Introduccin

20
2.2. EL ESPACIO EPIDURAL
La mdula espinal est cubierta de membranas de tejido conectivo que son
la continuacin de las meninges que cubren el encfalo (Figura 4).

FIGURA 4. Cubiertas meningeas (Segn, Edward Morgan. Anestesiologa.
Clnica1 ed 1995. Ciudad de Mxico, p239).


2.2.1. Lmites
El lmite ventral lo conforman, los pedculos de las vrtebras y el periostio
que los rodea, as como el agujero de conjuncin; en esta rea el lmite ventral lo
conforma la duramadre (Figura 5).
Introduccin

21


FIGURA 5. Lmites del espacio epidural (Reproducido de deGroot J,
Chusid JG Correlative Neuroanotomy, 20
th
ed. Appleton & Lange, 1988).

El lmite dorsal del espacio epidural est dado por lminas y las apfisis
articulares con los ligamentos que las unen. A los lados, se encuentran los
pedculos de cada cuerpo vertebral y los ligamentos que cubren a los agujeros de
conjuncin. El extremo superior del espacio epidural es el agujero occipital, y la
porcin ms inferior corresponde al hiato sacro.
Debido a la presencia de estos plexos, los frmacos liposolubles
administrados en el espacio epidural, atraviesan con facilidad la pared venosa,
alcanzando con rapidez la circulacin general. De este modo el frmaco podra
ejercer un mayor efecto a nivel sistmico que espinal (Bernards, 1999). Las venas
epidurales carecen de vlvulas y se comunican hacia arriba con los senos
venosos intracraneales, hacia abajo con el plexo sacro y ventralmente con las
venas cava torcica y abdominal y con el sistema cigos. Cuando la presin del
espacio epidural aumenta, por ejemplo en presencia de tos o convulsiones, la
inyeccin de una solucin anestsica puede alcanzar un nivel metamrico
Introduccin

22
superior y de esta manera, una mayor extensin del bloqueo. La irrigacin del
espacio epidural est a cargo del flujo colateral de la arteria espinal anterior.
La grasa epidural posee una rica vascularizacin, con abundantes capilares;
desde el punto de vista farmacolgico constituye un lugar de depsito, donde
pueden acumularse los AL u otros frmacos inyectados por va epidural. Los
frmacos de elevada liposolubilidad y que se fijan a las lipoprotenas tienden a
penetrar en la fase grasa, permaneciendo all por distintos perodos de tiempo.
2.2.2. Contenido
El espacio epidural est ocupado principalmente por tejido graso
areolar, adems se encuentran numerosos vasos sanguneos y linfticos de
pequeo calibre. El denominado plexo venoso epidural est situado en los
aspectos ventrales y laterales del espacio, siendo muy fino en la lnea media.
Desde de la mdula (tejido nervioso) hacia el exterior, encontramos las siguientes
membranas: la pia madre, la aracnoides y la duramadre; la dos ltimas se
encuentran adheridas. El espacio epidural (por encima de la dura), est
comprendido entre la duramadre y el canal vertebral.

2.3. EL ESPACIO SUBARACNOIDEO
Es el espacio comprendido entre la aracnoides y la piamadre. Contiene el
lquido cefalorraqudeo y encierra a las races raqudeas cubiertas por la
piamadre, el ligamento dentado y los vasos medulares. Este espacio est
cerrado lateralmente a nivel de los agujeros de conjuncin, merced a la fusin
piamadre-aracnoides. Por debajo de L
2
, el espacio subaracnoideo en las
personas adultas contiene la cola de caballo. Es precisamente a nivel de este
fondo de saco donde se practica la anestesia subaracnoidea sin riesgo de
lesionar la mdula espinal.

Introduccin

23
2.4. LQUIDO CEFALORRAQUIDEO
El lquido cefalorraqudeo (LCR) protege al cerebro y la mdula espinal.
Posee funciones de nutricin y transporte, a la vez que elimina sustancias de
desecho que provienen del tejido nervioso. En individuos sanos, el LCR se forma
en los plexos coroideos a una velocidad de aproximadamente de 0,35 ml/minuto y
se reabsorbe en las vellosidades aracnoideas. Probablemente dos tercios o ms
de LCR se produce a nivel de los plexos coroideos del cuarto ventrculo y de los
ventrculos laterales. Tambin se produce (en menor proporcin), en todas las
superficies ependimarias de los ventrculos y las membranas aracnoideas, as
como en el propio encfalo secretndose a travs de los espacios perivasculares
que rodean a los vasos sanguneos. El plexo coroideo es una excrecencia de
vasos sanguneos (en forma de "coliflor") cubierta por una fina capa de clulas
epiteliales. Dicha estructura proyecta hacia: i) el asta temporal de los ventrculos
laterales, ii) la porcin posterior del tercer ventrculo y iii) el techo del cuarto
ventrculo. La secrecin de LCR por el plexo coroideo depende principalmente del
transporte activo de iones de sodio a travs de las clulas epiteliales que revisten
las caras exteriores del plexo. Los iones de sodio a su vez arrastran consigo
iones de cloro, porque la carga positiva del in sodio atrae a la carga negativa del
in cloruro. Ambos aumentan la concentracin de sustancias osmticamente
activas en el lquido cefalorraqudeo, lo que ocasiona el paso por smosis de
agua a travs de la membrana. Procesos de transporte activo, desplazan
pequeas cantidades de glucosa hacia el lquido cefalorraqudeo y tambin iones
potasio y bicarbonato en direccin opuesta hacia los capilares.
El lquido cefalorraqudeo secretado en los ventrculos laterales y el
tercer ventrculo, pasa a travs del acueducto de Silvio hacia el cuarto
ventrculo, donde se aade una pequea cantidad de lquido adicional. A
continuacin se desplaza del cuarto ventrculo, por tres pequeas aberturas,
los dos agujeros laterales de Luschka y el central de Magendie, que
desembocan en la cisterna Magna, un espacio situado por detrs del bulbo y
Introduccin

24
por debajo del cerebro. Desde los espacios cerebrales subaracnoideos, el
lquido se reabsorbe por las vellosidades aracnoideas que proyectan hacia el
gran seno venoso sagital y otros senos venosos. Por ltimo pasa a la sangre a
travs de la superficie de las vellosidades (Figura 6) (Macintoshs,1978).
FIGURA 6. Circulacin del lquido cefalorraqudeo (Reproducido de e Groot J,
Chusid JG: Correlative Neuroanotomy, 20
th
ed. Appleton & Lange, 1988).


Las vellosidades aracnoideas son proyecciones microscpicas (a modo de
dedos), de la aracnoides que penetran en las paredes de los senos venosos.
Bajo microscopa electrnica, se ha demostrado que las clulas endoteliales que
Introduccin

25
recubren las vellosidades, forman grandes agujeros vesiculares para permitir el
flujo libre de lquido, protenas, e incluso hemates hacia la sangre venosa (Blanco
y cols, 1996).

