult,cel mai frecvent la
copil.
Examenele biologice
Hemograma, prin ea insi poate da un element de orientare n favoarea unei
carene de fier,i anume creterea foarte frecvent a numrului de trombocite,care poate
fi foarte important i expune la risc de complicaii tromboembolice.
Numrul de hematii este cel mai adesea normal,chiar dac hemoglobina este
foarte scazut, diminuarea sa fiind o manifestare tardiv a unei carene in fier profund
i este din cauza unei eritropoieze ineficiente.
Hipocromia,care se traduce prin scderea CMHE i/sau a HEM,nu aduce nimic
pentru demararea diagnosticului,deoarece ea nu face dect s reflecteze defectul de
hemoglobinizare al hematiilor,care red foarte bine microcitoza.
Examenul frotiului de snge periferic (foarte important):
o confirma microcitoza
o arat o adevarat hipocromie (hematii mai putin colorate)
o deceleaza o microcitoz intr-o anemie mixt cu dubl populatie (microcite
i macrocite) cu un VEM normal.
Fierul seric este prbuit,capacitate total de fixare este caracteristic crescut i
mai ales,coeficientul de saturaie al transferinei ,este regulat diminuat sub 16%.
Diminuarea feritinemiei este,cert, un semn precoce i specific al unei carene de
fier,dar cauzele creterii feritinei serice sunt multiple i pot masca carena
(inflamaie,citoliza hepatic,tumori solide,hemopatii variate,hipertiroidie).n aceste
condiii,feritina eritrocitar rmne diminuat,dar acesta este un examen n afara
nomenclaturii i cu accesabilitate limitat.
Dozarea receptorilor solubili ai transferinei este foarte promitoare:ei sunt
crescui n cazurile de carenta de fier,chiar dac exist o inflamaie asociat. Singura
excepie este coexistena unei eritropoieze accelerate (exemplu:anemia megaloblastica
sau thalassemia).Numratoarea reticulocitelor nu aduce nici un aport la stabilirea
diagnosticului.
O dat diagnosticul de anemie stabilit,trebuie cutat cauza.
Cauzele de deficit de fier
A. Pierderi pe diferite cai:
1) Pierderi pe cale digestiv
-varice esofagiene
-hernie hiatal
-gastrite,ulcer gastro-duodenal
-parazitoze
-boala Crohn,rectocolit ulcero-hemoragic
-cancere digestive
-polipi
-teleangiectazia Rendu-Osler
-diverticuli intestinali
-hemoroizi
2) Pierderi pe cale respiratorie
-epistaxis
-teleangiectazii
-infectii(tbc)
-cancere ORL,bronho-pulmonar
-hemosideroz pulmonar idiopatic
3) Pierderi pe cale genito-urinar
-menstruaii
-hematurie
tbc renal
carcinom renal,vezical
boli inflamatorii renale
hemoglobinurie
hemoglobinurie paroxistic nocturn
hemoglobina paroxistic la frig
4) Flebotomii frecvente
donatori de snge
terapeutic:
policitemia vera
poliglobulii secundare
B. Malabsorbie:
1) Global
2) Selectiv pentru fier
C. Necesiti crescute:
1) Prematuritatea
2) Gemelaritatea
3) Sarcina
4) Sportivi de performan
D. Aport neadecvat:la cei cu regim alimentar vegetarian
TRATAMENT
Determinarea cauzei deficitului de fier
Tratarea cauzei daca este posibil
Tratamentul substitutiv cu fier.
Fierul pe cale orala este tratamentul de electie.Dozele utilizate sunt de 150-200 mg Fe
elementar/zi p.o. timp de 3-6 luni,pentru refacerea depozitelor de fier,dup corectarea
anemiei.Durata total de terapie este de 6-8 luni.n caz de pierderi continue, aceste doze
trebuie administrate toat viaa.
Tratamentul parenteral se indic n situaiile :
a) intoleranta digestiv major la preparatele de fier:dureri epigastrice,diaree,constipaie
b) sindrom de malabsorbie
c) afeciuni ce contraindic administrarea p.o.
d) pierderi mari de Fe ce nu pot fi suplinite per os
e) bolnav necooperant
Dozele de Fe utilizate pentru administrarea parenteral sunt calculate dupa formula:
(15-Hb bolnav)x 250(mg Fe elementar)
Transfuziile de mas eritrocitar nu sunt indicate dect cnd este necesar o
echilibrare rapid,la persoane cu afeciuni cardio-vasculare,boala Rendu-Osler,cancere
digestive nerezolvabile chirurgical.
ANEMIA CRONICA SIMPL
Este o anemie normocrom normocitar sau hipocrom microcitar,ce apare
secundar unor infecii i inflamaii cronice,neoplazii,etc.
Patogenie
- Agresiune infecioas,imunologic,tumoral,duce la stimularea cronic sistemului
monocitar-macrofagic,cu scderea de via a eritrocitelor,prin accentuarea fagocitozei.
- Depozitele de fier de la nivelul macrofagelor nu mai pot fi utilizate la sinteza de noi
molecule de hemoglobin
- Secreia de interleukin 1 de ctre macrofagele activate,stimuleaz eliberarea din
neutrofile a lactoferinei (proteina fixatoare de fier),cu scderea fierului utilizabil.
- IL 1,precum i ali mediatori ai inflamaiei:IFN-gama,beta,alfa,pot duce la scderea
nivelului de eritropoietin.
CLINICA
Simptomele apartin bolii de baza:scdere n greutate,febra,transpiraii,artalgii,etc.
Simptomele datorate anemiei sunt de intensitate medie.
LABORATOR
- Sideremie sczut
- Capacitatea total de fixare a fierului sczut
- Feritin crescut
TRATAMENT
Anemia raspunde la tratamentul bolii de baz (antiinfectios,antiinflamator,antitumoral).
Nu raspunde la terapia cu fier.Transfuziile nu sunt indicate.
Sindroamele Thalassemice
Termenul general de sindrom thalassemic nglobeaz toate deficitele ereditare
cantitative de sintez ale lanurilor alfa sau beta ale globinei,a cror repartiie geografic
a revrsat bazinul mediteranean,care le-a dat numele sau.
Formele majore de beta thalassemie
Maladia Cooley este un diagnostic care se stabilete la un copil (de obicei intre 3
i 18 luni),n faa unui tablou clinic,ce asociaz:
- anemie foarte sever microcitar
- poikilocitoz important
- prezena hematiilor n int,a punctuaiilor bazofile i a corpilor Jolly
- suprancrcare cu fier (fierul seric si coeficientul de saturare crescut)
- semnele de hemoliz (haptoglobina sczut,LDH crescut,creterea bilirubinei
indirecte)
- hepatosplenomegalie
- retard de cretere
- deformare scheletic
+ Originea etnic i prezena anomaliei thalassemice la ambii parini sunt argumente
puternice n favoarea maladiei Cooley,confirmat prin electroforeza hemoglobinei cu
dozarea fraciunilor minore A2 si F,care arat:
- o microcitoz
- absena anemiei cel mai adesea
- uneori o discret anemie (hb superioar la 11 g/dl)
- far carena de fier
- i mai ales o cretere a numrului de hematii (micropolicitemie)
Electroforeza hemoglobinei i dozarea fractiunilor A2 si F,confirm uor diagnosticul
de thalassemie n prezena unei creteri a hemoglobinei A2,o cretere a hemoglobinei F
este egal prezent n 40% din cazuri.Trebuie reinut c n caz de caren de fier
asociat,nu exist o cretere a hemoglobinei A2,ce nu va aprea dect dup corectarea
deficitului marial;
- absena normalizrii VEM i creterea hematiilor sub tratament marial
corect,mai ales dup corectarea deficitului de saturare al transferinei,trebuie s evoce o
thalassemie minor asociat.
Thalassemia minor beta
n acest caz,nu exist o anomalie a electroforezei hemoglobinei,diagnosticul nu
poate fi fcut dect prin studiul genetic al lanurilor,care e inutil dac contextul etnic
este evocator.Uneori,colorarea frotiului prin albastru de crezyl,poate vizualiza cteva
hematii cu incluzii.
Thalasemia intermediara beta
ntre forma major i minor se gsesc anemii microcitare cronice stabile,cu o
hemoglobin intre 7 si 9g/dl,o splenomegalie i o suprancrcare cu fier.Electroforeza
hemoglobinei permite diagnosticul.
Thalassemia alfa
Cu trei gene nefuncionale (chiar patru),ea antreneaz apariia hemoglobinei Bart
(tetrameri de lanturi gama),nc prezenta de la natere i nlocuit dup trei luni de
hemoglobina H (tetrameri de lanuri beta).
Aceste hemoglobine sunt instabile,i stau la originea crizelor hemolitice mai mult
sau mai puin severe,cu creterea reticulocitelor i splenomegalie pe un fond cronic de
anemie microcitar,prezent de la natere.
Diagnosticul se stabileste pe:
- anemie microcitar cu splenomegalie
- absena carentei in fier
- creterea reticulocitelor
- cerceterea corpilor Heinz n hematii
- electroforeza hemoglobinei
Alte hemoglobinopatii
Hemoglobinopatia E-se prezint in forma sa heterozigot ca o micropolicitemie
moderat,VEM in medie 73 fl,homozigoii au o anemie moderat i microcitar,cu
hematii n inta.Distribuia sa este esential in sud-estul Asiei.
Hemoglobinopatia C-este caracteristic populaiei Africii de vest.Doar heterozigoii au
o microcitoz discret (75 la 79 fl) i hematii n inta.n ambele cazuri, diagnosticul este
pus pe elecroforeza hemoglobinei.
Anemia sideroblastic
Acestea sunt anemii prin defect de incorporare a fierului n hem i acumularea de
fier sub forma de feritin,n mitocondriile eritroblatilor inelari.
*Diagnosticul su necesit mielograma cu coloratia Perls,care arat grmezi de fier
dispuse in coroana in jurul nucleului (sideroblasti n coroan).
Singurele ,foarte rare, formele ereditare de anemie sideroblastic,se prezint ca
anemii microcitare (restul fiind normomacrocitare).Exist ntotdeauna o suprancrcare
cu fier si anemia este non regenerativ.Electroforeza hemoglobinei nu arat anomalii si
examenul mduvei osoase este atunci indicat.
Clasificarea anemiilor sideroblastice
I. Anemii sideroblastice ereditare sau congenitale
II. Anemii sideroblastice dobndite
A. asociate cu medicamente i toxine:alcool,plumb,izoniazide,
cloramfenicol
B. asociate cu boli inflamatorii si neoplazii:poliartrit reumatoid,
leucemii, limfoame, carcinoame
C. chimioterapia cu ageni alchilani (ciclofosfamida)
D. idiopatice
Anemii excepionale
Citate nc exceptionale,anemiile microcitare prin atransferinemie ereditar sau
prin anomalia receptorilor eritroblatilor pentru transferin.
ANEMIILE NORMOCITARE SI MACROCITARE REGENERATIVE
Acestea sunt anemii cu un VEM superior la 80 fl i o cretere a reticulocitelor
peste 120x10/l.
- caracterul normocitar sau macrocitar al anemiei depinde de importana
regenerrii medulare,cu alte cuvinte,de cantitatea de reticulocite (a crui VEM este
superior celui al hematiei adulte) i de accelerarea eritropoiezei.Prezena de macrocite
pe frotiu,atunci cand VEM este normal,are aceeai semnificaie ca i o cretere a VEM
i conduce la aceeai demarare diagnostic;aceast situaie este posibil cnd anemia
este mixt,cu coexistena de microcite i macrocite.
*Dintre alte semne de regenerare pot fi prezente:
- o policromatofilie pe frotiu
- o hiperleucocitoza cu polinucleare neutrofile,o hiperplachetoz,prin
antrenare medular
-o eritroblastoza sanguin cnd regenerarea este intens (criza hemolitic
acut).
Far excepie, examenul mduvei osoase nu este util la diagnosticul pozitiv al acestui tip
de anemie.
Situaii particulare
Dac diagnosticul de anemie regenerativ este generos orientat spre o anemie
hemolitic,cteva situaii particulare trebuie sa fie discutate.
O mielofibroz se acompaniaz de o cretere moderat a reticulocitelor,prin punerea n
circulatie (inproprie?) i nu prin regenerare medular.
- O splenomegalie,eritroblatii circulani,pot antrena confuzia cu o hiperhemoliz
- Analiza atent a hemogramei i a frotiului de snge (hematii n pictur),trebuie
s aduc suficiente argumente pentru a da indicaia de biopsie medular.
Faza de reparaie a unei anemii prin hemoragie acut exteriorizat sau nu,i nu suficient
de abundent pentru a antrena un oc hipovolemic:
- reticulocitoza nu apare dect la 48-72 de ore
- contextul clinic,un interogatoriu atent,cutarea asidu a sngerarilor digestive,a
unui hematom profund,a unei hemoragii genitale la femei,trebuie s permita eliminarea
acestei posibiliti.Repararea unei anemii megaloblastice prin caren vitaminic vzut
n faza reticulocitar,dup o vitaminoterapie intempestiv sau reluarea unei alimentaii
echilibrate.Existenta de granulocite neutrofile cu nucleul hipersegmentat,trebuie s
atrag atenia,acest anomalie sanguin se corecteaz mai tardiv sub aport vitaminic.
Repararea unei anemii prin aplazie sau eritroblastopenie.n afara de aceste
situaii,o anemie regenerativ conduce la cutarea unei hiperhemolize.
ANEMIILE HEMOLITICE
Forma acut
Semnele clinice de anemie hemolitic sunt variabile,dup mecanism,brutalitatea
i intensitatea hemolizei.
Este foarte evocatoare asocierea sindromului anemic cu:
- subicter sau icter franc
- scaune nedecolorate
- urini portocalii
- o splenomegalie,obinuit moderata
O criza de hemoliza acuta este mai spectacular:
- paloare brusca i intens
- tahicardie i polipnee
- frison,febr
- dureri abdominale i lombare
- stare de ru general i astenie profund
- uneori vomismente,dar abdomen suplu
- subicter,mai mult dect un icter n prima faz
- urini <porto>
- aspect lcuit al sngelui
n afara anemiei i semnelor de regenerare medular,alte semne biologice sunt
evocatoare:
- prbuirea haptoglobinei
- hiperbilirubinemie liber
- creterea LDH
- hepersideremie clasic,dar inconstant
n formele acute intravasculare:
- hemoglobinemie seric (aspect lacuit)
- hemoglobinurie
Formele cronice
Indiscutabil,formele de hemoliz intravascular sunt mai mult cronice:
- subicterul i splenomegalia sunt absente
- hemoglobinuria este intermitent ,chiar absent
- diagnosticul se va face pe baza haptoglobinei i cutarea unei hemosiderinurii
Autoaglutinarea hematiilor este evocatoare pentru o origine autoimun,toate ca i
dificultati de grupaj.Complicaiile hemolizei cronice (litiaza biliar,anemia prin caren
n folai) sau hemolizei ereditare (ulcere de gamb,retard staturo-ponderal,deformare
scheletic) sunt uneori pe prim-plan.n anumite forme de anemie hemolitic cronic
(autoimune cu anticorpi la cald,de exemplu),reticulocitele pot s nu fie crescute i
mielograma va arta o cretere a eritroblastilor peste 30%.Astzi este exceptional
recurgerea la studiul isotopic al supravieuirii hematiilor prin marcaj cu Cr,pentru a
stabili diagnosticul de hiperhemoliz.
Diagnosticul etiologic
Conduita diagnosticului etiologic a unei anemii hemolitice este dificil de
schematizat,innd cont de marea varietate de situaii i cauze posibile,unele
evidente,altele necesitnd o lung cutare.
Ea se stabilete pe:
- circumstanele de apariie
- elementele de anamnez
- varst
- etnie
- profesia
- expunerea la toxice
- expunere la medicamente recent,sejur recent n zonele tropicale
- antecedentele personale i familiale
- cirumstanele de apariie ale anemiei
- prezentarea clinic
- studiul morfologic al hematiilor pe frotiu,cteva fiind cu uurin
evocatoare (schizocite,corpi Heinz,incluziuni bazofile)
- testul Coombs direct
- grupajul cu fenotipul eritrocitar
- c[utarea anticorpilor serici iregulari
Alte examene care vor fi cerute n funcie de datele precedente
Anemiile macrocitare nonregenerative
Anemiile macrocitare non regenerative sunt definite printr-un VEM superior la
100fl,prin prezena de macrocite pe frotiu i prin absena creterii reticulocitelor,care
sunt inferioare la 100.10/l.Prezena macrocitelor pe frotiu,n absena creterii VEM,este
o situaie care conduce la acelai demers diagnostic.Ea este datorat coexistenei de
microcite i macrocite ntr-o anemie mixt.
Cauze evidente
Anumite cauze pot fi rapid identificate,care evit recurgerea la un examen al
mduvei osoase.
*Etilismul cronic,cauza cea mai frecvent a macrocitozei n ara noastr,nu suscit nici o
investigatie hematologic suplimentar,dac macrocitoza i anemia sunt moderate(VEM
inferior la 110 fl i hemoglobina superioar la 11 g/dl);singura-abstinen,normalizeaz
hemograma.
*Priza de medicamente cunoscute pentru interferarea cu sintez de ADN,cum sunt:
- antifolicele (methotrexat,trimethoprime)
- analogii purinici i pirimidinici:hidroxiureea,protoxidul de azot
*O insuficien tiroidian,unde macrocitoza este frecvent i se corecteaz rapid sub
hormonoterapie.Dac originea este autoimun,cercetarea maladiei Biermer asociate se
impune.
Etiologie nonevident
Argumente in favoarea unei carente vitaminice
n tot restul cazurilor,trebuie s ne gndim n primul rnd la o anemie macrocitar
megaloblastic prin carenta de vitamine (acid folic i/sau vitamina B12).n cercetarea
diagnostic trebuie urmrite nainte de toate ,tratamentele vitaminice intempestive.
*Examenul clinic este primordial:
- anemia se constituie foarte lent i repercursiunile funcionale sunt moderate n
raport cu anemia.Paloarea poate fi dublat de o tent subicteric evocatoare.
- o glosita,tulburrile dispeptice,o modificare a tranzitului intestinal
- semnele neurologice de scleroz combinat a mduvei spinrii,aparin propriu
carentei de Vitamina B12. Modificrile patologice cele mai frecvente sunt:
- neuropatia periferic
- degenerescena subacut combinat a cordoanelor medulare
- demielinizarea focal a substantei albe din creier
n degenerescenta subacut combinat a cordoanelor medulare exist o afectare
parcelar a cordoanelor posterioare i laterale,n special la nivelul segmentelor cervicale
inferioare i toracice superioare.n stadiul iniial,simptomele afecteaz simetric
membrele inferioare.Cele mai comune simptome sunt paresteziile i slabiciunea
muscular.La examenul neurologic,este dificil a diferenia nevritele periferice de
leziunile cordoanelor posterioare,deoarece n ambele cazuri reflexele osteotendinoase
,sensibilitatea vibratorie i mio-atrokinetica sunt diminuate,iar ataxia este
prezent.Totui,hiperalgezia muschilor gambieri pledeaz pentru nevrita periferic,iar
alterarea sensibilitaii profunde cu mentinerea sensibilitaii superficiale,exprim
afectarea cordoanelor posterioare.
Leziunile cordoanelor laterale se manifest printr-un sindrom piramidal cu parapareza
spastic,exagerarea reflexelor osteotendinoase,prezena semnului Babinski.
Exist situaii cnd leziunile neurologice nu sunt insoite de anemie,dar examenul
mduvei indic modificri megaloblastice uoare.
- o sterilitate o azoospermie,relev la fel o caren n vit B12
- alte semne ce evoc o maladie Biermer:incrunirea precoce,manifestri autoimune
asociate
- hemograma poate aduce argumente in favoarea unei carente vitaminice:
- neutropenia
- trombocitopenia
- anizocitoza cu ovalocite si schizocite
- corpi Jolly
- granulocite neutrofile de talie mare,cu mai muli de 3% din nuclei avnd
mai mult de 5 lobi(hipersegmentarea foarte sugestiva)
-trombocite mari
Mielograma cu coloraia Perls este indispensabil i arat:
- Megaloblati-dovada unui defect de sintez a ADN-ului
- O cretere de sideroblati,dar cu puini sau far sideroblati n coroana
- Prezena de mielocite i metamielocite gigante
- creterea de LDH,a bilirubinei indirecte,a sideremiei i a coeficientului de
saturaie al transferinei,ca i diminuarea haptoglobinei,traduc eritropoieza
ineficient.
Diagnosticul carenei vitaminice
Etapa urmtoare este diagnosticul carentei vitaminice,prin dozajul vitaminei B12 serice
i a folatilor seric i eritrocitar.
Metoda microbiologic este tehnica de referin ,prin sensibilitatea sa i specificitatea
sa.Ea este mai puin utilizat n practic dect tehnica radio-izotopic,totui mai puin
fidel,dar mai practic. Se va reine pentru diagnosticul de caren:
- un nivel de vitamina B12 inferior la 150ng/l
- nivelul folailor serici inferiori la 3micrograme/l
- nivelul folailor eritrocitari sub 200 micrograme/l
*Un test terapeutic ,in absenta posibilitatii dozajului-nu are valoare,decat daca se
utilizeaza dozele fiziologice(1microgram/l de vitamina B12 sau 50,la 100 micrograme/l
de acid folic) pe cale parenterala timp de 3 zile,urmarind criza reticulocitara ntre zilele
3 si 8,dupa administrarea vitaminei deficitare.
Rarele laboratoare specializate,practic testul de supresie al ncorporrii timidinei tritiate
pe celulele medulare,preexpuse la deoxiuridin la rece,cu corecia prin adiie,a vitaminei
lips.El este foarte sensibil i foarte specific.
Diagnosticul de caren vitaminic poate face apel la teste indirecte:astfel,creterea
homocisteinei plasmatice este un indicator precoce i sensibil al carenei vitaminice,dar
nu face distincia ntre folai i vitamina B12;creterea acidului metil-malonic urinar sau
seric este un marcher sensibil i specific al carenei n vitamina B12.
Ramane de cercetat cauza carenei.
Mecanismele si cauzele deficientei in vitamina B12:
- Aport insuficient-vegetarianismul
- Secreie inadecvat de factor intrinsec
- Anemia pernicioasa Biermer
- Gastrctomia pariala sau total
- Deficiena congenitala de factor intrinsec(rara)
- Consum crescut de vitaminaB12
-Flora intestinal anormal,diverticulii jejunali multipli,stricturi
intestinale,sindrom de ans oarb
-Infestarea cu Diphyllobothrium latum (botriocefal)
*Malabsorbie
-Boala Crohn,sprue tropical,rezeciile ileale,malabsorbie congenital selectiv
de vitamina B12,asociat cu proteinurie (sindromul Imersslund-Grasbeck).
Cauzele deficienei de folai
*Dieta inadecvat
Malabsorbie:boala celiac,rezecii jejunale,sprue tropical
Necesiti crescute:sarcin,prematuri,anemii hemolitice cronice,mielofibroza,
diferite boli maligne
Tratamentul Anemiei pernicioasa (Biermer)
1.Transfuziile de mas eritrocitar se recomand numai la nceput,la bolnavi n
varst,mai ales cu suferin cardio-vascular asociat.
2.Baza terapiei-Vitamina B12 parenteral,conform schemei:
100 gama/zi-------------------7 zile
100 gama/2 zile---------------14 zile
100 gama/3 zile---------------21 zile
100 gama/sapt.----------------28 zile
100 gama/luna-----------------toata viata
Dac tratamentul e eficace,apare criza reticulocitar la 5-7 zile (reticulocitoza de 15-
50%).Asociere de fier n tratament nu e indicat dect dac exist dovada unei carene
de fier asociate.
Tratamentul anemiei prin deficit de acid folic
Este esenial tratarea afeciunii cauzatoare.
Tratamentul cu acid folic,1-5 mg/zi.
Anemiile normocitare nonregenerative
Anemia secundara hipersplenismului
Diagnosticul implic existenta unei splenomegalii,a unei trombopenii i a unei
mduve normal sau bogat.De fapt,examenul mduvei este indeosebi practicat n
cadrul diagnosticului etiologic al splenomegaliei.Recurgerea la studiul isotopic al
supraviuirii hematiilor sau plachetelor este rareori util pentru diagnosticul
pozitiv.Acesta va arta o sechestrare precoce a globulelor marcate ,n
splina,contranstnd cu o diminuare doar moderat a duratei lor de via.De reinut ca
reticulocitele sunt la limita superioar a normalului.
Cauze evidente
- anemia din insuficien renal cronic
- anemia din endocrinopatii-hipotiroidism (anemie normo-sau macrocitara)
- panhipopituitarismul-a crei anemie este subestimat,datorit hemoconcentraiei

Cauze necunoscute
n alte cazuri,examenul mduvei osoase este incontestabil pentru diagnosticul
etiologic.Se va face:
- prin punctie (mielograma si coloratia Perls)
- sau prin biopsie,cu studiul reticulinei,in functie de hemograma,completate
uneori cu cariotipul pe celule medulare sau pe culturi de precursori
hematopoietici.
Astfel se va pune diagnosticul de:
- aplazie sau hipoplazie medular
- eritroblastopenie
- mielofibroz
- sindrom mielodisplazic
- sindrom mielo- sau limfoproliferativ
- invazie medular
Sindroamele hemoragice
Sindroamele hemoragice apar prin tulburarea procesului de hemostaz .
Hemostaza reprezint ansamblul fenomenelor fiziologice care concur la prevenirea i
oprirea hemoragiilor.Hemostaza cuprinde mai multe etape:
1.Hemostaza primar care,la rndul,ei are doi timpi,vascular i plachetar.
2.Coagularea plasmatic
3.Fibrinoliza
Fiziologia hemostazei
Hemostaza primara
Se realizeaz prin intervenia peretelui vascular,a trombocitelor i a unor factori
plasmatici:factorul von Willebrand i fibrinogenul.
-Peretele vascular este format din trei tunici:adventiia,media,intima;endoteliul integru
este o suprafa tromborezistent,prevenind activarea plachetelor i a coagulrii.Atunci
cnd apar leziuni ale endoteliului,cu denudarea straturilor subendoteliale se creaz
condiii pentru activarea trombocitelor i a factorilor coagulrii.
Trombocitele sunt produse de mduva osoasa,prin fragmentarea citoplasmei
megacariocitelor.Trombocitele circulante sunt n numar de 150.000-400.000/mm,avnd
o durat de via de cca 8-10 zile,nainte de a fi distruse de macrofagele splenice.Au un
diametru de 2-3,3 microni,sunt delimitate de o membran glicoproteic i fosfolipidic
la nivelul creia sunt eseniale glicoproteinele de suprafa,glicoproteina I-receptorul
pentru factorul von Willebrand i complexul glicoproteic IIb/IIIa-receptorul pentru
fibrinogen.n citoplasma exist dou tipuri de granule:granulele dense,coninnd
serotonina,ADP,ATP i calciu i granulele alfa,coninnd beta-tromboglobulina,factorul
plachetar 4,factorul de cretere derivat din plachete.Plachetele mai conin un complex
contractil actomiozinic.
Factorul von Willebrand este esenial n aderarea plachetelor de straturile
subendoteliale.
FIBRINOGENUL-este o glicoprotein sintetizat de ficat
Mecanismele hemostazei primare comport:
1. Leziunea vascular:traumatica,chimica,infecioas.
2. Reacia vascular-leziunea vascular antreneaz o vasoconstricie cu scderea local a
fluxului sanguin.
3. Aderarea plachetelor;leziunea vascular permite aderarea plachetelor prin intermediul
factorului von Willebrand .
4. Activarea plachetelor:const n modificri morfologice,eliberarea de factori din
granule,sinteza de prostaglandine i activiti procoagulante.
a) modificrile morfologice constau n schimbarea formei plachetelor din
discoidal n sferic,cu apariia de pseudopode;
b) reacia de secreie:const n eliberarea compuilor stocai n granule,dintre care
n special ADP-ul,induc agregarea plachetar.
c) sinteza prostaglandinelor:acidul arahidonic,sub aciunea ciclooxigenazei,este
transformat n endoperoxizi ciclici,care sub aciunea tromboxansintetazei,se transform
n tromboxan A2-acesta este un puternic agent agregant i vasoconstrictor.La nivelul
endoteliului,acelai ciclu metabolic duce la formarea prostaciclinei,agent antiagregant si
vasodilatator.
d) activitatea procoagulant-se concretizeaz prin factorul 3 plachetar-important
n activarea coagulrii pe cale intrinsec.
5. Agregarea plachetar-reprezint lipirea plachetelor ntre ele ,cu formarea unui dop
hemostatic.Esenial pentru agregare este complexul GPIIb IIIa care va fixa fibrinogenul,
formnd astfel puni interplachetare.
6. Retracia cheagului-este posibil datorit reelei actomiozinice i duce la consolidarea
cheagului.
Explorarea hemostazei primare
A.Teste care exploreaz hemostaz primar n ansamblu:
1.Timpul de sangerare (TS).Metoda Duke:se practic o incizie de 5 mm la nivelul
lobului urechii,tamponandu-se cu hartie de filtru la fiecare 30 de secunde,normalul sub 5
minute.Metoda Ivy:se aplic maneta tensiometrului la 40 mm Hg,iar la nivelul
antebraului se practic o incizie de 10 mm lungime i 1 mm adancime.Normal sub 10
minute.
2.Rezistena capilar-este definit ca presiunea minima exercitat de mansonul
tensiometrului capabil s produc la nivelul plicii cotului 5 petesii.O presiune sub 150
mmHg semnific o fragilitate capilar.
B.Teste specifice pentru peretele vascular-nu exist.Un TS prelungit sau o rezisten
capilar scazut semnifica o afectare izolat a peretelui vascular doar dac ceilali
parametrii sunt normali.
C.Teste care exploreaz trombocitul:
1.Timpul de sangerare
2.Rezistenta capilara este scazuta in anomaliile majore plchetare
3.Numaratoarea plachetelor-numr normal este ntre 150-400.000/mm
4.Msurarea agregrii plachetare-cu ajutorul agregometrului,apreciindu-se rspunsul
agregant la diferii stimuli fiziologici sau farmacologici (ADP,adrenalina,etc.)
5.Msurarea retraciei cheagului-normal este maxim la 60-90 minute.
6.Msurarea duratei de via a trombocitelor marcate cu crom sau indiu
radioactiv;normal,timpul de njumtire este de 4-5 zile.
D.Teste care exploreaz factorii plasmatici ai hemostazei primare:
1.Factorul von Willebrand:determinarea agregrii plachetare la ristocetina (deficitar
n boala von Willebrand) sau dozarea cofactorului ristocetinei i a antigenelor legate de
factorul VIII i studiul calitativ al acestor antigene.
2.Fibrinogenul
II.Coagularea
Aceast etap a hemostazei are ca rezultat transformarea plasmei din faz lichid
n faz solid prin transformarea fibrinogenului solubil n fibrin insolubil sub aciunea
trombinei-ca urmare a unui lan de recii enzimatice denumit cascada coagulrii.
Cascada coagularii comporta 3 faze:
-Faza I: iniierea _activarea primelor enzime
-Faza II: activarea n cascad a enzimelor:are ca rezultat formarea trombinei
-Faza III: transformarea fibrinogenului n fibrin (fibrinoformarea).
Cascada coagulrii i mecanismele reglatoare sunt prezentate n figura 1:
Suprafee trombogene
KGM*
PKKK**
Fibrina S Monomeri
(solubil) de fibrin
activare
nhibare
* kininogen cu greutate molecular mare
** kalikrein
*** fosfolipidul plachetar 3
**** antitrombina III
Fig. 1. Cascada coagulrii i mecanismele reglatoare
Fibrina insolubil Fibrinogen
IX a
VIII:C
FP3***
Ca++
Xa
V
FP3
Ca++
X
IX
IIa (trombina)
****
AT III
Prot.C
+ prot.S
+ Ca++
XI
XIa
Calea intrinsec Calea extrinsec
Tromboplastin celular
VIIa VII
****
AT III
XIII a
II
XIII
1.Iniierea coagulrii are loc prin contactul sngelui cu diverse suprafee sau
fragmente celulare.n contact cu o suprafa de sticl siliconat,coagularea are loc n jur
de 20 de minute,iar dac se adaug fragmente celulare,n 13-15 sec.Activarea prin
suprafee de contact se face dup o cinetic lenta (calea intrinsec), iar prin fragmente
celulare dupa o cinetic rapid (calea extrinsec).
2.Activarea enzimatica n cascad.
A. Factorii coagulrii:vezi tabel:
B. Schema general a coagulrii.Coagularea este imprit n dou ci:intrinsec i
extrinsec,amndou avnd ca rezultat activarea FX i formarea unui complex enzimatic
protrombinaza care va activa protrombina n trombin.
Calea extrinsec: prezint o cinetic rapid,avnd loc prin fixarea F VII de
poriunea fosfolipidic a tromboplastinei tisulare (FT),eliberat prin distrucia tisular.F
VII astfel activat (F VIIa) acioneaz enzimatic asupra F X,transformandu-l n F Xa.
Calea intrinsec:
a) Activarea factorilor de contact se face de ctre supraete neendoteliale
(strat subendotelial,ateroame,proteze valvulare,sticla).Factorii de contact sunt F XII,
kininogenul cu greutate molecular mare,PK,F XI.
b) Cascada enzimatic:are o cinetic mai lent.FXIa acioneaz enzimatic
asupra F IX,activndu-l.FXIa se fixeaz pe FP3 i formeaz un complex cu F
VIII:C.Acest complex este n masur s activeze F X,fixat la rndul sau pe fosfolipid.
Calea comun;F Xa,n prezena F V i a ionilor de calciu,scindeaz protrombina n mai
multe fragmente dintre care unul este trombina activ.
Factor Locul unde se
produce
Dependena de
Vit K
Rolul n
coagulare
Fibrinogen (F I) ficat - Substrat
Protrombina (F II) ficat + Proenzim
Factorul tisular (F III,FT,
tromboplstina tisular)
majotitatea celulelor - Cofactor
(receptor pt.F VII)
Fosfolipide plachetare(FP3) trombocit - Cofactor
Calciu++ (F IV) ubicvitar - Cofactor
Proaccelerina (F V) ficat - Cofactor
Proconvertina ficat + Proenzim
Factor antihemofilic A
(factor VIII coagulant F VIII:C
n principal n ficat - Cofactor
Factor antihemofilic B( F IX) ficat + Proenzim
Factor Stuart (F X) ficat + Proenzim
Factor Rosenthal (F XI) ficat ? - Proenzim
Factor Hageman (F XII) ficat ? - Proenzim
Factor stabilizator al
fibrinei (F XIII)
ficat - Proenzim
Prekalikrein (PK)
Factor Fletcher
ficat ? - Proenzim
Kininogen cu greutate molecu-
lar mare (Factor Fitzgelald)
ficat ? - Cofactor
3.Fibrinoformarea-are loc n trei etape:
a) Fibrinogenul este compus din trei lanuri polipeptidice ,unite ntre ele
prin puni disulfidice.Trombina indeparteaz peptidele A i B situate la capetele
lanurilor A alfa i B beta,formndu-se astfel monomerii de fibrin.
b) Monomerii de fibrin vor polimeriza spontan prin formarea de puni de
hidrogen ntre lanuri.Polimerii astfel formai sunt instabili.
c) Sub aciunea factorului stabilizator al fibrinei (F XIII) se creaz legturi
covalente stabile ntre monomerii de fibrin.F XIII se activeaz n prezena trombinei i
Ca++,avnd deci rolul de a vulcaniza reeaua de fibrin.
4. Reglarea coagulrii are loc prin interaciunea mai multor sisteme:
Antitrombina III(AT III) este inhibitorul cel mai important,capabil s
inhibe,pe lng trombina i F X,F IX, F XII.
Proteina C,proteaz dependena de vitamina K,activata de trombin
i trombomodulin,inhib factorii V III:C i V n prezena
cofactorului ei,proteina S (dependent i ea de vitamina K).
Un rol important l joac ficatul,care degradeaz factorii activai ai
coagulrii.
nhibitorul cii mediate de factorul tisular,este o protein produs de
endotelii i monocite.Se pare c TFPI se leag de F Xa,actionnd
apoi enzimatic asupra complexului FT-F VIIa.
Schema general a coagularii:
Explorarea coagulrii:
Explorarea coagulrii pe calea extrinsec:
Timpul Quik(TQ) sau timpul de protrombin;se face prin adugarea de
tromboplastin i calciu la plasma citratat.Normal 12-16 s,mai corect fiind exprimarea
fa de o plasm martor ca procent de activitate (normal 70-100%).TQ este prelungit n
deficitul de factori I,II,V,VII,X,n hepatopatii cu insuficien de sintez hepatic,n
tratament cu antivitamine K.TQ prelungit cu ceilali timpi de coagulare normali se
ntalnete ns numai n deficitul de factor VII.
o Explorarea coagulrii pe calea intrinsec:
Timpul Howell:se face prin adugarea de calciu la plasm citratat.Este un test
global,valorile normale fiind ntre limite relativ largi,1,5-2,5 minute.
Timpul de cefalin + activator sau timpul de tromboplastin parial (TCA)se
face prin adugarea la plasm citratat de fosfolipide (cefalina) i a unui activator
(caolin).Valorile normale sunt ntre 30-50 s.E prelungit n deficitul de F
VIII,IX,XII,XI,X,V,II,I,n hepatopatii,n tratamentul cu heparin i n mai mic
masur n tratamentul cu AVK.
Testul de generare al tromboplastinei (TGT),indicat cnd TTP este prelungit-
este laborios i rar utilizat la ora actual.
