Tema 2 Bases Celulares y Moleculares de la Herencia 2013

! LAS LEYES DE MENDEL

A finales del siglo XIX Gregorio Mendel (monje austriaco) public sus estudios demostrando que la herencia biolgica no era un hecho misterioso, sino algo explicable y predecible a travs de una serie de leyes. En un principio los trabajos de Mendel pasaron desapercibidos, pero tras el descubrimiento de los cromosomas y su comportamiento durante la divisin celular, as como la mayor utilizacin de las Matemticas en los trabajos de Biologa, propiciaron un escenario ms adecuado para que las leyes descubiertas por Mendel salieran de nuevo a la luz y se iniciara con ello el camino de una nueva ciencia que se denomin Gentica. La Gentica es la disciplina que estudia la transmisin, expresin y evolucin de los genes, segmentos de cido desoxirribonucleico (ADN), que controlan el funcionamiento, el desarrollo, el aspecto y la conducta de los organismos. Poco ms tarde se plante la teora cromosmica de la herencia en la que se indica que los genes estn situados en los cromosomas. Las leyes de Mendel y sus elementos ya tenan un sustrato biolgico, los cromosomas, los vehculos de la herencia. Debi su xito en gran parte a la eleccin de una planta concreta y de ciertos de sus caracteres discretos (7 caracteres de la planta del guisante): rasgos que tienen una variacin discontinua, cualitativa, como es el caso del color de la flor o la textura de las semillas de la planta. Mendel vigil que las plantas fuesen lneas puras para los caracteres estudiados, es decir, que las sucesivas generaciones obtenidas por autofecundacin (el polen de los estambres fecunda al vulo de la misma planta) siempre fueran constantes y semejantes a los progenitores. Una vez controlado este aspecto, Mendel poda llevar a cabo la fecundacin cruzada entre varias lneas puras, es decir, colocar sobre el estigma de las flores de una lnea pura, el polen de otra. Ello le permiti obtener un conjunto de resultados que pusieron de manifiesto que la herencia biolgica segua unas leyes.

1. Ley de la Uniform idad

Con relacin a un solo carcter (el color de la flor), que puede tener dos variantes o fenotipos: color violeta o blanco. Mendel cruz plantas de dos lneas puras, la denominada generacin parental (P), las que tenan las flores de color violeta, con otras que las presentaban blancas. La descendencia fue siempre de color violeta. Constitua la primera generacin filial (F1). A sus componentes, por tratarse de descendientes de dos lneas puras, Mendel los llam hbridos. Al fenotipo (color) que se manifiesta en los hbridos de la F1, en este caso el color violeta, lo denomin dominante, mientras que al que no se manifiesta lo llam recesivo (estos trminos no implican una valoracin, en el sentido de que un fenotipo dominante sea mejor para el individuo que lo porta que otro recesivo, simplemente, se refieren a la aparicin o no). Para asegurarse de que el resultado era independiente del sexo de los progenitores, Mendel llev a cabo un cruzamiento recproco. Los resultados fueron iguales, todos los descendientes seguan presentando las flores de color violeta. De estos resultados Mendel extrae la ley de la uniformidad (tambin conocida como primera ley de Mendel).

2. Ley de la Segregacin
Tras obtener la F1, Mendel dej que las plantas de esta generacin, los hbridos, se autofecundasen, obteniendo la segunda generacin filial (F2), donde aparecan plantas con flores violetas y plantas con flores blancas. El carcter recesivo volva a surgir, pero el nmero de plantas que obtuvo de uno y otro color de flor no era similar. Trabajando con proporciones, del total de descendientes obtuvo una proporcin 3 a 1 (3:1) a favor de las plantas con flores violeta. El hecho de que el carcter recesivo reapareciese en la F2, Mendel lo interpret acertadamente como una consecuencia de que ste no haba desaparecido en la F1, simplemente, estaban los dos caracteres, pero slo se manifestaba uno, el otro quedaba oculto. Para Mendel estos resultados indicaban que cada carcter (color de la flor, aspecto de la semilla, etc.) era debido a un elemento o factor hereditario (gen). El gen para el carcter color de la flor, existe en dos formas o variantes, la responsable del color violeta y la causante de que la flor sea blanca. A estos genes que presentan ms de una variante se les llama alelomorfos o, simplemente, alelos. Cada planta porta dos genes