2.5. LA VA DE ADMINISTRACIN EPIDURAL
2.5.1. Metodologa
Para alcanzar el espacio epidural se emplean agujas con bisel que
permiten la colocacin de un catter, que por lo general se utiliza para la
administracin prolongada (das-meses) de frmacos por esta va. Para realizar
esta tcnica anestsica se debe colocar al paciente en la posicin sentado o bien
en decbito lateral. Inicialmente se procede a la desinfeccin de la zona de
puncin y su entorno. En condiciones estriles, se identifica mediante la
palpacin el espacio intervertebral que se desea abordar; en el presente estudio,
hemos efectuado la puncin a nivel de T
9-10
, ya que la administracin de
anestsico local (AL) a este nivel, bloquea las metmeras vinculadas a la
inervacin de las vsceras abdominales bajas (ciruga de colon). Inicialmente se
infiltra la piel con AL y a continuacin se introduce la aguja biselada atravesando
diversos planos: piel, tejido celular subcutneo, ligamentos supraespinoso e
interespinoso y finalmente el ligamento amarillo, lo que sita el bisel de la aguja
en el espacio epidural. La localizacin de este espacio se ha llevado a cabo en
nuestro estudio mediante la tcnica de la prdida de resistencia. Para ello, se
conecta la aguja a una jeringa que contiene suero fisiolgico o aire. Durante el
paso de la aguja a travs de los ligamentos supraespinoso e interespinoso, se
observa un rechazo del mbolo al ser empujado. Una vez atravesado el ligamento
amarillo, la aguja alcanza el espacio epidural, donde la presin es negativa
(segmentos torcicos), lo que permite la progresin del mbolo.
Una vez identificado el espacio epidural, se inserta un catter que puede
dirigirse rostral o distalmente (Figura 7).

Introduccin

26

FIGURA 7. Tcnica de administracin epidural (Segn D. Bruce Scott.
Techniques of Regional Anaesthesia; Appleton & Lange/Medioglobe S.A.
Norwalk; p 171).


Antes de introducir cualquier frmaco dentro del espacio epidural, se
comprueba la posicin correcta del catter mediante la administracin de una
dosis test, que contiene AL y adrenalina. En el caso de que se hubiera inyectado
la solucin en un vaso sanguneo, la adrenalina producira un aumento de la
frecuencia cardaca y tensin arterial, en cuyo caso debera reinsertase el catter.
La aparicin inmediata de un bloqueo motor indicara la inyeccin
subaracnoidea del AL, por lo que el catter debera ser retirado y reinsertado.
Una vez comprobada la posicin correcta del catter, se inmoviliza
fijndolo con un apsito a la piel y se acopla un filtro bacteriosttico al extremo
distal del mismo.





Introduccin

27
2.5.2. Cintica de los frmacos administrados por va epidural
La administracin epidural de frmacos tales como AL, opioides, agonistas

2
adrenrgicos, etc, se utiliza durante la anestesia regional central y con fines
analgsicos, en el tratamiento del dolor agudo y crnico. La anestesia regional
epidural se basa en la administracin de AL (combinados o no con adyuvantes)
que impiden la transmisin nerviosa a nivel de la mdula espinal. Tras la
administracin epidural, el anestsico local alcanza y acta sobre las fibras
nerviosas que constituyen las races anteriores y posteriores de la mdula;
adems, penetra en el tejido medular espinal, potenciando el bloqueo producido
a nivel de las races. Como consecuencia de la administracin epidural de AL se
produce un bloqueo metamrico simptico, sensorial y motor, dependiendo la
extensin del bloqueo del volumen de AL inyectado.
Cuando se utilizan frmacos analgsicos por esta va, deben tenerse en
cuenta las caractersticas fisicoqumicas de los mismos. Tiene especial
importancia la solubilidad (lipo o hidrosolubles) de los frmacos administrados,
que determina en parte su farmacocintica, es decir el paso a la sangre y al LCR.
Cuando un frmaco se deposita o inyecta dentro del espacio epidural, tiene
que atravesar las distintas membranas que envuelven la mdula (meninges) hasta
alcanzar el tejido nervioso. Su paso a travs de las membranas lipoproteicas
depende de su solubilidad en lpidos, de tal forma que aquellos frmacos
liposolubles, alcanzarn antes la mdula espinal que los hidrosolubles. Como
consecuencia los liposolubles tendrn un inicio de accin ms rpido que los
hidrosolubles.
Por otra parte los frmacos liposolubles se fijan en mayor proporcin al
tejido nervioso medular, por lo que su accin estar localizada a nivel de las
metmeras donde se ha inyectado. Por su parte los hidrosolubles tienen un
inicio de accin ms lento (por la dificultad de atravesar las membranas), se
fijan poco al tejido nervioso medular y son transportados por el LCR a
metmeras distintas del lugar de inyeccin Por tanto su accin es ms difusa,
Introduccin

28
pudiendo alcanzar centros superiores del SNC y producir efectos indeseables a
este nivel (depresin respiratoria por ejemplo) (Tabla 3).


TABLA 3.- CINTICA DE LOS FRMACOS ADMINISTRADOS POR VA
EPIDURAL SEGN SEAN LIPO O HIDROSOLUBLES


PARMETRO

LIPOSOLUBLES

HIDROSOLUBLES

Inicio de accin

rpido

tardo

Duracin de accin

corta

prolongada

Niveles plasmticos

altos

bajos

Desplazamiento rostral en LCR

escaso

amplio

Extensin metamrica del bloqueo

localizada

amplio

Efectos sistmicos

frecuentes

escasos

LCR, lquido cefalorraqudeo


Respecto a la eliminacin de frmacos del espacio epidural, esta se lleva a
cabo por el proceso inverso es decir atravesando las distintas membranas
(incluyendo las de los plexos venosos), hasta alcanzar la circulacin general. Los
frmacos lipoflicos atraviesan rpidamente las membranas, por lo que su
duracin de accin es corta, mientras que la de los hidroflicos es ms
prolongada. Por ltimo los lipoflicos pueden producir efectos sistmicos, que
raramente se producen tras la administracin epidural de frmacos hidroflicos.



Introduccin

29
3. FRMACOS UTILIZADOS DURANTE LA ANESTESIA Y ANALGESIA
EPIDURAL
Los AL constituyen la base de la anestesia y analgesia epidural. Pueden ser
administrados slos o conjuntamente con otros analgsicos, y en el presente
estudio se ha utilizado la asociacin de bupivacaina, un AL y fentanilo, un
agonista opioide especfico para los receptores .
Revisaremos por lo tanto los principales aspectos de la farmacologa de
estos dos grupos de frmacos, con el fin de introducir su utilizacin en el presente
estudio.