Dozarea factorilor implicai,prin metodele sus-menionate.
o Explorarea fibrinoformrii:
Timpul de trombin (TT) reprezint timpul necesar coagulrii unei plasme
citratate la adugarea de trombin i calciu.Valorile normale sunt n jur de
20sec.Este prelungit n hipo-i disfibrinogenemii,n prezena produilor de
degradare ai fibrinei i n tratamentul cu heparin.
Timpul de reptilaz.Trombina este inlocuit cu reptilaza,enzim care nu este
sensibil la aciunea heparinei.
Dozarea fibrinogenului-valoarea normala este de 200-400mg/dl.
Testele de solubilitate a cheagului:n prezena unui deficit de F XIII cheagul de
fibrin este solubil n uree sau acid monocloracetic.
O explorare iniial corect a coagulrii trebuie s acopere calea intrinsec,calea
extrinsec,calea comun i fibrinoformarea.Astfel se pot decela anomalii ale
coagularii,la diverse nivele,datorate unor deficite ale factorilor ,congenitale sau
catigate,fie prezenei unor anticoagulani (inhibitori) circulani,ca n cazul unor boli
autoimune (de exemplu anticoagulantul lupic)-vezi tabelul:
Explorarea iniial a coagulrii
Fibrinoliza
Este un proces fiziologic care are ca scop indeprtarea cheagului de fibrin ,de
fapt a tuturor depozitelor de fibrin ce se pot forma n organism.Liza fibrinei este un
proces enzimatic realizat de plasmin ,forma activat a plasminogenului.Reglarea
activrii fibrinolizei are loc prin jocul activatorilor i inhibitorilor fibrinolizei.
Proteinele care intervin in fibrinoliza sunt:
A.Plasminogenul este o glicoprotein produs n ficat,cu concentraie plasmatic
de aproximativ 20 mg/dl,cu timp de njumtire de 2 zile.Prin scindarea
plasminogenului sub influena activatorilor ia natere plasmin,enzima care poate
degrada fibrinogenul,fibrina i n mai mic msur F VIII i V.
Timp de
tromboplastin
parial (TTP)
Timp quick (TQ)
Timp de trombin
(TT)
Interpretare
N N
Deficit F VII,sau inhibitor specific
al F VII.
N N
Deficit n F XII,XI,VIII:C,IX,PK
Kininogen,sau inhibitori.
N
Anomalie pe calea comun sau a
mai multor factori cu excepia
fibrinformrii,inhibitori sau
tratament anticoagulant.
Anomalie global a coagulrii sau
izolat a fibrinformrii.
B.Activatorii plasminogenului.
1.Activatorii fiziologici:
a.Activatorul tisular(tPA)-este inactiv n stare nativ,avnd nevoie de prezena
filamentelor de fibrin pentru activare.Astfel,tPA i exercit aciunea local,doar acolo
unde exist fibrina.
b.Urokinaza (activatorul de tip urinar-uPA)-este sinetizat sub forma
inactiv,prourokinaza,de ctre celulele epiteliului renal i al cailor
urinare,macrofage,endoteliul vascular i mucoasa gastric.Sub aciunea plasminei i
kalikreinei,se transform n forma activ,urokinaza,capabil de a activa plasminogenul.
*Att tPA ct i urokinaza i prourokinaza se sintetizeaz la ora actual n industria
farmaceutica,constituind forme de tratament trombolitic.
2.Activatori nefiziologici:
a.Streptokinaza,obtinut din culturi de strptococ beta hemolitic,se fixeaz pe
plasminogen,scotndu-i n eviden centrul activ;activeaz sistemic fibrinoliza.
C.Inhibitorii fibrinolizei.
1.Inhibitorii fiziologici:
a.antiplasminele;sunt alfa2antiplasmina,cu aciune rapid i alfa2macroglobulina
cu actiune lent.
b.inhibitorii activatorilor plasminogenului (PAI):sunt PAI1,produs de endotelii i
ficat i PAI2 produs de placenta n trimestrul 3 de sarcin.
2.Inhibitorii utilizai terapeutic sunt aprotinina (Trasylol),extras din organe,o
polipeptida capabil de a neutraliza diverse enzime (plasmina,tripsina,kalikreina) i
produsi chimici cum sunt acidul epsilonaminocaproic (EACA) i acidul tranexamic
(AMCHA),molecule capabile de a se fixa pe plasminogen,prevenind astfel legarea
acestuia de fibrin.
Plasmina i exercit aciunea de degradare asupra fibrinogenului i fibrinei,rezultnd
produii de degradare ai acestor substante (PDF).Acetia exercit o aciune inhibitorie
asupra formrii fibrinei i asupra agregrii plachetare.
Explorarea fibrinolizei
1.Teste globale:
a.timpul de liz al cheagului de snge diluat-valori normale sunt ntre 150-300 min.
b.timpul de liz al euglobulinelor-valori normale peste 3 ore.
2.Factorii implicai n fibrinoliz pot fi dozai specific cu metode imunologice.
3.teste indirecte
a.scaderea fibrinogenului plasmatic poate semnifica o eliberare masiv de plasmin.
b.timpul de trombin si reptilaz sunt prelungite n cazul prezentei PDF.
c.dozarea PDF serici-detectarea PDF de tip D-dimeri,care iau natere exclusiv din liza
fibrinei stabilizate,este n msur s demonstreze un proces de fibrinoliz i nu de
fibrinogenoliz.
Anomaliile hemostazei
Anomaliile hemostazei primare
Const n purpurele vasculare,anomaliile cantitative i calitative ale trombocitelor
i boala von Willebrand.
Purpurele vasculare:
Teleangiectazia familial hemaoragic (BOALA RENDU-OSLER).Este o boal
genetic cu transmitere autosomal domonant.Anatomopatologic,peretele capilarelor i
cel al venulelor este redus la un singur strat de celule endoteliale care acoper
membrana bazal.Aceste vase se dilat i se pot rupe.
Date clinice
Teleangiectaziile sunt leziuni de 1-3 mm diametru,de culoare roie care cresc
progresiv n dimensiuni.Sunt evidente la nivelul tegumentelor i mucoaselor (pomeii
obrajilor,buze,limb), la nivelul viscerelor (mucoasa digestiv,respiratorie,ficat,creier).
Manifestri hemoragice:
-epistaxis
-hemoptizii
-hemoragii digestive
Treptat apare deficit de fier i anemie feripriv
Date de laborator:
Anemie feripriva,variabil ca intensitate.
Diagnostic
Se bazeaz pe aspectul teleangiectaziilor ,aprute n context familial,asociate cu
hemoragii i anemie feripriv.
Diagnostic diferenial se face cu:
-nervii rubinii din ciroza hepatica
-petele din polipoza familiala Peutz Jegers
Tratament
-asigurarea hemostazei locale prin compresiune,hemostatice locale,electrocoagulare,
fotocoagulare cu laser,excizie a leziunii sngerande digestive.
- trofice capilare
- tratamentul anemiei feriprive cu preparate de fier
- cnd pieredrile digestive sunt mari,fierul per oral nu este suficient,boala Rendu-Osler
fiind una din indicaiile terapiei cu fier pe cale parenteral.
Purpure vasculare imunologice i imunoalergice
A.Purpure asociate cu anomalii ale imunoglobulinelor-purpura face parte din
tabloul clinic al unor afeciuni care implic prezena unor imunoglobuline policlonale
sau monoclonale anormale,cum sunt colagenozele,unele limfoproliferrimaligne,
crioglobulinemii aprute n cadrul unor infectii virale acute.
B.Purpura reumatoid (purpura Schonlein-Henoch);
Etiopatogenie-nu este clar elucidat;modificrile histopatologice la nivelul leziunilor
cutanate sunt nespecifice;
-a fost ncriminat i rolul sensibilizrii la antigenele streptococice sau la anumite
medicamente.
Date clinice
-apare la copii nainte de varsta de 15 ani,rar la aduli.
-este caracterizat prin purpura cutanat,artrite i manifestri gastrointestinale.
-purpura maculopetesial apara la nivelul gambelor ,simetric,n special pe faa
anterioar.
-manifestrile articulare sunt de tip artralgic sau chiar artritic.
-manifestrile abdominale sunt sub form de dureri colicative,uneori vrsturi, diaree,
rareori hematemez ,melen.
-poate apare febra,afectarea renala cu edema,hematurie,proteinurie;leziunile renale sunt
de tip glomerulonefrit focal sau nefropatie glomerular difuz extracapilar .
Evoluie
-este in general benign,vindecandu-se spontan
-prognosticul este rezervat la cazurile cu leziuni renale.
Tratament
-Corticoterapia n doze medii scoate rapid bolnavul din puseu
-n cazurile cu ASLO pozitiv se asociaz penicilina
-n formele refractare se pot incerca antimalaricele de sintez.
Purpurele vasculare infecioase
Se suspecteaz atunci cnd purpura apare n context febril,cu stare general
alterat.Purpura fulminant:apare n cadrul unei meningite sau a unei septicemii cu
meningococ.
Clinic:
-debut-brutal la copil pn atunci snatos;evoluia este de obicei cu agravare rapid.
-purpura are de obicei un caracter echimotic,necrotic i este diseminat.
-rar apar hemoragii mucoase sau viscerale.
-poate apare CID,cu leziuni necrotice ale extremitatilor.
Laborator
-evidenierea germenului din snge,l.c.r. sau leziuni cutanate
-sindrom de CID (scderea fibrinogenului,trombopenie,TQ,TTP prelungii,PDF
crescui). n cazurile necomplicate ,explorarea hemostazei este normal.
Tratament :este de urgen cu msuri deocante,antipiretice,heparina,plasma
proaspat;n caz de CID,antibiotice,corticoterapie.
Purpure vasculare de cauze diverse
-purpura vascular din cadrul amiloidozei
-purpura senil ,datorat atrofiei esuturilor cutanat i subcutanat
-purpura survenit n cadrul unei corticoterapii prelungite
-purpura vascular din scorbut
-purpura asociat unei staze venoase ,mai frecvent la nivelul gambelor,sub form
de pete brune,punctate de elemente purpurice i zone depigmenta
TROMBOPENIA
Definitie:Trombopenia este definit simplu,printr-un numr de plachete inferior la
150.000/mm,care reprezint limita inferioar normal ,a cifrei de plachete.
Mecanismele trombopeniei
Trombopenia are numeroase cauze,dar rspunde la cinci mecanisme principale:
-trombopenia artefactual
-trombopenia periferic,prin distrugerea de plachete
-trombopenia periferic prin consumul anormal de plachete
-trombopenia central,prin insuficiena de producie medular
-trombopenia prin redistribuirea volumic a plachetelor
Trombopenia artefacual
Este vorba de o fals trombopenie prin aglutinarea plachetelor n vitro,n general
legat de aglutinarea antiplachetelor anticoagulant-dependente.L`EDTA este cel mai
adesea n cauz,deci trebuie suspectat cu prioritate,dar i alte anticoagulante pot fi n
cauz i pot induce erori de interpretare ale hemogramei. Plachetele,pot de asemenea s
aglutineze n jurul polimorfonuclearelor (satelitism plachetar).
Distrucia plachetara periferic
Distructia plachetar este mecanismul cel mai frecvent al trombopeniei.Ea
antreneaz n consecin o stimulare a trombopoiezei medulare,care se traduce prin
creterea numrului,taliei i vitezei de maturaie al megacariocitelor.Trombopenia nu
devine manifest decat n cazul n care distrucia plachetar depaete creterea
compensatorie a trombopoiezei.
Distrucia de plachete este aproape ntotdeauna datorat unei agresiuni extrinseci i
dobandit rareori unui defect intrinsec corpuscular al trmbocitului i n acest caz n
general este ereditar.n cele dou cazuri,plachetele sunt distruse n splin,n ficat i n
tot sistemul macrofagic n general,far ca aceste organe s devin hipertrofiate,contrar a
ce se observ n cazul anemiilor hemolitice.
Consumul periferic anormal de plachete
Plachetele pot fi anormal consumate n sindromul de coagulare intravascular
diseminata (CIVD) sau n microangiopatiile trombotice.
Defect de producie central
Insuficiena de producere plachetara poate fi consecina a trei mecanisme
distincte:
-aplazia medular global pe cele trei linii mieloide sau aplazia selectiv pe linia
megacariocitar,caracterizat prin absena sau saraci megacariocitelor.
-trombopoieza ineficace,caracterizat prin prezena n numr normal sau chiar crescut al
megacariocitelor neproductive,intrate prematur n apoptoz
-absena produciei de megacariocite prin carena de factori de cretere reglatori.
Redistribuirea volumic a plachetelor
n pofida unei producii i durate de via normale a plachetelor,masa plachetar
total poate fi redistribuit ,ieind de la polul intravascular diminuat,n profitul unui pol
de sechestrare excesiv crescut.Aceasta nu se observ dect n splenomegaliile,mai ales
n caz de hipertensiune portal.Perfuziile intravenoase masive antreneaz o diluie a
plachetelor,mai ales n caz de hemoragii.
Metode de investigie
Metodele de investigaie care au permis ajungerea la aceast clasificare
fiziopatologic ori confirmarea ,sunt variate,dar nu toate necesare pentru diagnosticul de
trombopenie.

Mielograma
Mielograma permite evaluarea bogaiei relative a mduvei n megacariocite i
permite observarea morfologiei lor.
Biopsia medular
Biopsia medular evalueaz nca mult mai bine bogaia mduvei n
megacariocite,cnd frotiul de maduv este srac.
Masurarea izotopic a duratei de via a trombocitelor
Masurarea izotopic a duratei de via a plachetelor prin indiu 111,efectuat cu
plachete autologe n principiu,n prevenia transmiterii virale eventuale,permite
concluzionarea ,fie n favoarea unui mecanism central,cnd ea este normala (6-8 zile),fie
n favoarea unui mecanism periferic,cnd ea este diminuat (mai puin de 2 zile n
general).La subiecii sntoi,dou treimi din polul plachetar circul n vase i o treime
n splin,n schimb constant cu polul vascular.n caz de splenomegalie,polul splenic
poate crete pna la 60-80%,dar plachetele coboar rar sub 40 000/mm,n aceast
situaie.Curba de dispariie a plchetelor este n acest caz foarte particular:dispariia
rapid din circulaie,imediat dup injectare,apoi eliberarea secundar mai lent,ajungnd
n final la o durat de via normal sau numai uor scurtat.
Acest examen permite n acelai timp,determinarea locului de distrucie sau de
sechestrare al plachetelor,ca i eventuala rentoarcere n circulaie.
Trombopoietina
Nivelul seric al trombopoietinei este crescut n caz de insuficien medular
,normal n caz de trombopenie periferic.Producia de trombopoietin este corelat cu
masa megacariocitar,i nu cu masa plachetar.
Trombocite reticulare
Numrarea trombocitelor reticulate ,datorit unui fluorocrom ce se leag la ARN
plachetar,permite numrarea trombocitelor proaspt eliberate din mduva osoas.
Numrul lor este crescut n caz de trombopenie periferic ,normal sau diminuat n caz de
trombopenie central.
n afar de mielogram,toate aceste investigaii nu sunt utile pentru diagnosticul
trombopeniei, n practica curent.
Diagnosticul pozitiv al trombopeniei
Circumstanele de descoperire
Descoperirea trombopeniei este o surpriz a hemogramei n absena tuturor
sindroamelor hemoragice.n general,atenia este atras de un sindrom hemoragic de
gravitate variabil:purpura cutanat,petesii sau echimoze,purpura mucoaselor facut prin
gingivoragii spontane,constatate la deteptarea din somn,nainte de periajul
dinilor,epistaxis spontan sau hemoragii mai severe, prin melena, hematurie, metroragie,
hemoragie retinian, meningee sau central.n alte ocazii, apare o sngerare anormal de
prelungit dup extracie dentar,care duce la descoperirea trombopeniei(vezi schema 1)
Puncie alt
Biopsie medular
(mielofibroz)
Schema 1 .Diagnosticul unei trombopenii
Cum afirmm diagnosticul de trombopenie?
Hemograma este suficient pentru a afirma realitatea trombopeniei.
*n absena purpurei sau a tendinei hemoragice, i dac trombopenia esta izolat, este
important de verificat cifra de plachete printr-o metod de numrare manual pe sngele
capilar, care evit erorile uneori legate de aglutinarea de plachete prin EDTA sau
absorbia lor pe polinucleare (satelitismul plachetar).
*rezultatele msuratorilor efectuate cu aparate de numrat electronice, furnizeaz alte
informaii dect numrul de trombocite, volumul plachetar mediu i talia medie a
trombocitelor, fiind n general invers proporionale numeraiei plachetare, dar ele nu
aduc ctui de puin informaii suplimentare.
PLACHETE < 150 x 10/l
VERIFICAREA TROMBOPENIEI (absena glutinrii)
mielograma
Durata de
via
scurtat
Durata de
via
normal
Megacariocite
prezente
Trombopenie
periferic
imunologoc Non+imunologic
Megacariocite
absente sau
distrofice
Trombopenie
central
ctigat constituional
Sechestrare
splenic,?-------
consum Distrucie direct
Diagnosticul mecanismului de trombopenie
Distincia dintre cele dou mari mecanisme de trombopenie, mecanismul central sau
mecanismul periferic, se bazeaz pe urmtoarele argumente:
Lectura mielogramei:
-n trombopeniile centrale, megacariocitele sunt rare sau absente; n
trombopeniile periferice, ele sunt numeroase.Argumentul nu este categoric, deoarece
exist trombopenii centrale unde mduva este bogat n megacariocite, adesea distrofice
(sindroamele mielodisplazice).Uneori, puncia sternal alb,nu aduce dect suc
medular,notat n caz de mielofibroza, recurgnd n acest caz la biopsie medular, inutil
altfel;
-Creterea volumului trombocitelor dovedete o megacariocitoz activ este
puin utilizat n practic.
Studiul duratei de via al plachetelor marcate cu indium111 nu este utilizat n practic,
dect n cazul n care persist indoial pe mecanismul unei trombopenii izolate la un
adult, cnd se suspecteaz o mielodisplazie sau o forma ereditara de trombopenie,cu
descoperire trzie.
Dozajul trombopoietinei,citokina de rereglare a produciei plachetare ,nu intr n
domeniul curent.Alte examene sunt destinate diagnosticului etiologic i sunt cerute n
funcie de context.Diagnosticul etiologic este orientat prin context i confirmat de
examenele complementare,specifice fiecrei etiologii,(vezi schema 2)
Trombopoiez ineficace:
-caren vitaminic
-intoxicaie etanolic acut
-trombopenie viral
Trombopenie central ereditar Trombopenie central tigat
Trombopoiez insuficient:
-amegariocitoz pur idiopatic
-aplzie medular
-chimioterapie
-medicamente toxice
-mieloclispazie
-mielofibroz
Autosomale dominante:
-trombopenie constituional eredetitar
-maladia von Willebrond
Autosomale recesive:
-sindromul Jean Bernard i Souliel
-sindromul plachetelor gri
Tulburri de reglare ale trombopoiezei:
-deficit n trombopoietin
-trombopenie ciclic
Recesive legate de Cr x :
-sindromul Wiscott-Aldrich
TROMBOPENIE CENTRAL
Trombopenie neonatal allo-imun
Trombopenie fetal i neonatal autoimun
Schema 2..Cauze de trombopenie
Diagnosticul etiologic al trombopeniei centrale
La aduli,trombopenia central esta adesea ctigat,iar la copii,adesea constituional.
TROBOPENIE PERIFEIC
TROMBOPENIE NONIMUNOLOGIC TROBOPENIE IMUNOLOGIC
Purpur infecioas:
-bacterii
-protozoare
-virui
Trombopenie de consum:
-CIVD
-PTT
-SHU
-hemangiom cavernos gigant
-embolie grsoas
-stenoz aortic
Trombopenie toxic direct:
-medicamente
Trombopenie prin redistribuie volumic:
-hipersplenism
-hiportemie
Context evocator:
-criptontigene T
-purpur postransfuzional
-trombopenie medicamentoas
imuno-alergic
-trombopenia toxicomanilor
-trombopenia la separin
-trombopenia legat de alte
medicamente inhibitorii
Contexte nonevocatoare:
-PTAI idiopatic
-PTI asociat
TROMBOPENIE GESTAIONAL I PERINATAL
Trombopenia de sarcin
Context nonesocator:
--trombopenia gestaional idiopatic
--PTAI
Context evocator:
--LED
--infecie HIV
--HELLP sindrom (preeclampsie)
--CIVD
Trombopenie fetal si neonatal
Trombopenia central cstigat
Mielograma poate arta trei aspecte diferite:
-o absena total de megacariocite (amegacariocitoza)
-megacariocite n numr redus
-megacariocite n numr aparent normal.Ele sunt n general distrofice,i celelalte linii
celulare sunt cel mai adesea de morfologie anormala.
Aplazia medular global sau electiv
Aplazia medular idiopatic ctigat,se traduce printr-o pancitopenie,dar faza de
vindecare a unei trombopenii izolate poate persista timp de 3-9 luni,dup normalizarea
polinuclearelor i a hemoglobinei (a se vedea Aplazia medular).
-Cauza cea mai frecvent a trombopeniei n contextul aplaziei medulare este aceea
legat de chimioterapie sau iradierea mielosupresiv.Cu toate acestea,trombopenia
constituie rar o piedic pentru tratament,dar se recurge la transfuzii de plachete,n caz de
risc hemoragic major.
-Anumite antimitotice sunt mai trombopenizante dect altele (cytosin-arabinoside,
nitrozo-uree, busulfan).
-n revan,toxicele fusului mitotic,cru n general plachetele.
Aplaziile medicamentoase provocate de fenilbutazona,srurile de aur,fenitoina,
sulfamide i de alte medicamente (vezi aplaziile medulare),sunt n general aplazii
globale.Acelea care survin dup un tratament prin anumite thiazidice sau unii estrogeni,
pot predomina pe linia plachetara.Debutul este n general progresiv,megakariocitele sunt
diminuate,timpul de recuperare dup oprirea prizei medicamentoase este lent (uneori
pn la 2 luni).Acesta elemente,deosebesc acest tablou de acela al trombopeniei
medicamentoase imuno-alergice.Invadarea medular printr-un cancer metastatic,o
leucemie sau un limfom,antreneaz cel mai frecvent o pancitopenie,chiar dac
trombopenia este uneori predominant.Leucemia acut promielocitar este la originea
unui sindrom hemoragic particular foarte extensiv i cu o trombopenie foarte sever,a
crui mecanism este mixt (insuficiena medular i CIVD).
Megacariocitoza ineficace:
Sindroamele mielodisplazice se acompaniaz de trombopenie n aproximativ 50%
din cazuri.Mduva osoas este bogat dar anomaliile distrofice ale precursorilor celor
trei linii celulare sunt destul de caracteristice pentru a evoca diagnosticul.
Trombopenia este uneori izolat i acest lucru sta uneori la originea unei erori de
diagnostic cu purpura trombopenic idiopatic; dar anomaliile morfologice ale
megacariocitelor (nucleul multilobat sau din contra monolobulat sau
bilobat, micromegacariocite),trebuie s evoce diagnosticul.Acesta se va confirma prin
studiul duratei de via al plachetelor, care n acest caz este normal.
Mielofibroza poate antrena o trombopenie,al carei diagnostic este dificil de stabilit la
puncia medular.Recurgerea la biopsia medular esta aici necesar pentru diagnosticul
de mielofibroz i etiologiei sale.
Carenele vitaminice sunt obinuit responsabile de o anemie megaloblastic
sever,acompaniat de o leucopenie i o trombopenie moderat.Totui,n cteva
situaii,trebuie cunoscut aceast eventualitate -este o trombopenie sever,acompaniat
de hemoragii,care dau dovada unei carene.
o intoxicaie etanolic acut dup absorbia unei mari cantiti de alcool,poate provoca o
trombopenie central izolat cu persistena de megacariocite n mduva osoasa i
megacariocitoza ineficace.Plachetele cresc din nou spontan dupa sevraj,n 5 21 zile.
Trombopeniile centrale prin tulburri de reglare
-Aplazia megacariocitara idiopatica,afectiune extrem de rara,este diagnosticata pe
absenta izolata de megacariocite in maduva osoas.
-Uneori este asociata la aceasta aplazie o maladie autoimuna(lupus eritematos
diseminat,un timom,un test Coombs pozitiv sau anticorpi antinucleari),ce orienteaz
spre un mecanism imunologic.
-La originea sa se afl uneori o infecie viral (oreion) sau o administrare de
medicamente (thiazidice,estrogeni).
-Trombopenia ciclic,o afeciune foarte rar,este diagnosticat la femeile tinere,
dar uneori dup menopauz i chiar la brbati.Trombopenia este intermitent, conform
unui ciclu,care se reproduce tot la 20,la 40 de zile.Ea poate antrena un sindrom
hemoragic n momentul prabuirii trombocitelor.
Mecanismul este central la brbai,si uneori periferic la femei n afara menopauzei.n
timpul fazei de trombopenie,megacariocitele dispar din mduva,durata de via a
plachetelor allogenice,fiind normal.n alte cazuri, megacariocitele sunt in numr
normal,dar adesea de talie diminuata.
-Nici unul din tratamentele actuale nu este eficace.
Trombopeniile de origine viral
-Mecanismul trombopeniilor consecutive unei infecii virale este mai ales
periferic (a se vedea mai departe Trombopeniile virale periferice), dar anumii virui
infecteaz direct megacariocitele .
Acesta este cazul virusului rujeolei,al oreionului,al virusului Epstein-Barr,al
rubeolei,virusului Denga,al varidelei,al citomegalovirusului.Infecia cu CMV n cursul
grefei de maduv osoas,ntarzie recuperarea plachetara.
-Parvovirusul B19 (responsabil de eritemul infecios al copilului) atinge mai ales
progenitorii eritroizi,antrennd o
eritroblastopenie,dar uneori la fel o trombopenie,prin atingerea de megacariocite.
-Trombopenia este cea mai frecvent manifestare hematologica a infectiei HIV (a
se vedea mai departe).
Trombopenia constituional ereditar
Trombopeniile constituionale ereditare legate de sex,sunt reprezentate prin
sindromul Wiscott-Aldrich,care se traduce la biei prin infecii repetate legate de un
deficit imunitar i hemoragii.Trombopenia este consecina unei trombocitopoieze
ineficace, care furnizeaz plachete microcitare i funcional anormale.
Trombopeniile constituionale ereditare cu transmitere autosomal dominant,cele mai
frecvente sunt un grup de maladii,probabil heterogene.Interesul clinic vine din faptul c
ele pot fi confundate cu purpura trombopenic idiopatic,cu att mai mult cu ct ele pot
fi descoperite la vrsta adult i mielograma arat un numr de megacariocite normal.
Diagnosticul este bnuit cnd mai muli membrii ai familiei au aceeasi anomalie,care
trebuie cercetat sistematic.Diagnosticul este confirmat prin studiul duratei de via al
plachetelor,care este normal.Trombopeniile cu transmitere autosomal recesiva,de care se
leag anomaliile funcionale ale plachetelor,ce permite s se recunoasc (sindromul
Bernard-Soulier, sindromul plachetelor gri).
Trombopeniile congenitale
Sindromul Fanconi,este o aplazie medular care devine clinic manifest
spre varsta de 5-10 ani,dar ea poate deja fi simptomatic de la varsta de 18 luni.
Amegacariocitoza congenitala cu malformatii asociate:
-mai multe tipuri de malformaii pot acompania acest trombopenie a
nou-nascutului.La puine cazuri,rara este anomalia bilateral a radiusului
(trombopenie-aplazie radial).Inima sau rinichii pot fi atini.
-Trombopenia se datoreaz absenei megacariocitelor n mduva
osoas ,restul liniilor celulare nefiind atinse.Jumtate din copii mor n
primul an,n general cu hemoragie intracranian.
Trombopenia neonatal de origine viral:
-Rubeola sau CMV,infecteaz tardiv ftul sau nou-nascutul,i pot
antrena o trombopenie central cu diminuarea sau absena megacariocitelor.
-Infecia cu HIV neonatal (a se vedea mai departe).
-Tratamentul mamei prin thiazidice n timpul sarcinii,poate provoca
o trombopenie neonatal,n timp ce mama nu este trombopenic i nu are
anticorpi antiplachetari.Mecanismul trombopeniei este central prin
toxicitate medicamentoas direct. Tratamentul prin interferon ,ce poate
avea un efect trombopenizant central,nu este recomandat n timpul sarcinii.
Diagnosticul etiologic al trombopeniilor periferice
Trombopeniile nonimunologice
Purpura infecioas
Apariia unei purpure trombopenice n cursul unui sindrom febril,asociat uneori
unei splenomegalii i unei erupii,trebuie s evoce o septicemie,mai ales o septicemie cu
germeni Gram negativi.
-ocul toxinic antreneaz o trombopenie in 50% din cazuri.
-Asociat unui sindrom meningean,trebuie cercetat o meningocemie.
-Purpura asociat unui sindrom febril inexplicabil,poate releva o endocardit acut sau
subacut.
-Mecanismele de distrucie plachetar n septicemii sunt multiple (agregarea plachetara
pe endoteliul lezat,complexe imune, endotoxine litice,CIVD).
-Alte infecii pot fi n cauz:rickettsiose,salmoneloze,tuberculoza,bruceloza.
-Se observ la fel o trombopenie n protozooze (paludism,tripanosomiaza).
Contrar cazurilor precedente,infeciile virale provoac o trombopenie adesea tardiv
printr-un mecanism imunologic (a se vedea mai departe).n cateva cazuri,virusul
acioneaz agresiv direct pe plachete,ca i pe progenitori (HIV,herpes,gripa,febra thai).
Purpura trombopenic de consum
Coagularea intravascular diseminat
CIVD este definit prin formarea anormala de microtrombi n vase (arteriole,
capilare,venule) i consecinele lor clinice (ischemie,infarcte,necroze,ale pielii,
rinichilor,creierului,plamnilor,tubului digestiv) i biologice (anemie hemolitic,
fibrinoliza reactional).
- Manifestrile clinice sunt de gravitate variabil:
-sindromul hemoragipar domin,purpura cutanat,echumoze n harta geografic,
sngerri mucoase,hemoragii multiple la locul de intepatur;
-mai rar,acrocianoza,tromboza pn la gangrena extremitailor,sunt semne revelatorii;
-Diagnosticul de CIVD este evocat de trombopenie i de prezena de schizocite,
alungirea timpului de trombin,diminuarea fibrinogenului,prin consumul factorilor de
coagulare i prezena de produi de degradare ai fibrinogenului (PDF).
-Cauzele sunt multiple.
Purpura trombopenic trombotic
Purpura trombotic trombopenic (PTT) (sau sindromul Moschowitz) este o
microangiopatie trombotic care trebuie evocat n faa unui tablou ce asociaz:
- purpura echimotic,o paloare,semne neurologice tranzitorii recidivante,febra i
uneori dureri abdominale,precum i tulburri oftalmologice;
- aceste semne nu sunt ntotdeauna prezente complete;
- ficatul i splina nu sunt palpabile
- Diagnosticul este confirmat de trombopenie i anemia hemolitic mecanic,
caracterizat prin prezena pe frotiu de schizocite,civa eritroblati i reticulocitele
crescute;
- exist o proteinurie i o hematurie,adesea doar microscopice;
- tipic,nu exist semne de CIVD,TP i fibrinogenul sunt normale,nu exist PDF;
- mduva este bogat n eritroblati i in megacariocite;
- Contextul etiologic este variabil.
PTT poate fi descoperit la o femeie nsarcinat;n cteva maladii autoimune,n
contextul unei grefe de mduv osoas sau dup cteva medicamente
(chinina,ticlopidina,mitomycina C,ciclosporina,pentostatin).
- Asocierea cu o infecie este rar.
- Trebuie subliniat c cel mai adesea,PTT este idiopatic.
Mecanismul PTT:este corelat cu prezena n plasm de multimeri de factor von
Willebrand neobinuit de mari,rezultai ca urmare a deficitului unor enzime proteolitice
depolimeraze.Se descrie i o form cronic ,recidivant de PTT,cu agregare
familial,cauzat de un defect genetic al unei asemenea depolimeraze,defect transmis
autosomal recesiv.
- De asemenea se implic un deficit al activatorului tisular al plasminogenului la
nivelul endoteliilor.
Evoluie,pronostic
Evolutia bolii este sever,decesul survenind prin complicatii hemoragice, neurologice,
cutanate.
Tratament
Principalul mijoc terapeutic const n administrarea de plasm proaspat dup
efectuarea plasmaferezei.
Se mai utilizeaza corticoterapia,antiagregantele plachetare,alcaloizii de Vinca Roseea.
n caz de insuficien renal acut se practic hemodializa.
Sindromul hemolitic uremic
Apare mai ales la sugari i copii sub 6 ani.Se pun aceleai probleme de ordin
etiopatogenetic ca i n afeciunea precedent.Se manifest prin anemie hemolitic
microangiopatic i insuficien renal.Trombopenia i manifestrile neurologice survin
mai rar dect n PTT.Se constat proteinurie marcat,hemoglobinurie.
+ Se regseste uneori o gastro-enterit cu E.Coli 157:H7 la copii.
+ Se poate intlni la femeile care au o complicaie obstetrical sau la adulii tratai cu
mitomycina C.
Tratamentul-similar cu cel din PTT.
Trombopenia toxic direct
Cteva droguri pot provoca trombopenie prin agresiune direct pe plachete.Ristocetina
nu mai este utilizat din acest motiv. Sulfatul de protamin,bleomicina,pot provoca o
trombopenie tranzitorie.
Trombopenia prin redistribuie volemic
Trombopenia n hipersplenism,intotdeauna moderat,este evocat cnd exist o
splenomegalie.
i. Maduva este bogat n megacariocite
ii. msurarea masei sanguine totale arat o hipervolemie plasmatic.
iii. Durata de via a plachetelor este normal,dar curba de dispariie a
plachetelor,legata de sechestrarea splenic i reapa-riia lor secundar n
circulaie,este caracteristic.
iv. Existena unui sindrom hemoragipar i a unei trombopenii severe,determin
cutarea unei alte cauze dect hipersple-nismul.
v. Hipotermia induce o trombopenie prin sechestrare hepatic.
Trombopeniile imunologice
Purpura posttransfuzional
Trebuie s ne gndim la o purpur posttransfuzional n faa unei trombopenii ce
survine la 5-8 zile dup o transfuzie de snge (vezi tabel 4)
Tabel.4. Antigene plachetare implicate n purpura posttransfuzional
Argumentele de diagnostic se pun pe:
-cel mai frecvent survine la femei cu vrsta peste 40 ani
-grupul plachetar PIA2 (HPA-Ib),avnd una sau mai multe sarcini sau transfuzii
anterioare;Diagnosticul este asigurat prin punerea in evidenta in serul pacientilor de
anticorpi anti-HPAI.
Trombopeniile medicamentoase
Trombopeniile medicamentoase prin mecanism imuno-alergic,constituie 15-20% din
trombopeniile imunologice (vezi tabelul 5)
ALLO-ANTIGENE PLACHETARE IMPLICATE N PURPURA POSTTRANSFUZIONAL
Denumirea
actual veche Frecvena fenotipic Proteina
purttoare
HPA-Ia
HPA-Ib
HPA-3
HPA-3b
HPA-4
HPA-4b
HPA-5
HPA
PIA 1
PIA 2
BaK
BaK
b
Pen
Pen
b
Br
b
Br
0,98
0,27
0,80
0,60
0,99
0,01
0,99
0,19
Gp III-
Gp III-
Gp II-b
Gp II-b
Gp III-
Gp III-
Gp I-
Gp I-a
Tabel 5.Cauzele trombopeniilor medicamentoase
Ele sunt recunoscute prin apariia brutal a unei purpure trombopenice, imediat sau n
orele care urmeaz ingestiei medicamentului.
- Apare frecvent la subiecii in vrst.
- Femeile sunt de cinci ori mai afectate dect brbaii.
n anamnez se regsete priza anterioar a acelui medicament.
- Trombopenia este de la nceput foarte sever. Testele de laborator pun n eviden
anticorpii serici activi contra plachetelor,n prezena medicamentului. Ei sunt
numeroi,dar nu pot fi determinai de majoritatea laboratoarelor.
- Vindecarea se produce n medie la o sptmn dup ntreruperea tratamentului.
- Recuperarea plachetara este rapid pentru cteva medicamente (chinina, chinidina,
sulfamide, rifampicina, fenilbutazona, indometacin, clortalidona, cloroquina, cimetidina,
ranitidina). Ea este mai lent pentru altele:sruri de aur,difenilhidantoina).
- Prognosticul global bun,nu trebuie s ignore riscul hemoragiilor intracraniene (2% din
cazuri).
CAUSES MDICAMENTEUSES DE THROMBOPNIE
actazolamide
ac.aminosalicylique
ac.nalixidique
ac.valproque
actaminophne
allopurinol
aminogluthtimide
amiodarone
amphotricine B
ampicilline
amrinone
antagonists deGpllb-IIIa
antazoline
captopril
carbomazpine
cfalexine
chlorpromazine
chlorpropamide
chrorothiazide
chlortalidone
cimtidine
danozol
dfroxamine
desipramine
diatrizoate
mglumine
diazepam
diazoxyde
diclofnac
diethylstilbestrol
digoxine
diltiazem
diphnylhydantone
dipyridamole
fluconazole
furosmide
gentamicine
glibenclamide
haloperidol
hparine
hrone
A B D
F G H
ibuprofne
imipramine
interferon alpha
isoniazide
lvamisole
lidocane
lithium
mclofnamate
mthicilline
mthyldopa
minoxidil
morphine
naphazoline
nitroglycrine
oxprnolol
pnicilline
phnylbutazone
phnytone
piperacilline
procanamide
sruri de aur
sulfozoxazole
sulindac
vancomycine
I L M N O P S V
- Trombopenia survine dup o priz medicamentoas i dispare dup ntreruperea sa.
Trombopenia i toxicomania
O trombopenie se vede frecvent la toxicomani,fr a fi legat obligatoriu de infecia
HIV.