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para cada carcter, uno procedente de la planta materna y otro de la paterna o, cuando hay autofecundacin, del gameto femenino y del gameto masculino, respectivamente. El gen responsable del color de la flor es alelomorfo, presenta dos alelos, que podemos representar por la letra A, para el alelo dominante, y la letra a, para el recesivo. De esta forma, el alelo a es el responsable de que las flores presenten un color blanco y el alelo A de que lo presenten violeta. Las plantas con flores color violeta llevan dos alelos A (AA) o uno A y otro a (Aa) en el caso de los hbridos, mientras que las que presentan flores de color blanco llevarn dos alelos a (aa). El cuadrado o tablero de Punnett es un medio til y claro de representar los cruces mendelianos. Slo tenemos que colocar los correspondientes gametos de cada progenitor en cada una de las entradas de la tabla, en este caso 2 x 2, y rellenar las correspondientes intersecciones. Mendel seal que durante la formacin de los gametos los alelos se separan (segregan), de tal forma, que cada gameto recibe un solo alelo. Al juntarse dos gametos se restablece en el nuevo individuo la dotacin doble habitual para cada carcter. La constitucin gentica en relacin a un carcter o a todos los caracteres se denomina genotipo y la manifestacin externa del genotipo, fenotipo. Por ejemplo, el genotipo de un hbrido es Aa y su fenotipo, el color violeta. Los genotipos pueden ser de dos tipos: homocigotos, si los dos alelos son iguales, por ejemplo, aa, y heterocigotos, cuando los dos alelos son diferentes, Aa. La proporcin fenotpica 3:1, obtenida por Mendel en la F2, es consecuencia de una proporcin genotpica 1:2:1, que corresponde a los homocigotos dominantes, los heterocigotos y los homocigotos recesivos, respectivamente.

3. Ley de la Combinacin Independiente

Una vez comprobado cmo se heredan las variables de un slo carcter, Mendel estudi la herencia simultnea de dos caracteres diferentes, tales como el color de la semilla, que tiene dos variantes, amarilla o verde, y el aspecto de sta, cuyas variantes son lisa y rugosa. Para ello cruz dos lneas puras, una de plantas con semillas amarillas y lisas y otra cuyas semillas eran verdes y rugosas. Las plantas obtenidas en la F1 presentaban todas semillas amarillas y lisas. La primera ley segua cumplindose para cada rasgo. ya que todos los individuos de la F1 tenan el mismo fenotipo. Por otro lado, los resultados indicaban que tanto la variante amarilla como la lisa eran dominantes, mientras que la verde y la rugosa eran recesivas. La autofecundacin de las plantas de la F1 proporcion una generacin F2 constituida por las cuatro combinaciones posibles para los caracteres estudiados: semillas amarillas y lisas, amarillas y rugosas, verdes y lisas, verdes y rugosas, con unas proporciones respectivas de 9:3:3:1. Considerados de forma independiente, cada carcter segua presentndose en una proporcin 3:1, es decir, se cumpla la ley de la segregacin. Por otro lado, en la F2 haban aparecido combinaciones que no estaban presentes ni en la generacin parental ni en la F1, es decir, plantas con semillas amarillas y rugosas y plantas con semillas verdes y lisas, lo cual implicaba, que los caracteres color y aspecto de la semilla se haban transmitido de forma independiente. Ley de la combinacin independiente: los miembros de parejas allicas diferentes se segregan o combinan independientemente unos de otros cuando se forman los gametos.

4. Variacin de la Dom inancia e Interacciones Gnicas

Las leyes que rigen la transmisin de la informacin gentica no siempre son fcilmente discernibles. " Codominancia. Grupos Sanguneos. Aquellos casos en los que los hbridos pueden manifestar ambos fenotipos simultneamente. En la poblacin humana existen 4 fenotipos distintos en relacin con los grupos sanguneos (A, B, AB y O). Estos fenotipos estn relacionados con la presencia o ausencia de uno o dos antgenos en la membrana de sus eritrocitos o glbulos rojos. Genotipo AA AO BB BO AB OO Eritrocito A B AB O Fenotipo Antgeno A Anticuerpo B Antgeno B Anticuerpo A Antgeno A y B Sin Antgeno Anticuerpo A y B

Genotipo Rh+ Rh+ Rh+ RhRh- Rh-

Eritrocito Antgeno Rh Antgeno Rh Sin Antgeno

Fenotipo Rh+ Rh+ Rh-

Otro ejemplo de grupo sanguneo, aunque no de codominancia, es el representado por el sistema Rh llamado as porque este antgeno fue descubierto en el mono rhesus (Macacus rhesus). Se han descrito ocho fenotipos