3.1. ANESTSICOS LOCALES
3.1.1. Aspectos generales
Son frmacos que suprimen de una forma localizada y reversible el proceso
de excitacin - conduccin de las membranas neuronales. A medida que aumenta
la concentracin del AL, disminuye la velocidad y el grado de despolarizacin de
la membrana neuronal y se prolonga el perodo refractario hasta alcanzar un
bloqueo completo. De esta forma, los AL impiden las transmisin de impulsos nerviosos, y a
nivel espinal (subaracnoideo, epidural) provocan un bloqueo sensorial (analgesia), motor
(parlisis motora) y simptico (vasodilatacin). Los efectos de los AL se manifiestan sobre la
mayora de membranas excitables, es decir que pueden actuar sobre cualquier estructura de la
neurona (soma, dendrita, axn, terminacin sinptica), en cualquier grupo neuronal
(ganglios, ncleos, nervios perifricos) a la vez de afectar membranas no
neuronales (miocardio, msculo, etc). El bloqueo de la conduccin se produce por
medio de la interaccin entre el anestsico local y su receptor que se encuentra
situado en el interior del canal de sodio. Si el compuesto qumico posee una gran
afinidad por el receptor y se mantiene firmemente unido a l durante un perodo
prolongado de tiempo, la duracin de la accin del anestsico local ser mayor.
Por otra parte, parece ser que el AL se une de forma similar a las protenas de
membrana y a las protenas plasmticas.
Introduccin

30
Puesto que los AL utilizados clnicamente son vasodilatadores, se
administran en muchos casos junto a vasoconstrictores (adrenalina) con el fin de
retrasar su absorcin sistmica. Su paso a la sangre a concentraciones elevadas
induce toxicidad a nivel del SNC (somnolencia, parestesias, convulsiones, coma)
y cardiovascular (bradicardia, arritmias resistentes al tratamiento, etc). Las
reacciones alrgicas son raras y se producen sobre todo tras la administracin
de AL que posee un enlace de tipo ster.
La estructura qumica de los AL se caracteriza por poseer un grupo
hidroflico (amina secundaria o terciaria) y uno lipoflico (anillo aromtico), unidos
por un enlace de tipo ster o amida. Este enlace, condiciona la velocidad y el
lugar de metabolizacin y por tanto la duracin de accin. Los steres se
metabolizan rpidamente por medio de la colinesterasa plasmtica, por lo que su
toxicidad es menor y por otra parte se inactivan con facilidad, cuando son
envasados en una solucin sin conservantes. Las amidas son muy estables y se
metabolizan en el hgado. Entre los AL de tipo ster, se encuentran la procaina,
tetracaina y benzocaina; los de tipo amida son los ms utilizados en la prctica
clnica y entre otros incluyen: lidocaina, bupivacaina, mepivacaina, ropivacaina,
etc.
Diversos factores modifican la actividad anestsica de estos frmacos,
entre ellos destacan: la solubilidad en lpidos, la unin a proteinas y el pK
a
. La
potencia anestsica depende de su coeficiente de particin lpido/agua, valor que
define la solubilidad en los lpidos. La membrana del nervio, es bsicamente una
matriz proteica, est compuesta por un 90% de lpidos y un 10% de protenas, si
el anestsico local es altamente liposoluble penetrar en la membrana con mayor
facilidad, de modo que se requerirn un nmero menor de molculas para
bloquear la conduccin. Entre los steres, la tetracaina es el agente ms lipoflico,
mientras que en el grupo de las amidas, la etiocaina es el ms liposoluble.



Introduccin

31
3.1.2. Farmacocintica
La anestesia local se puede lograr a travs de diversos procedimientos,
entre los cuales se encuentran: La aplicacin superficial o tpica de la solucin
anestsica en la piel y mucosas, como por ejemplo en la crnea. La infiltracin de
tejidos como la piel, con la que se consigue anestesiar las terminaciones nerviosas
superficiales as como los nervios de pequeo tamao. La anestesia troncular y de plexo, en
cuyo caso el AL se deposita en la vecindad de los troncos o plexos nerviosos tales como el
plexo braquial; y la anestesia regional central, en sus dos modalidades epidural y
subaracnoidea o intradural, donde se bloquean los nervios raqudeos a nivel de la mdula
espinal. El lugar de administracin del AL puede modificar el inicio y duracin de accin, as
como la aparicin de efectos indeseables por absorcin sistmica.
El inicio de accin anestsica de cada uno de los frmacos est
determinado por su pK
a
, que es el pH en el cual las concentraciones ionizadas y
no ionizadas del anestsico local son iguales. La forma no ionizada es la que
atraviesa la vaina del nervio y su membrana, por lo tanto el comienzo de accin
del frmaco estar relacionado directamente con la cantidad de sustancia no
ionizada presente en la vecindad del tejido que se quiere anestesiar. Cuando se
inyecta un AL, los tejidos circundantes actan como tampn aumentando el pH de
la solucin y la forma base o parte liposoluble del AL queda libre. De este modo
la base difunde a travs de la membrana del nervio y pasa al interior del
axoplasma donde parte de la molcula se ioniza y alcanza el canal de Na
+
voltaje-
dependiente desde el interior del axn. Una vez que han producido su accin, los
AL pasan a la circulacin general para su metabolismo y excrecin.
Los AL son compuestos relativamente liposolubles, de modo que el
endotelio capilar no representa una limitacin para su difusin a la sangre. La
absorcin de estos frmacos depende directamente del flujo sanguneo local e
indirectamente de la unin de la sustancia al tejido. Por lo tanto la utilizacin de
soluciones anestsicas que contengan adrenalina y una elevada unin a los
tejidos retrasaran su paso a la sangre. En estado de equilibrio el volumen de
Introduccin

32
distribucin est relacionado directamente con la capacidad del frmaco de
unirse al tejido y de manera inversa con la unin a las protenas plasmticas y a
los glbulos rojos. La unin de las amidas a la glicoprotena cida del plasma,
altera la distribucin del anestsico porque solamente la fraccin libre puede
difundir a travs de los tejidos ya que el complejo frmaco-protena, no puede
atravesar las membranas. Para los AL del grupo amida que se metabolizan en el
hgado, el aclaramiento depender del flujo sanguneo heptico. Sin embargo,
cuando la extraccin heptica del anestsico es pequea, el aclaramiento estar
influenciado por la unin del frmaco a las protenas plasmticas y por la actividad
enzimtica. El aclaramiento de los agentes tipo ster es extremadamente rpido,
debido a la hidrlisis producida por las colinesterasas plasmticas, de modo que
las concentraciones circulantes de estos agentes despus de las dosis utilizadas
para la anestesia regional son relativamente bajas. Tiene importancia por su
posible influencia sobre el feto, el paso de los AL a travs de la placenta,
favorecido por la gran superficie de difusin y por la rica irrigacin placentaria.
Por lo general, cuanto mayor sea el coeficiente de particin lpido/agua del AL,
menor su grado de ionizacin y unin a protenas plasmticas, ms rpidamente
alcanzar la circulacin fetal, pudiendo producir efectos indeseables sobre el
mismo.
En la prctica clnica es habitual administrar AL junto a vasoconstrictores y
en ocasiones junto a soluciones alcalinas como el bicarbonato. Se utilizan con el
fin de modificar la cintica de los AL y mejorar las condiciones de uso. La
administracin junto a un vasoconstrictor, disminuye el pico de la concentracin
plasmtica del AL pero no siempre prolonga su duracin. Por otra parte, la
alcalinizacin de las soluciones mediante bicarbonato sdico, aumenta el pH de
la solucin, dando como resultado una disminucin de la latencia. De todas
maneras, hasta el presente no hay resultados concluyentes sobre este aspecto y
en nuestro estudio no se han utilizado ningn aditivo a excepcin del fentanilo.