Trombopenia la heparin
Trombopenia la heparin este o complicaie ce survine la 5-10 % din pacienii tratai cu
heparina.Exist 2 varietati clinice de boal ,diferite una de alta:
-Tipul I se traduce prin trombopenie precoce,ce survine n primele 24-48 de ore
de heparinoterapie.
Ea este moderat ,nu se acompaniaz de tromboze i se repar spontan chiar dac se
continu heparina.
-Mecanismul nu este imunologic,trombopenia rezultnd dintr-o aciune direct a
heparinei pe plachete.
Heparinele cu greutate molecular joas se leag mai slab de plachete ,dect heparinele
clasice.
-Tipul II-se produce de maniera intrziat ,ntre 4-20 de tratament,la pacienii
niciodat expui anterior la heparin.Riscul major nu este cel al hemoragiei,ci al
trombozelor vasculare att venoase,ct i arteriale.
-Gravitatea acestei complicaii se masoar prin nivelul de mortalitate ,de 20-30%
sau prin sechelele ischemice pe care le las n spatele lor.
Trombopenia de tipII este din fericire mai puin frecvent clinic dect trombopenia de
tip I.Mecanismul imunologic al THA tipII este dovedit de punerea n eviden de
anticorpi de natur IgG,contra complexului heparina-PF4.
Trombopeniile datorate antagonitilor receptorilor IIb-IIIa
Antagonitii receptorilor IIb-IIIa sunt o nou clas de medicamente care sunt utilizati n
tratamentul anginei instabile,i a infarctului de miocard,far und Q.Administrarea lor
poate antrena o trombopenie acut ,independent de utilizarea heparinei sau a aspirinei.
O Mecanismul este probabil imunologic prin modificarea prezentrii receptorului IIb-
IIIa.
O Conduita-ntreruperea imediat a medicamentului.
Purpura trombopenica auto-imun idiopatic
Afeciune caracterizat prin apariia spontan a numeroase petesii i sngerri la nivelul
mucoaselor. Azi,e cunoscut c cei mai muli pacieni cu purpur trombopenic
idiopatic au autoanticorpi n plasm i pe suprafaa propriilor lor trombocite,ceea ce
duce la o scurtare a duratei de via a plachetelor,datorit distrugerii premature n splin.
Anticorpii antitrombocitari sunt imunoglobuline de tip IgG i pot traversa
placenta.Durata de via a trombocitelor,la pacientii cu PTI este scurtat la 1-2 zile,sau
chiar mai putin (chiar 5 ore),n comparaie cu cea normal,care este de 10 zile.
Urmrirea prin trombocite marcate cu Cr
51
a artat c la 30% din pacieni acestea sunt
distruse numai n splin,iar la restul de bolnavi, distrucia are loc i n splin i n ficat.
PTI poate avea o evolutie acuta sau cronica,ntre aceste 2 forme exist diferene privind
varsta la debut,tabloul clinic si raspunsul la tratament.
Purpura trombopenic autoimun idiopatic acut
Formele cele mai frecvente sunt la copii sub 5 ani.Dou treimi au n antecedente o
infecie acut viral a cilor respiratorii superioare:virusul gripal,rubeolic,Epstein-Barr.
-Debutul este brusc,cu rash petesial,epistaxis,gingivoragii,bule hemoragice n
cavitatea bucal.Sngerrile gastrointestinale i hematuria sunt comune.Nu se constat
splenomegalie sau adenopatie.
-Laborator-numr de trombocite mai mic de 50000/mm,valoarea hemoglobinei
este normal:uneori poate apare o anemie acut posthemoragic.Formula leucocitar
este normal.Timpul de sngerare este prelungit,mai ales cnd trombocitele sunt sub
20000/mm.
-Mduva osoas este normal,chiar cu numr crescut de megacariocite.
-In 90% din cazuri boala este autolimitat,cei mai muli copii se vindec n decurs
de 6 saptamani-6 luni.
-Tratament:supravegherea copilului,igiena tegumentelor i mucoaselor (splturi
bucale cu bicarbonat de sodiu i badijonaj cu soluie de stamicin). Periajul este
obligatoriu de 2-3 ori pe zi.Corticoterapia 2mg/kgc/zi este indicat numai n cazurile
grave pentru perioade scurte de timp.Transfuziile de mas trombocitar sunt indicate
doar n formele severe. Dac exist riscul hemoragiilor cerebrale,se indic
plasmafereza.Dac se recurge la splenectomie (forma extrem de tratament),este
obligatorie vaccinarea copilului cu vaccin antipneumococic cu 2 sptmni inainte de
splenectomie.
-20% din cazuri se pot croniciza;
Purpura trombopenic autoimun cronic
Se observ la vrste ntre 10-30 ani,dar i peste 45 ani.Predomina la femei,raportul fiind
de 3:1.Debutul este insidios,n anamnez nu se descoper un evenimnt infecios.
-Semnele bolii-astenie fizic, petesii, echimoze spontane.Epistaxisurile,
gingivoragiile mici, zilnice sunt comune la toate cazurile. Nu se observ hematoame
profunde sau hemartroze.Sngerrile gastro-intestinale, hematuria sunt prezente,dar mai
rar dect n PTI acut.La examenul clinic nu se palpeaza splina.
-Laborator-hemograma arat un numr de trombocite de 20-80000/mm la
majoritatea pacienilor.hemoglobina poate avea valoare sczut datorit sngerarilor
cronice.Formula leucocitar este normal,far atipii celulare.Se descrie un numr de
megacariocite crescut (de 4-8 ori mai mare fa de normal).
-Aceti bolnavi au o boal autoimun cu anticorpi antiglicoproteine,deci
membrana trombocitului,fa de complexul format din IIb-IIIa sau numai fa de
glicoproteina Ib.Dei aceti anticorpi ar funciona dup modelul de opsonine,prezena
lor accelereaz epurarea prin intermediului receptorului Fc al celulelor din sistemul
monocit-macrofag,n special la nivelul splinei, dar intr-o msur important i n ficat.
Tratamentul PTI
1.Regim de via:
-interzicerea sporturilor violente
-atenie la medicaia ce poate interfera cu hemostaza:aspirina,anti-inflamatoriile
nesteroidiene
-controlul valorilor tensionale
2.Modaliti de terapie:
-Corticoterapia-reprezint terapie de prima intenie (n lipsa contraindicaiilor);
-au ca aciune o deprimare a activitii fagocitelor mononucleare,impiedicarea
fixrii anticorpilor pe plachet i o aciune hemostatic direct,la nivelul peretelui
vascular
-n formele acute,se administreaza 1 g/zi de Solu-Medrol/Metilprednisolon
i.v.,timp de 3-4 zile;la copil se obin remisiuni n 80% cazuri.
-la aduli-tratamentul oral cu 0,5-2 mg/kg/zi,timp de 3 saptmni,apoi diminuarea
n trepte cu 20 mg/zi pe sptamn,pn la 40 mg/zi,ulterior cu 10 mg/zi pe saptamn
pn la 20 mg/zi,apoi cu 5 mg/zi sptmnal pn la oprire.
-esecul se poate pronuna doar dupa 3-4 sptmni de tratament.
-ca efecte adverse pot apare:manifestari cushingoide,retenia hidric,pirozisul,
miopatia,risc infecios,insomnie,agitaie psihomotorie,osteoporoza.
3.Imunoglobulinele intravenoase
-Sunt indicate n formele hemoragice severe,rezistente la corticoterapie,n cazul n
care corticoizii sunt contraindicai i cnd se impune o cretere rapid a plachetelor;
-se administreaz n doze de 0,4 mg/kg/zi timp de 5 zile sau 1 mg/kg/zi dou zile
consecutiv,cu rezultate bune in formele acute, dar i n cele cronice.
-se poate repeta la 2-3 sptmni cu o bun toleran.
Splenectomia
-Permite suprimarea organului principal de distrucie plachetar,de sintez de
auto-anticorpi i cu rol n deficitul funciei limfocitelor T supresoare.
-Nu se practic n general nainte de 6 luni de evoluie;se poate practica n urgen
n caz de manifestari hemoragice severe.
-se practic vaccinarea profilactic anti-infecioas (anti-pneumococic)
Danazolul
Androgen de sintez,ce se administreaz n doze de 400-800 mg/zi cu rspuns n 40-
50% din cazuri
Rspunsul e lent,n 1 pn la 6 sptmni.n prima lun de terapie se indic asocierea de
corticoizi,cu efect sinergic.Se utilizeaz de preferin n formele cronice,la femeile n
vrst.
Anti-D
Terapie propus n locul imunoglobulinelor la pacientii Rh+
-se administreaz n perfuzie 13 micrograme/kg n 30 minute,3 zile consecutiv;n
caz de absen a rspunsului,peste o sptmn se mai administreaz nc trei zile.
Tratamentul imunosupresor
- Vinblastina 5-10 mg sau Vincristina 1-2 mg i.v.,odat pe sptmn timp de patru
sptmni ( 3-6 ),cu un rspuns complet n 15% din cazuri.
Efecte secundare: neutropenie,neuropatie periferic,constipaie.
- Azatioprina,este utilizat n dozele de 1-4 mg/kg/zi
- Ciclofosfamida-300-600 mg/m2,n perfuzie o dat la 2-3 sptmni sau 1-2
mg/kg/zi,p.o.,ambele asociate cu corticoizi.
- polichimioterapia-CVP:Ciclofosfamida 1000 mg/m2,n ziua 1,Vincristina 2 mg n ziua
1 i Metilprednisolon 1000 mg/zi n zilele 1,2,3.
Alte tratamente-utilizate in cadrul unor studii:
-Ciclosporina
-interferon alfa
-Dapsona
-Colchicina
-VitaminaC
-2 clorodeoxiadenozina (Cladribina)
-Rituximab
Transfuziile plachetare-indicate n caz de hemoragii rezistente la tratament
-Plasmaferezele-permit ascensiuni plachetare temporare.
Purpura trombopenic imunologic asociat
Criteriile teoretice pentru diagnosticul de PTAI:
-durata de via a plachetelor diminuat
-megatrombocite n snge
-creterea megacariocitelor n mduva
-demonstrarea anticorpilor antiplachetari pe plachete
-eliminarea unei cauze cunoscute de trombopenie
-absena splenomegaliei
-rspunsul la tratament (coricoizi,Ig IV,splenectomie)
Maladiile ce pot fi asociate la un PTI:
Maladii infecioase:
-infecii rinofaringiene acute
-rubeola
-rujeola
-varicela
-gastro-enterita viral
-oreionul
-mononucleoza infecioas
-citomegalovirus
-scarlatina
-infecia cu HIV
-hepatita A,BC
-infecii bacteriene severe
Boli autoimune:
-lupus eritematos diseminat
-alte boli autoimune
Boli tiroidiene:
-boala Basedow
-tiroidita Hashimoto
Boli hematologice:
-leucemia limfatic cronic
-limfoame
-maladia Biermer
-anemia hemolitic autoimun
-eritroblastopenia
Alte boli:
-sindromul antifosfolipidic
-crioglobulinemia
-thymom
-sarcoidoza
-poliradiculonevrita
-tumori solide
Purpura trombopenic autoimun secundar
Purpura trombopenic autoimun ar putea precede cu civa ani alte manifestri din
lupusul eritematos diseminat (LES),sau poate s apar ca o complicaie n cursul bolii.
Trombopenia apare astzi n infecia cu HIV.Acest aspect clinic trebuie avut n vedere la
indivizi cu risc mare de infecie; hemofilici politransfuzai,homosexuali,cei ce folosesc
droguri pe cale intravenoas.Trombocitopenia poate fi :
1. simptomul iniial al infeciei cu HIV
2. o manifestare a bolii SIDA cu evoluie rapid.
Azi e cunoscut c infecia cu HIV are un loc special n patogenia trombocitopeniei
imune.
Megacariocitele din mduv sunt n numr normal, au anomalii morfologice:
1.infectarea cu HIV perturb maturarea megacariocitului i procesul de
fragmentare a citoplasmei,cu formarea de trombocite
2.exist autoanticorpi IgG antiglicoproteine IIIa din membrana trombocitului
Particular e faptul c,n prezena acestei afectri a mduvei osoase, probabil la nivelul
precursorilor,trombopenia este de 40000/mm,cu durata de via moderat redus,
comparativ cu aceea a trombocitelor din PTI cronic,iar sechestrarea n ficat i splin
este absent.
Purpura trombopenic alloimun
Exista 2 entiti clinice:
1.purpura alloimun neonatal
2.purpura posttransfuzional
Purpura alloimun neonatal
Mecanismul bolii-incompatibilitate materno-fetal.
Incidena =1 la 5000 de nateri
Se datoreaz trecerii transplacentare a anticorpilor antiplachetari elaborai de mama
impotriva antigenelor trombocitare ale ftului.La scurt timp dup natere ,nou-nscutul
dezvolt un sindrom hemoragipar cu petesii,echimoze,hematoame,iar numrul de
trombocite este sub 35 000/mm. Manifestrile sunt mai puin pregnante la prima
natere,ulterior ceilali nou-nscui vor fi sever afectai.
Dac se recunoate la timp acest tip de purpur,se indic cezariana.
Purpura post-transfuzional
Apare la o saptamn dup o transfuzie de snge integral sau de masa trombocitar.
Aceti pacieni,de obicei femei,dezvolt anticorpi mpotriva unui antigen plachetar
determinat genetic (PlA1).Purpura este foarte rar i producerea de anticorpi
antiplachetari este trectoare. Numarul de trombocite este de obicei sub 10000/mm i
trombopenia persist 2-6 sptmni.
Tratament- se ncearc terapia cu corticoizi, dar severitatea trombopeniei impune
deseori plasmafereza sau exsanguinotransfuzia.
Sindroame hemoragipare prin anomalii ale hemostazei
Sindromul de defibrinare denumit coagulare intravascular diseminat (CIVD),este
secundar activrii hemostazei n urma leziunilor endoteliale sau tisulare , datorate
numeroaselor procese patologice (schema 1).
Schema 1.Circumstanele etiologice
Diagnosticul biologic este stabilit pe un mnunchi de argumente asociate n formele
tipice:
-diminuarea concentraiei plasmatice a fibrinogenului i a factorilor V,II,VIII;
-prezena de complexe solubile i de produi de degradare a fibrinei (D-dimeri);
-trombopenia.
Mecanismul fiziopatologic
Condiii fiziologice normale
La subiectul normal,n condiii fiziologice, factorul tisular ( FT ),principalul agent
declanant al coagulrii,nu este exprimat pe celulele endoteliale.Exista un echilibru ntre
producia i distrugerea proteinelor hemostazei i procesul de coagulare n vase este
evitat graie mai multor mecanisme:
- diluia factorilor activai in fluxul sanguin
- epurarea prin ficat al factorilor activai i al fragmentelor tisulare local produse
- fagocitarea prin monocite-macrofage a fibrinei i proteazelor
- neutralizarea factorilor prin inhibitorii lor specifici:
-antitrombina III (AT3) nhib n principal trombina i factorul Xa (Fxa);
-proteinele C i S (PC-PS) nhib factorii Va i VIIIa;
CIRCUMSTANE ETIOLOGICE
Accidente obstetricale Metastaze maligne
Embolie cu lichid amniotic
Ruptura de placent Hemopatii maligne
Retenia de ft mort Leucemia acut promielocitar
Avort Leucemia acut mielomonocitar
Circumstane chirurgicale Sindroamele de strivire i
necrozeletisular
Embolii grsoase
Arsuri Afeciuni hepatice
Chirurgia prostatei Icterul obstructive
Pancreatite acute Insuficien hepatic acut
Hemoliza intravascular Proteze vasculare i valvulare
Reacii transfuzionale
Transfuzii massive Strile de oc
Anemii hemolitice
Boli cardiace i vasculare periferice
Septicemii
Gram - negative ( endotoxina ) Purpura trombotic trombocitopenic
Gram pozitivi ( mucopolizaharide )
Embolia pulmonar masiv
Viremii
Citomegalovirus Microcirculaie ncetinit
Hepatite Sdr. Kassabach Merrit
Varicela,Hiv Sdr.Klipper - Tenaunay
-TFPI (factorul tisularpathwai inhibitor) nhib complexul FT-VIIa;
-alfa-2-antiplasmina (alfa-2AP) i Pai (inhibitorul activatorului tisular al
plasminogenului),inhib fibrinoliza.
Activarea coagulrii n caz de coagulare intravascular diseminat
n caz de CIVD,activarea coagulrii este posibil prin deficiena acestor
mecanisme fiziologice de aparare,n particular n cursul unei stri de oc,a unei
insuficiene circulatorii sau a unei insuficiene hepatice.
n vivo, leziunile endoteliului vascular,induse prin ageni infecioi sub aciunea
factorului de necroz tumoral (TNF) i a interleukineiI (ILI),leziunile tisulare care sunt
la originea lor,permit pe de o parte expresia factorului tisular (FT) care activeaz
coagularea prin constituirea complexului FT-VIIa i pe de alt parte,eliberarea din
celulele endoteliale a activatorului tisular al plasminogenului,care declaneaz
fibrinoliza.
Aceast activare provoac:- formarea trombinei,care coaguleaz fibrinogenil (de unde
diminuarea nivelului de fibrinogen), formarea agregatelor plachetare (de unde
trombopenia) i inactivarea factorilorV si VIII (diminuarea nivelului de factori V i
VIII);formarea plasminei,care degradeaz fibrinogenul n produi de degradare ai
fibrinogenului (PDF) i fibrina n produ i de degradare ai fibrinei sau D-
dimeri.Complexele solubile sunt formate prin combinarea ntre monomerii de
fibrin,fibrinogen i produii de degradare ai fibrinei.
Pe plan clinic,rezultatul poate fi un sindrom hemoragic sau un proces trombotic:
-formarea de microtrombi intravasculari de fibrin i plachete poate antrena
tulburai trombotice
-trombopenia i consumul factorilor de coagulare poate antrena un sindrom
hemoragic.
ETIOLOGIA
CIVD sau sindromul de defibrinare ,este o complicaie non specific a numeroase
afeciuni.
Se poate oserva:
-n patologia obstetrical:hematoame retroplacentare,embolie amniotica,retenie
placentar,retenie de fat mort,eclampsie;
-n cursul septicemiilor,n principal cu germeni Gram negativi,prin eliberarea de
endotoxine,de citokine,TNF i
interleukinele 1 i 6,de altfel ca i infeciile virale i parazitare;
-n cursul tumorilor solide:prostat,pancreas,adenocarcinoame;
-n cursul actelor chirurgicale grele:chirurgie pulmonar,porto-cava, pancreatic,
circulaie extra-corporeal;
-n leucemiile promielocitar M3 i monoblastic M5;
-n cursul purpurei fulminans
-n caz de musctur de arpe,hemangioame gigante,embolie grsoas,hemoliz
intra-vascular acut,boli de sistem..;
Forme clinice
Tablouri clinice
Tabloul clinic depinde de boala cauzal;manifestrile hemoragice sunt mai usor de
recunoscut dect complicaiile trombotice, adesea dificil de diagnosticat.
Forma acut
n forma acut,manifestrile hemoragice,trombotice i starea de oc sunt asociate.
Semnele hemoragice sunt constituite din:
-purpura petesial i echimoze
-echimoze adesea evocatoare prin extinderea n harta geografic
-hematoame
-sngerri de mare ntindera n cmpul operator i/sau la nivelul punctelor de
ineptur,de puncie sau de plag chirurgical;
-hematurie
-metroragii
Manifestrile trombotice legate de microtrombii din plachete i fibrina,sunt responsabili
de semnele ischemice care pot atinge toate organele cu:
-tulburri neurologice,tulburri de constien,vedere sau com;
-o necroza cutanat a extremitailor;
-o atingere renal cu oligurie,anurie,i insuficien renal prin atingere cortical
-o atingere pulmonar cu tulburare respiratorie,pn la detresa respiratorie acut.
Forma cronic
n formele cronice ,manifestarile clinice sunt adesea discrete,cu cteva echimoze,
petesii,uneori total absente.
Biologia
n formele tipice i complete se observ reaciile biologice urmtoare:
Teste non specifice
-Trombopenia;plachete inferioare la 150000/mm3.
-Alungirea testelor globale de coagulare (timpul de cefalin activat,timpul
Quik,tipul de trombin),proporional deficitului n factori V,VIII,fibrinogen
-Hipofibrinogenemia <2g/l sau diminuarea nivelului de fibrinogen cu 50%,n
raport cu valoarea sa iniial.
-Diminuarea factorilor V i VIII.
-Prezena de schizocite (fragmente de hematii pe microtrombi intravasculari).
Teste specifice
Pe testele specifice se observ prezena de:
-complexe solubile,puse n eviden prin test la etanol sau FS-test;
-produi de degradare ai fibrinei sau D-dimeri,semn de fibrinoliza reacional;
-produi de degradare ai fibrinogenului (PDF), semn de fibrinogenoliz
reactional;
altele:
-timpul de liz al euglobulinei,testul global de apreciere al fibrinolizei este cel
mai adesea normal; scurtarea sa este n funie de importana fibrinolizei
reacionale;
-AT3 este diminuat i markerii finali ai activrii coagulrii sunt prezeni,n
particular complexe trombin-antitrombin.
Diagnosticul diferenial vezi tabelul 2:
Tabel 2.Diagnosticul diferenial de laborator n CIVD
Fibrinoliza acut
Fibrinoliza acut (fibrinogenoliza) este un sindrom de defibrinare.
n imensa majoritate a cazurilor,ea este secundar unei coagulri intravasculare
diseminate.
Rarele cazuri de fibrinoliz primitiv se observ n :
-anastomoza porto-cav;
-pancreatit acut;
-insuficien hepatic acut;
-chirurgie pulmonar;
-circulatie extra-corporeal;
-patologie obstetrical
-cancer de prostat;
DIAGNOSTICUL DIFERENIAL DE LABORATOR N CIVD
Testul CIVD Fibrinogenoliza
primar
Insuficiena hepatic
sever
Trombocite
Timp de sngerare
TP ( Quick )
Aptt
TT
Fibrinogen
Timpul de liz al euglobulinei
PDF
D-dimeri
Plasminogen
Plasmina
Anti-plasmina
Paracoagularea
AT-III
Proteina C
Proteina S
v
v
/ /N
v
v
N
v
v
v
N
N
N
N
N
N/
v
v
N
N
Mecanism:
-celula endotelial activat elibereaz tPA,care activeaz transformarea plasminogenului
n plasmin;
-plasmina degradeaz fibrinogenul n produi de degradare ai fibrinogenului i dac a
fost CIVD prealabil,fibrina n D-dimeri;
-plasmina degradeaz de asemenea factorii V si VIII;
-diminuarea fibrinogenului i a factorilor V i VIII, antreneaz un sindrom hemoragic
cataclismic i inepuizabil;
Biologia:
-o hipofibrinogenemie major <1g/l i o diminuare a factorilor V si VIII,antreneaz o
alungire a testelor globale TCA,TQ,TT;
-o scurtare a timpului de liza al euglobulinelor;
-complexe solubile:negative n caz de fibrinoliza primitiv,pozitive n caz de fibrinoliz
reacional;
-plachete:normale n caz de fibrinoliz primitiv ,diminuate n caz de fibrinoliz
reacional; PDF foarte crescui;
-D-dimeri abseni n caz de fibrinoliz primitiv ,prezeni n caz de fibrinoliz
reacional;
Insuficien hepato-celular
Diagnosticul diferenial este adesea dificil de fcut,deoarece alturi de deficitul de
producie al factorilor de coagulare,poate exista o trombopenie prin hipersplenism i nu
de consum.
Se observa:
-o alungire a testelor globale TQ,TCA,TT;
-o diminuare a factorilor de coagulare de sintez hepatic;
-plachete normale sau diminuate n caz de hipersplenism;
-complexe solubile absente;
-PDF,D-dimeri abseni;
-un timp de liz al euglobulinelor: normal sau uor scurtat;
Forme particulare
N caz de musctur de arpe,veninul antreneaza o fibrinogenoliz pur cu
hipofibrinogenemie i creterea proporional de PDF,fr nici un alt semn de
consum.
CIVD i sindromul inflamator:n cursul unui proces inflamator cronic,exist o
trombocitoz i o hiperfibrinogenemie.n CIVD, consumul de plachete i de
fibrinogen provoac scderea lor,dar se pot observa nivele normale.
CIVD i insuficiena hepatocelular sunt adesea asociate n acelai tablou.
Un CIVD pur biologic,poate amana descoperirea unui cancer.
Tratamentul
Tratamentul etiologic
Tratamentul etiologic este indispensabil:el este suficient n majoritatea cazurilor,n care
nu exist manifestri hemoragice sau trombotice.Este imperativ tratarea afeciunii de
baza (septicemie,infecii,cancer etc.) i a factorului declanant,care este frecvent-socul.
Manifestri hemoragice grave
n caz de manifestri hemoragice grave,trebuie inut cont de deficitele urmtoare:
n caz de trombopenie <30000/mm,transfuzia de concentrat plachetar este
necesar;
in caz de diminuare profund a factorilor de coagulare,plasma proaspat sau
plasma proaspat congelat (10-20U/kg) rmne indicat,dar utilizarea sa trebuie s
fie sistematic discutat;
transfuzia de PPSB este contraindicat (PPSB nu conine nici fibrinogen,nici
factor V,nici factor VIII i ali factori sunt uneori activai);
concentratul de antitrombin III este indicat n CIVD major ,n doza de 20-40
mg/kg.
Heparinoterapia
Heparinoterapia n doze moderate,heparina nonfracionat (100UI/kg/24h) sau
heparinele cu greutate molecular joas nu trebuie s fie sistematic.
Antifibrinoliticele
Indicaia de antifibrinolitice este rezervat rarelor forme de fibrinoliz acut primitiv i
este contraindicat n caz de CIVD.
Se pot utiliza droguri cu activitate antiplasminic (iniprol,1 la 3 milioane de uniti /24
h) sau de inhibitori ai activatorilor plasminogenului (acid esilon amino-caproic,sau acid
traxenamic).
Leucemia promielocitar (LAM3)
n cazul particular al leucemiei promielocitare,prognosticul CIVD a fost transformat
prin utilizarea de acid transretinoic,care permite diferenierea promielocitelor spre celule
granulocitare mature,permie evitarea CIVD,chiar n timpul curelor de consolidare prin
polichimioterapie.
Hemofiliile
Sunt boli ereditare caracterizate prin deficitul cantitativ sau calitativ fie al
factorului F VIII:C (hemofilia A) fie al factorului F IX (hemofilia B).
Etiopatogenie
Genele responsabile de aceste anomalii sunt diferite,dar ambele sunt situate pe
cromozomul X.
n consecin,hemofilia este o boal ereditar cu transmitere recesiv legat de
sex:baieii prezint boala clinic,femeile fiind doar purttoare.
Date clinice
Tabloul clinic este identic n cele doua forme de hemofilie.
Intensitatea manifestrilor hemoragice depinde de concentraia reziduala de factor
VIII:C respectiv IX.
Astfel se disting:
1.Forma sever,cu concentraia factorului implicat mai mic de 1% din normal;
2.Forma medie,ntre 1 si 5 %;
3.Forma uoar,ntre 5 si 25%;
4.Forma inaparent,cu concentraia ntre 25-50%.
Principalele manifestri hemoragice sunt hemartrozele i hematoamele.
+ Hemartrozele intereseaz genunchii,coatele,articulaiile scapulohumerale,mai rar
la nivel radiocarpian sau coxofemural.Se nsoesc de durere,tumefiere,impotena
funcional.Odata cu repetarea hemartrozelor la aceeai articulaie,sinoviala devine
friabil,apare panus,chiste subcondrale,ulterior modificri artrozice constituite.Toate
acestea duc la artropatia hemofiliccu anchiloze,redori articulare,atrofia
musculaturii adiacente.
+ Hematoamele musculare profunde sunt periculoase n funcie de localizarea
lor.Hematomul de psoas iliac drept poate simula o apendicit acut.Hematoamele din
loja anterioar a antebratului pot produce compresiuni pe nervii cubital i median,
cele de la nivelul fesei sau fosei poplitee,compresiuni pe sciatic,cele de pe faa
anterioar a gambei pot da compresiuni vasculare cu necroze.
+ Mai puin frecvente sunt hematuriile i hemoragiile digestive.
Date de laborator
Testele care exploreaz hemostaza primar sunt normale.
-TH si TTP prelungii,TQ,TT,normale.
-Prin dozarea specific a factorilor VIII:C i IX se precizeaz att tipul ct i
gradul de severitate al bolii.
Diagnostic
Se pune pe baza manifestarilor clinice,anchetei familiale,testelor de hemostaz.
Tratament
-Tratament local:n cazul hemoragiilor deshise,compresiune local prelungit i
eventual adaos de trombin.
-Tratamentul substitutiv cu plasm i preparate din plasm ramne baza
tratamentului n hemofilii.Necesarul de factor VIII:C se calculeaz dup formula:
Nr.uniti VIII:C=% cu ct dorim creterea nivelului de VIII:C x G(kg)/1,5
-Dat fiind c pentru asigurarea hemostazei intr-o hemartroz sever trebuie
asigurat un nivel de factori VIII sau IX de 40%,substituia numai cu plasm este dificil
i potenial periculoas din cauza hipervolemiei ce poate apare.De aceea se utilizeaz
concentrate din acest factori.Crioprecipitatul de globulina antihemofilic conine 100
U/25 ml,iar concentratele purificate conin 1000U/ml.
-Riscul administrrii acestor preparate sunt similare riscului administrrii oricrei
transfuzii-astfel exist un risc mare de transmitere a virusurilor hepatice B,C i
HIV.Alte efecte adverse ar fi apariia de reacii alergice,iar la cei politransfuzai apariia
de anticorpi antifactor VIII:C sau IX,ceea ce reduce eficiena tratamentului substitutiv.
Evoluie,prognostic
Calitatea vieii hemofilicilor este influenat de prezena sechelelor artropatice.Un
tratament substitutiv corect poate reduce la minimum aceste incoveniente dac este
combinat cu un program de reeducare prin kinetoterapie,fizioterapie.
Boala VON WILLEBRAND
Este o afeciune congenitala definit printr-o anomalie cantitativ sau calitativ a
factorului VIII von Willebrand (VIII:WF).
Etiopatogenie
Este o afeciune ereditar ,al crui mod de transmitere este autosomal dominant.
O VIII:WF este o glicoprotein produs de megacariocite i endotelii.n sngele
circulant este asociat ntr-un complex cu VIII:C,avnd probabil i rol de protein
transportoare pentru acesta.Din aceast cauz,deficitul de VIII:WF este insoit de un
deficit variabil de VIII:C. Factorul von Willebrand joac un rol esenial n aderarea
plachetelor de straturile subendoteliale, servind ca lipici ntre acestea si GP plachetar.
Deficitul din boala von Willebrand poate interesa att sinteza factorului ct i
polimerizarea.
Date clinice
Boala se manifest prin epistaxis,metroragii,echimoze i hematoame ,rar hemoragii
digestive. Caracteristice sunt hemoragiile retroamigdaliene.
Date de laborator
-Timp de sngerare prelungit
-Adezivitate plachetara sczut
-Scderea antigenului legat de factorul VIII,scderea uneori a activitii VIII:C
S-au descris dou forme de boal von Willebrand:
a) tipul I:cu lipsa complet a VIII:WF i activitatea VIII:C sub 5%
b) tipul II:n care deficitul este n polimerizarea VIII:WF,lipsind multimerii cu
greutate mare.Tipul II a fost divizat n IIA (n care multimerii lipsesc att n plasma
ct i n plachete) i tipul II B (n care multimerii sunt prezeni n plachete).
Tratament
-n formele uoare se administreaz DDAVP la care se asociaz ,n caz de hemoragii
sau intervenii sngernde,un antifibrinolitic (EACA).
-n formele mai severe se recurge la administrarea de crioprecipitat de globulin
antihemofilic sau de concentrat de factor VIII.

Leucemiile acute
Leucemiile acute (LA), sunt boli clonale ale celulei stem limfoide (LA limfoblastice),
respectiv ale celulei stem mieloide sau a progenitorilor (LA mieloide).Se caracterizeaz
prin acumularea de celule imature (blastice) n mduv i n teritoriile extramedulare.
-reprezint principala cauz de deces prin cancer la populatia sub 35 ani.
-LAL este mai frecvent la copiii sub 10 ani,apoi frecvena LAL i LAM se
egalizeaz,pentru ca la vrstnici LAM s fie mult mai frecvent dect LAL.
Etiologia
Etiologia LA este necunoscut.Incidena bolii este mai mare la cei expusi la
noxe.Factorii implicai :
-fizici:radiaiile ionizante i electromagnetice
-chimici:solveni organici (benzen,toluen etc),unele medicamente
(cloramfenicolul,fenilbutazona,ageni alchilani).
-virali:HTLV1(human T leukemia lymphoma virus 1)
factorii genetici:
-incidena familial crescut
+ incidena crescut la gemenii univitelini
+ incidena crescut n unele boli congenitale:
imunodeficienele congenitale (agamaglobulinemia legat
de sex,sindromul Wiscott-Aldrich,etc)
boli congenitale caracterizate prin fragilitate cromozomial
(sindromul Bloom,anemia Fanconi,sindromul ataxie-
teleangiectazie).
-o serie de boli preced LA,sau constituie un risc pentru apariia acesteia:
bolile mieloproliferative cronice
sindroamele mielodisplazice
hemoglobinuria paroxistic nocturn
limfoame maligne,mielom multiplu
Patogenie
LA sunt boli clonale.Defectul genetic este situat probabil la nivelul celulei stem
multipotente limfoide sau mieloide sau la nivelul altor progenitori primitivi.Defectul
genetic are ca efect suprimarea capacitii de difereniere normal ,cu pstrarea
capacitii de proliferare.Celulele leucemice au un ciclu generativ mai lent dect celulele
normale,nsa procentul celulelor aflate n ciclu este mai mare. Clona malign suprim
hematopoieza normal,cu reducerea numrului de elemente figurate normale (sindrom
de insuficien medular).
Clasificarea leucemiilor acute
Se mpart n dou mari categorii: LAL (limfoblastice) i LAM (mieloblastice).La
randul lor,LAL i LAM sunt submprite n funcie de particularitile morfologice,
imunologice,citogenetice.
Grupul de studiu FRANCO-AMERICANO-BRITANIC (FAB) clasific LA din punct
de vedere morfologic astfel:
1) Clasificarea morfologic FAB a LAL
L1=LA microlimfoblastic
L2=LA macrolimfoblastic
L3=LA cu celule Burkitt-like
n LAL,aceast clasificare nu are o utilitate practic deosebit.Mai util este clasificarea
pe criterii imunologice sau citogenetice.
2) Clasificarea imunologic a LAL:imunologic,LAL se clasific n 6 tipuri,n
funcie de apartenena la linia T sau B i de gradul de difereniere al progenitorilor
leucemici,evideniat cu ajutorul anticorpilor monoclonali.(vezi tabelul de mai jos).
Timp
imunologic
LAL
TdT CD19 CD10 Clg Slg CD7 CD2 FAB
B-timpuriu
(early B)
+ + - - - - - L1,L2
Comun
+ + + - - - - L1,L2
Pre-B
+ + + + - - - L1
B
- + + - - + - - L3
T-timpuriu
+ - - - - + - L1,L2
T
+ - - - - + + L1,L2
TdT- transfer deoxinucleotidil terminal
Clg- imunoglobuline citosplasmatice
Slg- imunoglobuline de suprafa
Tabel 4.Clasificarea imunologic a LAL
Costul crescut al anticorpilor monoclonali face ca aceste investigaii s nu fie la
ndemana tuturor serviciilor de hematologie.
Clasificarea morfologic FAB a LAM.
Din punct de vedere morfologic,LAM se clasifica n 7 tipuri principale (M1-
M7).Ulterior s-a adaugt i tipul M0.
M0=citologic neidentificabil:apartenena la linia mieloid se face doar la analiza
imunofenotipic
M1=mieloblastic far difereniere
M2=mieloblastic cu diferentiere (peste 10% componenta granulocitar
maturativ)
M2Ba=varianta cu bazofilie crescut
M3=promielocitar
M3v=promielocitar,varianta hipogranular
M4=mielomonoblastic:componenta monocitar (monoblasti-monocite)>20% n
maduv.
M4Eo=varianta cu eozinofilie
M5=monoblastic ;componenta monocitar > 80%
M5a= monoblastic :monoblati > 80% din componenta monocitar
M5b=monoblastic cu difereniere:monoblati<80% din componenta
monocitar
M6=eritroleucemia acut (Di Gugliemo);eritroblatii reprezint >50% din celulele
medulare;mieloblatii>30% din celulele medulare non-eritroide.S-a propus
divizarea LAM6 n funcie de ponderea relativ a componentei eritroide i
mieloide:
M6a=m6 traditional
M6b=eritroleucemia pur,n care celulele eritroide foarte tinere , proeritro-
blatii, reprezint >30% din componenta eritroid
M6c=mixt, cu >30% mieloblati i >30% proeritroblati
M7=LA megacarioblastic (sau mielofibroza acut). Megacarioblatii nu pot fi
identificai dect prin markeri plachetari imunologici (CD61) sau ultrastructurali
(microscopie elctronic).
Date clinice
Debutul-brusc,simptomatologia fiind dat de cele 3 mari sindroame-sindromul anemic,
sindromul hemoragipar i sinromul infecios.
-Sindromul anemic:astenie,palpitaii,paloare
-Sindromul hemoragipar;apare pe fond de trombopenie,rar pe fondul unor tulburri de
coagulare sau fibrinoliz.