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distintos en relacin con este sistema, pero nos referiremos slo a dos alelos: el Rh-positivo (Rh+) y el Rh-negativo (Rh-). Los individuos Rh+Rh+ como los Rh+Rh- son fenotpicamente Rh+ y slo los Rh-Rh-son fenotpicamente Rh-. El sistema Rh est involucrado en la enfermedad hemoltica del recin nacido que aparece cuando el feto es Rh+ y la madre es Rh- (no tengo antgenos). Las personas con grupo sanguneo AB Rh+ pueden recibir sangre de cualquiera, con independencia del grupo sanguneo que presente, por ello a estos individuos se les llama receptores universales. Sin embargo, slo pueden donar sangre a quienes tengan su mismo grupo. Por su parte, los que tienen el grupo O Rhpueden donar sangre a cualquier persona, sin importar el grupo sanguneo que presente, por ello, se les llama donantes universales. Por contra, nicamente pueden recibir sangre de quienes tienen su mismo grupo. " Herencia Intermedia. Cuando del cruce de dos lneas puras se obtiene una con un fenotipo intermedio entre el de los dos progenitores, nos encontramos ante un fenmeno de dominancia intermedia. El color de las flores del Dondiego de noche (Mirabilis jalapa) representa un ejemplo de este hecho. En esta planta, si se cruzan dos lneas puras, una con flores rojas y otra con flores blancas, se obtiene una F1 con flores rosas, es decir, todas las plantas presentan el mismo fenotipo, tal y como seala la primera ley de Mendel, sin embargo, en contra de lo previsto tambin por ese principio, el fenotipo no es similar al de ninguna de las plantas progenitoras, sino intermedio. Si seguimos con el experimento y dejamos que en las plantas de la F1 se lleve a cabo la autofecundacin, obtendremos una segunda generacin filial con una proporcin fenotpica 1:2:1 que, en este caso se corresponde con la genotpica (un homocigoto: dos heterocigotos: un homocigoto), pero difiere de la proporcin fenotpica 3:1 prevista por la segunda ley de Mendel. Los mecanismos de coloracin de esta planta difieren de la del guisante. Pleiotropismo. Existen genotipos que afectan a ms de un fenotipo. Albinismo en el ratn y la rata. El albinismo lo causa un alelo recesivo que impide la pigmentacin del cuerpo del animal. No slo afectaba a la coloracin del animal sino tambin al grado de emocionalidad del mismo. sta es una caracterstica compleja que puede evaluarse en animales como el ratn o la rata a travs del test de Campo Abierto. Este test consiste en analizar la conducta que despliega el animal al introducirle en un recinto, generalmente circular, amplio y fuertemente iluminado. Epistasia. (Enmascaracin). La interaccin entre genes que determinan distintos rasgos de tal forma que un gen enmascara el efecto de otro. Por ejemplo en la sordera congnita humana estn involucrados dos genes (a y b) que presentan cada uno dos alelos. Si uno de ellos aparece en homocigosis recesiva (aa bb), la sordera se manifestar con independencia de qu alelos presente el otro; pero si aparece al menos un alelo dominante de cada gen, la sordera no se manifestar, es decir, cualquiera de los siguientes genotipos: AAbb; Aabb; aabb; aaBB o aaBb, conducir a que la persona que lo porte manifieste la enfermedad, sin embargo cualquiera de estos otros: AABB; AABb; AaBB o AaBb impedir la aparicin de la sordera congnita.

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! TEORA CROMOSMICA DE LA HERENCIA

Como ya hemos dicho anteriormente, los genes son elementos de ADN y ocupan un sitio en los cromosomas. Estos fueron descubiertos en 1842 por Carl Ngeli. Dos aos despus de que se redescubriesen las leyes de la herencia, el norteamericano Walter Sutton y el alemn Theodor Boveri, de forma totalmente independiente, relacionaron rpidamente estas leyes con los movimientos que los cromosomas experimentan durante el proceso de divisin meitica. Nace de esta forma la teora cromosmica de la herencia. En ella se seala que los genes estn ordenados de forma lineal sobre los cromosomas ocupando un determinado lugar. Los factores de Mendel, los genes, ya tenan un sustrato biolgico, los cromosomas, vehculo en el que viaja la informacin de clula a clula y de generacin en generacin. Durante la divisin celular, los cromosomas son fcilmente visibles y presentan aspectos distintos que permiten diferenciarlos unos de otros. La mayora de las clulas eucariotas tienen dos juegos de cromosomas, es decir, los cromosomas se encuentran en parejas. A las clulas que tienen esta caracterstica se les denomina diploides (Ej: especie humana n= 23). Cada miembro de la pareja cromosmica procede de un progenitor, uno de la madre y otro del padre. A los miembros de un mismo par cromosmico se les llama cromosomas homlogos. Por su parte, las clulas que presentan un slo juego de cromosomas reciben el nombre de haploides (Ej: n = 7). Los gametos son, como veremos, un ejemplo de ello. La dotacin de cualquier clula que no sea un gameto ser 2n = 46 cromosomas. Al conjunto de todos los cromosomas de una clula se le denomina cariotipo. En los organismos diploides, al haber dos juegos de cromosomas, los genes estn duplicados. Haciendo un smil, cada cromosoma viene a ser como cada uno de los libros de una biblioteca. En cada tomo estarn las instrucciones, para poner de manifiesto diferentes aspectos anatmicos y fisiolgicos del organismo.