Introduccin

33

3.1.3. Mecanismos de accin de los AL
Los posibles mecanismos de accin de los AL no estn totalmente
establecidos. Aparentemente actan sobre la mayor parte de membranas
celulares, lo que explicara sus efectos beneficiosos e indeseables.
Utilizando tcnicas electrofisiolgicas convencionales (patch-clamp), se ha
podido comprobar que a las dosis empleadas en la prctica clnica para producir
anestesia subaracnoidea y epidural, los AL bloquean las corrientes de Na
+
y K
+
a
nivel de la membrana neuronal; su accin sobre los canales de Na
+
constituye la
base para explicar sus efectos anestsicos a nivel de la membrana neuronal.
Todos los AL provocan un bloqueo tnico y fsico de los canales de Na
+
. El
bloqueo fsico, (tambin denominado "dependiente de frecuencia") ocurre
durante la presencia de despolarizaciones tan cortas como un impulso neuronal
(1 a 5 milisegundos) de manera que el AL se une ms rpidamente y con mayor
afinidad a los canales en estado abierto o inactivado. El bloqueo tnico que se
produce cuando el AL se une al canal en estado de reposo, tambin afecta la
corriente de K
+
(Olschewski y cols,1998). Los AL tales como la procaina, actan
tambin sobre los canales de calcio neuronales, aunque presentan escasa
afinidad por los mismos (Zamponi y cols,1996). Por otra parte, algunos
receptores de membrana estn acoplados a protenas G, que una vez
activadas modifican los niveles de segundos mensajeros intracelulares y como
consecuencia modulan canales neuronales de Ca
2+
y K
+
. Estudios
recientes han demostrado que los AL inhiben esta funcin "transductora de
seales" de las protenas G. Este mecanismo de accin podra explicar en parte,
los efectos teraputicos de los AL cuando son administrados por va
espinal o endovenosa, as como los episodios de cardiotoxicidad (Xiong y
cols,1999). Por otra parte, trabajos experimentales muestran que los
AL afectan la transmisin mediada por la lipofosfatida (LP), un mensajero lipdico
liberado por las plaquetas que, entre otras funciones, induce la proliferacin de
fibroblastos. Este hecho tiene importancia puesto que cuando el AL es infiltrado a
Introduccin

34
nivel perifrico (en los bordes una herida quirrgica por ejemplo), puede inhibir la
cicatrizacin tisular (Nietgen y cols,1997).
La participacin de la va del NO-GMPc (xido ntrico-guanosil monofosfato
cclico) para explicar el efecto vasodilatador de los AL no est demostrada de
forma definitiva; se conoce sin embargo que la lidocaina, la tetracaina y la bupivacaina
suprimen la formacin de GMPc estimulada por la acetilcolina (Minamoto y cols, 1997).
Aparentemente, el sistema NO-GMPc tambin estara implicado en los
fenmenos de toxicidad producidos por los AL ya que la administracin de
inhibidores de la sntesis de NO aumenta la toxicidad cardaca de la bupivacaina.
Por otra parte, la toxicidad sobre el SNC disminuye al bloquear la sntesis de NO
(Shi y Heavner, 1997). Es posible que el aumento de la toxicidad cardaca est en
relacin a mecanismos farmacocinticos, mientras que el descenso de la
toxicidad a nivel del SNC obedecera a una accin farmacodinmica (Heavner y
cols, 1996). Actualmente se piensa que en la mdula espinal, el NO podra estar
involucrado en los mecanismos espinales de hiperalgesia (por va del NMDA) y
participar en el desarrollo de la taquifilaxia a los AL (Wilder y cols, 1996).
En la mdula espinal, el bloqueo (subaracnoideo y epidural) que producen
los AL, es el resultado de su accin sobre la races nerviosas y el tejido nervioso
medular. A este nivel, el comportamiento de los AL sobre las vas de transmisin
nociceptiva muestra cierta similitud con algunas acciones de los anestsicos
generales. Si bien el bloqueo de los canales de Na
+
tienen una gran relevancia,
los mecanismos de accin de los AL cuando se administran en el espacio
subaracnoideo y epidural aparentemente son ms complejos.
3.1.4. Bloqueo diferencial
Por su importancia clnica revisaremos brevemente los mecanismos por los
cuales se ha postulado que los AL pueden producir bloqueo "diferencial"
(sensorial/motor) cuando se administran a distintos niveles anatmicos,
incluyendo el espacio epidural. Inicialmente se pens que se poda obtener un
Introduccin

35
bloqueo sensorial preferente (sin alteraciones motoras) utilizando
concentraciones bajas de AL, lo que favorecera el uso de estos frmacos como
analgsicos; sin embargo este fenmeno no est completamente observado ni
desde el punto de vista clnico ni experimental. Como posible causa del bloqueo
diferencial, se ha postulado que la diferente vascularizacin de las races
anteriores y posteriores medulares, podra modificar la concentracin de
anestsico en dichas races, pero esta hiptesis no ha podido ser confirmada
(Fink, 1986). Estudios realizados en animales de experimentacin muestran que
las mismas concentraciones (bajas) de bupivacaina aplicadas in vitro a races
dorsales y ventrales de la mdula, producen un bloqueo preferentemente motor.
Por otra parte, estudios electrofisiolgicos sugieren que los canales de Na
+
y K
+

se comportan de forma distinta a nivel de los axones sensoriales y motores
(Butterworth y Strichartz, 1990); as por ejemplo los axones motores poseen
canales de Na
+
que se inactivan lentamente, lo que podra predisponer a estas
fibras al bloqueo por el AL. En la actualidad se piensa que las diferencias entre las
observaciones clnicas y los resultados experimentales de laboratorio podran explicarse en
base al lugar principal de accin de los AL administrados por va espinal, que actuaran a nivel
de la zona de entrada de la raz dorsal y en las lminas superficiales del ADME (Chapman y
cols, 1997; Hao JX y cols, 1998), y no a lo largo de las races (Dietz y Jaffe,1997).
3.1.5. Efectos indeseables
En la prctica clnica, los AL tienen escasa toxicidad debido a que son
inyectados en la proximidad de su lugar de accin, donde la concentracin del
frmaco es mucho mayor que la concentracin plasmtica que se produce tras su
absorcin sistmica. La toxicidad sistmica deriva por lo general de un error o
accidente en la administracin, por ejemplo cuando se produce una inyeccin
intravascular del AL o bien se utilizan dosis altas o repetidas del mismo. La
toxicidad sobre el SNC est en relacin a la concentracin plasmtica del AL y al
gasto cardaco. En presencia de alteraciones hemodinmicas, el mecanismo de
Introduccin