-petesii,echimoze
-epistaxis,gingivoragii,metroragii ,hemoragii digestive
-hemoragii retiniene
-Sindromul infecios apare pe fondul neutropeniei
-febr de tip septic
-infecii respiratorii,digestive,cutanate,ulceraii bucale,angina ulceronecrotic
Alte simptome:-dureri osoase,articulare
-Semne de leucostaz:tulburri de contien,tromboze i necroze
periferice
-Adenopatii,hapatosplenomegalie-n LAL i LAM cu componenta
monocitar
-Infiltraie cutanat-n LAM cu componenta monocitar (leucemide)
-Hipertrofie gingival-n LAM cu componenta monocitar
-Sindrom meningeal,paralizii de nervi cranieni (mai ales ion LAL si
LAM cu componenta monocitar).
Date de laborator
Hemograma:
-anemie
-trombopenie
-numr de leucocite:crescut,normal sau sczut
Tabloul sanguin:
-Prezenta de celule imature (blastii) n procente variate i a celulelor mature,expresie
a hematopoiezei normale restante (hiatus leucemic).
Particulariti ale blastilor la coloraia uzual (May-Gruwald-Giemsa):
-prezenta corpilor Auer:LAM2,M3
-citoplasma bazofil vacuolizat:LAL3
Stabilirea cu certtudine a tipului de LA se face cu ajutorul coloraiilor speciale
citochimice i/sau prin imunofenotipare:
-mieloperoxidaza,negru-Sudan:mieloblasti,promielocite,monoblasti
-alfa-naftil-esteraza:monoblasti
-mieloperoxidaza plachetar:megacarioblasti
-PAS;limfoblasti;eritroblastii PAS pozitivi:eritroleucemia (LAM6).
Analiza imunofenotipic cu anticorpi monoclonali:
-markeri limfoizi B(CD10,CD19,CD22)
-markeri limfoizi T(CD3,CD7)
-markeri granulo-monocitari (CD11b,CD13,CD14,CD17,CD33)
-markeri eritrocitari (glicoforina A,spectrina,antigenii de grup sanguin)
-markeri megacariocitari (GP Ib,GP IIbIIIa sau CD61)
Uneori ,blastii prezint att markeri limfoizi ct i mieloizi (LA bifenotipice).
Medulograma-hipercelularitate,rar mduva srac (LA hipoplastica,LAM7).
Prezena de blasti n procent de peste 30% reprezint principalul criteriu de diagnostic al
LA.
Modificri bio-umorale:
-hiperuricemie
-hiper-,hipocalcemie
-hiperfosfatemie
-hiperlizozimemie,lizozimurie (LAM4-LAM5)
-hipocolesterolemie (LAM)
-hipoalbuminemie
Anomalii citogenetice (sunt prezentate n tabel)
Tabe 5l.Cele mai frecvente anomalii citogenetice ntlnite n LA.
Particulariti clinice i de laborator ale LAM:
-M3-sindrom hemoragipar prin CID sau/i fibrinoliz
-M4,M5-frecvent adenopatii,splenomegalie,hipertrofie gingival,determinri cutanate,
interesare SNC,hiperleucocitoza.
-M7-evolueaz cu trombopenie sever.Pronostic infaust.
Diagnostic
Se bazeaz pe prezena celor 3 mari sindroame clinice i pe modificrile hematologice
specifice,principalul criteriu fiind blastoza medular >30% blati.Stabilirea tipului de
leucemie se face prin utilizarea metodelor citochimice,imunologice i citogenetice.
Diagnostic diferenial
- n LA aleucemice i hipoleucemice,n prezena modificrilor displazice se impune
diagnosticul diferenial cu sindroamele mielodisplazice (SMD).
- LA cu maduva hipoplazic pot fi confundate cu anemia aplastic (AA).
- LA Ph1 pozitive se vor diferenia de LGC diagnosticat n puseu blastic.n LGC
splenomegalia este mai exprimat,leucocitoza mai mare,exist bazofilie.
- LA trebuie difereniat de mononucleoza infecioas,limfocitoza infectioas
benign,pertussis,afeciuni ce pot merge cu adenopatii, hepatosplenomegalie, limfo-
citoza cu celule atipice n tablou.
- La copii,neuroblastomul,rabdomiosarcomul,sarcomul Ewing,la aduli ,cancerul
pulmonar cu celule mici.
Anomalia
citogenetic
Tipul de LA n care apare Particulariti
clinice/hematologice
Valoare
prognostic
t(9;22) LAL adult-30%
LAL copil-5%,LAM-4%
nefavorabiil
t(8;14) LAL cu celule B,tip L3 Frecvent interesate SNC nefavorabiil
t(4;11) LAL cu celule pre-B,tip
L1,sau bifenotipice
Splenomegalie
L > 40.000/l
nefavorabiil
t(11;14) LAL cu celule T,tip L2 nefavorabiil
7q-,5q- LAM secundare displazie multilinear nefavorabiil
t(8;21) LAM tip M2 blai cu corpi Auer;
leucocitoz moderat
favorabiil
t(15;17) LAM tip M3 CID,fibrinoliz,rspuns la acid
retinoic
favorabiil
inv16 LAM tip M4 cu eozinofile favorabiil
anomalii 3q poate apare n orice tip de
LAM
trombocitoz favorabiil
t(9;11) LAM tip M5 Hipertrofie gingival,
infiltrate extramedulare
nefavorabiil
8+ poate apare n orice tip de
LAM
nefavorabiil
Evoluie,prognostic
O Incurabile n trecut,au devenit la ora actual curabile.de aproximativ 30 de ani,de la
introducerea chimioterapiei,s-au nregistrat progrese importante.Cele mai remarcabile
succese s-au inregistrat n terapia LAL la copii,unde,peste 75%din cazuri se vindec dup
chimioterapie.La adulti,rezultatele sunt mai moderate.De cnd s-a pus la punct
transplantul de maduv osoasa, rezultatele tratamentului s-au imbuntit considerabil.
O Facrori de prognostic n LA:
1.Vrsta sub 1 an i peste 10 ani
2.Leucocitoza de peste 40.000/mm
3.prezena de organomegalii importante.
4.Leucemia SNC
5.Prezena anumitor anomalii citogenetice:hipoploidia,t(9;22),t(8;14) n LAL i
8+,t(9;22),anomaliile 11q,7q,5q-,in LAM
6.subtipul LAL3 i LAM7
7.LA secundare.
Tratament
Este complex,viznd vindecarea.Baza terapiei o constituie chimioterapia
citostatic.Primul pas-este obtinerea remisiunii complete (RC).RC poate fi definit ca o
vindecare spontan.
Criteriile de RC sunt:
-lipsa organomegaliilor i adenopatiilor
-n sngele periferic:neutrofile >1500/mm3,trombocite >100.000/mm3,far blati
pe frotiu.
-mai puin de 5% blati n mduva osoas.
-lichid cefalorahidian normal.
-lipsa anomaliilor citogenetice.
Vindecarea este numai aparent,pentru c organismul mai conine 1x10-1x10 celule
blastice pe m (DE la 10).Acesta nseamn 0,1-1 g celule blastice /m(de la 1 kg/m).
Msuri terapeutice adjuvante i cu caracter general:
izolare-bolnav cu risc crescut de infecii
sterilizarea florei intestinale (de obicei cu chinolone de tip
ofloxacin)
profilaxia infeciilor fungice) fluconazol p.o sau unguene
antifungice)
tratament substitutiv:
-n caz de anemie simptomatic-masa eritrocitar
-n caz de trombopenie <20.000/mm3,sau manifestri hemoragice
severe-masa trombocitar
-n caz de agranulocitoz ce nu reacioneaz dup 72 ore de
antibioterapie intit-masa granulocitar
-tratamentul CID/fibrinoliza (mai ales n LAM3)
-profilaxia hiperuricemiei i a complicaiilor acesteia: Alopurinol,
alcalinizarea urinii.
Chimioterapia i transplantul medular.
Leucemiile acute limfoblastice.Se folosesc multiple scheme de polichimioterapie.Baza
tratamentului o constituie asocierea unei antracicline cu alcaloizi de vinca i
cortocoizi,la care se adaug antimetaboloi i ageni alchilani n diverse doze i ritmuri.
Etapele tratamentului sunt:
1) Inducerea remisiunii cu asocierea de citostatice:Daunorubicin, Vincristin,
Cytosar,Ciclofosfamida,Prednison,
L-Asparaginaza.RC se obine n peste 90% din cazuri la copii i 70-80% la aduli.
2) Profilaxia leucemiei SNC (a meningitei blastice):
Majoritatea citostaticelor nu traverseaz bariera hematoencefalic i celulele blastice se
pot dezvolta nestingherite la acest nivel (SNC reprezint un sanctuar pentru celulele
leucemice).Profilaxia SNC se efectueaz cu:Metotrexat,radioterapie pe axul
cerebrospinal.
3) Tratamentul de intensificare /consolidare a RC-doze medii i mari de metotrexat
i /sau Cytosar,n combinaie cu celelalte medicamente folosite n inducie,la care se pot
aduga i alte medicamente ca epipodofilotoxinele (etoposid) sau mitoxantrona.
4) Tratamentul de intretinere:
ncepe dup tratamentul de consolidare i dureaz pna la 30 de luni de la obinerea
remisiunii:
- metotrexat-o dat pe saptamn
- 6-mercaptopurina ,zilnic
- vincristina ,la 3 luni
- prednison
- cytosar
Prin chimioterapie se obine vindecarea in 70-90% din copii dar la aduli doar la 20-
35% din aduli.
5) Tratamentul resutelor sau a LAL rezistente la tratament:
Dac resuta apare la >18 luni de la obinerea RC,n 50% din cazuri exist ansa unei a
doua Rc cu ajutorul schemelor iniiale.Dac resuta apare mai devreme sau LAL este
rezistent la prima linie de tratament, se ncearc combinaii cu doze mari de Cytosar
sau Mtx,cu antracicline,antimetabolii,corticoizi.n caz de resute,evoluia este
ntotdeauna fatal,chiar dac se poate obine o a doua sau a treia remisiune.Unica
modalitate de vindecare n resute este transplantul medular alogenic sau autolog.
Leucemiile acute mieloide (nelimfoblastice).
Inducerea remisiunii:tratament standard-schema DAT:daunorubicin.cytosar,6-
thioguanina:
Procent de remisiuni complete = 70-80%.
LAM ce necesit mai mult de o cur pentru inducerea remisiunii complete sunt cu un
prognostic ru.Acesta este dat probabil de o supraexpresie a genei MDR,ce codeaz o
protein a memranei celulare,responsabil de afluxul unui numr mare de ageni
chimioterapici din celulele leucemice.
Tratamentul postinductie.Mai multe modaliti terapeutice exist la ora actual:
a) Transplantul alogenic de maduv osoas (AloTMO) se indic la pacienti <50
ani.Este grevat de complicaii severe, mai ales de tipul bolii gref contra gazd.La
ora actual,n marile centre se indic AloTMO familial la pacientii <65 ani i cel
nefamilial la <55 ani.
b) Transplantul autolog de mduv osoas (AutoTMO) se indic la pacienii <50
ani,n absena unui donor compatibil.
c) Dozele mari de Cytosar-alternativ la pacienii tineri fr donator compatibil i la
pacienii.50 ani.
Tratamentul LAM3;particularitate-sensibilitatea la tratamentul cu acid all-trans-
retinoic (ATRA).ATRA induce diferenierea promielocitelor leucemice la stadiul de
granulocit matur.Remisiunile complete sunt de scurt durat,necesitnd terapie
postinducie cu scheme DAT i doze mari de Cytosar.
Tratamentul cu doze mici de Cytosar-este indicat la persoanele n vrst ,cu boli
preexistente,la care chimioterapia agresiv constituie un risc.
Tratamentul LAM rezistente la tratament sau n resuta-n lipsa transplantului
medular,majoritatea LAM resuteaz.Unica modalitate de tratament este Alo-
TMO.rezultatele sunt mai slabe dect daca acesta se face n prima remisiune.Dac
resuta apare la peste 1 an de la prima RC,se recomand schema iniial.Dac resuta
apare mai devreme sau daca bolnavul nu raspunde la prima linie de terapie,se ncearc
dozele mari de Cytosar i Amsacrin sau Mitoxantron.
Tratamentul la persoanele n vrst (>60 ani).Aceti pacieni au deseori o patologie
asociat,avnd un indice de performan slab (>2),iar pe de alt parte,celulele
leucemice sunt rezistente la tratamentul citostatic.Pacientii peste 70 ani au prognostic
infaust, de aceea se recomand chimioterapia doar la pacientii <70 ani i cu indice de
performan bun, ceilali beneficiind de tratamente mai blnde care s nu aib n
vedere obinerea remisiunii complete,ci prelungirea duratei de supravieuire.
LEUCEMIILE LIMFOIDE CRONICE
Sunt un grup heterogen de boli ce au n comun prolife-rarea de limfo-cite cu aspect
morfologic adult i evoluia relativ lent, cronic. Noua clasificare a leucemiilor
limfoide cronice,bazat pe apartenena la linia B sau T a celulelor proliferante,este
prezentat in urmtorul tabel;
LEUCEMIA LIMFATIC CRONIC
Leucemia limfatic cronic rezult din acumularea clonal de limfocite aparent
normal n snge,mduva osoas i ganglioni. Este cea mai frecvent form de leucemie
a adultului.Se refer n principal la subieci de 50-55 ani,fr predominena unuia dintre
sexe.n timp ce la subiecii sntoi,70 80% din limfocitele circulante sunt de fenotip
T,n leucemia limfatic cronic, n 95% din cazuri,mai puin n regiunile occidentale,
fenotipul este B.
Etiologie i oncogeneza
n SUA i rile occidentale,LLC reprezint n jur de 25-30% din totalul
leucemiilor.Cauzele bolii sunt necunoscute.Radiaiile ionizante nu par implicate n
etiologia bolii.Nici factorii virali:HTLV1,VEB nu pot fi considerai ageni etiologici.S-a
observat o aglomerare crescut a neoplaziilor limfoide de tip B i a manifestrilor de tip
autoimun n familiile pacienilor cu LLC de tip B.
Leucemia limfatic cronic cu limfocite de tip B
Celula proliferant este un limfocit B imatur, aparinnd probabil unei populaii
limfocitare minoritare,iniial normale.Sindromul tumoral se datoreaz acumulrii de
celule leucemice n organele limfoide.O caracteristic esenial a celulelor leucemice
este monomorfismul morfologic.
Limfocitul B este mai srac n imunoglobuline de suprafa dect limfocitul B
normal.Aceste imunoglobuline nu exprim dect unul dintre izotipuri(k sau ).
Rarefacia determinanilor antigenici membranari face parte din caracteristicile generale
De linie B De linie T
Leucemia limfatic cronic (LLC)
Leucemia polimfocitar B (LPL-B)
Leucemia cu celule proase (HCL)
Limfomul splenic cu limfocite
viloase circulare (LSLV)
Limfomele nonHodkin B
leucemizate
Leucemia cu plasmocite (LP)
Leucemia polimfocitar T (LPL-T)
Leucemia cu limfocite mai granulare
(LGL)
Limfomul/leucemia T a adultului
(ATLL)
Limfomele nonHodgkin T leucemizate
(mai ales sindromul Sezary )
ale oricrui proces leucemic.Acestea genereaz tulburri ale funciilor membranare
(transducie,regrupare polar, permeabilitate). Aceleai modificri par responsabile i de
tulburrile kineticii normale a limfocitelor B.
Cu ajutorul anticorpilor monoclonali se evideniaz markerii membranari ai diferenierii
limfocitelor B:CD19 si CD20.Expresia antigenului CD5 i a receptorului pentru
eritrocite de oarece la nivelul limfocitelor B leucemice sugereaz apartenena lor la o
subpopulatie B monoritar prezent n amigdale, ganglioni i sngele oricrui subiect
sntos.
Rspunsul proliferativ la mitogeni este redus pentru limfocitele B leucemice.LLC este o
acumulare de limfocite leucemice;
acestea au o rat sczut de proliferare i o durat lung de via.ele sunt imunologic
incompetente.Moartea celular programat (apoptoza) acestor celule este impiedicat de
ctre bcl-2 ale cror titruri sunt foarte crescute n aceast boal.Celulele leucemice
sufer un <arest> n faza G0 a ciclului celular,majoritatea limfocitelor circulante din
sngele periferic nu se afl ntr-o faz priliferativ a ciclului celular.
Studii citogenetice
Pn n 1992 cele mai frecvente anomalii citogenetice erau considerate cele
numerice:trisomia 12,+3q.
Anomaliile structurale cele mai frecvente erau+13q,+14q.
Cele mai grave anomalii cariotipice sunt deletia 13q i trisomia 12.
Studiile efectuate prin tehnica FISH gseste ca anomalii cromozomiale
frecvente,anomalii ale cromozomulor 11,12,13q14 i 13q12.
Imunofenotipul celulei proliferante
Sig+(IgM sau IgD)
Exist formare de rozete M
CD19+,CD20+,CD21+,CD23+,CD24+
HLA-DR+
CD5+
CD11+
CD54+,CD58+,CD25+
Populaia celulelor NK este n mod normal sczut.Statusul funcional al acestor celule
este necunoscut n LLC tip B.
Limfocitele T influeneaz expansiunea clonei maligne B-celulare prin excreia mai
multor citokine.
Criterii de diagnostic
Criterii obligatorii:Leucocitoza cu limfocitoza peste 5000/mmc dac este dovedit
monoclonalitatea proliferrii, persistenta peste 4 sptmni.
Infiltraia mduvei osoase hematogene cu limfocite de tip adult ntr-un procent 30%
(MO hipercelular).
Imunofenotip B monoclonal,cu scderea concentraiei sIg i prezena markerului CD5
(marker pan-T celular).
Simptomatologie clinic
Boala debuteaz prin astenie fizic progresiv ;exist uneori subfebriliti n absena
infeciilor,tendina excesiv la sngerri,reacii exagerate la nepturile de anari sau
alte insecte.Uneori simptomele lipsesc,boala fiind gsita ntampltor (cu ocazia unor
examene paraclinice de rutin)
Stadiile evolutive
Stadiul I (grupa A)
Clinic exist mai puin de trei arii limfatice interesate.Dac exist bilateralitate,se
consider o singur arie ganglionar interesat.Splenomegalia sau hepatomegalia,atunci
cnd exist,au semnificaia unor arii limfatice interesate.Examenele repetate ale sngelui
periferic evideniaz limfocitoza semnificativ i persistent.Imunofenotiparea
evideniaz o populaie monoclonal de limfocite B.Infiltrarea MO hematogene cu
limfocite este in jur de 30%,valori mai mici nu exclud ns diagnosticul.
Stadiul II (grupa B)
Clinic exist mai mult de 3 arii limfatice interesate;splenomegalia este
constant,hepatomegalia fiind uneori prezent.
Stadiul III (grupa C)
Clinic nu are importan numrul ariilor limfatice interesate dac sunt ndeplinite
criteriile paraclinice (hemoglobina sub 10g% i numr de trombocite sub
100.000/mmc).
Criteriile obligatorii:
-limfocitoza periferic absolut >10000/mm (sau 5000/mm dac este
demonstrat monoclonalitatea bolii).
-infiltrarea medular peste 30%
-demonstrarea monoclonalitii bolii
STADIALIZAREA BINET
STD A:criteriile obligatorii+adenopatii n <3 arii ganglionare
STD B:criteriile obligatorii +adenopatii n >3 arii ganglionare
STD C:criteriile obligatorii +anemie+trombocitopenie+/-STD B
Anemie = Hb<10g/dl
Trombocitopenie = Tr<100000/mm
Stadializarea Rai
Stadiul O-limfocitoza >5000/mmc in sangele periferic si MO hematogena
Stadiul I-limfocitoza +adenopatii
Stadiul II-limfocitoza +splenomegalie sau hepatomegalie+/- adenopatii
Stadiul III-limfocitoza +anemie(hb<11g/dl) +/-adenopatii+/-splenomegalie+/-
hepatomegalie
Stadiul IV-limfocitoza+trombopenie(Tr<100000/mmc) +/-anemie+/-adenopatii+/-
splenomegalie+/-hepatomegalie
Examene paraclinice i de laborator
Anemia-moderat n stadiile I i II;sever n stadiul III de boal.Este normocrom,
normocitar aregenerativ.Mecanismul de producere al anemiei este mixt:prin
insuficiena medular i hipersplenism;mecanismul autoimun nu poate fi exclus n
stadiul III de boal.
Leucocitoza cu limfocitoz semnificativ i persistent.
Trombocitopenia poate fi explicat prin existena insuficienei medulare,la care se poate
aduga hipersplenismul.Anemia i trombopenia se asociaz n 65% din cazuri.
Frotiul de snge periferic limfocitele mici cu aspect monomorf.Se pot observa
frecvente umbre nucleare Gumprecht.
Examenul mduvei hematogene evideniaz o infiltraie cu limfocite mici >30%.
Infiltratul limfocitar medular poate fi interstiial,mixt sau difuz.
Puncie biopsie hepatic-infiltraie tumoral hepatic localizat portal sau periportal.
Radiografiile pulmonare evidentiaz rareori infiltraia interstiial a parenchimului.
Studiul imunitii umorale
Sinteza anticorpilor este deficitar n 50-70% din cazuri-se traduce prin
hipogamaglobulinemie.Scderea de IgA si IgA secretor este responsabil de producerea
infeciilor respiratorii frecvente.
-n 5 % din cazuri se deceleaz n ser o protein monoclonal,identic cu SIg;dac
concentraia de IgM este mare,exist posibilitatea confuziei cu macroglobulinemia
Waldenstrom.
-Sunt prezeni anticorpii eritrocitari in 20% din cazuri.
Studiul imunitii celulare
Dei numrul absolut de limfociteT este crescut,imunitatea celular este deficitar n
70% din bolnavii aflai n stadiile avansate de boal.
-rapotrul T helper (T4)/T supresor (T8) este inversat prin creterea T8.
-anergia cutanat este frecvent.
-rareori apare eritroblastopenie pur mediat imun,prin aciunea T8 asupra
progenitorilor eritroizi.
-procentul de celule NK este redus.
Modificri bioumorale
-LDH (izoenzimele 3 i 5) este uneori crescut
-Creterea beta-2-microglobulinei
Diagnosticul pozitiv
Pacient cu leucocitoz i limfocitoz periferic ,cu infiltraia MO hematogene cu
limfocite mici,ntr-un procent mai mare de 30%, pacient ce prezint clinic adenopatii
simetrice,eventual splenomegalie i hepatomegalie.
Imunofenotiparea confirm diagnosticul.
Diagnosticul diferenial se face cu:
1) Limfoamele non Hodgkin (LNH) leucemizate:LNH cu celule mici,LNH cu
celule foliculare mici i mari.n general,n LNH leucemizate apare o leucocitoz
moderat,n prezena unor adenopatii mai ferme,uneori voluminoase.
2) Leucemia cu celule proase-pledeaz pancitopenia,splenomegalia,prezena de
celule proase,fibroza medular.
3) Limfocitozele secundare infeciilor:
a) Limfocitoza infecioas benign,produs de infeciile cu virusuri enterice
(Echo 7,Coxsackie):aceste infecii sunt asimptomatice sau oligosimptomatice;
nu exist adenopatii,leucocitoza este moderat (20000-30000/mm),
predomin limfocitele T:infecia cu Bordetella pertusis-limfocitoza de 15000-
25000/mm;Toxoplasmoza-apariia adenopatiilor la persoane tinere,context
febril,raritatea organomegaliilor,limfocite atipice cu nucleu clivat; infecia cu
virus Citomegalic-apariia la tineri,febr,astenie, erupii cutanate,limfocitoza
moderat,n jur de 10000/mm.
b) Mononucleoza infecioas-vrsta tnra,febra,angina,limfocite atipice pe
frotiu,reacia Paul-Bunnel pozitiv.
Evoluie,pronostic
Evolutia LLC este variabil.ntre formele lent evolutive i formele rapid fatale,exist o
gama larg de variaie.Modaliti particulare evolutive:
1) Sindromul Richter (transformare limfomatoas)-apariia unui linfom malign cu
grad nalt de malignitate.
Simptomatologia const n febr,scdere n greutate,apariia unei adenopatii
voluminoase localizate.
2) Transformarea prolimfocitar-aceast evoluie este acompaniat de creterea
procentului de prolimfocite (limfocite mari,nucleolate),la >30%.
3) Transformarea blastic n LAL-foarte rar
4) Transformarea n mielom multiplu-descris n cteva cazuri
5) Malignitile secundare-incidena celei de a doua maligniti la bolnavii cu LLC
este de 9-20%.Mai frecvent apar cancere cutanate,cancer bronho-pulmonar,cancere
colorectale.
Elemente de prognostic defavorabil
-prezena antigenelor mielomonocitare
-LDH crescut
-creterea beta-2-microglobulinei
-prezena anomaliilor cromozomiale
-scurtarea timpului de dublare al limfocitelor
-infiltrat medular limfoid difuz
Complicaiile LLC
1.Infeciile surs major de morbiditate i mortalitate n LLC.Factorul major este
reprezentat de
hipogamaglobulinemie, apoi de neutropenie i alterarea funciei
limfocitelorT.Majoritatea infectiilor sunt bacteriene. Infeciile virusale sunt
produse n majoritatea cazurilor de virusuri gripale i herpetice.
2.Hemoragiile-pe fond de trombopenie sever constituie una dintre cauzele de
deces.
3.Malignitile secundare-melanom malign,sarcoame de pri moi,cancere
colorectale,cancerele bronho-pulmonare.
4.anemia hemolitic autoimun
5.Trombopenia autoimun
Tratament
Indicaiile terapiei:
-accentuarea siptomatologiei:febra n absena infeciei,astenie fizic
progresiv,transpiraii profuze,pierdere ponderal;
-apariia anemiei i trombopeniei
-apariia fenomenelor autoimune
-adenopatii tip bulky
-splenomegalie important cu sau fr fenomene de hipersplenism
-dublarea numrului de leucocite ntr-o perioad mai scurt de 12 luni
-susceptibilitate crescut la infecii
Substanele alkilante
Clorambucilul,administrat continuu,n doze de 2-8 mg pe zi,sau intermitent n doze de
30-60 mg/m,timp de 3 zile,repetat la 2-4 sptmni.Se poate asocia cu Prednison 0,5-1
mg/kg/zi,timp de 5 zile pe lun.
Ciclofosfamida,administrat continuu,50-100mg/zi sau intermitent, 200mg/m, 5 zile,la
3 sptmni sau 750mg/m i.v. la 3 sptmni.
Analogii de purine:Fludarabina,25-30 mg/m2,5 zile,la 4 sptmni i 2-Clor-
Deoxiadenozina (2-CdA), 0,1 mg/kg,perfuzie continu la 4 sptmni,constituie
alternativele moderne ale agenilor alchilani susmenionai,fiind se pare mai eficieni
dect acetia.
Corticoizii pot fi asociai chimioterapiei.Corticoizii (Prednison 1 mg/kg) sunt realmente
utili n caz de anemie hemolitic sau trombocitopenie mediate imun.
Polichimioterapia se utilizeaz n caz de esec al monochimioterapiei sau n formele
limfomatoase.
Schemele mai frecvent folosite sunt:
- CVP-ciclofosfamida,vincristin,prednison;
- MiniCHOP-la schema CVP se adaug Doxorubicina.
Rituximab-anticorp himeric anti CD 20 rata rspunsurilor e mare pe loturi de bolnavi
cu LLC-B/limfom limfocitic difuz cu celule mici.
Alemtuzumab-anticorp anti CD 52- efectele terapiei sunt accentuate la nivelul sngelui
periferic,mduvei osoase i minime asupra tipului <bulky> de boal.
Terapii combinate Chimioterapie-anticorpi monoclonali:
Rituximab + Chimioterapie
Rituximab +Fludarabina +/-Ciclofosfamida
Fludarabina+Alemtuzumab
Radioterapia(RT)
-pe splin-se indic n splenomegaliile simptomatice,refractare
-Nodala-n adenopatiile voluminoase,obstructive
Splenectomia-n splenomegaliile generatoare de jen abdominal,sechestrare de
elemante figurate,n anemia hemolitic autoimun refractar la tratamentul
medicamentos
Leucafereza-n cazul n care leucocitele deesc 800.000/mm,n prezena sindromului
de hipervascozitate.
Imunoglobulinele intravenoase-400 mg/kg la 3 sptmni pot fi folosite n
hipogamaglobulinemiile severe penru prevenirea complicaiilor infecioase
Transplantul medular-se poate indica la persoanele sub 50 de ani,cu mduva
compatibil.
Rezultatele tratamentului:
A.Remisiunea parial:trecerea n stadiu inferior de boal
B.Remisiunea complet:
-absena adenopatiilor i organomegaliilor
-limfocite < 4000/mm
-neutrofile > 1500/mm
-trombocite > 100.000/mm
-infiltrate limfoide nodulare sau focale sunt compatibile cu remisiunea
complet
-limfocitoza medulara < 30%
C.Remisiune complet nodal:persistena limfocitozei medulare n lipsa
adenopatiilor sau organomegaliilor.
Leucemia prolimfocitar
O Leucemia cu prolimfocite B-apare n 80 % din cazuri.Evolueaz cu:
-adenopatii minime
-splenomegalie voluminoas
-leucocitoza >100.000/mm
Prolimfocitele sunt celule mari,cu citoplasma abundent,nucleu central,cu nucleol
unic.Proteinele monoclonale n ser:30% din cazuri.SIg sunt frecvent de tip IgG i
IgA.Frecvent se intlnesc anomaliile cromozomiale 14q+ i t(11;14).Rspunsul la
tratament este nesatisfctor.
O Leucemia cu prolimfocite T-apare n 20% din cazuri.Evolueaz cu:
-adenopatii n 55% din cazuri,splenomegalie voluminoas.
-uneori leziuni cutanate
-morfologic,celula seamn cu LPL - Binsa are o citoplasm mai puin.
-2/3 sunt CD4+,CD8-.
Leucemia cu limfocite mari granulare
Majoritatea provin din limfocite T CD8+.
Bolnavii prezint:
Neutropenie sever-prin anticorpii antineutrofilici:
-imunofenotipul cel mai frecvent este CD3,CD8,CD16,CD56,CD57.
-uneori apare anemie prin eritroblastopenie pur.
Evolutia este lent progresiv n 85 % din cazuri,15% din cazuri-rapid progresiv.
Leucemia/Limfomul cu celule T al adultului
Boal endemic n Asia de Sud-Est,Japonia,cauzat de infecia cu HTLV I.
Clinic-adenopatii variabile,hepatosplenomegalie
-leziuni cutanate
Laborator:leucocitoza crescut cu celule polilobate
Hipercalcemie
Leziuni osteolitice
Titru crescut de anticorpi anti-HTLV I
Tratamentul se face cu schema CHOP,remisiunle fiind ns de scurt durat.n prezent
se ncearc fludarabina,2CDA.
Leucemia cu celule paroase(HCL)
Din 1970 este recunoscut ca entitate clinic bine definit.HCL este o boal
caracterizat prin splenomegalie, pancitopenie, prezena de celule atipice cu prelungiri
citoplasmatice n snge,maduv,splin i alte esuturi,fibroza medular.
Epidemiologie
Incidena = 2-3/1000000/an.Vrsta medie este de 50 ani.Raportul brbati/femei este de
3-5/1.
Etiologie.Patogenie
Etiologia-necunoscut,rolul radiaiilor i al solvenilor organici fiind controversat.S-a
descris i o variant cu limfocite T produs de HTLV II.
Studiile cu anticorpi monoclonali i de rearanjament genic au artat c celula proas
aparine liniei limfoide B.Se pare c celula proas elibereaz un inhibitor al celulei
stem normale.
Predispoziia la infecii se datoreaz granulocitopeniei i alterrii imunitii mediate
celular,n special a activitatii celulelor NK.
Clinic
Simptome:
-discomfort abdominal produs de splenomegalie
-scderea n greutate i astenia.
-sindrom infecios sau sindrom hemoragipar
Obiectiv:
-splenomegalia apare n 85% din cazuri
-hepatomegalia moderat-prezent n 50% din cazuri
-adenopatiile sunt rar ntlnite
Laborator
n 60% cazuri este prezent pancitopenia moderat.
-eritrocitele-anemia de grade variate,uneori sever (hb<8,5g/dl)
-leucocitele,de obicei < 4000/mm;n 10% cazuri peste 10.000/mm
-procentul de celule proase este variabil,ntre 20-100%.
Celula proas:
-diametru=10-15microni
-citoplasma-colorat n albastru-palid sau albastru gri,cu prelungiri
citoplasmatice fine,cu baza de implantare
ngust i prelungiri citoplasmatice mai groase,cu baza de implantare larg.
-nucleul-deseori excentric,rotund sau reniform,cu cromatina laxa,n care,uneori
sunt prezeni 1-2 nucleoli slab vizibili.
-citochimic-n 95% din cazuri,celula proas prezint o fosfataz acid rezistena
la tartrat (izoenzima 5 a fosfatazei acide).
-imunofenotipic:markeri de limfocit B (SIg n cantitate mare,CD19,CD20, CD21,
CD22, PCA-1) ca i markeri de celul
activat (CD11c,CD25,CD38);rar apar markeri de limfocit T
-aspectul pros se datoreaz unei anomalii a citoscheletului,cu o organizare
particular a structurilor de adeziune.
-la 80% din bolnavi se constat neutropenie i monocitopenie.
-trombocitele-trombopenie moderat,rareori sever.
Puncia medular-frecvent alb datorit fibrozei medulare i puternicei interdigitaii i
aderene ntre celule.
BOM arat:
-infiltraie cu celule mononucleare.n 2/3 din cazuri,acest infiltrat este difuz n
mduva osoas:n restul de 1/3 din cazuri,infiltratul are aspect insular.
-uneori ,la BOM, maduva apare hipocelulara,sugernd anemia aplastic.
-fibroza medular de diferite grade.
Examenul histologic al splinei:infiltraie difuz a pulpei roii cu celule proase.Pulpa
alba este atrofic.Celulele proase delimiteaz spaii umplute cu snge (pseudosinusuri).
Fenomene de eritrofagie (macrofage ncrcate cu resturi eritrocitare).
Anomalii ale proteinelor plasmatice-la unii bolnavi se evideniaz o
hipergamaglobulinemie policlonal,mai rar monoclonal).
Diagnostic-se bazeaz pe prezena celulelor cu aspect tipic,pros, n prezena
splenomegaliei,pancitopeniei i a fibrozei medulare.
Diagnosticul diferenial se face cu:
1.Limfoamele splenice-o form particular de limfom este limfomul splenic cu
celule viloase,pentru care pledeaz
existena unor vili la unul sau la ambii poli ai celulei (nu pe toat suprafaa
celulei,ca n HCL).
2.Leucemia prolimfocitar-leucocitoza,absena neutropeniei i a
monocitopeniei,absena fibrozei medulare.
3.Leucemia limfatic cronica-limfocitoz cu aspect morfologic matur,prezena
CD5.
4.Anemia aplastic-diagnosticul diferenial se impune cnd e vorba de forma de
HCL cu aplazie medular.Pentru HCL pledeaz prezena celulelor tipice.
5.Metaplazia mieloid cu mieloscleroz-tablou leucoeritroblastic cu prezena
celulelor n lacrim i absena celulelor proase.
6.Sindroamele mielodisplazice (SMD)-mduv bogat, displazic, absena spleno-
megaliei.
Evoluie,Prognostic
HCL este o boa cronic.Durata medie de supravieuire este de peste 5 ani.Introducerea
de noi modaliti terapeutice (alfa-interferonul, deoxicoformicina,2-clor-
deoxiadenozina) a mbuntit considerabil prognosticul.
Manifestri asociate
1.Infecii-cea mai frecvent dintre complicaii.Constituie principala cauz de
deces a acestor pacieni.Pneumopatiile i septicemiile sunt cele mai frecvente tipuri de
manifestri infecioase,urmate de infeciile urinare,celulite,abces renal, altele.Infeciile
cu micobacterii atipice par a caracteriza evoluia leucemiei cu tricoleucocite.Au mai fost
semnalate i infecii virale i micotice.
2.Manifestri autoimune-manifestrile sunt:artrite,artralgii,purpura,leziuni
nodulare la nivelul tegumentelor.Evoluia este de obicei autolimitat,dar poate impune
uneori necesitatea unei corticoterapii,chiar splenectomie.
3.Cancere secundare-cancer colorectal, renal,mielom,limfoame maligne
nehodgkiniene,leucemii,cancer de sn,prostat,pancreas,piele.
Tratamentul
Modaliti terapeutice
1.Splenectomia-a reprezentat prima modalitate terapeutic utilizat sistematic,n
terapia cazurilor cu leucemie cu tricoleucocite.n prezent,indicaiile splenectomiei s-au
redus mult.n prezent ele sunt limitate la:
-esecul terapiei cu interferon
-ruptura spontan sau traumatic a splinei
-infarct splenic
-splenomegalie asociind un proces infecios activ.
2.Interferonul-actioneaz ca o citokina n reducerea indexului tricoleucocitar
medular,i nu ca un agent citotoxic.Doza standard recomandat este de 3 milioane de
uniti internationale (MUI) de trei ori pe sptmn.Durata optim a terapiei a fost
apreciat iniial la 12 luni dar pentru meninerea rspunsului se recomand continuarea
tratamentului 24-36 luni.
3.Analogii purinici:
-Fludarabina a fost puin utilizat n HCL,iar eficacitatea sa este foarte
inconstant.Ceilali doi agenti,DCF (Deoxicoformicin) i 2-CdA (2-
clorodeoxiadenozin),sunt foarte eficaci.Primul este un inhibitor de adenozin
dezaminaz,iar al doilea este un derivat purinic insensibil la aciunea acesteia i care va
aciona ca un fals mediator.
-Deoxicoformicina (Pentostatin)-rspunsul terapeutic se instaleaz relativ rapid.
Ameliorarea cifrelor globulare din sngele periferic se instaleaz dup cca dou cure.