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1. Cromosomas Sexuales
Los dos juegos de cromosomas de las clulas diploides estn formados por parejas que tienen el mismo aspecto, sin embargo, en muchas especies hay excepciones a esta regla. En la nuestra, al igual que en muchas otras que presentan reproduccin sexual, hay una pareja en la que los cromosomas que la forman difieren morfolgicamente y en su constitucin gnica. Esta pareja cromosmica est asociada al sexo del individuo. Los cromosomas sexuales X e Y son muy diferentes. Como ya hemos dicho, al resto de cromosomas se les llama autosomas (en nuestra especie son 22 los pares de cromosomas de este tipo). Las mujeres presentan dos cromosomas X y los varones un cromosoma X y otro Y. Dado que las mujeres slo producen gametos que contienen el mismo cromosoma sexual, el X, al sexo femenino se le denomina tambin sexo homogamtico. Los varones, sin embargo, pueden formar gametos que contienen el cromosoma X y otros que lleven el Y, por lo que recibe el nombre de sexo heterogamtico. El hecho de que en el varn los cromosomas, sexuales no sean homlogos hace que los loci (lugares en los que los genes se sitan en los cromosomas) en los cromosomas X e Y no se puedan presentar ni en homocigosis ni en heterocigosis. Los varones slo pueden tener uno de los alelos posibles para los loci situados en los cromosomas sexuales. A esta situacin se le llama hemicigosis y es la causa, como se ver ms adelante, de que los varones presenten mayor incidencia de ciertas enfermedades relacionadas con los genes situados en el cromosoma X.

2. M eiosis
Las clulas situadas en las gnadas (rganos sexuales) dan lugar a los gametos, y su divisin celular se denomina meiosis. Exceptuando las gonadales, el resto de clulas del organismo se dividen para formar dos clulas semejantes por otro tipo de divisin celular llamado mitosis, la cual se lleva a cabo durante la formacin y mantenimiento de los tejidos de un organismo pluricelular y tambin en los organismos unicelulares. La reproduccin sexual implica la unin de dos clulas procedentes de dos individuos de distinto sexo. Esas clulas son los gametos; si la dotacin cromosmica de stos fuera diploide (2n), el individuo formado sera tetraploide (4n), es decir, tendra cuatro juegos de cromosomas. Por tanto, si no existiese un proceso que redujese a la mitad el nmero de cromosomas de los gametos, la reproduccin sexual no podra llevarse a cabo, dado que se duplicara la dotacin cromosmica en cada generacin v ello sera inviable. El objetivo de la meiosis es formar los gametos y reducir la dotacin cromosmica diploide a haploide. La meiosis se lleva a cabo en dos etapas. La primera consiste en dividir la clula (2n) de tal forma que cada clula hija reciba un nico y completo juego de cromosomas de la clula madre, es decir, pase a ser hapolide (n). Esta etapa recibe el nombre de meiosis I. La segunda fase, denominada meiosis II, consiste en una divisin normal, equivalente a una mitosis, de las clulas obtenidas en la primera etapa. La meiosis I consta de las mismas partes que la mitosis, aunque no son equivalentes. Comienza con la profase I. Esta difiere de la profase mittica en un hecho muy importante: los cromosomas homlogos se aparean dos a dos, punto por punto, a lo largo de toda su longitud, formando Io que se denominan bivalentes o ttradas. El apareamiento de los homlogos tiene una importancia extraordinaria. A travs de l se produce el fenmeno citolgico del entrecruzamiento, mediante el cual se lleva a cabo la recombinacin gnica, el intercambio de genes de un cromosoma homlogo a otro. La siguiente etapa es la metafase I. En ella los bivalentes, mediante sus centrmeros, se insertan en las fibras del huso adoptando una ordenacin circular sobre la placa ecuatorial. La metafase I contina con la anafase I en la que, a diferencia de la anafase de una mitosis normal en la que se separan 2n cromtidas, en sta se separan los cromosomas de los bivalentes, emigrando n cromosomas (cada uno con sus dos cromtidas) a cada polo. Finalmente, en la telofase I los cromosomas se sitan en ambos polos de la clula, se desespiralizan y se produce la citocinesis dando lugar a dos clulas hijas con n cromosomas. Por haberse reducido el nmero de cromosomas a la mitad, a esta divisin meitica se le denomina tambin divisin reduccional. Este movimiento cromosmico es la demostracin citolgica de la ley de la segregacin de Mendel. En la meiosis I se separan cromosomas con sus dos cromtidas.