36
autorregulacin del flujo sanguneo cerebral se encarga de asegurar el riego al
sistema nervioso. As, en presencia de hipovolemia aumenta el aporte de sangre
al SNC; si en el torrente sanguneo hay una alta concentracin de AL, alcanzar
rpidamente el cerebro produciendo efectos txicos sobre el SNC. Por otra parte
una disminucin del gasto cardaco tambin tendr como consecuencia una
mayor concentracin de AL local a nivel del SNC. De esta forma, el factor ms
importante para establecer la toxicidad de los AL es su concentracin en la
sangre arterial.
Los sntomas neurolgicos de intoxicacin revisten distintos grados de
gravedad, dependiendo de la velocidad de inyeccin y de las dosis utilizadas. Por
lo general, aparecen de forma secuencial o simultnea los siguientes sntomas:
parestesias de labios y lengua, sabor metlico, tinnitus, transtornos visuales, dificultad del
habla, contracciones musculares, irritabilidad, delirio, convulsiones, coma, apnea.
La presencia de acidosis en sus formas metablica o respiratoria, incrementa la
toxicidad del AL al aumentar la proporcin de la fraccin ionizada del frmaco.
Aunque la cardiotoxicidad (arritmias ventriculares, paro cardaco) puede aparecer
tras la administracin de todos los AL, la mayor incidencia se ha descrito
despus de la administracin de dosis repetidas de bupivacaina al 0,75%.
Los AL administrados a nivel perifrico (piel, incisin quirrgica) pueden
inducir toxicidad local, principalmente relacionada con un posible retraso de la
cicatrizacin de la herida, aunque los posibles mecanismos implicados no estn
establecidos de forma definitiva.
3.1.6. Farmacologa de la bupivacaina
Dado que, en nuestro estudio hemos utilizado como AL la bupivacaina,
describiremos a continuacin sus caractersticas ms importantes.
La bupivacaina es un AL de tipo amida, que posee un coeficiente de
particin lpido/agua de 28, por lo que su potencia anestsica es elevada. Su pK
a

es de 8,1 lo que le confiere un inicio de accin lento similar a la tetracaina y a la
ropivacaina. La bupivacaina se une a las protenas en aproximadamente un 95%,
Introduccin

37
de ah, su larga duracin de accin (va epidural) que puede alcanzar o superar
las 3 horas. Dentro del grupo de las amidas la bupivacaina y la etidocaina son los
anestsicos que poseen una accin ms prolongada.
El aspecto ms relevante de la farmacologa de la bupivacaina es su
cardiotoxicidad que ha sido observada cuando se utiliza por cualquier va
(anestesia regional central y perifrica) a concentraciones elevadas (0,75%). La
mayora de los casos descritos de cardiotoxicidad corresponden a mujeres
embarazadas que recibieron un bloqueo epidural para una intervencin cesrea.
Los sntomas que aparecen incluyen arritmias ventriculares resistentes al
tratamiento, fibrilacin ventricular y parada cardaca. Es probable que el origen de
esta complicacin se encuentre en una inyeccin inadvertida del frmaco en los
vasos sanguneos o en una absorcin masiva del mismo por las venas epidurales.
Los estudios realizados a raz de estos casos, sealan que la presencia de
concentraciones elevadas de bupivacaina en la circulacin sangunea predispone
a la aparicin de arritmias de re-entrada. Este fenmeno se origina por la accin
del anestsico local sobre los canales de Na
+
y de Ca
+
de la fibra miocrdica y
del tejido de conduccin (Clarkson y Hondeghem, 1985). As se observa que la
bupivacaina disminuye el potencial de accin de las fibras cardacas,
prolongando la duracin del espacio PR y del intervalo QRS, favoreciendo la
aparicin de arritmias. No se ha observado cardiotoxicidad cuando se
administran concentraciones menores de bupivacaina (iguales o inferiores al
0,5%); en nuestro estudio hemos utilizado este AL a concentraciones del 0,125%
y del 0,0625 %.

3.2. OPIOIDES
El trmino opioide se usa para designar una serie de sustancias naturales y
sus derivados semisintticos y sintticos, que producen analgesia actuando
sobre receptores de membrana especficos, denominados RO; los frmacos ms
utilizados clnicamente como analgsicos, son los agonistas para los receptores
Introduccin

38
opioides , entre los que se encuentra el fentanilo, opioide que se ha empleado
en el presente estudio.
3.2.1. Clasificacin y propiedades fisicoqumicas
Desde el punto de vista prctico, los opioides pueden ser clasificados de
acuerdo a diferentes criterios, como :
Origen: natural, sinttico, semisinttico;
Estructura qumica: fenilpiperidinas, benzomorfanos, morfinmanos y
propionanilidas.
Interaccin con los receptores: afinidad (, , ) y eficacia (agonistas,
antagonistas, agonistas parciales y agonista-anatagonistas).
Intensidad del dolor que suprimen (opioides dbiles y fuertes).
Duracin de accin (efecto retardado, corto, ultracorto, etc).
La clasificacin ms utilizada se basa en la afinidad y eficacia de los
distintos opioides por los tres tipos de RO (, , ). En trminos generales, la
afinidad es la capacidad que tienen los frmacos para unirse a un receptor,
mediante la formacin de enlaces; el ms frecuente es el inico, pero puede
reforzarse con otros, tales como fuerzas de van der Waals, puentes de hidrgeno,
interacciones hidrofbicas, etc. La eficacia es la capacidad del frmaco para
modificar el receptor e iniciar una accin, es lo que se conoce como actividad
intrnseca y en base a este parmetro los frmacos pueden considerarse agonistas,
agonistas-parciales, agonista-antagonistas y antagonistas, cuyas principales caractersticas se
resumen a continuacin. Los agonistas puros se comportan como agonistas
exclusivos para un determinado receptor y poseen la mxima actividad intrnseca.
Pertenecen a este grupo la herona, meperidina, metadona, fentanilo, sufentanilo y
remifentanilo; la morfina es un agonista con afinidad y eficacia para los
receptores y . Los agonista-antagonistas, se unen simultneamente a ms de
un tipo de receptor, como por ejemplo al y al . Un ejemplo es la pentazocina,
que acta sobre los receptores comportndose como agonista, mientras que su
accin sobre los receptores es agonista parcial o incluso antagonista. Pertenecen a este
Introduccin

39
grupo el butorfanol y la nalbufina. Los agonistas parciales son aquellos opioides
cuya actividad intrnseca es inferior y por lo tanto nunca podrn producir un efecto
mximo, presentando un "techo terapetico". Por ltimo los antagonistas, son
opioides que tienen afinidad por los RO, pero carecen de actividad intrnseca.
Forman parte de este grupo la naloxona y la naltrexona (Johnstone y cols, 1974).
Los agonistas-antagonistas y los agonistas parciales muestran un techo
teraputico para la analgesia, es decir que su efecto no aumenta al incrementar
las dosis. Sin embargo producen menor depresin respiratoria y dependencia,
aunque sus efectos no son completamente antagonizados por la naloxona. En la
Tabla 4 mostramos la clasificacin de los analgsicos opioides segn su afinidad
y eficacia.