Dozele-4 mg/m la 15 zile interval.Se administreaz 8 pana la 12 cicluri maximum.
Tratamentul de intreinere nu pare a fi necesar.
- 2-Clorodeoxiadenozina (2-CdA,Cladribina)-dozele de 0,1 mg/kg/zi administrate n
perfuzie continu timp de 7 zile reprezint doza eficace i sigur,cu minimum de efecte
secundare.Se recomand s se atepte cca 3 luni de la tratament pentru a face control
medular.n caz de remisiune complet se recomand supraveghere periodic ulterioar.
n caz de remisiune parial se poate administra o a doua cur cu aceleai doze i durat.
4.Anticorpii monoclonali
Rituximab-anticorp anti-CD20 monoclonal himeric;studiile au artat c Rituximab n
monoterapie antreneaz o rat crescut de rspunsuri la cei cu limfoproliferri,marea
majoritate rezisteni la-,sau reevoluai dup tratamentele anterioare,inclusiv derivai
purinici.Utilitatea sa n HCL ramne n studiu.
5.Corticoizii-nu sunt eficieni n controlul bolii,fiind utili n complicaiile de tip
vasculite,perivasculite.
Anemia aplastic
Anemia aplastic este o afeciune caracterizat prin pancitopenie cu grade variate
de hipocelularitate medular interesnd toate cele 3 linii hematopoietice-granulocitar,
eritrocitar i megacariocitar.
Epidemiologie
-Incidena este de 0,5-3/100.000 locuitori pe an.Apare n primul an de via ,incidena
crescnd progresiv pna la 20 de ani.ntre 20 si 60 de ani incidena este relativ
constant,crescnd dupa 60 de ani.
Etiologie
Boala este idiopatic n 40-70% din cazuri
n 30% din cazuri ,pot fi depistai o serie de factori etiologici,ce pot fi grupati n :
a.) Substante chimice:
1.Medicamente mielosupresive:
-Agenti alkilani
-Antimetabolii
-Antibiotice citostatice
2.Medicamente ocazional mielotoxice:
-Cloramfenicolul-poate produce dou forme de anemie aplastic:
-anemie aplastic dependent de doz-este o form mai usoar care
dispare la ntreruperea tratamentului.
-anemia aplastic idiosincrazic-independent de doz,avnd
prognostic sever.
-Sruri de aur
-Sulfamide
-Antiinflamatorii nesteroidiene
3.Toxice industriale
-Benzen
-Insecticide
b.) Infecii:
1.Virale
-Hepatit acut viral ,de obicei non A nonB este infecia cel mai
frecvent asociat cuAA;apare de obicei la brbai,la 2-6
luni dup infecia hepatitic,cu evolutie deosebit de sever.
-Mononucleoza infecioas
-Rubeola
-Infecii cu parvovirusuri
-Infecia cu HIV
2.Bacteriene
-TBC
c.) Radiaii ionizante
d.) Sarcin
e.) Boli clonale nemaligne: 25% din pacienii cu hemoglobinurie paroxistic
nocturn fac AA.
f.) Afeciuni maligne:
-Leucemia cu celule proase
-Leucemia acut limfoblastic
g.) Discrazii imune:
-Boala gref contra gazd
-Timomul poate produce :
Anemie izolat,prin eritroblastopenie pur
Mai rar,anemie aplastic
h.) Boli congenitale:
-Anemia aplastic congenital Fanconi cu malformaii somatice
-Anemia aplastic congenital fr malformaii somatice Estren-Dameshek
-Diskeratoza congenital
Patogenia
Sunt incriminate mai multe mecanisme:
Anomalii intrinseci ale celulei stem
Supresia imun a celulei stem
Anomalii ale micromediului hematopoietic
Deficit cantitativ sau calitativ al factorilor de cretere hematopoietici.
n majoritate cazurilor sunt incriminate anomaliile intrinseci ale celulei stem,supresia
imun sau combinarea acestor factori.
Supresia imun,mediat probabil celular,prin limfocite T citotoxoce indreptate
impotriva celulelor stem normale,intervine n peste 50% din cazuri.
Clinica
Simptomatologia este centrat de pancitopenie:
-anemie:astenie,palpitaii,angin pectoral
-granulocitopenie:infecii
-trombocitopenie:hemoragii
Examenul obiectiv evideniaz:
-paloare
-manifestari hemoragice cutaneo-mucoase:purpura, echimoze, gingivoragii,
epistaxis
-hepatomegalia nu este caracteristic
-adenopatiile,splenomegalia nu sunt caracteristice
Laborator
-anemie normocroma normocitar
-leucopenie cu granulocitopenie,deseori monocitopenie
-puncie medular mduva srac,prin lipsa grunjilor de tesut medular
-reducerea sau absena precursorilor mieloizi
-infiltraia mduvei cu:limfocite,plasmocite,mastocite
BOM-arat:
-hipocelularitate,hiperplazie de tesut grsos
-prezena insulelor restante de hematopoiez
-interstiiu-exudat fibrinos,uoar ngrosare a fibrelor de reticulin
-infiltrat cu limfocite,plasmocite,mastocite
Creterea sideremiei se constat mai ales la bolnavii politransfuzai i se datoreaz
incetinirii clearance-ului fierului.
Anomalii cromosomiale:
-rupturi cromozomiale,goluri cromozomiale-n anemia Fanconi
-aneuploidie-risc crescut de transformare n leucemia acut
Diagnostic-se bazeaz pe evidenierea pancitopeniei n prezena unei mduve srace,n
absena unei infiltraii medulare neoplazice,infecioase,etc.
Diagnosticul diferential se face cu:
- Anemia congenital Fanconi-pentru aceasta pledeaz:
-cariotipul
-vrsta tnr
-prezena malformaiilor somatice
- Hemoglobinuria paroxistic nocturn-pentru care pledeaz:
-hemoliza intravascular
-test Ham pozitiv
-leucemiile acute limfoblastice
- Mielofibroza (MMM,HCL)-pentru care pledeaz:
-puncia medular care este alb
-BOM;evideniaz mielofibroza
-SMD hipoplazic
GRADE DE SEVERITATE
A.Anemia aplastic sever (AAS)
-n sngele periferic:
-granulocitopenie < 500/mm
-trombopenie <2 0.000/mm
-Reticulocite <1%,sau n valoare absolut < 10.000/mm
-n mduv:
-hipocelularitate sever sau, hipocelularitate moderat cu mai puin de 30% celule
reziduale hematopoietice.
Diagnosticul se pune n prezena a dou criterii periferice i a unui criteriu medular.
B.Anemie aplastic moderat (AAM):
-granulocite < 1000/mm
-Hb < 10g/dl
-trombocite < 50.000/mm
-reticulocite < 60.000/mm
AAM are un prognostic mai bun dect AAS,50-70% din pacieni supravieuind la 5 ani.
Tratament
Tratamentul suportiv:
-corectarea anemiei cu transfuzii de mas eritrocitar
-profilaxia i tratamentul infeciilor
-masa trombocitar i acid epsilon-aminocaproic (EACA) n caz de trombopenie sever
cu manifestri hemoragice.
A.Tratamentul n formele severe de AA:
-Transplantul de maduv osoas:
Factorii ce influenteaza rezultatul transplantului:
-vrsta-optim < 20 ani
-istoricul transfuzional
-prezena infeciilor n momentul transplantului
-tratamentul imunosupresiv
1.Globulina antitimocitar (ATG)-n doze de 10-15 mg/kg/zi timp de 8-10
zile.Rspunsul e n general parial i se instaleaz n medie la 3 luni de la administrarea
ATG.
Complicatii posibile:
-oc anafilactic
-manifestri alergice
-boala serului
-accentuarea trombocito- si granulocitopeniei
-anomalii imune
2.Ciclosporina (CsA)-are efect similar cu ATG.Doza iniial este de 3-7 mg/kg/zi.
3.CsA+ATG are se pare efect mai bun decat fiecare agent separat.
Corticoizii n doze mari:
Metil-prednisolon:
-100 mg/kg timp de 7 zile
-50 mg/kg n urmtoarele 7 zile
-apoi doza scade progresiv.
Factorii de cretere hematopoietici,n special GM-CSF ,G-CSF i eritropoietina
(EPO) pot fi utilizai n caz de lips de rspuns la alte forme de tratament,rezultatele
fiind ns mediocre.
B.Tratamentul n formele medii de AA
-Tratamentul imunosupresiv cu ATG i /sau CsA.
-Corticoizii-n mod identic cu terapia din forma sever.
-Androgenii:
-Nandrolon decanoat
-Metil-testosteron
-Oximetholona
Efectul se instaleaz la 3 luni dup nceperea tratamentului.
Tratamente de perpectiv:
-Anticorpi monoclonali anti-limfocit T sau antimonocite
-Anticorpi monoclonali anti-receptori pentru IL-2
-Citostatice cu aciune selectiv pe limfocite T sau monocite.
Evoluie,pronostic
-mortalitatea general este de 50-75%.
-prognosticul este legat de severitatea leucopeniei i a trombopeniei.
-n ultimii ani,introducerea transplantului medular i a imunosupresiei cu ATG i CsA a
shimbat radical prognosticul.
Sindroamele mielodisplazice
SMD (sau sindroamele preleucemice),sunt afeciuni clonale ale celulei stem,
caracterizate prin citopenii cu mduva hipe- sau normocelular,cu semne de
dishematopoiez multiliniar i frecvente anomalii cromozomiale.
Epidemiologie
Incidena- 1-3/100.000/an.Frecvena maxim este nregistrat la persoanele n
vrst,peste 60 de ani.
Etiopatogenie
n marea lor majoritate ,SMD sunt primare.Exist i SMD secundare (induse de factori
mutageni:substane chimice, iradiere, ageni alchilani).
Mecanismul patogenetic esenial este hematopoieza ineficient,prin tulburarea profund
a proceselor de maturare i difereniere celular.
Se presupune urmtoarea secven patogenetic:
1.Un eveniment determin o mutaie somatic a celulei stem pluripotente,prin
care rezult o clon caracterizat prin:
-instabilitate genetic
-defect de difereniere i maturare
2.Clona se expansioneaz progresiv-n funcie de instabilitatea genetic apar noi
anomalii cromosomiale care cresc riscul de apariie al LA.
Aproximativ 50% din bolnavii cu SMD prezint anomalii cromozomiale clonale.
Anomaliile cromozomiale corespund zonelor n care se gsesc situate anumite
protooncogene sau zonelor n care se gsesc genele rspunzatoare de sinteza factorilor
de cretere.
-deleia braului lung al cromozomului 5(5q-).Pe acest bra se gsesc genele care
codific sinteza GM-CSF,IL3,M-CSF,PDGF.
-deleia braului lung al cromozomului 7(7q-).Pe acest bra se gsete gena ce codific
sinteza Epo.
-deleia bratului lung al cromozomului 17(17q-).Pe acest bra se gsete gena ce codific
sinteza G-CSF.
Date clinice
Simptome
-anemie
-infecii
-sindrom hemoragipar
Examen obiectiv:
-paloare
-sindrom hemoragipar:purpura,petesii,echimoze,hemoragii mucoase.
-hepatomegalie i splenomegalie,mai ales n leucemia mielomonocitar cronic i
anemia refractar cu exces de blati n transformare.
-adenopatii ( n LMMoC ).
Laborator
Eritrocitele:
anemia poate fi:
-normocrom i normocitar
-normocroma i macroovalocitara
-n ARSI exist dou populaii de hematii:una hipocrom ,microcitar i alta
normocrom, macrocitar.
numrul de reticulocite este variabil,mai frecvent sczut
creterea HbF
creterea expresiei antigenului i pe suprafaa eritrocitelor i scderea expresiei
antigenelor A1 i H
Test HAM pozitiv
uneori punctaii bazofile n citoplasm
uneori apar eritroblati,megaloblati pe frotiu.
Leucocitele:
neutropenia apare n 50% din cazuri
anomalii morfologice ale granulocitului neutrofil:
- hipo-sau rar agranulare,mai rar hipergranulare
- hiposegmentare:granulocit pseudo Pelger-Huet (granulocit neutrofil cu nucleu n
desag)
- hipersegmentare
- nucleu inelar
Trombocitele:
trombopenia este ntlnit n 25-30% din cazuri
anomalii morfologice:megalotrombocite
:hipogranulare
Mduva osoas este hiper sau normocelular,mai rar hipocelular.
Seria roie hiperplazic,prezentnd:
-megaloblastoza (diagnostic diferenial cu anemia megaloblastic)
-eritroblati multinucleai i cu nucleu nmugurit
-vacuole citoplasmatice
-la coloraia Perls:n ARSI,fierul,depozitat n mitocondrii,se dispune
inelar n jurul nucleului
Seria granulocitar:
-hipo sau hipersegmentarea nuclear
-hipogranulare,mai rar hipergranulare a citoplasmei
-procent crescut de mieloblati n formele AREB si AREBt
Seria megacariocitar:
-micromegacariocite cu nucleu hipolobulat
-hipogranulare citoplasmatic
BOM-mduva normo sau hipercelular:
-insule de celule blastice,n special n AREB i AREBt
-localizarea atipic a precursorilor imaturi:mieloblatii sunt situai central n
cavitatea medular,n locul dispoziiei normale , pe suprafaa endosteal.
Anomalii citogenetice:7-,7q-,5-,5q-,8+,y-,9q-,20q-,anomaliile cromosomului 17.
Clasificarea FAB a SMD ( vezi tabelul )
Diagnostic Mduva Snge periferic SV Risc leucemie
median (luni) acut %
Blati Sideroblati Blati Monocit/mmc
% inelari % %
A.R. < 5 < 15 < 1 - 30 - 60 18 - 20
ARSI < 5 > 15 < 1 - 60 6
AREB 5 20 indiferent < 5 - 11 21 22
AREB-t 20 30 5 20 - 5 10 44
LAMMoC < 20 < 5 > 1000 18 35 30 35
A.R. anemia refractar;
ARSI anemie refractar cu sideroblati inelari;
AREB anemie refractar cu exces de blati;
AREB-t anemie refractar cu exces de blati n transformare;
LMMoC leucemie mielo-monocitar cronic;
SV supravieuire;
1) Anemia refractar -riscul dezvoltrii leucemiei acute este estimat la 18%.
2) Anemia refractar cu sideroblati inelari (ARSI)-mduva osoas conine mai mult de
15% sideroblati inelari. Riscul leucemizrii este mic.
3) Anemia refractar cu exces de blati (AREB)-riscul leucemizrii este de 22%.
4) Anemia refractar cu exces de blati n transformare (AREBt)-riscul de LA este de
44%.
5) Leucemia mielo-monocitar cronic (LMMoC) -monocite periferice > 1000/mm.
Clinic evolueaz cu adenopatii i hepatosplenomegalie.Riscul de leucemie acut este de
30-35 %.
Diagnostic:
-pancitopenie sau bicitopenie
-anomalii morfologice granulocitare,eritrocitare,megacariocitare
-mduva bogat contrastnd cu periferia srac
-prezena de mieloblati,eritroblati,pe frotiul de snge periferic
-monocitoza
-vrsta peste 50 ani
Anomaliile cromozomiale i anomaliile culturilor de celule medulare vin s
confirme diagnosticul n cazurile dificile.
Diagnosticul diferenial:
-Anemiile megaloblastice
-Anemiile sideroblastice secundare intoxicaiilor ,neoplaziilor,bolilor autoimune
-Alcoolismul cronic
-Citopeniile din bolile autoimune
-Anomalia Pelger-Huet congenital
-Anemia aplastic - pancitopenia se asociaz mduva srac
-n timpul regenerrii hematologice dup citostatice
Evoluie.Prognostic
Exist mai multe modaliti de evoluie:
1.Creterea progresiv a procentului de mieloblati,cu accentuarea pancitopeniei.
2.Transformarea rapid n LA
3.Boala stabil-n AR,ARSI,LMMoC
4.Evoluia spre mielofibroz sau LGC
Pronostic - infaust; Scorul elaborat de Mufti,n care se acord un punct pentru fiecare
din urmtorii parametri:
1.Blati medulari > 5%
2.Granulocite < 2500/mm
3.Trombocite < 100.000/mm
4.Hb < 10g/dl
Scor ridicat-prognostic infaust.
Tratament -nu exist tratament specific;depinde de subtipul FAB al SMD,vrsta i
factorii de pronostic.
Tratamentul suportiv const din:
-transfuzii de mas eritrocitar
-transfuzii de mas trombocitar
-profilaxia i tratamentul infeciilor
Unele forme de ARSI rspund la terapia cu vitamina B6 n doze mari.
Corticoterapia:prednison 60-80 mg/zi.-indicat numai unde sensibilitatea la acest
tratament este demonstrat-crete riscul infeciilor.
Ageni reversori:
-Acid trans-retinoic (sau cis-retinoic):45 mg/m/zi timp de cteva sptmni
-Citozin-arabinozid (Ara-C):5-25 mg/m subcutan sau n perfuzie timp de 6-21
zile.
n LMMoC leucocitoza i splenomegalia pot fi controlate prin monochimioterapie cu
Hidroxiuree sau 6-Mercaptopurina.
Chimioterapia agresiv -rezultate mai bune la tineri (sub 50 ani).Se indic tinerilor cu
AREB i AREBt.
Transplantul de mduv se indic,dac exist un donator potrivit,la pacienii sub 55 de
ani.
Tratament cu factori de cretere:
GM-CSF creste numrul granulocitelor neutrofile.n AREB i AREBt poate
precipita evoluia spre LA.
G-CSF crete numrul de granulocite
Epo are efect asupra anemiei,crescnd valoarea Hb n medie cu 20%.
Bolile mieloproliferative cronice (BMC)
BMC sunt boli clonale ale celulei stem pluripotente sau multipotente
hematopoietice,caracterizate prin proliferarea uneia sau a mai multor linii celulare
mieloide.
Clasic se descriu 4 entiti distincte:leucemia granulocitar cronic (LGC),policitemia
vera (PV),trombocitemia hemoragica (TH), metaplazia mieloida cu mielofibroz
(MMM).
Leucemia granulocitar cronic (LGC)
LGC-este o boal a celulei stem hematopoietice caracterizat prin anemie,
leucocitoz cu granulocite aflate pe toate treptele de maturatie,bazofilie,frecvent
trombocitoz i splenomegalie.n peste 90% din cazuri,celulele hematopoietice prezint
o anomalie citogenetic caracteristic, constnd ntr-o translocaie reciproc ntre
cromozomii 9 i 22,mutaie implicat n patogeneza bolii.
Evolutia LGC este bifazic.Dup o asa-numit faz cronic,controlabil terapeutic,care
dureaz n medie 2-3 ani,boala intr n faza acut sau blastic terminal,n care tabloul
clinic i de laborator este asemanator unei leucemii acute.Trecerea spre acest faz
poate avea loc fie brusc,fie progresiv,printr-o faz de tranziie numit faza accelerat.
Epidemiologie
LGC reprezint aproximativ 20% din cazurile de leucemie.Se remarc o uoar
prevalen la sexul masculin.Frecvena maxim este la 30-50 ani.n 10% din cazuri
boala apare sub vrsta de 20 de ani.
Etiologia-necunoscut;se cunosc civa factori care cresc incidena bolii (factori
leucemogeni):
1.Radiaiile ionizante
2.Factori leucemogeni chimici-solveni organici (benzen,toluen),insecticide.
3.Predispoziia genetic-frecvena crescut a antigenelor HLA CW3, CW4.
Patogeneza
LGC este rezultatul transformrii maligne a unei celule stem pluripotente,ai crei
descendeni ajung s domine hematopoieza. LGC este deci o boal clonal.
Rolul patogenetic al cromozomului Philadelphia (Ph1) nu e nc pe deplin stabilit.
Ph1 este rezultatul unei translocaii reciproce ,echilibrate ntre braul lung al
cromozomului 9 i braul lung al cromozomului 22t (9;22). Translocaia intereseaz
dou oncogene celulare,c-ABL i c-SIS.
Oncogena c-ABL este localizat la nivelul 9q34.Produsul acestei gene ,o protein cu
greutate molecular de 145kd,are activitate tirozinkinazic (rol de transductor de mesaj
de pe suprafata celulei spre nucleu).C-ABL este translocat pe braul lung al
cromozomului 22 .Fuzionarea BCR-ABL ntr-o gen hibrid d natere unui ARN
mesager de fuziune care la rndul lui rspunde de sinteza unei proteine cu greutate de
210 kd numit p210-bcr-abl.Aceast protein are o activitate tirozin-kinazica intens.Pe
de alta parte, gena BCR-ABL are un efect antiapoptoic,celulele Ph1+ scpnd ntr-o
oarecare msur procesului natural de moarte celulara programat (apoptoza).
Oncogena c-SIS-codific factorul de cretere derivat trombocitar,un stimulator al
fibroblastului.Desi,prin metodele clasice,Ph1 este absent la aproximativ 10% din
cazuri,metodele moderne de genetic molecular,mai ales reacia n lan a polimerazei
(polimerase-chain reaction,PCR) pun n eviden gena hibrid BCR-ABL n 30-50% din
acestea.La realizarea avantajului de cretere al clonei contribuie i faptul c celulele
Ph1+ au o aderena sczut de matricea stromala,care,prin moleculele de adeziune pe
care le exprim joac un rol esenial n controlarea procesului de maturare al celulelor
hematopoietice. Progenitorii Ph1+ ,fiind mai liberi,vor scpa temporar semnalelor de
maturare,petrecnd mai mult timp n faza proliferativ. Se observ c progenitorii BCR-
ABL nu rspund la mecanismele reglatorii normale,avnd un grad de autonomie.Un
aspect controverst n patogeneza LGC este rolul hematopoietic al splinei-se presupune
c splina este sediul transformrii blastice iniiale n majoritatea cazurilor i c blatii
provenii din splin colonizeaz ulterior mduva.
Date clinice
Simptomatologia n faza cronic:
10% din pacieni sunt asimptomatici,diagnosticul fiind stabilit accidental
restul de 90% prezint:
-semne de ordin general:astenie,fatigabilitate,anorexie,scdere n greutate
-simptome legate de prezena splenomegaliei:balonri,senzaie de apsare n
hipocondrul stng,mai rar dureri;
Rar debutul este dramatic prin:
-infarct splenic
-hipercatabolism sever
-artrit gutoas
-sindrom de leucostaz (la peste 300.000/mm) cu manifestri din partea SNC
(zgomote auriculare,delir,diplopie,dilatarea venelor retiniene,hemoragii retiniene,edem
papilar),din partea aparatului respirator(insuficienta respiratorie acuta) sau din partea
aparatului urogenital(priapism).
Examenul obiectiv relev:
splenomegalie-prezent la 90% din cazuri,n momentul stabilirii diagnosticului.
hepatomegalia moderat-n 50% din cazuri
paloare
stern sensibil la palpare n treimea inferioar
Simptomatologia bolilor asociate:
ulcer duodenal
limfoproliferri maligne:LGC apare la bolnavi iradiai pentru limfoame maligne.
Date de laborator
Date de laborator n faza cronic:
Hemograma:
Leucocitoza-depaete cifra de 25.000/mm i >100.000/mm la 50% din bolnavi.
Anemie-moderat
Trombocite-crescute n 50% cazuri.Valori de peste 1.000.000/mm nu sunt rare.
Frotiul sanguin periferic:
se intlnesc toate treptele de maturaie ale granulocitului:mieloblati n procent
redus,promielocite, mielocite, metamielocite, granulocite nesegmentate i segmentate.
procentul de bazofile este crescut,nedepind 10-15%.Bazofilele cresc n faz
accelerat i n puseul blastic.
numrul absolut de eozinofile este crescut.
numrul de limfocite este crescut pe seama limfocitelor T.
fosfataza alcalin leucocitar (FAL) este sczut sau nul.FAL crete n
remisiuni,infecii,mielofibroza,sarcin,faza accelerat i faza acut.
anizotrombocitoza este frecvent
anizocitoza i poichilocitoza eritrocitar sunt moderate.
Medulograma - mduva osoas este hiperplazic.
seria granulocitar este hiperplazic,raporul granuloeritrocitar ajungnd la 10-30/1
(normal 2-4/1).seria granulocitar este deviat la stnga.procentul de bazofile i de
eozinofile este crescut proporional cu cel periferic.
seria eritrocitar-procentual redus.
seria megacariocitar-hiperplazic.
La biopsia osteomedular (BOM)-se constat fibroza reticulinic.Fibroza medular
intens se coreleaz cu splenomegalia marcat,anemia sever i procent crescut de
blati.
Investigaii citogenetice:
Cromozomul Ph1 este prezent la peste 90% din cazuri n precursorii mieloizi,n
limfocitele B i uneori n limfocitele T periferice.
t(9;22) este constatat la 5% din cazurile de leucemie acut mieloblastic i la 20-30%
din cazurile de leucemie acut limfoblastic a adultului.n LAL,BCR difer de cel din
LGC,codificnd o protein diferit de cea din LGC,cu greutate de 190 kd (p 190).
Tehnicile moderne Southern blot,PCR,hibridizarea n situ cu fluorescen (FISH) pun
n eviden gena hibrid BCR-ABL n majoritatea cazurilor Ph1 negative la debut sau
postterapeutic (boal minim rezidual).Imunologic se pune n eviden proteina p210.
Anomalii biochimice:
hiperuricemia-exist risc de accidente hiperuricemice (artrita,litiaza,nefropatie uric).
nivel seric crescut de vitamina B12.
lacticodehidrogenaza (LDH) este crescut.
histaminemia este crescut i responsabil de frecvena ulcerului duodenal,urticaria la
frig,pruritul.
Diagnostic:
hiperleucocitoza cu devierea la stnga a seriei albe
Splenomegalie
Scderea sau absena FAL
Cariotipul
Diagnostic diferenial:
1.Reaciile leucemoide (infecii bacteriene,tumori solide-leucocitoza mai puin
exprimat i devierea la stnga a formulei leucocitare este mai puin exprimat,FAL este
crescut.
2.Celelalte boli mieloproliferative cronice:
Metaplazia mieloid cu mieloscleroz-splenomegalie important i leucocitoz
moderat.Prezena hematiilor n lacrim,procent crescut de eritroblati i a
fragmentelor de megacariocite permite cel mai adesea diferenierea.
Trombocitemia esenial (TE)-frecvena accidentelor tromboembolice i
hemoragice,trombocitoz extrem,leucocitoz moderat i devierea mai puin
accentuat la stnga a formulei leucocitare.
Policitemia vera (PV)-FAL crescut,Ph1 absent.
3.Diferenierea LGC diagnosticate n puseul blastic de leucemiile acute mieloide (LAM)
sau limfoblastice (LAL)-tabloul clinic acut,splenomegalia de obicei moderat sau
absent,hematologic (absena bazofiliei),citogenetic (deosebiri ntre BCR din LA i cel
din LGC).
Evolutie.Prognostic
Evoluia-bifazic,cu o faz cronic cu durata medie de 2-4 ani,urmat de o faz
acut,terminal.Trecerea spre faza acut poate fi brusc sau se poate face treptat prin
faza accelerat.
Faza accelerat -splenomegalie progresiv sub tratament
-accentuarea simptomelor legate de anemie
-sindrom hemoragipar cutaneo-mucos
-febr,transpiraii,scdere n greutate.
Laborator:
-creterea numrului de leucocite care nu se poate controla cu doz
obinuit de citostatice
-creterea FAL
-creterea procentului de elemente blastice
-fibroza medular
-anomalii cromozomiale adiionale:trisomia 8,izocromozomul braului
lung al cromozomului 17,duplicarea Ph, trisomia 19.
-timpul de dublare a leucocitelor se scurteaz la cteva zile.
Criterii de faz accelerat
sau egal 15% blati n SP
sau egal 30%blati + promielocite n SP
sau egal 20% bazofile n SP
4.Trombocitopenie (<100.000/mm)
5.Evoluie citogenetic clonal (identificarea unei noi clone,cu anomalii citogenetice
distincte pe lng clona Ph1).
Faza acut:
anemie sever
hemoragii cutaneo-mucoase,digestive,cerebrale
infecii
dureri osoase
adenopatii voluminoase
insuficien respiratorie,tulburri de constien pn la com (manifestri ale
leucostazei capilare).
Laborator:anemie sever
Trombocitopenie
Blastoza periferic
Criterii de faz blastic
sau ega l30% blati n sngele periferic (SP) sau mduva osoas (MO).
2.prezena blastomelor extramedulare.
Factori de pronostic negativ n faza cronic
1.varsta > 60 ani
2.splina > sau egal 10 cm sub rebord
3.blati > 3% n SP sau n MO
4.bazofile > 7% n SP sau > 3% n MO
5.trombocite > sau egal 700.000/mm
Tratamentul n faza cronic
Pn n anii 80,Hidroxiureea i Busulfanul au fost agenii cei mai eficaci n tratamentul
pacienilor cu LGC.
A.Tratamentul convenional:
Busulfanul -agent alchilant activ pe celulele stem primitive.
-doza de atac este de 0,1mg/kg/zi sub controlul hemogramei.Doza se
reduce la jumtate atunci cnd GA scad sub 40.000/mm,iar tratamentul se sisteaz n
momentul n care GA scad sub 20.000/mm datorit efectului remanent al
medicamentului.Scderea leucocitelor se instaleaz dup 2-3 sptmni de tratament i
antreneaz ameliorare clinic i hematologic;tratamentul se reia cnd leucocitele cresc
la peste 50.000/mm;prezint riscul unei aplazii tardive,uneori fatale;efecte secundare
semnalate:mielosupresie prelungit,fibroza pulmonar,medular,cardiac,intestinal,
cataract, i cca (mai rar).
Hidroxiuree (HU)-antagonist al sintezei de ADN prin nhibarea ribonucleotid
reductazei;are aciune mai rapid i toxicitate mai redus dect precedentul,dar are o
aciune de mai scurt durat i necesit adesea un tratament de intreinere;se incepe cu
doze de 50-60 mg/kg/zi cu obinerea unei remisiuni hematologice n 8-15 zile apoi se
continu prin tatonare cu 10-15 mg/kg/zi sau 30-80 mg/kgx2/sptmn.
Ambii ageni antreneaz remisiuni hematologice n 70-80% din cazuri,dar fr
rspunsuri citogenetice,astfel ncat evoluia general a bolii nu este influenat.Studii
comparative au evideniat superioritatea hidroxiureei n materie de toleran,toxicitate i
mai ales supravieuire.
polichimioterapie-ncercri de asocieri medicamentoase ca:hidreea+busulfan,
hidreea+6-mercaptopurin, COAP (ciclofosfamid+vincristin+aracitin+prednison) au
artat o prelungire a supravieuirii la pacienii cu risc crescut,dar fr potenial curativ.
B.Grefa de celule suse hematopoietice:
Grefa allogenic-reprezint la ora actual singura modalitate terapeutica cu potenial
curativ al LMC,cu creterea probabilitii de supravieuire la 5 ani de 81%. Rmn 2
factori limitativi importani:vrsta pacientului i existena unui donator potential;
grefonul poate fi reprezentat de mduv,celule suse hematopoietice recoltate din sngele
periferic prin citaferez dup stimulare cu factori de cretere sau recoltate din sngele
cordonului ombilical.Supravieuirea pe termen lung este de 50-60% la cei grefai n faz
cronic,de 15-20% la cei grefai n faz accelerat i de doar 5-10% la cei grefai n
acutizare.Morbiditatea i mortalitatea legat de gref se datoreaz n principal reaciei
gref contra gazd,alturi de toxicitatea terapiei de condiionare i de infecii.
Grefa autolog-ansa de a gsi progenitori hematopoietici normali este mai mare la
debutul bolii pentru ca ulterior prezena lor s scad.Celulele suse autologe pot proveni
din mduv sau din sngele periferic,prin citaferez.Se poate utiliza n perioadele de
transformare blastic,ceea ce permite reinstalarea unei faze cronice,cu durat
variabil,sau n faza cronic,cu celule prelevate n momentul diagnosticului,la cei cu un
scor pronostic crescut i fr donator potenial.
C.Interferonul-se pare c exercita o aciune direct,antiproliferativ ct i indirect.
Induce remisiune hematologic complet la 50-70% din pacienii tratai n prima
intenie,iar la 56% dintre ei induce remisiuni citogenetice,din care 10-35% remisiuni
majore i 10-25% remisiuni complte.Remisiunea hematologic complet este ateptat
n primele 3-6 luni,cea citogenetic n primele
9-12 luni, iar rspunsul citogenetic major pn la 18 luni .Calitatea rspunsului
terapeutic este dependent de doza administrat. Astfel,INF se administraz n doze de 3-
5 MU/m/zi.Doza optim este de 5MU/m.Profilul toxic al INF se caracterizeaz n
primul rnd prin sindrom pseudogripal,febr,frisoane,curbtur,rinoree,astenie
major,anorexie.INF se poate administra singur sau asociat cu hidreea i/sau doze mici
de aracitin (cytosar).Aracytina se administreaz n doze de 15 mg/m/zi timp de 7
zile,n cicluri de 28 zile sau n doze de 10 mg/zi n continuu.
D.Imatinib-este un agent terapeutic avnd ca aciune specific nhibarea tirozinkinazei
BCR-ABL,i unii din receptorii tirosin kinaza din subgrupul III, i receptorul factorului
celulelor stem. Efectele care au impus oprirea tratamentului au fost cele hematologice,
hepatice, sindrom edematos, sindrom emetogen. Doza recomandat este de 400 mg/zi la
pacienii aflai n faz cronic i de 600 mg/zi la pacienii aflai n faz accelerat sau de
transformare blastic.
Rspunsul terapeutic la pacienii cu LMC se apreciaz la nivel hematologic i
citogenetic (definit n funcie de procentajul cel mai redus de mitoze Ph1 observat ntr-
un moment oarecare al tratamentului,dup cum urmeaz:
Faza de accelerare i de transformare:
grefa medular este unica ans,dar rspunsul este mult inferior celui obinut prin
grefele din faza cronic;
pentru faza de accelerare se poate aplica schema de asociere a hidroxiureei 50
mg/kg/zi i aracitin 50-200mg/zi x 6 zile,sau 6-mercaptopurin
TIMPUL DE
RSPUNS
GRADUL DE
RSPUNS
CARACTERISTICI
Rspuns
hematologic
Complet
Parial
normalizarea numrului de leucocite
(sub 9,000 /mm)
normalizarea numrului plachetelor
(sub 450,000/mm)
dispariia tuturor semnelor i simptomelor
diminuarea cu cel puin 50% a leucocito-
zei,rmnnd ntre 10000 i 20000/mm
sau remisie hematologic complet cu
persistena splenomegaliei
Rspuns citogenetic Minim
Minor
Parial
Complet
> 95% mitoze Ph1+ Major=Parial+Complet
35 94%
1-34%
0%
polichimioterapie n funcie de tipul de acutizare:
vincristina + doxorubicina + dexametazona n transformrile limfoblastice poate
induce o a doua faz cronic la 50% DIN PACIENI.
aracitina n doze mari + antraciclina/mitoxantrona n transformrile mieloblastice
poate induce o a doua faz cronic la 20-30% din pacieni.
Splenectomia are rare indicaii n LMC.Este indicat n complicaiile splenice ca ruptura
splenic sau infarctele multiple.
Trombocitoza este un factor de prognostic rezervat prin complicaiile trombotice sau
hemoragice pe care le antreneaz.Poate raspunde la tratamentul de baz,utilizat,sau
poate necesita administrarea de CCNU (Lomustin) n doze de 120mg (6cp) o data la 6
sptmni.
Policitemia vera
Este o boala a celulei stem hematopoietice,caracterizat prin proliferarea medular
susinut i excesiva a celulelor eritroide, granulocitare i megacariocitare.Prin
definitie,proliferarea eritroida este dominant i se manifest ca o cretere a masei
eritroide. Leucocitoza i trombocitoza sunt manifeste n mod variabil.
Epidemiologie
Incidena este de 5-17/1.000.000/an.
Vrsta incidenei este de 50-60 ani.
Uoar preponderen la sexul masculin
Etiologie-necunoscut;rolul factorilor de mediu nu este demonstrat
Patogenie
Este o boal clonal a celulei stem.Coloniile eritroide ale bolnavilor cu PV,n
culturi,cresc independent de eritropoietina (Epo). Aceste colonii se numesc endogene.
Principala consecin pe plan clinic a hiperplaziei eritroide este creterea vscozitii
sanguine,cu creterea riscului accidentelor tromboembolice.
n concordan cu autonomia relativ a eritropoiezei,valorile Epo plasmatice i urinare
sunt sczute.Aceasta este n contrast cu valorile crescute ale Epo la majoritatea
bolnavilor cu poliglobulie secundar.
Precursorii granulocitari i trombocitari sunt de asemenea extrem de sensibili la aciunea
factorilor de cretere fiziologici.
Hiperplachetoza,contribuie mpreun cu hipervascozitatea la creterea riscului
tromboembolic.Trombocitele din PV prezint deseori anomalii functionale ,responsabile
probabil de manifestrile hemoragice.
O alt consecin este hiperplazia mastocitelor tegumentare,cu hipersecreia de
substane vsoactive (histamina, prostaglandina),responsabile probabil de prurit.
Eliberaea unor metabolii ai acidului arahidonic (prostaglandine,tromboxani) lezeaz
endoteliul vaselor mici i promoveaz agregarea diseminat a trombocitelor,fenomene
ce stau la baza altei manifestri clinice frecvente,eritromelalgia.
Fibroza medular apare frecvent;rezult din eliberarea unor factori stimulatori ai
fibroblatilor de ctre megacariocitele anormale,displazice.
Clinica
Debut-insidios,mai rar prin complicaii majore:hemoragii,tromboembolii.
Cele mai frecvente semne sunt din partea sistemului nervos central i organelor de sim:
-cefalee,ameeli,acufene,insomnii,confuzie,sincop, diplopie, diminuarea acuitii
vizuale,parestezii ale extremitilor.