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3. Recom binacin y Ligam iento
En la profase I se efecta el emparejamiento. Durante el mismo se producen intercambios de alelos entre los cromosomas de la pareja de homlogos. Este suceso se denomina sobrecruzamiento o entrecruzamiento y se pone de manifiesto citolgicamente por la aparicin, entre las cromtidas de los bivalentes, de puntos de cruce, en forma de X, que se denominan quiasmas. El sobrecruzamiento hace que los loci de uno y otro cromosoma homlogo aparezcan tras este proceso con una combinacin nueva de alelos. A este proceso, consistente en la combinacin de los alelos de los cromosomas homlogos, se le denomina recombinacin gnica. La consecuencia de la recombinacin gnica es la aparicin, en un mismo cromosoma del gameto, de alelos de cada uno de los progenitores. La gran importancia de la recombinacin gnica es la variabilidad que genera. El nmero de gametos distintos que se pueden formar est en funcin de cuntos loci heterocigotos (lugares que ocupan genes distintos) existen en un individuo. La cantidad se obtiene elevando el nmero 2 (par de homlogos) a la cifra de esos loci. Ej.: Dos loci en heterocigosis = 22 gametos distintos. En nuestra especie 3.350 loci heterocigotos. Cuanto ms juntos estn dos loci, menos probabilidad de sobrecruzamiento. Cuando dos genes tienen nula o muy baja tasa de recombinacin entre ellos, se dice que existe ligamiento (estn ligados), no existiendo combinacin independiente de caracteres, tanto fenotpica como genotpicamente. El porcentaje de recombinacin entre dos loci est directamente relacionado con la distancia fsica que los separa dentro del cromosoma. A ms distancia, ms porcentaje de recombinacin, y viceversa. Los genes se encuentran en los cromosomas de una forma ordenada.

! TIPOS DE TRANSM ISIN GNICA

Herencia monognica y polignica. Dado que Mendel trabaj con caracteres cuya herencia es monognica, a este tipo de rasgos dependientes de un solo gen, se les denomina tambin rasgos o caracteres mendelianos. En la poblacin humana, la incidencia de un gen sobre determinados rasgos, ya sean normales o patolgicos, fsicos o conductuales, no se puede poner de manifiesto mediante cruces experimentales. Por ello se recurre al estudio del patrn de transmisin del carcter. Dicho patrn se establece a travs de la informacin recogida de la familia en la que se detecta el carcter a estudiar. Esta informacin se suele resumir representndola en forma de lo que se denomina una genealoga o pedigr. Los patrones de transmisin de un carcter mendeliano, detectados a travs de las genealogas, dependen de dos factores: A. la localizacin del sitio que ocupa (o locus) el gen implicado en el cromosoma y B. la expresin fenotpica del carcter en cuestin. Con respecto al primer punto, la localizacin puede ser autosmica, cuando el locus se halla en un autosoma (cualquier cromosomas que no sea sexual), o ligada a los cromosomas sexuales. En relacin con la expresividad fenotpica sta puede ser diversa, pero el principal nmero de loci (locus en plural) estudiados responden a una relacin de dominancia y recesividad. Por tanto, segn estos criterios, se establecen tres tipos de patrones: transmisin en la herencia monognica: autosmica dominante, autosmica recesiva y ligada al sexo.

1. Transm isin Autosm ica Dominante (Corea de Huntington)

Tanto los homocigotos como los heterocigotos manifestarn el carcter. Ej.: Enfermedad o Corea (movimientos rpidos y continuos de las extremidades) de Huntington, causada por un nico gen dominante situado en el cromosoma 4. Es heredable y supone un deterioro progresivo del SNC que conduce a la prdida del control motor, demencia progresiva y muerte a los 20 aos de manifestarse. No est ligada al sexo y es autosmica.