TABLA 4.- CLASIFICACIN DE LOS ANALGSICOS OPIOIDES

MU


DELTA

KAPPA
AGONISTAS

FUERTES


DBILES


FENTANILO
MORFINA

CODEINA
TRAMADOL



-
morfina

codena
-


-
morfina (?)

codena(?)
-

ANTAGONISTAS
NALOXONA
NALTREXONA
Naloxona
naltrexona
naloxona
NALTREXONA


AGONISTAS
PARCIALES

BUPRENORFINA



-

-

AGO-
ANTAGONISTA



PENTAZOCINA(ANT)

-

PENTAZOCINA(AGO)


Introduccin

40
Las propiedades o caractersticas fisicoqumicas tienen importancia puesto
que pueden modificar o influenciar la accin farmacolgica de los opioides; entre
ellas tienen relevancia para la administracin epidural (va utilizada en el presente
estudio) la solubilidad, la carga inica, el tamao de la molcula y la unin a
protenas. Segn su solubilidad en lpidos, los opioides pueden ser separados en
dos grandes grupos: los hidrosolubles como la morfina, con un coeficiente de
particin lpido/agua de 1,43 y los liposolubles, entre los que se encuentra el
fentanilo con un coeficiente de particin lpido/agua de 813; tambin pertenecen a
este grupo, el alfentanilo, el sufentanilo, la meperidina, la herona y la metadona.
3.2.2. Efectos farmacolgicos
Analgesia. Los opioides son los analgsicos ms potentes y eficaces
disponibles, sin embargo su uso est limitado debido a la gravedad e incidencia
de efectos indeseables. Poseen diversas caractersticas farmacolgicas que los
distinguen de los dems analgsicos tales como: la multiplicidad de efectos, la
imposibilidad de separar los efectos indeseables de los beneficiosos, su
capacidad de producir tolerancia y dependencia, y el hecho que los efectos
farmacolgicos se modifican en presencia de dolor. Quizs la caracterstica
principal de los opioides es la multiplicidad de efectos, que se explica en base a
la amplia distribucin de RO en diferentes rganos y sistemas del organismo de
los mamferos. En la Tabla 5, se muestran de forma esquemtica los principales
efectos farmacolgicos de los opioides administrados como analgsicos.
Los opioides se utilizan en anestesiologa con el fin de obtener analgesia
tanto en el perodo intraoperatorio durante la anestesia quirrgica, como en el
tratamiento del dolor agudo y crnico. Los opioides son tiles en el tratamiento
del dolor agudo y crnico, visceral y somtico, de origen neoplsico y no
neoplsico. Debido a la multitud de analgsicos opioides disponibles en la
actualidad, la seleccin del opioide que se va a utilizar, vara segn las
caractersticas del dolor a tratar y del paciente.
Introduccin

41
Es importante resaltar que existen tipos de dolor que pudieran considerarse
"resistentes" al tratamiento con opioides (dolor neuroptico), puesto que los
pacientes se comportan como tolerantes a los mismos. Estos pacientes
responden sin embargo a dosis altas de opioides y pueden beneficiarse de las
asociaciones de morfina con otros analgsicos. La diferente eficacia de los
opioides sobre los distintos tipos de dolor neuroptico podra explicarse en base
a la etiopatologa de estos sndromes dolorosos que modificaran el
procesamiento de la informacin nociceptiva a nivel del SNC (Dickenson,1994).
TABLA 5.- EFECTOS FARMACOLGICOS DE LOS OPIOIDES

EFECTO

USO TERAPETICO

Analgesia

Tratamiento del dolor, anestesia

Sedacin

Anestesia, sedacin

Constipacin / ileo

Antidiarreico

Depresin reflejo de la tos

Antitusgeno

Depresin respiratoria

Nausea y vmito

Tratamiento de la disnea (?)

Retencin urinaria


Prurito


Euforia / disforia





Investigaciones recientes sugieren que la escasa efectividad de la morfina
en el dolor neuroptico podra estar en relacin con: I) la prdida de receptores
opioides en el circuito espinal y/o cambios en el sistema opioide endgeno,
producidos como resultado de la lesin del nervio perifrico; II) la acumulacin del
Introduccin

42
metabolito M-3-G, que actua como antagonista de la morfina; III) activacin de los
sistemas endgenos que fisiolgicamente antagonizan los efectos del sistema
opioide endgeno (colecistoquinina, por ejemplo) y IV) un incremento de la
transmisin excitatoria, que induce hipersensibilidad espinal, estado en el cual los
opioides son menos eficaces para controlar el dolor.
Desde un punto de vista clnico, los factores que modifican la sensibilidad o
respuesta analgsica a los opioides, se resumen en la Tabla 6.

TABLA 6.- FACTORES QUE MODIFICAN LA RESPUESTA A LOS OPIOIDES

1-Paciente:
Exposicin previa a opioides
Patologa y medicacin concomitantes
Predisposicin a efectos indeseables
Estrs psicolgico

2-Frmaco:
Afinidad y eficacia del opioide por los RO
Caractersticas fisicoqumicas

3-Tipo de dolor :
Fisiopatologa del dolor: nociceptivo, idioptico, otros


En pacientes quirrgicos, los opioides se utilizan de forma rutinaria, durante
la premedicacin anestsica (en especial en presencia de dolor) en combinacin
con otros frmacos (benzodiacepinas, por ejemplo); durante la induccin y el
mantenimiento de la anestesia se utilizan como analgsicos y constituyen la base
de la denominada anestesia endovenosa total. Tambin sirven de adyuvantes durante la
anestesia balanceada (endovenosa + inhalatoria). Por ltimo se emplean opioides en el
tratamiento del dolor agudo postoperatorio, donde se utilizan diversas vas,
teniendo siempre presente que se debe mantener niveles continuos adecuados,
para obtener un efecto analgsico eficaz. En todos los casos en que se utilicen
Introduccin

43
analgsicos opioides, es preciso monitorizar a los pacientes de forma estricta
con el fin de evitar posibles efectos indeseables.
Entre los efectos indeseables que pueden producir los opioides, la
depresin respiratoria es el ms grave. Se produce por activacin de los
receptores (y probablemente ), situados en neuronas de los ncleos bulbo-
protuberanciales que participan en el control de la respiracin. Como
consecuencia, disminuye la frecuencia respiratoria, favoreciendo la instauracin
de ritmos anormales (Berde, 1997) y aparece una disminucin o prdida de la
respuesta del centro respiratorio al aumento del CO
2
, manteniendo en cambio la
sensibilidad a la hipoxia. De esta forma, disminuye el volumen corriente y la
frecuencia respiratoria y con ello el volumen minuto (Flrez y Hurl, 1992).
Estudios farmacolgicos sugieren que la depresin respiratoria inducida por los
opioides en los mamferos est en relacin a la activacin de una sub-poblacin
de receptores denominados
2
, que seran distintos a los receptores
1

involucrados en la analgesia. Por otra parte, el papel de los receptores y
sobre la funcin respiratoria a nivel central, no ha sido establecido de forma
definitiva.
Sedacin y sueo: A las dosis utilizadas clnicamente, los opioides
producen sedacin dosis-dependiente que es ms evidente en la poblacin
geritrica. Este efecto puede ser beneficioso cuando se utilizan estos frmacos
durante la anestesia general, mientras que cuando se administran como
analgsicos (tratamiento del dolor agudo y crnico), constituye un serio
inconveniente para el paciente. Pueden existir factores orgnicos que
condicionen la sedacin excesiva, como es el caso del fracaso heptico y renal,
debido a la acumulacin de metabolitos. Otros factores que pueden contribuir a la
aparicin de sedacin, son la hiperglucemia, las alteraciones del metabolismo del
calcio (hipercalcemia es la ms frecuente) y la presencia de patologa
intracerebral (tumores, aneurismas, etc).
Introduccin