-examenul fundului de ochi evideniaz dilatarea i turgescena venelor,edem
papilar.
-simptome ale aparatului cardiovascular:angina pectoral,claudicatie intermitent,
sindrom Raynaud, eritromelalgie (acces de eritem dureros la nivelul extremitilor),
hipertensiune arterial,insuficien cardiac,tromboze arteriale i venoase.
-semne respiratorii-dispnee,infecii respiratorii repetate
-manifestri ale aparatului urogenital:metroragii,hematurie
-manifestri cutaneo-mucoase:coloraia roie-cianotic a tegumentelor feei,
buzelor,unghiilor,extremitilor;tegumentele trunchiului sunt normal colorate, conjuncti-
va bulbar este congestionat.
-pruritul-este deseori exacerbat dup o baie cald
-semne digestive-ulcer gastro-doudenal,hemoragii digestive apar la pacienii
netratai sau tratai cu antiagregante plachetare.
-complicaii hemoragice i tromboembolice intr i postoperatorii.
-splenomegalia-prezent n 75-90% din cazuri n momentul diagnosticului
-hepatomegalia-n general moderat;se accentueaz pe parcurs.
Laborator
Concentratia hemoglobinei,numrul de eritrocite i hematocritul sunt crescute.
Hemoglobina are valori de 18-24g/dl, iar hematocritul depete 47% la femei i 52% la
brbai.Volumul total eritrocitar (msurat prin marcarea hematiilor cu Cr) este crescut
i confirm diagnosticul.Volumul plasmatic total este de obicei normal sau sczut,n
timp ce volumul total al sngelui este crescut.Hematiile sunt normocrome , normocitare.
Deficiena absolut de fier poate fi determinat de hemoragiile gastro-intestinale
recurente,precum i de flebotomiile repetate.
Tabloul hematologic mai include:
leucocitoza moderat (pn n 30.000/mm),fr formula deviat,dar cu bazofilie medie
(1-3%).Bazofilia constituie un marker pentru sindromul mieloproliferativ.
fosfataza alcalin leucocitar normal sau crescut
trombocitoza (pn la 1.000.000/mm)
creterea nivelului seric de vit.B12 (peste 900 pg/dl),datorit creterii transcobala-
minei I
creterea indicelui de vscozitate sanguin
scderea nivelului eritropoietinei serice i urinare
hiperuricemie,n 70% din cazuri
saturaie cu oxigen a sngelui arterial > 92%.
Puncia sternal-hiperplazia tuturor seriilor hematopoietce,predominant a liniei
eritrocitare,cu o reducere a tesului grsos.
Criteriile de diagnostic n policitemia vera:
Criterii majore A:
A1.creterea volumui eritrocitar la peste 32ml/kg la femei i al peste 36ml/kg la brbai.
A2.saturaie cu oxigen a sngelui arterial > 92%
A3.splenomegalie
Criterii minore :
B1.trombocitoza > 400.000/mm
B2.leucocitoza > 12.000/mm (n absena febrei sau infeciei)
B3.FAL >100 (n absena febrei sau infeciei)
B4.creterea nivelului seric de Vit.B12 > 900pg/dl
Pentru diagnostic sunt necesare:
A1+A2+A3 sau
A1+A2+2 criterii din categoria B.
Dignosticul diferential:
1.Eritrocitoza primar (eritremia)-se caracterizeaz prin creterea masei
eritrocitare fr celelalte stigmate de PV i fr alte cauze de poliglobulie secundar.Epo
este normal sau sczut.
2.Falsele poliglobulii,carcterizate prin reducerea volumului plasmatic:
-poliglobulia de stress (sindromul Geisbok)
-strile de deshidratare
-pierderile de plasm
3.Poliglobulii adevrate secundare prin:
Hipoxie tisular generalizat:
-altitudine
-boal pulmonar
-boal cardiac
-amestec de snge arterio-venos
-anomalii ale Hb cu:
scderea afinitii pentru O2
creterea afinitii pentru O2
-deficit de 2-3-difosfoglicerat (2,3-DFG) cu devierea la stnga a curbei de
disociere a oxi-hemoglobinei.
-creterea carboxihemoglobinei (fumtori)
Creterea produciei de Epo fr hipoxie tisular:
Hipoxie localizata a tesutului renal:
-chist
-stenoza arterei renale
Stimularea cu androgeni (sindromul Cushing)
Tumori cu producie autonom de Epo
hepatom
fibrom uterin
feocromocitom
hemangiom cerebelos
4.Alte boli mieloproliferative cronice.Bolnavii cu PV consultai pentru prima dat
dupa hemoragii,avnd n acel moment volum eritrocitar normal,se pot confunda cu TE
sau LGC.
Evolutie.Prognostic
Durata medie de supravieuire este de 10-15 ani.Fr tratament 1-5 ani.
O Prognostic- vrsta, hepatomegalia, leucocitoza n momentul diagnosticului.
Anomaliile citogenetice la debut nu au semnificaie prognostic deosebit,ns,
cele care apar pe parcurs pot semnala evoluia spre LA,SMD,MMM.
Complicaii:
-Tromboembolii-predominent venoase i se nsoesc deseori de embolie pulmonar.
-Hemoragiile-tratamentul cu antiagregante plachetare crete riscul hemoragic.
-Metaplazia mieloid cu mieloscleroz (MMM).
-Leucemia acut
-Alte neoplazii (cutanate,digestive),apar cu incidena crescut dup clorambucil i P32.
Tratament
1.Flebotomiile (emisiile de snge)-prima linie de tratament.Iniial se efectueaz
emisii de 300-500-ml la 2 zile pn la reducerea Ht la 40-45%.La vrstnici sau cei cu
boli cardio-vasculare,cantitatea pe emisie va fi de 200-300- ml.La fiecare 500 ml de
sange se pierd cca 200 mg fier,aparand treptat deficitul de fier.
2.Tratamentul mielosupresiv este indicat n urmtoarele situaii:
a) la varstnici,unde riscul tromboemboliilor este crescut
b) la bolnavii cu complicaii tromboembolice,chiar n prezena unui Ht
normal
c) la bolnavii cu necesiti crescute de emisii
d) la cei cu acces venos dificil
e) n caz de splenomegalii voluminoase
f) n caz de simptome:prurit,dureri osoase
g) la cei cu leucocitoz > 50.000/mm i trombocitoz > 1.000.000/mm
Hidroxiureea-dozele sunt de 1-1,5g/zi,dup normalizarea Ht prin emisii;pentru a evita
complicaiile hiperuricemiei se asociaz Allopurinol 300mg/zi.
Agenii alchilani-sunt mutageni,fiind opiune de a doua linie,mai ales la
vrstnici.Deoarece riscul de LA este mare,se recomand numai bolnavilor peste 70 de
ani.Doza de atac este de 6-8 mg/zi.rspunsul favorabil este ntlnit la 85% din
pacieni,iar durata remisiunii neintreinute este de 5-6 luni.
Fosforul radioactiv,se ncorporeaz n structura nucleotidelor.Emite raze beta care
strbat distane scurte,reprezentnd o modalitate de iradiere local a mduvei.
esutul LGC:
hematopoietic neoplazic capteaz mai mult P dect esutul hematopoietic
normal.Doza este de 2,5mCi/m.Efectul se instaleaz n aproximativ 10
sptmni.Datorit efectului mutagen,este indicat doar la persoanele n vrst (peste 70
de ani).
Alfa-Interferonul-are efect antiproliferativ.Rolul su n tratamentul PV nu este nc bine
stabilit.
Tratament adjuvant:
-profilaxia hiperuricemiei-allopurinol-300mg/zi.
-tratamentul pruritului:
-antihistaminice H1
-antihistaminice H2
-Colestiramina
-Antiprostaglandine:aspirin,dipiridamol
Tratamentul trombocitozei neinfluenate de boal de fond se face cu
Melfalan,CCNU,Anagrelid,Trombocitaferez.
Antiagregantele plachetare nu previn complicaiile trombotice,crescnd riscul
hemoragic.Din aceste considerente nu sunt indicate n PV.
Metaplazia mieloid cu mieloscleroz (MMM)
Este boala mieloproliferativ cronic caracterizat prin metaplazie mieloid
splenic,hepatic,i n alte esuturi,fibroz medular,tablou leucoeritroblastic i hematii
n lacrim (dacriocite) n sngele periferic.
Epidemiologie
Apare la toate vrstele,frecvena maxim fiind n jur de 60 ani.
Etiologia
-n forma tipic,primar,etiologia este necunoscut.
-Poate apare secundar n:
- intoxicaii cu substane anorganice (fosfor,arsen,fluoruri)
-dup medicamente imunosupresive (Busulfan)
- infecii (tuberculoza,sifilis)
- neoplazii (carcinoame,limfoame)
- boli de colagen
- expuneri la radiaii
- intoxicaii cu solveni organici
- alte boli mieloproliferative cronice (LGC,PV).
Patogenia
Este o boal clonal a celulei stem hematopoietice.Proliferarea este preponderent pe
seria granulocitar i megacariocitar.
Fibroza medular este reactiv,proliferarea fibroblatilor nefiind clonal.Fibroza
medular se coreleaz cu creterea numrului de megacariocite displazice n mduv,
fiind rezultatul eliberrii din granulele alfa ale megacariocitelor displazice a factorilor
de cretere a fibroblatilor:factorul de cretere derivat din trombocit (PDGFbeta) i
factorul de cretere transformant beta (beta-TGF).
Mielodisplazia poate fi prezent iniial sau apare mai trziu,explicnd n parte
leucopenia i trombopenia.
Anemia este constant i rezult din hematopoieza ineficient i insuficient,moderata
hemoliz i sechestrare splenic,creterea volumului plasmatic.Uneori se ntlnete o
anemie hemolitic autoimun.
Hematopoieza intramedular-este predominant la nivelul splinei i ficatului;n orice
organ sau esut pot apare focare de hematopoiez .
Clinic
-1/3 din bolnavi sunt asimptomatici
-astenie,fatigabilitate,vertij
-dureri osoase
-balonare,jen dureroas n hipocondrul stng
-rar,debut prin infarct spenic
Semne clinice:
-paloare,subicter
-transpiraii,febr,scdere n greutate
-purpur,echimoze
-splenomegalie-prezent la toi bolnavii
-hepatomegalie
-adenopatii-30% cazuri
-semne de hipertensiune portal
-alte focare de hematopoiez extramedular sau tumori fibrohematopoietice
ganglionare,renale,suprarenale,intracranian,pe suprafee seroase (produc exudate).
Laborator
*Eritrocitele
-anemia-normocrom,normocitar
-numrul de reticulocite este frecvent crescut
*Leucocitele
-75% din cazuri-leucocitoz de obicei moderat < 40.000/mm
-n 25% cazuri-leucopenie sau numr norma l de leucocite
*Trombocitele
-30-50% din cazuri trombocitoz ,rareori > 1.000.000/mm
-30% cazuri-moderat trombopenie
Tabloul sanguin periferic:
-anizocitoza,pochilocitoza eritrocitara,hematii n lacrim,eritroblati
-devierea la st\nga a formulei leucocitare
-bazofilie
-FAL este crescut n 25% cazuri,sczut n 25% cazuri
-megalotrombocite,anomalii de granulaie,nuclei de megacariocite sau megacariocite
circulante
Medulograma-datorit fibrozei medulare ,puncia este deseori alb.
BOM-hiperplazia seriei granulocitare i megacariocitare,uneori i a seriei
eritrocitare,fibroza.
Megacariocitele prezint modificri de displazie (micromegacariocite sau megacariocite
gigante cu anomalii de lobulaie).
-Fibroza reticulinic sau colagenic de diferite grade.
Modificri osoase:osteoscleroza decelabil radiologic:coaste,stern,bazin,calot,epifize
proximale femurale,humerale.
Semne bioumorale:
-hiperuricemie
-hiperhistaminemie
-creterea LDH,FAS,bilirubinei
Anomalii citogenetice:1/3 din bolnavi prezint anomalii cromozomialae:-7,+8,11q-,20q-
Modificrile de cariotip pot semnala evoluia spre LA.
Diagnostic-se face pe baza datelor clinice (paloare,splenomegalie) i paraclinice
(anemie,tablou leucoeritroblastic cu hematii n lacrim,fibroz medular evideniat la
BOM).
Diagnosticul diferenial se face cu:
1. LGC:
-leucocitoz i devierea la stnga a formulei sunt mai exprimate
-anizocitoza i poichilocitoza sunt mai discrete
-mielofibroza este puin exprimat
-cromozomul Ph1 este prezent
2. PV-evolueaz n 30% din cazuri spre MMM. n acest faz, diferenierea este
imposibil
3. Leucemia acut megacarioblastic (LAM7)-evolueaz cu fibroza marcat,nsa
evoluia acut i lipsa splenomegaliei sunt caracteristice.
4. Leucemia cu celule proase (HCL) -nu exist anomalii de form a eritrocitelor
-splenomegalia i fibroza medular sunt mai puin
exprimate
-pe frotiu sunt prezente celulele proase
5. SMD-splenomegalia i fibroza medular traneaz diagnosticul n favoarea MMM.
6. Carcinomul metastatic,infeciile diseminate cu Mycobacterii atipice pot produce
fibroze medulare reactive.
7. Alte afeciuni pot produce mielofibroze secundare:mastocitoza ,limfadenopatia
angioimunoblastic,mielomul multiplu,lupusul eritematos,periarterita nodoas
8. Anemia aplastic
Evolutie.prognostic
Supravieuirea pacienilor cu MMM este variabil,de la 1 la 15 ani (n medie 5 ani).n
15-20% din cazuri apare transformarea terminal n LA.Alte cauze de deces
sunt:infeciile,hemoragiile,complicaiile hipertensiunii portale.
Tratament
Pacienii asimptomatici pot prezenta o boal stabil fr tratament timp de ani de
zile.Androgenii pot ameliora parial anemia.se utilizeaz Danazol 200 mg la 6-8 ore p.o.
timp de cteva sptmni.Corticoizii (Prednison 40mg/m/zi) sunt utili la pacienii cu
anemie hemolitic autoimun.Aproape toi pacienii vor necesita transfuzii de mas
eritrocitar.Chimioterapia este util pentru controlul leucocitozei,trombocitozei,uneori a
hepato-splenomegaliei i al semnelor generale-Hidreea 0,5-1,5 g/zi.
Radioterapia:
-pe splin-se indic n infarcte splenice,splenomegalie masiv cu contraindicaii de
splenectomie,n caz de necesiti mari de transfuzii
-pe abdomen-n ascit prin MMM peritoneal
-pe ariile de dureri osoase intense
-pe tumorile fibrohematopoietice extraosoase
Splenectomia-n caz de splenomegalie dureroas,hipersplenism,hipertensiune portal
Alfa-Interferonul
Transplantul de mduv poate fi luat n discuie la persoanele sub 40 ani,cu mduva
compatibil disponibil,dar rezultatele nu sunt ncurjatoare.
Trombocitemia esenial (TE)
TE este o boal clonal a celulei stem,caracterizat printr-o trombocitoz
persistent (peste 600.000/mm,de obicei peste 1.000.000/mm).
Epidemiologie
Este boala cea mai rar din cadrul mieloproliferrilor cronice.
Vrsta incidenei maxime este de 50-70 de ani.
Ambele sexe sunt afectate n mod egal.
Etiologie.Patogenie
Etiologia TE nu este cunoscut.Rolul factorilor de mediu este incert,iar cel al factorilor
genetici nu este dovedit.
TE este o boal clonal nrudit patogenetic cu alte boli mieloproliferative
cronice,caracterizat prin proliferare mieloid global,dar n principal pe seria
megacariocitar.
Date clinice
-60-70% din pacieni sunt asimptomatici.
-40-60% prezint manifestri hemoragice sau vasoocluzive microcirculatorii.
*Manifestarile hemoragice sunt similare celor observate n disfunciile
plachetare.Mecanismele principale ale hemoragiilor sunt:trombopatia,tromboza,urmat
de infarct hemoragic i coagulopatia de consu
-hemoragii cutaneo-mucoase
-hemoragii severe postoperatorii
-consumul de aspirin agraveaz manifestrile hemoragice.
*Manifestrile vasoocluzive microcirculatorii:
-eritromelalgia-cea mai frecvent manifestare vasoocluziv:dureri cu
caracter de arsur,eritem,cldur n poriunea distal a extremitilor,care poate progresa
spre cianoz,necroz a falangelor distale.Aceste manifestri sunt secundare agregrii
trombocitare diseminate i a efectelor toxice capilare ale metabolitilor acidului
arahidonic plachetar.
-manifestri vasculocerebrale tranzitorii de tip ishemic:cefalee,tulburri de
vedere,ameeli,convulsii,pareze.
-avorturi repetate,accidente de tipul abruoptio placentae i retardul
fetal,datorate obstruciei vaselor placentare.
*Accidentele trombotice sunt rare:
-Tromboze arteriale :infarct miocardic,accidente vasculare cerebrale,
tromboza arterei splenice cu asplenism prin atrofie,urmat de creterea dramatic a
numrului de trombocite
-Tromboze venoase pot apare n orice teritorii,mai frecvent fiind
tromboza venei splenice.
*Pruritul-prezent la 10-15% din cazuri
*Splenomegalia moderat,la 30% din pacieni.
Laborator:
Trombocitele:
-trombocitele > 600.000/mm;pe frotiu se remarc o anizotrombocitoz (micro-i
macrotrombocite);uneori sunt prezente i nuclee de megacariocite.
-funciile plachetare sunt alterate:agragare deficitar la adrenalin i ADP.
Leucocitele:
-leucocitoza este prezent la 50% din bolnavi,de obicei moderat < 40.000/mm-pe
frotiu:neutrofilie,eventual cteva elemente imature (mielocite,metamielocite),uneori
bazofilie,eozinofilie.FAL este de obicei normal.
Eritrocitele:
-constant,anemie moderat de obicei normocrom,normocitar
-evoluia spre MMM este marcat prin apariia hematiilor n lacrim.
-n atrofia splenic se ntalnesc pe frotiu hematii n semn de tras la int,corpi
Howell-Jolly i acantocite.
Medulograma-hiperplazia megacariocitar,eventual i granulocitar,cu grade variabile
de fibroz medular.
Anomalii bioumorale:
-hiperuricemie
-creterea nivelului seric de vitamina B12
-creterea histaminemiei
Anomalii citogenetice:anomalia 21q- pare s fie cea mai comun
Diagnostic
Criteriile de diagnostic sunt:
1.Trombocite > 1.000.000/mm
2.Hiperplazie megacariocitar
3.Absena cromozomului Ph1
4.Absena creterii masei eritrocitare
5.Absena sindromului mielodisplazic
6.Absena unei afeciuni asociate cu trombocitoza reactiv:
-boli inflamatorii cronice:colagenoze,b.Crohn,TBC,ciroza hepatic
-boli inflamatorii acute:convalescena bolilor infecioase acute
-hemoragii acute
-deficitul de fier
-boli maligne:tumori solide,limfoame,
-dup unele medicamente:vincristina,adrenalina
-postoperator
-exerciiu fizic intens
7.Trombocitoza rebound (dup trombocitopenie):
-oprirea tratamentului citostatic
-oprirea consumului de alcool
-tratamentul anemiei Biermer
Diagnosticul diferential se face cu:
1.Trombocitozele reactive-trombocitoza rar depete 1.000.000/mm:prezena
semnelor bolii de baz traneaz diagnosticul.
2.Alte boli mieloproliferative cronice:
a)diagnosticul diferenial cu PV pune probleme doar n caz de hemoragii repetate sau
hemoragie masiv;proba terapeutic cu preparate de fier este util,creterea Ht i a
volumului eritrocitar plednd pentru PV.
b)LGC:n TE leucocitoza i splenomegalia sunt mai puin accentuate.uneori numai
analiza citogenetic poate trana diagnosticul.
c)MMM-splenomegalia important,anizopoichilocitoza eritrocitar,tabloul
leucoeritroblastic i fibroza medular pledeaz pentru MMM.
3.Sindroame mielodisplazice-anemia este mai pronunat,de obicei macrocitar.prezena
sideroblatilor inelari i a anomaliei 5q- indic faptul c trombocitoza este secundar
SMD.
Evoluie.Prognostic
Prognosticul este bun;durata medie de supravieuire este de peste 10 ani.
Evoluia posibil:spre leucemie acut,MMM,tranziie spre PV n cca.10% cazuri.
Tratament
-Bolnavi tineri < 40 ani,cu trombocitoz asimptomatic pot fi urmrii timp de ani de
zile fr tratament;eventual se pot administra profilactic antiagregante plachetara
(aspirin 60 mg/zi).
-Trombocitafereza indicat la trombocitoze extreme,la pacieni cu manifestri
hemoragice sau vasoocluzive.
-P32 n doze de 3-5 microCi.
-Ageni alchilani:
-busulfan 2-6 mg/zi
-melfalan 2 mg/zi sau 40 mg/lun
-clorambucil 2-6 mg/zi
-CCNU 100 mg/m2 la 4-6 sptmni.
-Hidroxiureea-n doze de 15-30 mg/kg cu adaptarea lor n funcie de rspuns.
-Anagrelidul-0,5-1 mg/zi are ca rezultat scderea izolat a trombocitelor,fr ca
hematiile i leucocitele s fie influenate.
-Alfa-Interferonul controleaz de asemenea trombocitozele extreme.
-Splenectomia este contraindicat n TE exceptnd o urgen:tromboza de ven splenic.
Gamapatiile monoclonale
Reprezint proliferri ale unei singure clone de celule productoare de
imunoglobuline.Proliferarea monoclonal benign sau malign are ca rezultat
hiperproducia unei singure clase,subclase sau subuniti polipeptidice de
imunoglobuline.Mielomul multiplu sau maladia Kalher este o proliferare plasmocitar
malign.Aceast proliferare se nsoete ,n general,de secreia unei imunoglobuline
complete sau doar a unui lan uor,i se caracterizeaz prin prezena aproape constant,
de la nceput sau n cursul evoluiei ,de manifestri osoase.
Diagnosticul su se stabilete prin punerea n eviden de anomalii ale proteinelor i de
proliferare plasmocitar.Este o afeciune ce atinge subiecii deja n vrst,cu o varst
medie n momentul diagnosticului de 60-65 ani.Incidena sa actual este de aproximativ
unu,la dou noi cazuri pe an pentru 10 locuitori.Nu este preponderent pe unul dintre
sexe.Mielomul este o maladie nc incurabil(mediana de supravieuire este de cca. 3
ani).Nici un factor etiologic nu este actual precis recunoscut.Nu exist o predispozitie
familial.
Proliferarea plasmocitar
Mielomul este o maladie cu o cinetic de cretere tumoral lent,cu un timp de
dublare foarte lung,ealonat pe mai multe luni,chiar ani,n faza sa iniial.Reprezint
proliferarea neoplazic a unei clone de celule plasmocitare.Morfologia tipic a acestor
celule este aceea de plasmocit matur,care n mod normal reprezint stadiul terminal al
diferenierii liniei limfocitare B.Fenotipic,aceste celule exprim imunoglobuline
citoplasmatice (cIg+),Cd38+,Cd19+,PCA-1+,CD56+,CD45RO+
Limfocitele T joac un rol important n diferenierea normal a limfocitelor B.La
pacienii cu MM,limfocitele T CD4+ sunt adesea sczute att procentual,ct i n
valoare absolut.
Studiile au evideniat rolul jucat de unele citokine n creterea celulelor mielomatoase i
patogenia bolii,dintre care cea mai important este IL-6.IL-6 joac un rol central n vivo
i n vitro pentru plasmocitele tumorale.
-studiul n vitro asupra celulelor mielomatoase a evideniat faptul c acestea exprim
att gena codant pentru IL-6 ct i cea pentru receptorul su (IL-6R).
-celulele mielomatoase exprim pe suprafaa lor CD40,iar anticorpii anti-CD40
stimuleaz secreia de IL-6 de ctre aceste celule.
-aderena celulelor mielomatoase la celulele stromale stimuleaz la acestea secreia de
IL-6.
-nivelurile serice de IL-6 se coreleaz cu gradul de activitate al bolii.Asfel,nivelurile
sunt mult crescute la pacienii aflai n stadiile avansate,agresive,rezistente la
tratament,i sunt sczute n stadiile incipiente.
-nivelurile serice de IL-6 par s se coreleze cu plasmocitoza medular,nivelurile serice
de LDH,beta2-microglobulin,markeri prognostici ai bolii.
IL-6 joaca un rol important n generarea leziunilor osoase.Exist o corelaie ntre
celulele mielomatoase i cele osoase.IL-6 stimuleaz formarea de osteoclaste din
precursorii lor din coloniile CFU-GM.Osteoclastele vor exercita aciune osteolitic cu
hipercalcemie secundar.n acelai timp,osteoblastele produc mari cantiti de IL-6,iar la
debutul bolii se poate observa un proces activ de recrutare a acestora.
Citogenetica
Studiul citogenetic este dificil datorit activitii proliferative reduse a clonei
neoplazice.
Dintre anomaliile numerice,cele mai semnalate au fost trisomia sau tetrasomia Cr 9 i
monosomia Cr 13.
Anomaliile structurale semnalate:translocaii ce implic 14q32 cum este cazul t(11;14),
(q13;q32),t(8;14),t(14;18).
Analiza prin metode de biologie molecular a celulelor mielomatoase sugereaz
implicarea alterrii unor gene oncogene sau antioncogene ca c-myc,ras i p53 n
patogeneza MM.
Manifestri clinice
A. Manifestri datorate proliferrii celulelor mielomatoase la nivelul mduvei
osoase,avnd drept consecin distrucia osoas,iar pe de alt parte infiltrarea medular
cu insuficien medular.
B. Manifestri datorate prezenei n snge i/sau urin a proteinei monoclonale
(paraproteinei) cu caractere fizico-chimice i activiti specifice.
C. Manifestri legate de deficitul imun produs de proliferarea neoplazic n detrimentul
componentelor normale ale sistemului imunitar.
D. Manifestri datorate afectrii renale print-un mecanism patogenic complex.
Debutul real esta adesea asimptomatic,putnd fi marcat doar de modificri ale tabloului
biologic ca:VSH mult accelerat,proteinurie inexplicabil,proteina monoclonal la
examenul electroforetic.Odat cu progresia bolii apar manifestri clinice nespecifice ca
astenie,fatigabilitate,scderea n greutate,dureri osoase.Debutul clinic este marcat
frecvent de dureri osoase care,adesea sunt considerate de origine inflamatorie,
degenerativ,nct diagnosticul poate fi intrziat.
A. Manifestri datorate proliferrii tumorale
Proliferarea tumoral afecteaz de obicei scheletul axial (craniu,coloana,grilaj costal,
bazin) i extremitile proximale ale oaselor lungi.In majoritatea cazurilor survin leziuni
osteolitice asociind osteoporoza generalizat.Leziunile osoase se pot manifesta prin
deformare local,dureri osoase sau fracturi pe os patologic.
-Durerea osoas-cea mai frecvent manifestare clinic.
-Deformarile osoase-pot fi determinate de apariia unor tumori localizate,
plasmocitoame,adesea la nivelul calotei craniene.
-Fracturile pe os patologic-pot apare la orice nivel,mai frecvent la nivelul coloanei
i grilajului costal.Pot surveni fracturi cu tasare antrennd scurtri ale trunchiului sau
deformri ale coloanei,sau fracturi cu protruzie,compresiune medular i manifestri
neurologice.
Leziunile osteolitice pot determina o eliberare crescut de calciu n snge ,cu
apariia hipercalcemiei,manifestate prin astenie,fatigabilitate, poliurie,sete,greuri,
varsturi,anorexie,constipaie,cu alterarea strii generale manifestat prin confuzie sau
stupoare.
Proliferarea plasmocitar cu infiltrarea mduvei osoase duce la insuficien
medular cu citopenii variabile.
B. Manifestri datorate prezenei proteinei monoclonale
Prezenta imunoglobulinei monoclonale n cantitate mare poate antrena un sindrom de
hipervascozitate.Vscozitatea sanguin depinde de celulele sanguine,n general
eritrocitele,i de proteinele plasmatice.Eritrocitele,prin fenomenul de agregare n
rulouri,sub aciunea proteinei monoclonale,contribuie la creterea vscozitii
sangiune.Vscozitatea plasmatic depinde de vscozitatea intinsec a proteinelor,de
interaciunea dintre proteine i celule.IgM cu greutatea sa molecular mare i forma sa
bizar posed vscozitatea intrinsec cea mai mare.Pe locul doi se afl IgA
monoclonal,cu tendina de a se grupa n polimeri.Dintre IgG,pacienii cu IgG3 asociaz
cel mai frecvent sindrom de hipervascozitate.
Manifestrile clinice:
-semne generale-astenie,fatigabilitate,anorexie
-tulburri vizuale cu aspect particular la examenul fundului de ochi-vase cu aspect de
carnati,hemoragii exudate.
-manifestri neurologice:cefalee,vertje,somnolen,stare confuzional,stupor,com;pot
apare manifestri de tip AVC cu pareze sau crize jacksoniene.
-fenomene de decompensare cardiac
-hemoragii cu diferite localizri
-manifestri dermatologice-sindrom Raynaud,purpura vascular,livedo reticularis,
infarcte ale extremitilor cu sau fr gangren.
Proteina monoclonal poate avea un comportament de tip autoanticorp,fiimd
dirijat mpotriva unor structuri proprii ca:
eritrocite-boala hemaglutininelor la rece
trombocite-afectarea funciilor plachetare cu favorizarea hemoragiilor
mielina-mai ales IgM,conducnd la o neuropatie senzitivo-motorie demielinizant.
factori ai coagulrii (II.V,VII,VIII,fibrinogen)-cu aparia de fenomene hemoragice
factorul von Willebrand
Proteinele monoclonale la unii pacieni se pot manifesta ca crioglobuline care precipit
la rece,conferind pacientului o sensibilitate crescut la temperaturi sczute;pot surveni:
acrocianoza,urticaria la rece,parestezii,fenomene Raynaud.
La cca 10% din pacieni poate surveni o amiloidoz secundar ca o complicaie
evolutiv.
C. Susceptibilitate crescut la infecii
Se datoreaz mai multor factori:
-scderea produciei i deci i a concentraiei serice de imunoglobuline normale
-afectarea rspunsului imun humoral,mai ales cel primar
-deficitn diferenierea celulelor cu memorie n celule productoare de anticorpi
-scderea numrului de celule T helper,CD4+;
-deficit al funciei complementului i granulocitelor;
Aceste perturbri favorizeaz incidena crescut a infeciilor mai ales cu germeni
ncapsulai ca Streptoccocus pneumoniae,Haemophilus influenzae.Cu evoluia bolii
crete incidena infeciilor cu germeni gram negativi i cu Staphyloccoccus aureus.
D. Manifestri renale
Reprezint o constant a MM;poate fi prezent de la diagnostic sau survine n evoluia
bolii.Afectarea renal apare mai frecvent n formele secretante de IgD,urmand cele cu
IgA i cele cu IgG.Cauza principal de boal o constituie lanurile uoare (proteina
Bence-Jones).Acestea se elimin n cantiti crescute la nivelul glomerulilor renali
(proteinurie).O parte din ele se reabsorb la nivelul tubilor contori proximali unde se
acumuleaz n sistemul endolizozomal.n timp se transform n corpi hialini cu lezare i
degenerescen celular,i afectarea funciei tubulare.Urmeaz pierderea de sare i ap
cu deshidratare,scderea clearance-ului tubular proximal a lanurilor grele;acestea ajung
n cantitate crescut la nivelul tubilor distali i va permite precipitarea lor cu proteina
Tamm-Horstall i formarea de cilindrii n ans ascendent i tubii distali cu obstrucie
tubular i insuficien renal.Aceste modificri conduc la tabloul de tubulopatie
mielomatoas,care,n plan histologic se caracterizeaz prin:prezena de cilindrii asociat
cu leziuni ale epiteliului tubular.
Ali factori pot contribui la agravarea alterrii renala:hipercalcemia cu hipercalciurie,
hiperuricemia prin distrucie celular,amiloidoz.
O parte din pacienii cu MM se pot prezenta la debut sau mai adesea n evoluie,cu un
tablou de insuficien renal acut.Acest tablou este favorizat de hipercalcemie,
deshidratare,infecii,consum medicamentos de tipul antiinflamatoriilor nesteroidiene,
interferonul,antibioticele nefrotoxice administrate.
E.Alte manifestri
1.Manifestri neurologice
- sindrom de compresiune medular fie datorit unei tumori plasmocitare de
vecinatate, fie prin fractur vertebral.Poate debuta cu dureri radiculare
agravate de tuse, strnut i evolueaz spre deficite senzitive,motorii,pn la
paraplegie i lipsa controlului sfincterian;
- invazia mielomatoasa a meningelui
- infiltraia mielomatoasa a bazei craniului cu compresiune i paralizie de nervi
cranieni
- polineuropatia senzitivo-motorie moderat cu areflexie,dureri,ataxie
- leucoencefalie multifocal
- encefalopatie hipercalcemic
2.Manifestri cutanate
- vasculita leucocitoclazic
- manifestri n cadrul sdr. de hipervascozitate
- manifestri n cadrul crioglobulinemiilor
- manifestri n cadrul amiloidozei
- plasmocitomul cutanat
3.Manifestri cardiovasculare
-decompensare cardiac n cadrul sdr. de hipervascozitate
-infiltrare cu amiloid i cardiomiopatie restrictiv sau dilatativ
4.Boli asociate
-la pacienii cu supravieuire lung,mai ales cu tratamente citostatice ,se
semnaleaz apariia n timp a unei a doua neoplazii-mai frcvent semnalate sunt
cancerele de sn,intestin,ci biliare,mai rar neoplazii hematologice ca leucemiile acute.
Investigatii paraclinice
1.Anemie normocrom,normocitar,aregenerativ,n 60-65% din cazuri.n evoluie,
anemia se instaleaz la toi pacienii.Linia granulocitar i trombocitar sunt afectate
variabil,n funcie de infiltraia plasmocitar,activitatea de autoanticorp a proteinei
monoclonale,de tratamentele primite.Examenul frotiului periferic evideniaz prezena
de rulouri (fisicuri) eritrocitare,element ce sugereaz diagnosticul.
2. Viteza de sedimentare a eritrocitelor este mult accelerat,adesea depind 100mm/1h.
3.Analiza proteinelor serice evideniaz o hiperproteinemie cu prezena la electroforez
a unui vrf ngust,nalt, localizat,asociind o hipogamaglobulinemie,in 10% din cazuri.
Imunoelectroforeza permite identificarea componentei monoclonale.n 60% din cazuri
aceasta este IgG,n 20% IgA,in 10% lanuri uoare i 1% IgD.n 10% din cazuri nu se
pune n eviden proteina monoclonal,este cazul formelor nonsecretante sau
nonexcretante.
4.Analiza urinei evideniaz in 80% din cazuri prezena unei proteine monoclonale
(Bence Jones).
5.Analiza funciei renale arat creteri ale creatininei serice n peste 50% din cazuri,la
diagnostic.
6.Ionograma arat creteri ale calcemiei la peste 30% de pacieni,la diagnostic.
7.Examenul radiologic osos pune n eviden leziuni osoase la peste 75% din
cazuri.Bilanul osos cuprinde radiografii ale craniului,coloanei vertebrala,bazinului,
grilajului costal i oaselor lungi.Leziunile sunt de tip osteolitic-lacune multiple, rotunde,
fr condensare periferic sau reacie periostic,asociind sau nu leziuni de osteoporoz
difuz.Se pot evidenia fracturi patologice ,mai frecvent costale i vertebrale.Leziunile
litice pot preta la confuzii cu metastazele carcinomatoase(sn,tiroida).CT i RMN sunt
utile la cei cu radiografii normale i cei cu invazia canalului medular.
8.Examinarea maduvei osoase investigaia hotaratoare pentru diagnostic.n mod
normal,n mduva osoas sunt prezente 5-10% plasmocite imature.Prezena n aspiratul
medular a peste 15-20% plasmocite imature este n favoarea diagnosticului,mai ales
cnd sunt aezate n plaje.Celulele mielomatoase sunt celule cu dimensiuni ntre 15-30
microni,rotunde,cu nucleu de 5-7 microni, excentric,cu unul ,doi nucleoli,iar citoplasma
intens bazofil.Uneori sunt prezente forme gigante cu doi nuclei,cu anomalii de form
nuclear.Un semn important il reprezint asincronismul nucleo-citiplasmatic,cu nucleul
i nucleolii,mult mai tineri,ceea ce permite diferenierea de o plasmocitoz reactiv.
Exist i cazuri n care biopsia ramne negativ (plasmocitoame solitare,n cazuri
incipiente,n forme cu cretere multinodular i nu interstiial).
9.Alte analize de interes:dozarea acidului uric,dozarea LDH i beta2-microglobuluinei,
dozarea fosforului seric (hiperfosfatemie).
Diagnostic i stadializare
a)Diagnosic pozitiv
Prezena acuzelor menionate,asociate cu hiperproteinemie,cu prezena unei componente
monoclonale la examenul electroforetic,confirmat de imunoelectroforez i
imunofixare i infiltraia medular cu celule plasmocitare imature cu anomalii
morfologice,permit diagnosticul de mielom multiplu.
Durie i Salmon au formulat o serie de criterii majore i minore pentru a facilita
diagnosticul bolii (vezi tabel).