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2. Transm isin Autosm ica Recesiva (Enfermedad de Tay-Sachs)
En este tipo de transmisin slo los homocigotos manifiestan el carcter y, por tanto, cada uno de sus progenitores debe tener en su genotipo al menos un alelo para ese locus. Los heterocigotos no manifiestan el rasgo, pero son portadores del alelo causante del mismo y, dependiendo del genotipo de su pareja, los descendientes tendrn diferentes probabilidades de presentar el carcter en cuestin. Los trastornos autosmicos recesivos son menos frecuentes que los autosmicos dominantes. La enfermedad de Tay-Sachs. El gen involucrado tiene una presencia muy baja en la poblacin general pero entre los judos de Norteamrica, a causa de su alta consanguinidad, el gen es muy comn. A partir de los 6 meses de vida, deterioro neurolgico progresivo que provoca ceguera, retraso mental y fsico.

3. Transm isin Ligada al Sexo

De los dos cromosomas sexuales (X e Y), el mayor nmero de trastornos asociados a los cromosomas sexuales suelen localizarse en el cromosoma X y son normalmente, de carcter recesivo. Las mujeres presentan dos cromosomas X y los varones slo tienen uno. Esto hace que las variantes fenotpicas causadas por alelos recesivos situados en el cromosoma X slo se manifiesten en las mujeres cuando los alelos implicados estn en homocigosis, y en los hombres aparecern en el momento en que los porte su nico cromosoma X, ya que ellos son Hemicigticos para todos los loci de este cromosoma. Tanto hijos como hijas heredan de su madre un cromosoma X. Sin embargo, en el caso del varn ste transmite a su hija un cromosoma X y a su hijo un cromosoma Y. Ello hace que los varones no puedan heredar de sus padres variantes fenotpicas ligadas a su cromosoma X. S las pueden heredar las hijas, pero el que las manifiesten o sean portadoras depender del genotipo de la madre. Esta peculiaridad de la transmisin de los alelos recesivos ligados al cromosoma X hace que aparezca el fenmeno denominado alternancia de generaciones, consistente en que tanto el abuelo como el nieto presentan la variante fenotpica en cuestin, pero no los individuos de la generacin intermedia, siempre que la abuela no la presentase ni fuese portadora. Ej.: Ceguera de los colores (daltonismo), John Dalton. No se distingue el color rojo (protanopo) o el verde (deuteranopo). Otro ejemplo es la Hemofilia A, la sangre no coagula normalmente.

! LA NATURALEZA DEL M ATERIAL HEREDITARIO

Las propiedades que debe cumplir el material encargado de portar la herencia biolgica son principalmente tres: guardar informacin, permitir copiar fielmente dicha informacin y posibilitar cierta capacidad de cambio o de alteracin de la misma. El cido desoxirribonucleico, aislado por primera vez en l869 por el suizo Friedrich Miescher, es la molcula que posee estas caractersticas (estructura helicoidal). La molcula de ADN apareci en 1953 en la revista Nature (Watson/Crick) y explic acertadamente las bases moleculares de la herencia biolgica. Este tipo de estudios permiti el desarrollo de la Gentica molecular, una disciplina entre cuyos cometidos se encuentra establecer de una forma completa los nexos de unin entre el genotipo y el fenotipo. La secuenciacin del genoma humano en los ltimos aos ha sido uno de sus ms recientes logros y con l se ha abierto una nueva perspectiva de importantsimas consecuencias para la comprensin del comportamiento y de otras muchas reas de conocimiento. Igual que otros cidos nucleicos, el ADN (cadena doble) est formado por secuencias de nucletidos que son sustancias compuestas por una molcula de cido fosfrico ms una de un hidrato de carbono (ribosa o una desoxirribosa) y ms otra de una base nitrogenada (prica o pirimidnica). En el ADN estos nucletidos forman dos cadenas, cada una de las cuales est dispuesta en espiral, enroscada una sobre otra formando una doble hlice. Esta conformacin se consigue gracias a una disposicin concreta de las molculas que forman cada nucletido del ADN. La espiral la marca la sucesin de las molculas de desoxirribosa y cido fosfrico de cada nucletido, mientras que las bases nitrogenadas se sitan en el interior. La unin entre las dos cadenas de nucletidos que forman el ADN se lleva a cabo a travs de puentes de hidrgeno que se establecen entre las bases pricas (Adenina, Guanina) de una cadena y las pirimidnicas (Citosina, Timina y Uracilo (ARN (cadena simple) en lugar de la Timina > A-U, C-G)) de la otra. No se combinan de cualquier manera: Adenina con Timina (A-T) y Guanina con Citosina (G-C). COMPLEMENTARIDAD. EJ.: Por ejemplo, si en una determinada molcula de ADN la timina representa el 17% de todas las bases nitrogenadas de ese ADN, dado que esta base nicamente se aparea con la adenina, la cantidad de sta tambin representar el 17% de las bases nitrogenadas de dicha molcula. El porcentaje restante, 66%, estar repartido a partes iguales entre la otra pareja de bases complementarias: 33% para la citosina y 33% para la guanina.