44
En la actualidad el efecto de los opioides sobre las ondas normales del
electroencefalograma (E.E.G) no ha podido ser establecido de forma definitiva.
Aparentemente, los cambios inducidos son poco evidentes y estn en relacin
con el opioide utilizado, la dosis y el modo de administracin (nica, repetida)
(Scott y col, 1995). En el perodo intraoperatorio, durante la administracin de
anestesia endovenosa total se utilizan dosis elevadas de opioides (fentanilo,
sufentanilo, otros) con fines anestsicos. Puesto que los opioides carecen de
propiedades amnsicas, existe el riesgo de que estos pacientes presenten
"recuerdo intraoperatorio", por lo que se asocian a hipnticos, ansiolticos y a N
2
O
con el fin de evitar esta complicacin.
Efectos neuroendocrinos. La morfina y los opioides en general, pueden modificar
la secrecin hormonal central por actuar tanto a nivel hipotalmico como
hipofisario. Estimulan la secrecin de ACTH, somatotrofina, somatostatina,
prolactina y hormona antidiurtica. Sobre esta ltima, la accin de los opioides es
doble, as, la activacin de los receptores , provoca antidiuresis, mientras que la
estimulacin de los , facilita la diuresis (Chauvin, 1989). Por otra parte, los
opioides inhiben la secrecin de TSH, LH, FSH; aunque a las dosis empleadas
en la prctica, estas acciones no tienen relevancia clnica.
Sistema cardiovascular. Los efectos de los opioides sobre este sistema son
poco pronunciados y aparecen cuando se emplean como analgsicos a dosis
altas, en pacientes geritricos, hipovolmicos o desnutridos. La ausencia de
efectos cardiovasculares graves permite su utilizacin durante la anestesia en
pacientes con inestabilidad cardiovascular, que difcilmente toleraran los efectos
depresores de los anestsicos inhalatorios. Los opioides disminuyen ligeramente
la presin arterial porque, reducen las resistencias vasculares sistmicas y
producen venodilatacin (Rucquoi y Camu, 1983). La morfina y la meperidina
liberan adems histamina, sustancia que produce vasodilatacin y contribuye a la
hipotensin.
Introduccin

45
Tras la administracin de opioides (morfina, fentanilo, etc), disminuye la
frecuencia cardaca debido a un mecanismo probablemente central por
estimulacin parasimptica, reversible con atropina (Lunn y cols, 1979; Stanley y
Webster, 1978). De momento no ha podido ser demostrado un efecto directo de
los opioides sobre el inotropismo cardaco; sin embargo la meperidina, a travs
de la liberacin de catecolaminas puede incrementar la frecuencia cardaca.
Circulacin cerebral. Debido a la depresin respiratoria que producen, los
opioides aumentan la P
a
CO
2
, que a su vez induce vasodilatacin cerebral
pudiendo elevar la tensin intracraneal; este hecho constituye un riesgo en
pacientes con traumatismo cerebral o fenmenos expansivos intracraneales
(Sperry y cols, 1992). Se ha descrito tambin una disminucin del consumo de O
2

y del flujo sanguneo cerebral, sin que estos efectos tengan gran relevancia clnica
en sujetos normales.
Retencin urinaria. La retencin urinaria se debe a un aumento del tono del
msculo detrusor y de los esfnteres de la vejiga; se produce por interaccin con
RO situados a nivel espinal y supraespinal, y tiene especial importancia cuando
los opioides son administrados por va espinal, alcanzando en estos casos una
incidencia del 50-90%.
Efectos gastrointestinales. Los agonistas opioides, actan a nivel del tracto
gastrointestinal, enlenteciendo o inhibiendo el trnsito por lo que pueden producir
leo y estreimiento. Este efecto se produce por un mecanismo mixto activando
RO situados a nivel del SNC, as como aquellos que se encuentran en el intestino.
Como consecuencia, aumenta el tono muscular y disminuye el transporte de
lquidos y electrolitos al lumen intestinal, por lo que se enlentece el trnsito.
Tambin aumentan el tono de los esfnteres. Por tanto, la activacin de los
receptores produce una disminucin de la peristalsis gastrointestinal, un retraso
del vaciamiento gstrico, estreimiento y aumento de la presin de las vas
biliares con hipertona del esfnter de Oddi.
Introduccin

46
Por otro lado, estos frmacos estimulan receptores que se encuentran en la
zona gatillo quimiorreceptora del rea postrema (suelo del IV ventrculo)
produciendo nausea y vmito. Se ha postulado que este efecto no es dosis-
dependiente, sin que este hecho haya podido ser establecido de forma definitiva.
Tolerancia y dependencia. La tolerancia aparece tras la administracin
prolongada de opioides, aunque en la actualidad se acepta que la infusin
endovenosa de ciertos opioides (remifentanilo por ejemplo) durante la anestesia,
puede inducir el fenmeno denominado "tolerancia aguda". Aunque se ha
demostrado tolerancia para todos los agonistas opioides (, y ), nos
centraremos en los agonistas puesto que son los opioides que se utilizan como
analgsicos. La tolerancia es un fenmeno farmacolgico que consiste en el
desplazamiento de la curva dosis-efecto hacia la derecha, sin restar eficacia al
frmaco, pero lleva a una prdida de su potencia. Se manifiesta por una
disminucin de los efectos analgsicos del frmaco, siendo necesario
incrementar la dosis administradas para alcanzar los niveles previos de analgesia
(Flrez y Reig, 1993 ; Rojas y Gonzlez-Darder, 1996).
La dependencia fsica se define como un estado de adaptacin fisiolgica,
en el cual es necesaria la administracin continua de opioides para prevenir un
conjunto de sntomas que caracterizan al sndrome de abstinencia (ansiedad,
irritabilidad, agitacin, rinorrea, lagrimeo, sudoracin, nauseas, vmitos, etc). La
dependencia psicolgica es la necesidad compulsiva de seguir tomando
opioides de forma continuada, debido a las propiedades "reforzadoras" de los
mismos.
El uso teraputico de opioides induce de forma simultnea tolerancia y
dependencia fsica, que aparecen lentamente cuando estos frmacos se utilizan
en el tratamiento del dolor agudo y crnico. Los casos de dependencia
psicolgica durante tratamientos prolongados con opioides son raros.
Como resumen de los efectos farmacolgicos de los opioides podemos
afirmar que su administracin produce analgesia efectiva, acompaada de
Introduccin

47
efectos indeseables. La incidencia de estos ltimos est en relacin a las dosis y
a la va de administracin, as como a la intensidad del dolor y a las
caractersticas del paciente.
3.2.3. Interacciones
Estas pueden ser beneficiosas o perjudiciales para el individuo. La
administracin concomitante de opioides con hipnticos, sedantes, antipsicticos
y alcohol, aumenta la sedacin y puede incrementar algunos efectos indeseables
como por ejemplo la depresin respiratoria. Destaca por su importancia clnica, la
interaccin entre la meperidina y los inhibidores de la monoamino oxidasa
(IMAO), ya que esta asociacin puede producir taquicardia, hipertensin, fiebre y
coma. Los agonistas adrenrgicos
2
(clonidina, dexmedetomidina) incrementan
el efecto analgsico y sedante de los opioides.
Dado que la morfina favorece la liberacin de hormona ADH, puede reducir
la eficacia de los diurticos. Por ltimo la dexanfetamina, la hidroxizina, los
antagonistas del calcio y algunos antidepresivos, pueden incrementar la actividad
analgsica de los opioides.
En el presente estudio hemos utilizado la asociacin o combinacin de AL y
opioides, administrados por va epidural. Esta asociacin se ha demostrado que
es sinrgica en animales de experimentacin (Rawal,1999).
3.2.4. Farmacocintica
Para revisar las caractersticas farmacocinticas de los opioides
administrados por las distintas vas, nos centraremos en el fentanilo, opioide que
hemos utilizado en el presente estudio. Por lo general, los opioides se absorben
bien por todas las vas, se metabolizan en el hgado y se eliminan en la orina.
Tras la administracin de fentanilo por va endovenosa, su distribucin
sigue un patrn tricompartimental, en el que el compartimiento central est
formado por los rganos ms vascularizados (cerebro, corazn, pulmn,
hgado, rin) y el ms perifrico est constituido por el tejido muscular y adiposo.
Introduccin