CRITERII DE DIAGNOSTIC ALE MIELOMULUI
Criteriile Salmon i Durie
Criterii majore
1. Plasmocitom la biopsia tisular
2. Infiltraie medular cu peste 30% plasmocite
3. Prezena unui pic monoclonal globulinic la electroforeza proteinelor serice:IgG > 35g/l,IgA >
20g/l,prezena de lanuri uoare peste 1g/24 ore,la electroforeza proteinelor urinare
Criterii minore
1. Infiltraie medular cu 10-30% plasmocite
2. Prezena unui pic monoclonal la elctroforeza proteinelor serice,dar sub valorile de mai sus
3. Prezena de leziuni osteolitice
4. Normal IgM < 0,5g/l, IgG < 6g/l
Diagnosticul se bazeaz pe asocierea a minim un criteriu major i unul minor, sau trei criterii minore
din care 1 + 2 obligatoriu
Criteriile Kyle i Greipp
1. Prezena unei paraproteiene n ser ( peste 30g/l ) sau urin
2. Prezena a peste 10% plasmocite sau agregate plsmocitare la biopsia medular
3. Una sau mai multe din elementele urmtoare ( care nu pot fi atribuite unei alte cauze )
a) anemie
b) leziuni osteolitice sau osteoporoz i peste 30% plasmocite n mduva osoas
c) indexul de proliferare plasmocitar peste 1%
d) insuficien renal
e) hipercalcemie
Asocierea a unui criteriu minor cu unul major sau a trei criterii minore ,din care
obligatoriu primele dou,permit diagnosticul.
Diagnosticul diferenial
Diferite caracteristici clinico-biologice prezente la pacienii cu mielom preteaz la
diagnosticul diferenial cu alte boli:
-diferenierea de alte gamapatii monoclonale ca:gamapatia monoclonal benign,
gamapatia monoclonal cu semnificaie necunoscut,macroglobulinemie,boala lanurilor
grele,amiloidoza.
-creterea imunoglobulinelor i/sau plasmocitoza medular impun diferenierea de
colagenoze,vasculite,boala complexelor imune,ciroza,alte limfoproliferari cronice
(LLC,LMNH, boala Hodgkin).
-Leziunile osoase litice sau osteoporozice pot preta la confuzie cu metastaze
carcinomatoase cu punct de plecare pulmonar,prostatic,mamar,renal,dezechilibre ale
matabolismului calcic n hiperparatiroidism,boli renale.
Stadializare-tabelul
Prognosticul
Poate fi exprimat prin durata de supravieuire a pacienilor ,durata ce variaz de la
cteva luni pn la civa ani (zece) ani.Mediana duratei de supravieuire este de 30-36
de luni.
Factorii principali ce influenteaz prognosicul sunt:
1.Factori legai de capacitatea proliferativ a clonei maligne
a) Indexul de proliferare plasmocitar (IPP)
b) Timidin kinaza seric-nivel crescut-tumor activ,agresiv
c) Morfologia plasmocitelor-cu ct morfologia de tip plasmoblast predomin,cu att
tumora este mai agresiv
d) Gena multi drug resistant (MDR)-expresia sa asigur o rezisten la tratament
2.Factori legai de volumul tumoral
a) beta2-microglobulina
b) LDH
c) Stadializarea clinico-biologic Durie si Salmon)-cu ct stadiul e mai avansat,
mediana de supravieuire este mai scurt.
3.Factori legai de funcia renal
STADIALIZAREA MIELOMULUI MULTIPLU ( DURIE I SALMON)
Stadiul Criterii Masa tumoral
( celule 10/m )
I.
Toate criteriile urmtoare trebuie s fie prezente :
a) Hemoglobina peste 10mg/dl sau Ht > 32%
b) Calciu seric normal ( sub 12mg/dl )
c) Pe radiografii structura osoas normal sau plasmocitom
solitar
d) Proteina monoclomat la niveluri sczute
1. IgG < 5g/dl
2. IgA < 3g/dl
3. Proteina Bence Jones urinar < 4g/24 ore
< 0,6 ( mic )
II. Toi cei care nu se ncadreaz n categoria celor cu mas
tumoral
mic sau mare
0,6 1,2
( intermediar )
III.
Toate criteriile urmtoare trebuie s fie prezente :
a) Hemoglobina sub 8,5 mg/dl
b) Calciul seric peste 12 mg/dl
c) Leziuni osteolitice avansate
d) Proteina monoclonal la concentrii crescute
1. IgG > 7g/dl
2. IgA > 5g/dl
3. Proteina Bence Jones urinar > 12g/24 ore
> 1,2 ( mare )
Subclasificare: A: Funcia renal normal ( creatina sub 2 mg/dl )
B: Funcia renal alterat ( creatina peste 2 mg/dl )
Dozarea ureei i creatininei sunt importante pentru aprecierea funcei renale. Prezena
alterrii funciei renale impune debutul precoce al terapiei.
4.Factori legai de interaciunea ntre tumor i organism
a) dozarea IL-6 si a sIL-6R serice pare a se corela invers proporional cu prognosticul
bolii.
b) Proteina C reactiv-au sinteza hepatic stimulat de IL-6.
c) Dozarea IL-2 ca i a celulelor circulante CD38+ par a avea o importan
prognostic.
5.Ali factori
a) Determinarea procentului de celule mielomatoase circulante
b) dozarea albuminei
c) Anemia
Tratamentul
Tratamentul este complex.Mielomul multiplu face parte din afeciunile cu
potenial curativ redus.Scopul terapiei este de a asigura o durat de supravieuire ct mai
mare cu o calitate a vieii optim.Tratamentul cuprinde dou opiuni terapeutice,utilizate
separat sau n combinaie:chimioterapia i radioterapia.Recent au fost evaluate noi
metode terapeutice:interferonul i grefa de celule suse hematopoietice.
A. Rspunsul terapeutic
Nivelul componentei monoclonale din snge i/sau urin reprezint un indicator
al masei tumorale.Msurarea masei tumorale reprezint metoda cea mai accesibil de
apreciere a rspunsului terapeutic .Sub tratament acesta scade pn la un nivel la care
rmne stabil faza de platou-care semnific starea de repaus a bolii,corelat cu valori
sczute ale IPP i TKS,acalmie asimptomatic.Mult mai important este de a atinge faza
de platou,cu meninerea ei pentru cel puin 4-6 luni.Obinerea fazei i durata ei au o
valoare prognostic.Remisiunea complet este definit prin dispariia complet a
componentei monoclonale la examinarea serului prin imunofixare,asociat cu un aspect
normal al mduvei osoase.Scderea cu peste 50% din nivelul iniial,a componentei
monoclonale,reprezint un bun rspuns terapeutic.Absena scderii proteinei
monoclonale serice i persistent proteinuriei Bence Jones dup acest interval semnific
o form rezistent la tratament i impune trecerea la o terapie de a doua linie.
B. Mijloace terapeutice
Radioterapia-joac doar un rol paliativ sau adjuvant.Indicaiile sunt:
-leziuni osoase dureroase,rezistente la chimioterapie ,cu scop antialgic
-n fracturile patologice i alte leziuni litice-pentru consolidare
-n leziunile tumorale compresive pe structuri de vecinatte-cum este cazul
leziunilor vertebrale cu compresie medular
-plasmocitomul solitar
-formele extramedulare
Se aplic focalizat,pe leziunea vizat.Se prefer o doza unic crescut (ex: 8Gy).
Radioterapia mai face parte alturi de chimioterapie ,din terapia de condiionare pentru
grefele medulare.Poate fi folosit i paliativ,n formele rezistente la alte terapii.
Chimioterapia
Reprezint terapia de electie pentru pacienii cu MM.
Cnd se indic iniierea tratamentului? Pacienii aflai n stadiul I de boal,
asimptomatici,fr implicare renal,nu trebuie tratai.Ei trebuie supravegheai prin
controale periodice pentru surprinderea evoluiei.Ca semne de evolutivitate pot fi luate
n considerare:creteri ale proteinei monoclonale circulante,creteri ale beta2-
microglobulinei,creterea IPP peste 1%.
Trebuie tratai: pacienii asimptomatici,dar n stadiul II,toti pacienii simptomatici,care
prezint complicaii evolutive,cei care au markeri de evolutivitate tumoral.Se impune
tratamentul tuturor pacienilor cu afectare renal.
Tratamentul corect va antrena o ameliorare clinic i biologic n majoritatea cazurilor.
Pentru aprecierea rspunsului terapeutic au fost luate n considerare cteva criterii
(Karnovsky):scderea concentraiei componentei monoclonale serice i urinare,
scderea beta-2-microglobulinei,creterea valorilor hemoglobinei,tergerea leziunilor
osteolitice,normalizarea imunoglobulinelor, corectarea hipercalcemiei.
Mielomul multiplu face parte din bolile fr potenial curabil.Chimioterapia nu va
antrena remisiuni complete,doar pariale.Este important gradul acestui rspuns,exprimat
prin atingerea fazei de platou pe o durat ct mai lung,posibil.
1. Melfalan (Alkeran)
Tratamentul standard al bolii este reprezentat de asocierea Melfalan+prednison,
denumit i cura Alexanian.Se administreaz melfalan n doze de 9mg/m/zi timp de 4
zile sau 1mg/kg repartizat pe 4 zile,asociat cu Prednison n doze de 100 mg/zi 4 zile sau
80 mg/zi,4 zile,60 mg ziua 5 i 40 mg n ziua 6.Cura se repet la 4-6 sptmni
interval,n funcie de masa tumoral i rspunsul terapeutic.
Dozele de Melfalan trebuie adaptate n funcie de clearance-ul de creatinin.
2. Ciclofosfamida (Endoxan)-se administraz n asociere cu prednison:CFA 1000mg/m
i.v. n prima zi + Prednison 100mg/zi,4 zile.Cura se administreaz la 3-4 sptmni
interval.
3. Corticosteroizii-pot fi utilizai ca agent unic sau n asociere cu ageni citostatici.Cura
VAD-cea mai cunoscut,n care se pare c cel mai eficient rol terapeutic il joac
Dexametazona.Rspunsul este n funcie de numrul de receptori pentru glucocorticoizi,
prezeni pe celulele mielomatoase.
4. Interferon -alfa-are se pare efect antiproliferativ asupra celulelor mielomatoase.n
acelai timp acioneaz ca un imunomodulator al rspunsului biologic asupra
imunoreglrii tumora-celul tumoral.
Se pare c rolul su principal este de meninere a fazei de platou induse de citostatice.
Polichimioterapia-dat fiind procentajul redus de rspunsuri la terapia cu Melfalan,au
fost create scheme terapeutice care s asocieze mai multe citostatice la doze non-
mieloablative.Cele mai utilizate asocieri:VBMCP (vincristina,BCNU,melfalan,
ciclofosfamida,prednison),VCMP,VBAP(Vincristina,BCNU,adriamicina,prednison).Co
mpararea acestor cure cu cea standard a evideniat o superioritate a numrului de
rspunsuri, dar fr nici un avantaj asupra supravieuirii.
Cura VAD (Vincristina0,4mg/m2/zi+Doxorubicina 9mg/m/zi timp de 4 zile i
Dexametazona 40mg/zi n zilele 1-4,9-12 si 17-20 ale curei.Curele se administreaz la 4
sptmni interval.
Tratamentul decis la fiecare pacient n parte trebuie continuat pn la obinerea fazei de
platou.n aceast perioad vor fi supravegheate lunar:componentul monoclonal,timidin
kinaza serica,sIL-6R i,periodic mielograma i IPP.n faza de platou tratamentul poate fi
ntrerupt.
Prelungirea fazei de platou se poate realiza prin aplicarea tratamentului de intreinere cu
Interferon-alfa-2a sau 2b n doze de 3-5 milioane Uix3/sptmn pn la recdere.
Tratamentul recderilor-se reia chimioterapia;se poate relua tratamentul utilizat n prima
linie sau se poate schimba.Cei tratai cu melfalan,pot primi n a doua intenie
Ciclofosfamida sau cure de tip VMCP,VBMCP,VAD.
Tratamentul formelor rezistente-survin n 30-35% din pacieni.Se impune un tratament
mai intensiv.
Tratamentul de electie este schema VAD n cure la 28 zile.
Transplantul de celule suse hematopoietice:
a) allogrefa-date fiind vrsta pacienilor i ansa de a avea un donator,numrul celor
tratai n acest mod este redus.Allogrefa antreneaz o mortalitate crescut datorit
reaciei de gref contr gazd.Condiionarea utilizeaz doze mari de Ciclofosfamid sau
Melfalan i iradiere corporeal total.Reprezint singura terapie cu potenial curabil.
b) autogrefa utilizeaz celule suse medulare sau periferice recoltate da la pacient ntr-un
moment de remisiune.Mortalitatea este mai redus dar riscul contaminrii grefonului cu
celule mielomatoase scade numrul de remisiuni i crete numrul de recderi.Tehnici
mai noi utilizeaz o dubl autogref-metoda ramane nc,a fi evaluat.
Tratamente noi
Talidomida-cu rezultate bune.Tratamentul se demareaz cu 200 mg/zi,iar dup dou
sptmni se crete la 400 mg/zi.Un protocol recent studiaz asocierea la talidomid
200mg/zi cu Dexametazon .A fost utilizat i ca tratament de intreinere post gref.
Unul din noile medicamente,promitatoare n tratamentul MM n reevoluie sau refractar
este Bortezomib.Se administraz n doze de 1,3mg/m,n funcie de toleran.Se poate
asocia cu Dexametazona.
Tratamentul complicaiilor bolii
1. Hipercalcemia-tratamentul este de urgen datorit riscului de apariia a insuficienei
renale i a tulburrilor elecrolitice.Se impun msurile:
-corectarea deshidratrii prin perfuzii cu ser glucozat izotonic sau fiziologic,pentru a
menine o diurez optim de minim 2000 ml.
-la cei cu diurez scazut sub rehidratare se vor utiliza diuretice:furosemid 40-80-mg la
dou ore,sub controlul diurezei i al ionogramei
-corticoizi :prednison 60-90 mg/zi
-instituirea rapid a chimioterapiei la cei nca netratai sau la distan de ultima cur
-administrarea de bifosfonate-inhib funcia osteoclastelor pi promoveaz apoptoza
osteoclastelor;nhib producia de citokine cu rol n resorbia osoas,ca IL-6 de ctre
celulele medulare stromale.Preparate utilizate:Etidronat,Clodronat,Pamidronat (cel mai
activ bifosfonat).
-calcitonina-scade absorbia intestinal i crete eliminarea renal a calciului,se
adimistreaz n asociere cu corticoizii.
2. Durerea-simptom dominant;se impun o serie de msuri pentru ameliorarea lor:
-mobilizarea pe ct posibil a pacienilor
-utilizarea la debut de antalgice uzuale ca saliculaii sau AINS-sunt contraindicate la cei
cu trombopenie;n caz de ineficien se va recurge la antalgice mai
potente:codeina,morfina sub form oral sau injectabil,Mialgin
-corticoizii-utili n tratarea durerilor provocate de leziuni osteolitice
-antidepresoarele triciclice (amitriptilina )-n calmarea durerilor de etiologie neuropat
-radioterapia local-amelioreaz rapid dureri rezistena la antialgicele uzuale i
morfinice.
3. Hiperuricemia hidratare
alcalinizarea urinilor
allopurino l200-400mg/zi
4. Hipervascozitatea plasmaferez,asociat cu chimioterapia
5. Insuficiena renal pentru prevenie-tratarea rapid a infeciilor urinare
-hidratarea corect sub tratament i n afara lui
-demararea terapiei specifice
odata instalat- hidratare
- chimioterapia
-n cazuri sever,manevre de rehidratare,corectie a
bilanului electrolitic
-plasmafereza
-hemodializa
6. Infeciile-tratament prompt cu asociere de antibiotice sau terapia corespunzatoare
germenului cauzal.Se evit antibioticele nefrotoxice.
7. Complicaiile osoase-prevenirea demineralizrii i a complicaiilor osoase impun:
mobilizare frecvent
evitarea traumatismelor de orice natur
utilizarea mijloacelor ortopedice de contenie
administrarea de bifosfonate
utilizarea cronic de fluorati (Ossin) n asociere cu carbonatul de calciu.
8. Compresiunea medular-se poate instala treptat sau brutal .Diagnosticul va fi stabilit
de CT sau RMN sau mielografie.n primul caz se impune laminectomie de necesitate i
corticoizi n doze mari;n a doua situaie se impune laminectomie de necesitate i terapia
de reconstrucie osoas a peretelui posterior.
9. Anemia-se recomand utilizarea Eritropoietinei n doze de 150UI/kg de trei ori pe
sptmn.n funcie de rspuns,se crete progresiv doza la 200UI/kg, respectiv
250UI/kg la fiecare trei sptmni.
Variante de Mielom multiplu
A. Mielom asimptomatic se caracterizeaz prin procent de celule mielomatoase peste
10% n mduva osoas i o cantitate mai mare de 3 g/dl de protein monoclonal n ser ,
n absena unor simptome de boal.
B. Leucemia cu plasmocite-se descriu n sngele periferic mai mult de 20% celule
mielomatoase.Prognostic foarte sever al acestor cazuri.
C. Mielomul multiplu nesecretor-diagnosticul se confirm prin identificarea unei
imunoglobuline monoclonale n citoplasma acestor celule,folosind imunoperoxidaza i
imunofluorescena.
D. Mielomul multiplu osteosclerotic-prezena de celule plasmocitare sub 5% n
mduv,leziuni osteosclerotice i gamapatie monoclonal.n aceeai entitate se include
un sindrom mult mai comlex,denumit POEMS polineuropatie senzitivomotorie,
endocrinopatie(hipogonadism i hipotiroidism), gamapatie monoclonal,organomegalie
(hepatomegalie , spenomegalie,adenopatie).
E. Mielomul multiplu solitar al osului (plasmocitomul solitar al osului)-confirmat prin
evidenierea unei zone micronodulare,cu plasmocite,la nivelul mduvei osoase,care n
rest nu este infiltrat.
F. Plasmocitomul extramedular-tumorile cu plasmocite pot avea multiple localizri,cele
mai frecvente sunt la nivelul cilor respiratorii:cavitatea nazal,sinusuri nazale,laringe.
Boala Waldenstrom
Boala Waldenstrom reprezint o proliferare malign a limfocitului B,care secret
o cantitate mare de imunoglobulin monoclonala de tip M.Celulele maligne au
citoplasma bazofil-violacee,plasmocitoida;ele infiltreaz toate esuturile,dar n special
mduva osoas,splina,ficatul,esutul limfatic asociat tractului gastro-intestinal i
respirator.Imunoglobulina IgM este de tip monoclonal,cu lanuri usoare de tip kappa,n
80% din cazuri.Prezena ei n cantitate mare (peste 3g/dl) produce un sindrom de
hipervscozitate care explic majoritatea manifestrilor clinice.
Etiologie
Nu este cunoscut;totui,boala pare a fi mai frecvent n anumite familii sau la pacienii
care n anamnez recunosc o infecie virala.A fost descris n 1944 de Waldenstrom ,n
oraul suedez Malmo,cu o populaie mai restrns i stabil.
Date clinice
Incidena maxim a bolii este la vrste mai naintate:ntre 60-70 ani.Este mai frecvent
la brbai dect la femei.
Debut-insidios n majoritatea cazurilor.Pacienii acuz o astenie neobisnuit,pirdere n
greutate,o stare de ru general,cefalee, tulburri de vedere,ameeli.
La examenul fizic,pacientul,cu un aspect suferind,este palid,uneori subicteric i chiar cu
elemente petesiale,pe tegumente.De obicei vom descoperi adenopatie generalizat,cu
ganglioni de talie mic sau medie i hepatosplenomegalie moderat (85%). Pacientul are
neuropatie periferic;explicaia const n faptul c imunoglobulina IgM monoclonal are
specificitate pentru o glicoprotein asociat cu mielina,ceea ce duce la o boal
deminelinizant grav a sistemului nervos periferic.Bolnavii pot prezenta i o surditate
care se instaleaz brusc i care se datoreaz hipervascozitii sanguine din artera
aparatului cohlear.
La examenul fizic complet putem gsi semnele unei afectri pulmonare,manifestat prin
infiltrate izolate sau confluente i pleurezie.Malabsorbia este un aspect pe care-l gsim
descris,la care diareea este prezent la 1 din 3 cazuri.Vasele limfatice din structura
tractului gastro-intestinal sunt obstruate de depozite de macroglobuline
(limfangiectomie).
De asemenea,macroglobulina monoclonal poate fi depus la nivelul vilozitailor
intestinului subire cu modificarea structurii normale i a funciilor lor.Manifestrile
renale sunt mult mai rare ,mai ales dac se face comparaia cu mielomul multiplu.Atunci
cnd apar se datoreaz uropatiei hiperuricemice.
Un procent mic din pacieni pot dezvolta amiloidoza.Examenul fizic va gsi
macroglosie i aspectul hipocratic al degetelor.
Laborator
Hemograma-descrie o anemie constant,normocrom sau hipocrom cu valori medii (8-
6g/dl) sau mai sczute (5g/dl).Pe frotiu se remarc dispoziia n fisicuri a
hematiilor.Numrul de leucocite este de obicei normal,dar poate fi i sub 4000/mm.n
formul se remarc o moderat limfocitoz.Numrul de trombocite este de asemenea
normal sau sczut.
Puncia sternal extrage un suc medular srac n celularitate,de aceea se completeaz cu
biopsia de mduva din creasta iliac.n majoritatea cazurilor,mduva osoas este
hipocelular,infiltrat n procent mare (peste 50%) cu limfocite de talie mic,cu
citoplasma intens albastr (plasmocitoida).Reinem posibilitatea apariiei anemiei
hemolitice autoimune cu anticorpi la rece,cu testul Coombs pozitiv.n 10% din cazuri
vor fi prezente crioglobulinele mixte (IgM-IgG,IgM-IgA).
Imunograma va arta prezena unei gamapatii monoclonale de tip IgM,n special cu
lanuri kappa (peste 3g/dl).Aceste date ne oblig s determinm vscozitatea relativ a
serului,care dac este crescut,va susine diagnosticul de sindrom de hipervascozitate.
Examenul fundului de ochi arat un aspect caracteristic pentru sindromul de
hipervascozitate:hemoragii,exudate, congestie venoas cu segmentare vascular.
Examenul trebuie repetat dup sedinele de plasmaferez,care pot influena aceste
modificri.
La examenul obinuit al sedimentului urinar se poate constata uneori hematurie.
Proteinele Bence-Jones sunt prezente n 50% din cazuri.
RADIOLOGIE - SPRE DEOSEBIRE DE MIELOMUL MULTIPLU,se va descrie o
osteoporoz generalizat.
Complicaii:
amiloidoza
anemii hemolitice autoimune cu anticorpi la rece
crioglobulinemie
insuficien medular
sindrom de hipervascozitate
insuficien renal cronic
limfom nonhodgkin,sindrom mielodisplazic
Diagnosic diferenial:
-Mielom multiplu cu secreie de tip IgM
-Leucemia limfatic cronic
-Limfom malign nonhodkin
-gamapatiile monoclonale benigne cu IgM
Tratament
Tratamentul de elecie este plasmafereza (dac starea bolnavului o permite),pn se
ajunge la un indice de vscozitate apropiat de valoarea normala (1,4-1,8);
Chimioterapia-indicaiile majore sunt: sindromul de hipervascozitate,anemia,
sindromul hemoragipar,hepatosplenomegalia i adenopatiile importante.
Clorambucilul este medicamentul cel mai utilizat,n doze de 6-8mg/zi timp de 2-4
sptmni,apoi 2-6 mg/zi ala longue,cu adaptarea dozelor n funcie de situaia
hematologic.
Ciclofosfamida-n doz de 50-150 mg/zi
Corticoterapia (Prednison 1mg/kg) se poate asocia cu chimioterapia,mai ales n
prezena citopeniilor imune.
Polichimioterapia (schemele COP,CHOP) n cazul lipsei de rspuns la
monochimioterapie.
Bola lanurilor grele
Boala lanurilor grele de tip
Este un sindrom limfoproliferativ n care se produc lanuri grele de tip gama,cu o
pierdere important de aminoacizi.
Incidena maxim a bolii este de 60 ani.Boala are o evoluie comlex,de la o form
asimptomatic la o variant limfoproliferativ agresiv.
La examenul fizic,toi pacienii prezint adenopatie i n 60% din cazuri hepato-
splenomegalie.
Hemograma arat anemie moderat (10g/dl),normocrom,la 80% din pacieni.
Electroforeza proteinelor are aspect normal.Imunoelectrofereza poate izola aceste
lanuri grele n exces.
n formele asimptomatice nu se recomand tratament.n formele limfoproliferative
agresive se recomand o cur cu ciclofosfamid,vincristin,prednison.Dac nu se obine
rspuns,se completeaz cu doxorubicin.
Boala lanturilor grele de tip
Este o boal limfoproliferativ malign n care limfocitul B secret n exces
lanurile grele de tip alfa.Incidena bolii este maxim la oameni tineri (20-30 ani),n
special brbai.
Adenopatiile sunt frecvente,n special localizate subdiafragmatic i retroperitoneal.
Infiltraia cu limfocite B a tubului digestiv explic sindromul sever de malabsorbie cu
pierdere n greutate i steatoree,prezent la majoritatea bolnavilor.
Electroforeza arat normal la o parte din bolnavi, dar poate arta o cretere a
fraciunii alfa2 i beta.Proteinuria Bence-Jones nu se observ.
Tratamentul este complex,datorit sindromului sever de malabsorbtie.Se indic un
tratament suportiv,completat cu antibiotice i cu asocieri de chimioterapie
(ciclofosfamida,prednison i melfalan).Majoritatea bolnavilor au un pronostic foarte
sever,durata de via de la stabilirea diagnosticului nedepind 2-4 ani.
Boala lanturilor grele de tip
Este o gamapatie monoclonal rar.La examenul fizic se constat adenopatie i
eventual hepatosplenomegalie.Elctroforeza proteinelor arat o marcat hipogamaglobu-
linemie.n urin,la 75% din bolnavi este prezent proteina Bence-Jones.
Gamapatii monoclonale benigne
Sunt sindroame caracterizate prin prezena unei componente monoclonale M,n absena
unei proliferari neoplazice a limfocitului B.Sunt excluse neoplaziile tesutului limfatic
(leucemii,limfoame) nu ns i gamapatiile care apar n tumorile maligne ale altor
organe.Componentele monoclonale benigne pot aparine oricarei clase de imunoglobu-
line i din punct de vedere imunochimic,nu pot fi difereniate de proteinele similare care
apar n plasmocitoamele maligne.
Au incidena maxim la oamenii n vrst: 3% LA VRSTA DE 70 DE ANI,10% la
indivizii de 80 ani.
Particularitile acestor sindroame sunt:
absena leziunilor osteolitice
prezena unor nivele relativ joase de imunoglobuline monoclonale (2g/dl),care rmn
stabile pentru perioade lungi de timp
absena lanurilor uoare din urin sau prezena lor n concentratii foarte sczute
(500mg/zi).
valori normale pentru celelalte clase de imunoglobuline,n afara imunoglobulinei
monoclonale
prezena de plasmocite cu aspect morfologic normal n procent de 5-10% n mduva
osoas.
absena semnelor de insuficien medular
Clinic,bolnavii pot fi asimptomatici sau pot suferi datorit neoplaziilor ,infeciilor sau
bolilor autoimune asociate.
Pronostic-bun ,numai 10% din indivizii cu gamapatie monoclonal benign se
transform n mielom multiplu,macroglobulinemie Waldenstrom sau limfoame
nonhodkginiene,dup o perioad de 20 de ani de urmrire.
Nu exist o forma de tratament specific,pentru a nhiba secreia benign a
imunoglobulinei monoclonale.Important este ns urmrirea acestor pacieni pentru
perioade lungi de timp.
Boala Hodgkin
Este definit printr-o afeciune tumoral a esutului limfatic.
Epidemiologie-are dou vrfuri de frecven:
O la adultul tnr (20-29 ani)
O la vrstnicul peste 60 ani
Etiologie
Deocamdat incert,etiologia este strns legat de datele oferite de studiile
epidemiologice.Este posibil o susceptibilitate genetic ca i expunerea la un agent
infecios (virusul Epstein-Barr).Datele epidemiologice susin ambele teorii.
n ceea ce privete factorul genetic,boala este mai frecvent la gemenii univitelini dect
la cei bivitelini.
Factorul viral-etiologia viral este sugerat de aspectul pseudo-infecios al curbei
febrile.Studii retrospective au semnalat multiple mbolnviri concomitente la copiii care
frecventau aceleai coli.n rile dezvoltate,frapeaz inciden mare a serologiei
pozitive pentru VEB la majoritatea cazurilor de boal Hodkin.Este remarcabil
incidena mare a serologiei pozitive pentru VEB.
Ali ageni infecioi
Incidena bolii Hodgkin este crescut la pacienii infectai cu virusul imunodeficientei
dobndite.Alte virusuri posibil implicate n limfogenez sunt:
a) virusul rujeolei
b) virusul citomegalic
c) herpes virusurile 6,7,8
d) virusurile HTLV 1-HTLV2
e) virusul varicelo-zoosterian
Aspecte clinice ale bolii Hodgkin i datele de laborator
Iniial ,boala se manifest printr-o form localizat,n majoritatea cazurilor.
Ulterior, tabloul clinic este completat prin afectarea unor noi organe.Astfel,debutul
poate fi ganglionar sau extraganglionar (ficat,splin,stomac,mduva osoas) cu sau fr
semnele generale legate de evoluia bolii.
Cnd debutul este ganglionar,superficial,la examenul fizic se constat n majoritatea
cazurilor,gangioni grupai cu consisten crescut,chiar duri,nedureroi,de dimensiuni
medii sau mari,deformnd regiunea respectiv.Adenopatia laterocervical i
supraclavicular este prezent la 60-70% din bolnavi.La un procent de 30% poate
debuta cu o adenopatie mediastinal sau hilar.Aceasta se descoper prin examenul de
rutin,radiogfafia cardio-pulmonar.
Acest modalitate de debut arat c posibilitatea de evoluie este axial n contrast cu
limfoamele nonhodgkiniene care au o evoluie centrifug,cu prinderea ganglionilor
epitrohleari i ai inelului Waldeyer.
n cazurile cu debut ganglionar abdominal,se citeaz prinderea primitiv a ganglionilor
paraaortici,mezenterici i din hilul hepatic sau splenic.
n cazul determinrii primitive extraganglionare,localizrile posibile sunt :splina, ficatul,
pleura,pericardul,mduva osoas.
O alt forma de debut ,mult mai zgomotoas clinic,este aceea n care exist
semnele majore de evoluie a bolii:febra nalt (38-39 gradeC), pierdere ponderal,
transpiraii profuze.Procentul acestor bolnavi este de 25-40%.Febra este ondulant (Pel-
Ebstein), poate dura cteva sptmni,fiind urmat de perioade de afebrilitate.Febra i
transpiraiile sunt semne de debut,mai frecvente la pacienii vrstnici sau la cei cu boal
avansat,n stadiul III sau IV.
Un procent de 10% din bolnavi pot prezenta la debut prurit,iar 2-5% din bolnavi
prezint semnul durerii ganglionare precocela ingestia de alcool.
Alte forme rare de debut n boala Hodkin sunt:tusea n chinte repetate,durerea
toracic,dispnee,osteoartropatia hipertrofic ,dureri osoase rezistente la antialgice,
leziuni neurologice severe de tipul compresiunii medulare,sindromul de ven cav
superioar.Formele foarte rare de debut sunt citate n special n boala Hodgkin cu debut
extraganglionar:cefalee,tulburri de vedere-la bolnavii cu determinare primitiv
intracranian-sau tulburri de tranzit,perforaii,subocluzii intestinale-la cei cu
determinare primitiv la nivelul tractului gastro-intestinal.
Date de laborator:
Esenial n diagnosticul LH este examenul histopatologic al biopsiei ganglionare.Se
evideniaz:
bulversarea arhitecturii ganglionare normale
prezena de celule Reed-Sternberg
populaie celular mai mult sau mai puin polimorf (limfocite,eozinofile,
macrofage) alturi de celulele tumorale,realiznd un aspect de granulom.
Celula Reed-Sternberg(CRS):
este o celul mare cu diametru de 20-25 microni
nucleul este voluminos i polilobat,cromatina nuclear este reticulat,nucleolii
voluminoi,citoplasma abundent,cu margini neregulate.O variant de CRS este celula
Hodgkin,o celul mare ,uninucleat,uninucleolat.
CRS provin din linia limfocitar B,imunohistochimic,constndu-se prezena
antigenilor CD19,CD20,CD22; mai rar antigene T(CD2,CD3,CD4,CD6,CD8).
CRS sunt celule activate,posednd antigenii CD25 (receptor pentru IL2) i
CD30. CD30 este prezent pe CRS,ns i n LNH anaplazice i n celulele infectate cu
EBV.CRS secret limfokine,responsabile de unele simptome clinice (semne B).
n funcie de aspectul histologic,LH se clasific n 4 forme histologice:
1) Predominenta limfocitar (PL):
celule Reed-Sternberg rare
infiltrat cu limfocite mici,n majoritae de tip T
prezentarea este frecvent cervical nalt cu interesarea inelului limfatic Waldeyer
mai fecvent la sexul masculin
2) Scleroza nodular (SN):
fibroza inelar nconjurnd nodulii limfoizi
CRS lacunare,n numr variabil
prezentarea este frecvent mediastinal
mai frecvent la sexul feminin
3) Celularitate mixt (CM):
CRS i variantele mononucleate (celulele Hodgkin) n numr crescut
populaia celular de acompaniament este polimorf:limfocite,histiocite,
polinucleate neutrofile,eozinofile,plasmocite,fibroblasti.
se diagnostichez frecvent n stadiile avansate de boal (III i IV)
4) Depleie limfocitar (DL):
abundent de CRS i celule Hodgkin ,dispariia limfocitozei reactive
stadii avansate la debut,evoluia nefavorabil
la ora actual se consider c majoritatea LHDL sunt de fapt LNH anaplazice
CD30 pozitive.
Evidenierea adenopatiilor profunde:
-Adenopatii intratoracice:radiografia toracic,tomografia computerizat (CT).
-Adenopatii subdiafragmatice:echografie ,tomografie computerizat;n caz de TC
negativ,limfografia bipedioas.
Evidenierea leziunilor viscerale:
-Biopsie osteomedular
-Echografie ,CT,scintigrafie hepatic/splenic
-Teste hepatice (FAS,BSP,gamaGT,bilirubina)
-eventual biopsie hepatic
Alte investigatii utile:
-Examen ORL,eventual biopsie din faringe
-Examen RMN-pentru atingeri osteomedulare
-Bronhoscopie
Alte anomalii hematologice si bioumorale:
Anemie moderat
+/-Trombocitoza
+/-hipereozinofilie
creterea LDH
STADIALIZARE
Stadializarea reprezint determinarea gradului de extindere a bolii,fiind util n alegerea
modalitii terapeutice.Se disting:
- Stadiul clinic:stadiu obinut cu ajutorul investigaiilor neinvazive
- Stadiul patologic:stadiul obinut prin laparotomie exploratorie
Stadializarea folosit pe scara larg att n LH dar i n LNH este aa numita stadializare
Ann-Arbor,conform creia se disting 4 stadii:
I. Afectare a unui singur ganglion sau grup ganglionar
II. Afectare a dou sau mai multe grupe ganglionare situate de aceeai parte a
diafragmului.Interesarea splinei echivaleaz cu interesarea unui grup
ganglionar.Se noteaz cu S n indexul stadiului (Ex:IIs).
III. Interesare limfatica supra-si subdiafragmatica
III1-interesare abdominala superioara
III2-interesare abdominala inferioara
IV.Stadiul de visceralizare prin diseminare hematogen
In caz de extindere visceral prin contiguitate (care poate fi inclus ntr-un cmp de
iradiere) la indicele de stadiu se adaug litera E (de la extralimfatic).
Prezena semnelor generale (febra 38grade care dureaz mai mult de 7 zile i nu are o
cauz infecioas,transpiraii nocturne profuze,scdere n greutate cu mai mult de 10%
din greutatea iniiala n ultimele 6 luni),afecteaza prognosticul LH.Adugarea la indicele
stadial a literei A SEMNIFIC ABSENA SEMNELOR GENERALE,IAR
ADUGAREA LITEREI B,PREZENA ACESTORA.
Semnele de evolutivitate biologic (VSH > 40mm/h,fibrinogen >
500mg/dl,gamaglobuline > 30.000/mm,
neutrofilie > 8000/mm, daca sunt prezente se noteaz cu litera b.
Diagnostic
Diagnosticul de limfom Hodgkin ,ca i tipul histologic se stabilesc prin biopsie
ganglionar.
Examenul citologic din puncie ganglionar este doar orientativ,neputnd n nici un caz
substitui examenul histopatologic.
Diagnosticul diferenial se face cu:
Toate afeciunile ce evolueaz cu adenopatii:
Infecii :virale,bacteriene,mycobacteriene,fungice,parazitare,spirochetoze
Boli imunologice:colagenoze,reacii medicamentoase,limfadenopatia
angioimunoblastic.
Neoplazii:
a. alte neoplazii hematologice:LNH,leucemii,histiocitoza malign
b. metastaze ganglionare ale unor tumori solide
Tezaurismoze:Gaucher,Niemann-Pick
altele:sarcoidoza,amiloidoza,histiocitoza sinusal.
Evoluie.Prognostic
Evoluia este variabil.
n momentul diagnosticului,urmtorii parametrii au pronostic defavorabil (factori
de risc):
tipul histologic CM si DL
vrsta > 40 ani
sexul masculin
prezena semnelor generale B
VSH > 40 mm/h
> 3 arii ganglionare interesate
masa ganglionar voluminoas:
-ganglioni > 10 cm diametru,sau
-raport mediastin/torace superior > 1/3
interesare visceral prin contiguitate
> 2 atingeri viscerale
Factori de pronostic n cursul tratamentului iniial:
-respectarea protocolului:doze,interval
-rapiditatea i calitatea rspunsului
Factori de pronostic defavorabili n resute:
-intervalul de la RC < 1 an
-localizrile viscerale
-apariia resutei n sediul iradierii iniiale
-sensibilitatea redus la chimioterapie
-vrsta > 50 ani
n general,prognosticul LH sub tratament este bun,majoritatea pacienilor putnd
fi vindecai prin tratamentele actuale.
n cazul resutelor,prognosticul este defavorabil (vindecri < 30% ) n formele
diseminate;n cazul resutelor localizate,ansa vindecrii este aproape la fel de mare ca la
debut.