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! LAS COPIAS PARA LA HERENCIA: DUPLICACION DEL ADN
La complementariedad de las bases nitrogenadas de las dos cadenas que forman el ADN, hace posible la duplicacin del ADN (copiar). La replicacin del ADN es semiconservativa, es decir, que a partir de una molcula de ADN se obtienen dos, cada una de las cuales porta una hebra del ADN que se ha duplicado. Cuando el proceso concluye, las dos nuevas molculas se separan. Ambas llevan una hebra nueva y otra antigua, pero las dos son idnticas y constituyen cada una de las cromtidas del cromosoma metafsico. Las bases nitrogenadas son separadas (con la participacin de la enzima Helicasa) y el ADN desenrollados, formndose la horquilla de replicacin. Las nuevas hebras complementarias se van construyendo con la enzima ADN polimerasa (enzima) en direccin 3->5 (siguiendo la direccin de las agujas del reloj en la pentosa: 1,2,3,4,5), utilizando de molde las hebras de ADN original. Se incorporan los nucletidos segn la regla de la complementariedad. La nueva hebra crece en direccin 5->3.

! LA EXPRESIN GENICA: LA INFORMACIN EN ACCIN

Qu camino conecta al genotipo con el fenotipo, es decir, cmo ocurre la expresin gnica? Garrod propone un nexo de unin entre genes y fenotipo: el metabolismo. Tatun y Beadle lo concretan en la Hiptesis de un gen una enzima. Plantean que los genes regulan las caractersticas de los organismos a travs de las enzimas que intervienen en todos y cada uno de los procesos metablicos que acontecen en el organismo. Confirmada con posterioridad establece: un gen es la secuencia de nucletidos del ADN en el que se halla codificada la naturaleza y el orden en el que se ensamblan los aminocidos de una enzima. Se ampli al comprobar que un gen tambin guarda la informacin de todos y cada uno de los polipptidos (protenas) que se sintetizan en una clula. Estos genes se denominan genes estructurales. Francis Crick propone: El Dogma Central de la Biologa, donde se establece el flujo que sigue la informacin gentica. ADN -> Duplicacin (Replicacin) para su transmisin a otra clula. ADN ->Transcripcin a una molcula de ARN (ARNm mensajero). Desde el ARN, mediante la traduccin, la informacin se expresa en una secuencia polipptida (protena / (Polipptido = Aminocido). El flujo de la informacin gnica puede seguir otros caminos. Es lo que ocurre en los virus que transportan su informacin gnica en forma de ARN (SIDA). Estos virus son Retrovirus que se diferencian de los Adenovirus en que estos ltimos portan su informacin gentica en una molcula de ADN.

1. La Transcripcin
El ADN de los eucariotas se encuentra situado en el ncleo celular, mientras que la maquinaria necesaria para la sntesis de protenas se halla en el citoplasma. Cada vez que es necesaria la produccin de un determinado polipptido, la informacin de su secuencia de aminocidos es copiada desde el correspondiente gen a un cido ribonucleico. A este proceso se le denomina transcripcin. El ARN formado es el que viaja hasta el citoplasma transportando la informacin (el mensaje) para que el polipptido en cuestin sea sintetizado. Por este motivo a ese ARN se le llama ARN mensajero (ARNm). El proceso de transcripcin es catalizado por un enzima perteneciente al grupo de las ARN polimerasas. Como en el caso de la duplicacin del ADN, en la transcripcin se siguen las reglas de complementariedad, con la salvedad de que en vez de aadir un nucletido de timina cuando en la hebra molde de ADN aparece un nucletido de adenina, se aade un nucletido de uracilo en la cadena de ARN en crecimiento. La ARN polimerasa se une a una regin especfica situada por delante del gen que se va a transcribir que se denomina promotor y desde esta regin inicia la sntesis del ARNm. La transcripcin del ARN finaliza cuando la ARN polimerasa alcanza una regin especfica del ADN situada al final del gen, denominada secuencia de fin, que no es otra cosa que una seal de parada de la transcripcin. En ese momento, la hebra de ARNm queda libre y la ARN polimerasa se separa del ADN pudiendo volver a unirse a otro promotor para iniciar una nueva transcripcin. Paralelamente, las hebras de ADN separadas para la transcripcin, son de nuevo unidas por unas enzimas especficas.