48
Tras la administracin intravenosa, penetra con gran rapidez en el SNC,
alcanzando el mximo de accin a los 4-5 minutos, debido a su elevada
liposolubilidad; inmediatamente despus se redistribuye pasando a los tejidos
muscular y adiposo, donde se acumula, difundiendo de nuevo al plasma en
funcin de los gradientes de concentracin. Todo ello condiciona que la
analgesia y dems acciones centrales del fentanilo desaparezcan en
aproximadamente 30 minutos; sin embargo la administracin de dosis
sucesivas, puede dar lugar a la aparicin de signos de depresin
central retardada (Jerome y William, 1984). El fentanilo se metaboliza
por N-desalquilacin (norfentanilo), hidrlisis del grupo amida,
hidroxilacion y conjugacin.
Recientemente se han introducido preparaciones farmacuticas de fentanilo
que permiten su administracin transmucosa ("chupa-chup") y transdrmica
(parches), ambas de gran utilidad en la prctica clnica. La transmucosa muestra
una biodisponibilidad de aproximadamente un 50%, un tiempo para alcanzar el
efecto mximo (Tmax) de 25 minutos y una vida media de eliminacin de 7 horas
(Stanley y cols, 1989). Por va transdrmica la absorcin es buena aunque lenta.
La biodisponibilidad llega a ser del 90%, pero los niveles plasmticos alcanzados
se estabilizan aproximadamente a las 17 horas debido probablemente al lento
proceso de absorcin (Goulay y cols, 1989).
Va epidural. La administracin de opioides por va espinal (epidural y
subaracnoidea) est justificada en base a la presencia de RO situados en el
ADME, cuya funcin fisiolgica es la modulacin inhibitoria del dolor. Cuando se
administran opioides por esta va, estos tienden a difundir a travs de las
meninges que cubren la mdula y el tejido nervioso, hasta alcanzar los RO. La
administracin espinal permite la utilizacin de dosis menores de opioides (en
comparacin con las vas sistmicas) y como consecuencia una disminucin de
los efectos indeseables. Se utiliza esta va en el tratamiento del dolor agudo de
distinta etiologa (obstetricia, postoperatorio, angina de pecho, etc), durante la
Introduccin

49
anestesia regional central y en el tratamiento del dolor crnico donde se implantan
catteres durante perodos de tiempos prolongados (semanas-meses) (James y
Winston-Salem, 1997).
A continuacin revisaremos la administracin de fentanilo por va epidural,
puesto que ha sido utilizado en el presente estudio. El fentanilo es un opioide
sinttico[citrato de N-(1-fenil-4 piperidinol) propionanilida], que se presenta como
un polvo blanco cristalino, soluble en agua (2,5%) y alcohol. Su peso molecular es
528,59 y punto de fusin es 149-151C. Presenta una alta liposolubilidad,
propiedad que le confiere diferencias farmacocinticas importantes respecto a la
morfina. Posee una potencia 50 a 100 veces mayor que la morfina, pero tiene una
duracin de accin corta. Los opioides muy liposolubles como el fentanilo
proporcionan una analgesia segmentaria, permaneciendo confinados en el punto
de inyeccin, por lo que si sta se realiza cerca de la zona dolorosa se podr
obtener una analgesia intensa y muy localizada (Dahlstrom y cols, 1986). Tienen
un inicio de accin rpido y una duracin corta. El paso a la sangre desde el
espacio epidural es tan rpida que los perfiles de concentracin plasmtica se
asemejan estrechamente con los obtenidos despus de la administracin
intramuscular o endovenosa. Al comparar los efectos del fentanilo administrado
por va endovenosa o epidural, se observa que el comienzo de la analgesia es
ms rpido despus de la inyeccin endovenosa. Los efectos analgsicos del
fentanilo epidural estn mediados en parte por accin de los RO de la mdula
espinal y en parte por absorcin sistmica y activacin de RO supraespinales.
Clnicamente, cuando el fentanilo se administra por va epidural o
endovenosa, las dosis utilizadas, la calidad de la analgesia, la concentracin
plasmtica y los efectos indeseables son similares (Glass y cols, 1992). Debido a
estas caractersticas, el fentanilo no se utiliza individualmente por va epidural,
sino que se asocia a otros analgsicos como los AL. El metabolismo del fentanilo
cuando se administra por va epidural no ha sido establecido de forma definitiva,
aunque como se ha mencionado anteriormente se eliminan de su lugar de accin
Introduccin

50
por dos vas: difusin a lo largo del neuroeje (LCR) y reabsorcin vascular siendo
posteriormente metabolizado a nivel heptico.
3.2.5. Mecanismos de accin de los opioides a nivel espinal
Tras la administracin espinal (subaracnoidea, epidural) los opioides se
unen y activan RO situados en las lminas superficiales del ADME. A este nivel,
se ha descrito la presencia de RO , y , aunque la funcin de estos ltimos
modulando la transmisin del dolor no se conoce con exactitud. Cuando los
opioides se administran por va espinal se fijan a los RO, localizados en las
membranas pre y postsinpticas de las neuronas situadas en las distintas
lminas de la sustancia gris medular. Durante la transmisin del dolor, la
activacin de las fibras sensoriales induce un incremento de calcio intracelular a
travs de los canales de voltaje dependientes, y como consecuencia se produce
la liberacin del transmisor excitatorio. Los RO situados a nivel presinptico,
limitan o impiden el flujo de calcio y disminuyen la liberacin de neurotransmisores
excitatorios y por lo tanto la transmisin del dolor. A nivel post-sinptico los
transmisores excitatorios se unen a receptores especficos que estn directa o
indirectamente acoplados a canales de inicos; su activacin induce la hiperpolarizacin de
la membrana neuronal y la transmisin del impulso. La activacin de los RO post-
sinpticos produce un incremento de la conductancia al potasio que induce su
salida de la clula, fenmeno que requiere la movilizacin de calcio intracelular a
partir del retculo endoplasmtico. Como consecuencia se produce una hiper-
polarizacin de la membrana post-sinptica que eleva el umbral de activacin, dificulta la
transmisin del impulso nociceptivo y, como consecuencia se produce analgesia.
Adems de inhibir la transmisin de las fibras aferentes sensoriales primarias, los
opioides administrados por va sistmica activan los sistemas inhibitorios
descendentes que, desde el cerebro medio y el tlamo, ejercen un control
inhibitorio sobre el asta posterior de la mdula. Parece ser que esta activacin se
produce tambin tras la administracin espinal de opioides, hecho que podra
estar en relacin a la difusin de los mismos a la circulacin general.