Tratament
Modaliti
Radioterapia
O se pot utiliza mai multe modaliti de administrare:
-iradierea strict a ganglionilor implicai
-iradierea extins prin cuprinderea n acelai cmp a ariilor ganglionare
atinse i a zonelor adiacente
-iradiere supradiafragmatic-n manta
-iradiere subdiafragmatic n Y inversat+/-aria splenic
-iradiere ganglionar subtotal sau total.
Se utilizeaz doze totale de minimum 40Grey administrate n doze fracionate de 2Grey
n cinci sedine sptmnale.
Reprezint tratamentul de electie pentru formele localizate i ca terapie de reducere
rapid a maselor tumorale compresive.
Poate vindeca majoritatea cazurilor n stadiul I i II,i numeroase echipe continu s o
foloseasc n cazurile cu pronostic favorabil,dar exist tendina de a-i restrnge
indicaiile.
Chimioterapia
Sunt utilizate protocoale de polichimioterapie dintre care cele mai cunoscute sunt
MOPP (primul protocol de succes),ABVD sau combinaii ntre acestea.Se pare c
ABVD are o eficacitate cel puin similar,este mai bine tolerat i efectele secundare
tardive sunt mai reduse.Astfel,ABVD singur,administrat de attea ori ct este necesar
pentru a obine remisiunea complet,plus nc doua cure de consolidare,reprezint
tratamentul standard al bolii,baza de comparaie pentru tratamentele noi.
Cure de tip VBM (vinblastina,bleomicina,metotrexat) sau EBVP (epirubicina,bleomicin,
vinblastin,prednison) mai recent utilizate sunt mai bine tolerate pe termen scurt ct i la
distan.
Tratamentul combinat:radioterapie+chimioterapie:
-cand radioterapia nu poate sau nu ar trebui administrat n doza optim tumoricid
-dac radioterapia singur ar da rezultate pozitive n ceea ce priveste durata de
supravieuire fr recderi,la mai puin din 50% dintre pacieni
-n caz de prezentare cu mas tumoral voluminoas
-dac dup polichimioterapie ,exist mas tumoral rezidual
-dac boala recade n teritoriile neiradiate anterior
Evaluarea postterapeutic:
Remisiunea complet:dispariia tuturor semnelor clinice,biologice,radiologice ale
bolii iniiale.
Remisiunea parial superioar la 75%:reducerea cu peste 75 % a produsului a dou
diametre maximale a maselor tumorale iniiale i dispariia semnelor clinice i
biologice.
Remisiune parial peste 50%:ca mai sus
Eec terapeutic:restul cazurilor
Strategia terapeutic
Forme localizate:Stadiul I i II (A sau B):
O forme cu prognostic favorabil-variante de tratament:
-6 cure EBVP+iradierea teritoriilor afectate cu 36Gy
-3 cure ABVD+iradiere ganglionara subtotal
O forme cu pronostic nefavorabil (IB,IIB)-se poate folosi:
-6 cure EBVP+iradierea teritoriilor implicate
-6 cure MOPP/ABV+iradierea teritoriilor implicate
Forme intermediare:
O Stadiul IIIA fr factori defavorabili( IIIA,vrsta sub 50 ani,VSH <
50mm/h,absena maselor ganglionare mari)se pot utiliza:
-3-4 cure chimio+iradierea teritoriilor implicate
-6 cure chimioterapie
O Stadiul III A cu facori defavorabili
-chimioterapie(4-6 cure ABVD)+/-radioterapie
Formele extinse (stadiile IIIB i IV):
Polichimioterapie exclusiv sau urmat de radioterapie constituie tratamentul de
baz.Chimioterapia exclusiv trebuie s conin 6-8 cure.Protocolul ABVD a devenit
protocol de referin.
Tratamentul formelor rezistente i a recderilor
cnd recderea este strict ganglionar,cervical sau axilar,survenind tardiv intr-un
teritoriu prealabil neiradiat se poate folosi iradierea exclusiv.
cnd tratamentul iniial a fost radioterapia exclusiv se va apela la chimioterapia
clasic
dac tratamentul iniial a fost chimioterapic,rezultatul noului tratament depinde de
durata primului rspuns:
-n caz de remisiune de peste un an se poate recurge la acelai protocol
-n caz de remisiuni sub un an sau rezistena terapeutic primar se utilizeaz cure
mai agresive fr rezisten incrucisat (ABVD,MIME,CEP,DHAP) sau cure
intensificate (Ciclofosfamida n doze mari,CBV) asociate cu autogrefa de celule suse
medulare sau periferice.
Allogrefa medular este o metod eficace dar cu utilitate limitat (de vrsta pacientului
i existena donatorilor) n caz de rezisten primar sau recdere post autogref.
Efectele secundare ale tratamentului
Efecte secundare imediate:
RT-mucozite,pneumonie de iradiere,toxicitate cardiac,toxicitate
hematologic,sterilitate.
CT-toxicitate digestiv,hematologic,cardio-pulmonar
Efecte secundare tardive:
RT-fibroza pulmonar,miocardic,hipotiroidism,cancere secundare
CT-neuropatii periferice,azoospermie,amenoree,fibroz
pulmonar,cardiomiopatii,cancere secundare,n special LAM, precedate uneori de
sindrom mielodisplazic (SMD).
Limfoamele NONHODKIN
LNH sunt un grup de neoplazii ale sistemului imunitar.Fiecare entitate a LNH
reprezint expansiunea clonal a unei linii sau sublinii limfoide.LNH pot interesa orice
organ i prezint aspecte histopatologice,trsturi clinice i de prognostic foarte
variate.Complexitatea LNH reflect de fapt complexitatea sistemului limfoid.Elementul
determinant al trsturilor clinice i prognostice este stadiul de difereniere al celulei
care prolifereaz i tipul de proliferare (difuz sau folicular).
Epidemiologie
Incidena este de 15/100.000 pe an,fiind n cretere cu 3-4% pe an.A crescut n special
numrul formelor agresive la brbaii tineri.Vrsta medie a pacientilor este de
1,5/1.Exist variaii ale tipului imunologic n funcie de ariile geografice (fenotipul T
mai frecvent n Extremul Orient).
Etiopatogenie
Nu exist un factor etiologic comun,existnd n schimb factori predispozani de ordin
genetic,imunologic i de mediu.
Factorul genetic:
-Incidena familial crescut
-Incidena crescut n bolile genetice caracterizate prin
imunodeficien:sindromul ataxie-teleangiectazie, sindromul Wiscott-Aldrich,
imunodeficien legat de cromosomul X;n aceste afeciuni o infecie cu virus Epstein-
Barr (EBV) determin frecvent apariia LNH.
-Stari de imunodeficient dobndit i boli disimunitare (colagenoze,boala
celiac,SIDA).
Rolul infeciilor virale:
Human T Leukemia/Lymphoma Virus-1(HTLV-1),un retrovirus limfotrop,este agentul
etiologic al limfomului/leucemiei cu celule T(ATLL).
EBV-virus cu ADN cu tropism pentru limfocitul B.EBV este agentul etiologic al unei
afeciuni foarte frecvente,mononucleoza infecioas.
Rolul radiaiilor este dovedit de incidena crescut a LNH dup radioterapie.
Unele chimicale (solveni,ierbicide) i medicamente (difenilhidantoina) par a avea
rol etiologic.
Oricare ar fi ei,factorii etiologici acioneaza prin alterarea unor gene implicate n
creterea i diferenierea sistemului imun.
Date clinice
Simptome:
Simptome legate de volumul adenopatiilor,cum ar fi sindromul de compresiune
mediastinal,limfedemul membrelor inferioare,sindromul de compresiune medular.
Simptome de ordin general:febr,transpiraii,scdere n greutate
Simptome legate de localizarea extraganglionar a bolii:pleurezie,simptome
digestive,meningita,etc.
Mai rar diagnosticul este stabilit accidental prin decelarea unor adenopatii la bolnavi
asimptomatici.
Examenul obiectiv:
Adenopatii de mrimi i consistene variate;spre deosebire de LH sunt frecvente
localizrile generalizate,extinderea avnd loc centrifug,cu saltul peste unele staii
ganglionare.
Splenomegalia/Hepatomegalia sunt frecvente.
Modificri cutanate:specifice (determinri limfomatoase) sau nespecifice (herpes
zoster,manifestri paraneoplazice).
n 15-30% din cazuri apare interesarea inelului Waldeyer
Manifestri digestive (diaree,malabsorbie,subocluzii).
Frecvent anemie,mai rar manifestri hemoragice.
Date de laborator
Esential pentru diagnostic este examenul histopatologic al biopsiei ganglionare-se
observ gradul de difereniere la celulelor limfomatoase i caracterul proliferrii n
limfoganglioni (nodulare sau difuze).
Imunofenotiparea.Posibilitatea analizei imunofenotipice cu anticorpi monoclonali a
biopsiilor a fcut posibil identificare mai precis a formelor de LNH,mai ales n cazul
unor diagnostice histologice dificile.
Majoritatea LNH aparin liniei B,prezentnd antigenii specifici
CD19,CD20,CD22,imunoglobuline de suprafat (SIg) cu un singur tip de lan
uor.Antigenul CD5 este caracteristic LNH cu celule mici,iar antigenul CD10 pentru
LNH de centru folicular.
LNH de linie T prezint antigenii pan-T(CD2,CD3,CD7) sau de subtip (CD4,CD8).
LNH anaplazice cu celule mari reprezint un subtip deosebit de agresiv,caracterizat prin
prezena antigenului de activare CD30(Ki-1).
Anomalii imunologice umorale:
-dozarea imunoglobulinelor serice i imunoelectroforeza relev uneori
hipogamaglobulinemia sau prezena unei proteine monoclonale ,identic cu SIg de pe
celulele limfomatoase B.
-Beta-2 microglobulina este crescut ,acesta cretere corelandu-se cu volumul
tumoral.
Analiza citogenetica-relev o serie de anomalii citogenetice,unele cu importan
patogenetic:t(14;18), t(11;14), t(8;14), t(2;5).
Hemograma;uneori anemie,rar trombopenie,leucocitoza cu neutrofilie (reactiv) sau
prezena de celule limfomatoase n sngele periferic.
Biopsia osteomedular;prezena determinrilor medulare,caracterul infiltratului
(nodular,interstiial,mixt,difuz).
Anomalii biologice:VSH,LDH crescute,teste hepatice i renale uneori
alterate,hiperuricemie.
Analize imagistice:
-Radiografia toracic poate releva prezena maselor mediastinale,n special n
LNH T.
-Tomografia computerizat (CT) precizeaz de asemenea prezena ,sediul i
dimensiunile adenopatiilor toracice, abdominale,etc.
-Ecografia este util mai ales pentru depistarea adenopatiilor abdominale.
-Fibroscopia cu biopsie ,este esenial n localizarile digestive,bronsice.
Scintigrafia cu Galium,este util n depistarea interesrilor ganglionare,osoase,
hepatice,nedepistate prin alte examinri.
Clasificarea LNH
Clasificrile folosite pe scar larg la ora actual folosesc criterii histologice.n
tabel sunt prezentate clasificrile Working Formulation(WF) i Kiel.Ambele clasificri
coreleaz diversele tipuri histologice cu evoluia clinic (gradul de malignitate).
LNH difuze cu grad intermediar i crescut de malignitate sunt cunoscute i sub numele
de LNH agresive.
Clasificarea histologic a LNH.
*Clasificrile WF i Kiel au fost elaborate n anii 70 i nceputul anilor 80,nainte
de apariia pe scar larg a analizei imunofenotipice cu anticorpi monoclonali.n anul
1995 ,un grup de citologi-histologi,imunologi i oncologi europeni i americani,au
elaborat o clasificare revizuit a neoplaziilor limfoide,aa numita clasificare REAL
(Revised European-American Lymphoma classification).
Clasificarea REAL:
A.Neoplasme ale limfocitului B (80-90% din cazuri):
1.Leucemia /limfomul limfoblastic,cu precursori ai limfocitului B.
2.Leucemia limfatic cronic/leucemia prolimfocitar/limfomul limfocitic,cu
celule B.
3.Limfomul limfoplasmocitar/imunocitomul/macroglobulinemia Waldenstrom.
4.Limfomul cu celule din mant
5.Limfomul de centru folicular
6.Limfomul B de zon marginal.
* Extranodal (MALT)
* Nodal
7.Limfomul splenic de zon marginal.
8.Leucemia cu celule proase.
9.Plasmocitomul/mielomul multiplu.
10.Limfomul difuz cu celule mari.
11.Limfomul Burkitt i Burkitt-like.
B.Neoplasme ale limfocitului T/NK (10-20% din cazuri):
1.Leucemia/limfomul limfoblastic cu precursori ai limfocitului T.
2.Leucemia limfatic cronic T/prolimfocitar T.
3.Leucemia cu limfocite mari granulare (LGL).
4.Mycosis fungoides/Sezary
5.Limfoame T periferice,nespecifice.
6.Limfomul angioimunoblastic T.
7.Limfomul angiocentric.
8.Limfoamele T de tub digestiv
9.Leucemia/limfomul T al adultului (ATLL).
C.Limfoamele anaplazice cu celule mari,CD30 pozitive(1-10%).
Evoluie,Stadializare,Prognostic
Evolutia LNH este heterogen.LNH cu grad redus de malignitate au o evoluie
lung,indolent,ns de cele mai multe ori generalizate n momentul stabilirii
diagnosticului.Nu sunt dect n mod excepional curabile.LNH cu grad nalt de
malignitate au o evoluie rapid,se generalizeaz precoce,sunt insoite frecvent de semne
generala,ns sunt potenial curabile chiar i n stadiile avansate.
Pentru stadializare se folosete clasificarea stadial Ann Arbor,identica cu clasificarea
stadial a LH.,conform careia se disting 4 stadii:
I.Afectarea a unui singur ganglion sau grup ganglionar
II.Afectarea a dou sau mai multe grupe ganglionare situate de aceeai parte a
diafragmului.Interesarea splinei echivaleaz cu interesarea unui grup ganglionar.Se
noteaz cu S n indexul stadiului (Ex:IIs).
III.Interesarea limfatica supra-si subdiafragmatica
III1-interesarea abdominal superioar
III2-interesarea abdominal inferioar
IV.Stadiul de visceralizare prin diseminare hematogen.
n caz de extindere viscerala prin contiguitate (care poate fi inclus ntr-un camp de
iradiere) la indicele de stadiu se adaug litera E (de la extralimfatic).
Se delimiteaz o serie de factori de pronostic negativ,sau de risc,unii legai de
bolnav,alii legai de boal.Acetia sunt utili nu numai n anticiparea evoluiei ci,n
primul rnd,in elaborarea unei strategii terapeutice optime i individualizate.
International Prognostic Index (IPI) a analizat serii mari de pacieni cu LNH,
identificand 5 factori de risc,att pentru LNH agresive ct i pentru LNH cu grad redus
de malignitate.
* Factori de pronostic:
1. Vrsta > 60 ani
2. Indice de performan > sau egal 2
3. Stadiul Ann Arbor III i IV
4. Mai mult de 1 interesare extraganglionar
5. LDH crescut
Risc sczut = 0-1 factori prezeni
Sczut/mediu = 2 factori
Mediu/crescut = 2-3 factori
Crescut = 4-5 factori prezenti
Caracteristicile principalelor tipuri de LNH:
1.LNH cu grad redus de malignitate:
* LNH difuz cu celule mici:
-adenopatii diseminate
-splenomegalie inconstant
-infiltraie medular constant;leucemizare frecvent,fr hiperleucocitoz
-evoluie spre LNH agresiv n 10-15% din cazuri
* LNH difuz cu difereniere plasmocitar:
-adenopatii multiple
-splenomegalie prezent
-infiltraie medular constant,dar fr leucemizare
-absena IgM monoclonale
* LNH folicular cu celule mici clivate:
-frecvena maxim dup vrsta de 50 ani
-rar semne generale
-85-90% n stadiul III i IV
-frecvent localizri extranodale:mduv,splin,ficat,ORL,plamani,tub digestiv
-leucemizare cu limfocite mici,clivate,n 10% din cazuri
-diagnostic diferenial cu hiperplaziile foliculare reactive
* LNH difuz T,cu limfocite mici:
-rare
-splenomegalie voluminoas
-frecvent interesare cutanat
-evolutivitate important
2.LNH cu grad intermediar de malignitate:
* LNH difuz cu celule mici clivate:
-vrsta medie 58 ani
-70 sunt n stadiul III i IV n momentul diagnosticului
-evoluie variabil:nu se observ remisiune complet de lung durat
* LNH difuz cu celule mici clivate i cu celule mari:
-celulele mari reprezint < 50% din celularitatea ganglionar
-apar ca atare sau dup LNH folicular
-sunt heterogene din punct de vedere morfologic i imunologic
* LNH difuze mixte cu celule T:
-Infiltrat limfocitar mixt,pleiomorf
-n antecedente gsim o stare disimunitar sau autoimunitar
-frecvent,debut cu localizri
extraganglionare:cutanate,hepatice,pleuropulmonare,mduva osoas,snge periferic
* LNH difuz cu celule mari:
-este forma cel mai frecvent ntlnit de LNH
-debut localizat,extindere rapid
-frecvent,localizare extraganglionar
-prognostic ameliorat cu CT agresiv
3.LNH cu grad nalt de malignitate:
* LNH limfoblastic:
-n 80% din cazuri cu celule T
-frecvente la barbatul tnr (20-30 ani)
-prezentare mediastinal frecvent
-rar hepatosplenomegalie
-frecvent invadarea :mduvei,sngelui periferic,SNC
* LNH cu celule mici neclivate(Burkitt):
Forma endemic african:
-frecvena maxim la 5-7 ani
tumor facial la 39% din cazuri
tumor abdominal 38%
tumor facial+abdominal 20%
frecventa localizare renal,ovarian,testicular
localizare SNC mai frecvent n resute
Forma sporadic,neendemic:
-vrst variabil
-predomina la sexul masculin
-localizare abdominal 70-90%
-localizare medular initial 15-25%
-localizare ganglionar periferic 20%
-interesare SNC 23%
4.LNH ale esuturilor limfoide anexate mucoaselor (MALT).i au originea n esuturile
limfoide anexate mucoaselor tubului digestiv,plmnului su a altor organe (glanda
salivar,orbita,tiroida,etc).De obicei sunt LNH cu malignitate redus.
Aspecte morfologice i imunologice:
-proliferarea monoclonal de limfocite B mici
-asociat exist o hiperplazie limfoid folicular
-difereniere plasmocitar n 30% din cazuri
-epiteliul mucoasei este infiltrat cu celule neoplazice i frecvent este dezorganizat
-transformarea posibil n LNH cu malignitate ridicat
Date clinice:
-atingerea extraganglionar este adesea izolat;deseori ,localizare timp indelungat
la nivelul organului afectat iniial
-diseminare lent cu invadarea altor esuturi limfoide asociate mucoaselor
-de obicei absena atingerii medulare
5.LNH cutanate.
*LNH cutanate cu celule T.Au n general un tropism cutanat.
LNH T tipic cutanat este entitatea numit Mycosis fungoides.
-leziuni eritemato/acantozice psoriaziforme pruriginoase diseminate,evoluand
ulterior spre faza tumoral,cu noduli cutanai i de pri moi roii-
violacei,dureroi,uneori ulcerai.
-celulele T tumorale sunt CD4 pozitive
-rar interesare ganglionar,hepatoslenic,medular,la debut;o subentitate ,
caracterizat prin eritem generalizat i prezena n sngele periferic a unor limfocite
tipice cu nucleu cerebriform este sindromul Sezary.
-evoluie variabil,uneori cu supravieuiri de lung durat;forma tumoral are un
prognostic grav.
-chemosensibilitate variabil,sensibile uneori la iradierea superficial cu
electroni.
*LNH cutanate cu celule B.Rar apar izolat,de obicei n cadrul unor alte entiti ,de cele
mai multe ori in cadrul unor LNH B cu grad redus de malignitate.
-leziunile sunt net delimitate ,unice sau multiple
-sensibile la chimioterapie.
Tratament
Au fost realizate progrese importante n terapia pacienilor cu LNH.
Obiectivul principal al tratamentului este obinerea remisiunii complete definite ca
dispariia oricrui semn de boal din toate teritoriile implicate n momentul
diagnosticului.Odat cu obinerea rspunsului terapeutic complet,tratamentul de
intreinere a rspunsului nu prezint nici un interes n cazul limfoamelo r(spre deosebire
de leucemii).
Tratamentul limfoamelor de joas malignitate
Modalitaile terapeutice actuale sunt multiple mergnd de la abinerea terapeutic pn
la terapia intensiv urmat de grefa de celule suse.Atitudinea de abinere terapeutic
(Watch and Wait) pare indicat la pacienii asimptomatici sau cu semne i simptome
putine, la cei cu masa tumoral redus,la persoanele vrstnice i cu alte tare organice ce
ar influena negativ tolerana terapeutic.
Stadiile localizate (I i II)-sunt rare
Radioterapia este indicat n formele localizate (I i II) fr mas tumoral
mare.Se administreaz n doza total de 35-40 grey.Asocierea chimioterapiei la
radioterapie,n aceste stadii localizate pare a nu fi superioar radioterapiei singure
dar,pare a ameliora rspunsul terapeutic n cazul pacienilor cu factori de pronostic
rezervat.Se recomand utilizarea de cure de tip CVP sau CHOP.
Stadiile extinse (III i IV)
Pentru cazurile putin simptomatice sau cu factori de pronostic negativ se
recomand abinerea terapeutic.
n cazul asocierii de factori de pronostic negativ se recomand adoptarea unei atitudini
terapeutice care poate cuprinde chimioterapie,chimioterapie cu radioterapie,radioterapie,
transplant de celule suse.
Chimioterapia poate fi realizat cu un singur agent(monoterapia) sau prin asocierea mai
multor chimioterapice (polichimioterapia).
Monochimioterapia foloseste ageni alkilanti:Clorambucil n continuu sau n cure lunare
de 5-7 zile sau Ciclofosfamida,asociind un preparat cortizonic.
Polichimioterapia a utilizat ca prim schem asocierea CVP (Ciclofosfamida,
Vincristina,Prednison) n cicluri repetate la 3-4 sptmni interval.Au fost propuse
asocierile coninnd antracicline,utilizate n limfoamele agresive,de tip CHOP sau
CHOP-Bleomicina.
Radioterapia singur poate fi utilizat n stadiile III fr factori de pronostic negativ sau
n asociere cu chimioterapia.
Avnd n vedere absena curabilitii cu tratamentele standard utilizate,au fost testate
tratamente noi:
- Interferonul- n doze trisaptamanale (3-5 MU/m) n paralel cu cure lunare de
chimioterapia (CHOP,CHVP) pe o durat de 18-24 luni.
- Fludarabina:25mg/m/zix5/luna,6-12 cure
- Anticorpi anti-CD20 (Rituximab),anticorpi cuplai cu radioizotopi.
n acelai scop s-a adoptat o atitudine terapeutic mai agresiv utiliznd chimioterapie
n doze mari ,ablative,urmat de transplant cu celule suse hematopoietice (auto-sau
allotransplant).
Tratamentul limfoamelor cu malignitate intermediar i nalt (agresive)
Stadiile localizate (I i II)
Radioterapia singur n dozele menionate mai sus,este indicat n formele strict
localizate (I),cu masa tumoral mic (sub 5 cm diametrul) i fr factori de prognostic
negativi.
Tratamentul standard pentru restul cazurilor este chimioterapia (3-4 cure CHOP)
asociate cu radioterapie (iradierea ariilor ganglionare implicate).
Pentru formele cu factori de pronostic negativ se poate apela la chimioterapie singura de
prima generaie (tip CHOP) sau de a doua generaie (tip mBACOD)6-8 cure,cu
eventuala asociere de iradieri,n caz de mas tumoral voluminoas la diagnostic sau
rezidual postchimioterapie.
Stadiile avansate (III i IV)-principii
Chimioterapia reprezint atitudinea terapeutic fundamental.Prima asociere a
fost CHOP,care a rmas tratamentul standard.Administrarea a 6-8 cure tip CHOP a
determinat remisiune complet n 50-70% cazuri,cu o supravieuire de 30% la 10 ani.
Astfel,au fost realizate protocoale de a doua generaie prin creterea dozelor unora din
ageni,asocierea mai multor ageni fr rezisten incruciat.Au aprut protocoalele m-
BACOD,ProMACE-MOPP,COPBLAM care au antrenat 70-76% remisiuni complete.
n anii 80 au create protocoalele de a 3-a generaie de tip ACVBP,MACOP-B,
COPBLAM III i IV-sunt tratamente complexe,cu toxicitate crescut,mai ales
hematologic,antrennd aplazii de scurt durat,complicaii infecioase,mucite.
Rmne problema alegerii schemei terapeutice optime pentru fiecare caz n parte.
n consecin,sub rezerva studiilor comparative n lucru,pentru formele extinse fr sau
cu un singur factor de pronostic negativ se recomand protocoalele de tip CHOP (8
cure),iar pentru cele cu pronostic rezervat se pot administra protocoale de a 2-a sau a 3-a
generatie.
Grefa medular :se utilizeaz autogref medular sau de celule suse periferice n
formele agresive cu recaderi;alogrefa este mai rar utilizat.
Tratamentul recaderilor in LNH de joas malignitate
Pot fi utilizate noile medicamente derivate purinice:Fludarabina,Deoxicoformicina,2-
Clorodeoxiadenozina.n cazul utilizrii acestora,anterior,se pot folosi cure de tip
DHAP,ESHAP,EPOCH,Rituximab+CHOP.
Tratamentul recderilor n LNH agresive
Au fost create protocoale chimioterapice care au la baz antracicline noi,derivai de
ciclofosfamid,etoposid (MIME,DHAP, ESHAP,EPOCH).Marea majoritate dau
rspunsuri de scurt durat,sub un an.n acest context se evalueaz rolul grefei de celule
suse hematopoietice,auto sau allogenice.
Dupa terminarea tratamentului se impune supravegherea periodic a pacienilor,iniial
prin controale mai apropiate,iar ulterior anuale.
Notiuni de transfuziologie
Grupele eritrocitare
Grupele eritrocitare sunt constituite din antigenii de suprafa ai eritrocitelor i de
anticorpii corespunztori acestor antigene.
A.Antigenele eritrocitare.
Eritrocitele conin pe suprafaa lor o serie de glicoproteine i glicolipide care
constituie antigenele de grup sanguin.Pe baza acestor antigene s-au descris pna acum
aproximativ 19 sisteme de grupe sanguine.Acestea sunt:ABO(H), MNSs,P,Rh,Lutheran,
Kell,Lewis,Duffy,Kidd,Diego,Yt,Xg,Dombrock,Colton,Vel,Gebrich,Chido,Rodgers.Tra
nsmiterea genetic a acestor grupe se face autosomal,cu excepia sistemului Xg,legat de
cromozomul X.
B.Anticorpii corespunzatori antigenelor eritrocitare sunt de tip IgG si IgM.
Anticorpii antieritrocitari,dup modul lor de aciune pot fi aglutinine sau
hemolizine.Dupa temperatura la care acioneaz pot fi anticorpi la rece,de obicei de tip
IgM i anticorpi la cald,de obicei de tip IgG.
Dupa origine anticorpii sunt de dou tipuri,naturali sau spontani i imuni sau ctigai.
a)Anticorpii naturali apar n serul indivizilor crora le lipsesc antigenele
corespunzatoare,fr o stimulare antigenic aparent.Nu trec bariera feto-placentar.
b)Anticorpii imuni sau cstigai sunt produi la stimularea extern cu antigeni
eritrocotari strini.Pot trece bariera fetoplacentar.
Antigenele leucocitare.Sistemul HLA
Cele mai importante antigene de pe suprafaa leucocitelor sunt cele aparinnd
sistemului HLA.Acest sistem a cptat o importan major odat cu dezvoltarea
transplantelor de organe.Sistemul HLA sau complexul major de histocompatibilitate
este format de un grup de antigene codificate de gene aflate pe 6 locusuri apropiate,de
pe cromozomul 6.
Anticorpii anti-HLA.n mod normal nu exist imunitate natural HLA.Frecvent ns
anticorpii anti-HLA sunt decelai la femeile multipare,politransfuzati sau grefati.Aceti
anticorpi pot cauza reacii febrile posttransfuzionale sau rejet de gref.Anticorpii pot fi
de tip IgG sau IgM.
Importana determinrii HLA.
a)Stabilirea parentajului.
b)Asocierea HLA cu anumite boli:fenotipul HLA-B27 este asociat cu o inciden
crescut a spondilitei anchilozante i a sindromului Reiter.
c)Sistemul HLA n transplante.Lips de compatibilitate HLA ntre donor i acceptor
determin reaciile de rejet i reacia gref contra gazd.
Antigenele plachetare
Pe suprafaa plachetelor se deceleaz antigene din grupul ABO ,HLA-A,B i C ca i un
numr de antigeni specific plachetari reunii sub simbolul HPA.
Anticorpii antiplachetari apar la pacienii politransfuzai i la femeile
multipare,Majoritatea sunt IgG cu specificitate anti-HLA.
Complicaiile transfuziilor de snge i preparate de snge
1.Reaciile febrile apar de obicei la femeile multipare i la politransfuzai;sunt mediate
de anticorpi anti-HLA sau anti-HPA.
2.Reaciile alergice-const din erupii urticariene ,uneori cefalee ,greuri,vrsturi,edem
al feei,edem glotic,rareori tabloul de oc anafilactic.
3.Hipervolemia sau suprancrcarea circulatorie,rezult n edem pulmonar acut,aprnd
mai ales la btrni i copii mici,cu anemii cronice sau boli cardiace preexistente.
4)Reaciile hemolitice-apar de obicei prin incompatibilitate de grup eritrocitar.
-Tabloul clinic este caracterizat prin 4 faze:
1.Faza ocului hemolitic-simptomatologia tipicaconst n dureri lombare cu
iradierea n coapse,anxietate,eritem al fetei,cefalee,dureri precordiale,greuri, vrsturi,
tahicardie,febr,hipotensiune.
2.Faza post-soc este caracterizat de semnele hemolizei,n spe hemoglobinurie
i icter.
3.Faza oligurica-apare insuficiena renal acut prin necroz tubular.Dureaza 6-
12 zile,dar poate persista i peste 3 sptmni.
4.Faza diuretic const n reluarea gradat a diurezei;este posibil apariia unei
pierderi masive de ap i electrolii,care,n lipsa unei reechilibrri corecte ,poate duce la
deces.
AICI S-AU TERMINAT CELE 4 FAZE DE CE SE CONTINU CU
ALINIATUL 5).?
5)Embolia gazoas-este necesar eliminarea aerului aflat pe tubulatura aparatului
de perfuzi nainte de transfuzie. Simptomatologia const n cianoza,dispnee,aprute
brusc,tahicardie,sincop.
6)Reacii datorate infectrii produselor de snge-este insoit de oc endotoxinic
grav,mai ales n infeciile cu Gram negativi.
7)Transmiterea de boli contagioase-rmne problema unor infecii virale :hepatita
C,citomegalovirusul (CMV),virusul Epstein Barr,HIV.
8)Hemosideroza post-transfuzional-prin aport crescut de snge ,la distrugerea
hematiilor,fierul se va acumula progresiv, mai ales n ficat,splin,ganglionii limfatici,
mduva osoas,tegumente,pancreas,rinichi,glande endocrine.
9)Complicaiile transfuziilor masive-pacienii care primesc transfuzii masive sunt
susceptibili de a face tulburri de ritm cardiac,pn la fibrilaie ventricular;cauza ar fi
excesul de citrat care fixeaz calciul,ducnd la o scdere a calciului ionic,o
hiperpotasemie i o scdere a pH-ului sanguin.
10)purpura post-transfuzional-apare rar,mai ales la mutipare,tardiv,la 5-7 zile de
la o transfuzie,cauzate de o trombopenie sever.
11)Imunosupresia post-transfuzionala.Mecanismul supresiei este incert:rolul
principal l au se pare leucocitele din produsele transfuzate,care induc intolerana n
sistemul imun al recipientului.
Boala hemolitic a nou-nscutului
Este o afeciune complex care apare la ft i nou-nscut i care are la baz o
incompatibilitate de grup sanguin ntre copil i mama,cu imunizare consecutiv.
Izoanticorpii eritrocitari formai la mama traverseaz bariera placentar i produc
hemoliza la ft.
Clinic,boala se manifest prin:anemie de tip hemolitic,hiperplazie eritroblastic n
mduv,ficat,splin,icter cu hiperbilirubinemie indirect n primele 24-36 ore de
via,edema,hapatosplenomegalie,sindrom hemoragic,convulsii.
Testul Coombs direct este pozitiv.Pe frotiul de snge periferic se
descriu:reticulocitoza,numr crescut de eritroblati,
macrocitoza,policromatofilie,sferocitoz.Complicaia cea mai grav o constituie
encefalopatia hiperbilirubinica (icter nuclear) care apare cnd bilirubina indirect are o
valoare de 20-25 mg/dl.
Cea mai frecvent imunizare se produce n sistemul Rh.Boala poate fi suspectat cnd
femeia a avut n antecedente avorturi spontane,nateri de fei mori sau copii cu boal
hemolitic izoimun.
Profilaxia icterului hemolitic n cazul incompatibilitii din sistemul Rh se face prin
administrarea de Ig umane specifice anti-D dup primul contact al mamei cu antigenul.
Dac la natere,Hb este sub limita inferioar de 13,5g/dl se indic de urgen
exanguinotransfuzia (aceasta se mai indic i n cazul n care bilirubina depaete 20
mg%).Aceast metod are dou avantaje:
1)inlocuiete sngele Rh+ al nou-nscutului cu snge Rh-,care nu va mai reaciona cu
anticorpii anti-D.
2)previne apariia icterului nuclear,prin meninerea concentratiei bilirubinei sub 20
mg%.
Monitirizarea atent a bilirubinei este obligatorie,uneori ,fiind necesare mai multe
exanguinotransfuzii.
Alte forme de terapie:
-plasmafereza la cazurile grave.
-fototerapie cu lumin alb sau ultraviolet i inducia enzimelor mocrozomale cu
fenobarbital,n cazurile de o severitate moderat.
Transplantul de mduv osoas
Tipurile de transplant medular
A.Singenic
B.Alogenic
C.Autolog
A.Mduva provine de la indivizi ai aceleai specii,identici genetic.
B.Transplantul alogenic-mduva provine de la indivizi ai aceleai specii,diferii
genetic,dar identici n sistemul HLA.
Etapele transplantului alogenic.
*Plasarea bolnavului n camera steril
*Gsirea donatorului
*Condiionarea bolnavului prin chimio+/_radioterapie
*Prelevarea mduvei osoase(MO) de la donator
*Pregatirea MO const n filtrare,eventual separarea celulelor mononucleate.
Indicaiile AloTMO
a) Leucemia acut mieloblastic
b) Leucemia acut limfoblastic
c) Leucemia granulocitar cronic preferabil s se realizeze n prima faz
cronic.
d) Sindroamele mielodisplazice i leucemiile secundare
e) Limfoamele non-Hodgkin(LNH) cu grad nalt de malignitate (Limfom
Burkitt,limfom limfoblastic).
f) Mielomul multiplu
g) Alte hemopatii maligene:leucemia cu celule proase,histiocitoza
malign,sindrom hipereozinofilic.
Afeciuni nemaligne
1.Boli ale seriei eritrocitare-beta-talasemia,siclemia,
2.Anemia aplastic sever
3.Anemia Fanconi
4.Hemoglobinuria paroxistic nocturn
5.Deficite ale imunitii specifice
6.Boli ale celulelor fagocitare
7.Boli metabolice:osteopetroza malign,mucopolizaharidoze
Indicaiile AutoTMO
Limfoame maligne
- LNH agresive
- LNH cu grad redus de malignitate,foliculare,n caz de resut sau rezisten la terapia
iniial
- BH-n stadiile III i IV,n caz de resut sau rezisten la tratament
- Mielomul multiplu la pacienii<65 ani
- LAM i LAL (n absena donatorului HLA identic)
- n unele tumori solide pentru a permite aplicarea unui tratament antitumoral agresiv
fr a fi limiti de toxicitatea hematologic.
Complicaiile transplantului medular
1.Complicaii precoce
A. Complicaiile legate de aplazia medular-dureaz cca 2-4 sptmni,perioad n care
riscul infecios i hemoragic este extrem de ridicat.
B. Complicaiile imunologice-boala gref contra gazd,fiind una din principalele cauze
de deces legate de TMO.
C. Pneumopatiile interstiiale-difuze nonbacteriene constituie o entitate specific dup
transplant.
D. Boala veno-ocluziv a ficatului-apare ca o consecin direct a toxicitii
condiionarii,n special a iradierii corporeala totale.
E. Rejetul (non priza grefei)-apare n cazul condiionrii insuficiente,a unei mielofibroze
importante .
2.Complicaii tardive
A. Neurologice:leucoencefalite demielinizante,dup radio- sau chimioterapie
intratecal,leucoencefalite multifocale progresive.
B. Oculare:cataracta dupa iradiere corporeal total
C. Endocrine:tiroidiene,gonadice,incetinirea creterii
D. Neoplazii secundare.
n ciuda numeroaselor complicaii care apar,rmne un mijloc terapeutic care poate oferi
anse de supravieuire de lung durat,n special bolnavilor cu hemopatii
maligne,rezultatele fiind superioare celor obinute prin chimioterapie conventional.