1.1.

M aduracin del ARN

En algunos procariotas y en prcticamente todos los eucariotas, los ARNm experimentan una modificacin de su estructura una vez sintetizados. El ARNm que produce la ARN polimerasa se denomina transcrito primario. ste porta la secuencia que codifica el polipptido, sin embargo, esta secuencia no est colocada de forma continua en este ARNm, sino disgregada en varias secuencias a lo largo del transcrito primario separadas por segmentos no codificantes, denominados intrones (secuencias intercaladas), para diferenciarlas de las que s guardan informacin, las

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secuencias codificantes, denominadas exones (las que se expresan). En los eucariotas, los intrones representan un porcentaje mayor de la secuencia gnica que el dedicado a los exones. A travs de un proceso de corte y empalme (splicing) denominado maduracin o procesamiento del transcrito primario, se eliminan los intrones y se colocan secuencialmente los exones, obtenindose un ARNm maduro que porta la secuencia lineal de un polipptido funcional. Dependiendo de los genes, hay transcritos primarios que tras su procesamiento codifican siempre el mismo polipptido y otros que pueden experimentar varios tipos de maduracin que originan polipptidos distintos en funcin de la clula en que se exprese y la etapa de desarrollo en que se encuentre el organismo. Los ARN ribosmicos y de transferencia tambin experimentan maduracin.

2. El Lenguaje de la Vida: El Cdigo Gnico

Otra de las propiedades que debe cumplir el material gentico es que pueda guardar informacin. El ADN tiene una caracterstica estructural (es una secuencia de cuatro tipos distintos de nucletidos) que le permite hacerlo. Cmo est codificada en el ADN y, por tanto, en el ARNm, la informacin referente a la secuencia de aminocidos de un polipptido? La informacin se ha codificado mediante una determinada ordenacin de esas cuatro letras. El cdigo gentico es el conjunto de reglas mediante las cuales se establece la relacin entre la ordenacin lineal de nucletidos de la molcula de ADN y la ordenacin lineal de aminocidos de los polipptidos. Son 20 los distintos aminocidos que pueden formar parte de la secuencia de un polipptido (protena) y que se distinguen unos de otros por el orden en que estn unidos los aminocidos que los constituyen. El ADN contiene la informacin acerca de las secuencias de aminocidos de todos los polipptidos del organismo. El ADN codifica la informacin mediante la combinacin de sus cuatro tipos de nucletidos. La base del cdigo gentico es el triplete (en el ADN) o codn (en el ARNm). Es una secuencia de tres de los cuatro nucletidos posibles (A,G,C,T y U si nos referimos al codn). Un triplete especifica un aminocido. El cdigo gentico tiene las siguientes propiedades: a) Es redundante o degenerado. Un aminocido puede ser codificado por ms de un codn. 64 tripletes distintos. Hay sinnimos. b) Es un cdigo sin superposicin. Un nucletido slo pertenece a un codn. c) La lectura es lineal y sin comas. d) Es universal.

3. La Traduccin
Al proceso mediante el cual la informacin contenida en el ARNm, en un alfabeto de cuatro letras es convertida, al alfabeto de 20 letras de los polipptidos se le denomina TRADUCCIN. La sntesis del polipptido cuya secuencia lleva cifrada el ARNm se inicia en los ribosomas. A travs de un proceso enzimtico, los cidos ribonucleicos de la transferencia (ARNts) van incorporando los correspondientes aminocidos especificados por la secuencia lineal de codones del ARNm. En uno de los bucles del ARNt (pequeas molculas monocatenarias de ARN, de unos 80 pares de bases, que se pliegan en forma de trbol), en el inferior se encuentra el anticodn, secuencia de tres ncleotidos complementaria del codn del ARNm.

! LOS ERRORES QUE NOS M ATAN Y NOS HACEN EVOLUCIONAR: LA M utacin

Mutacin: Cualquier cambio permanente en el material gnico no debido a la segregacin independiente de los cromosomas o a la recombinacin que ocurre durante el proceso de meiosis. Suelen producirse al azar y son generalmente perjudiciales. Una fuente de mutacin es la propia replicacin del ADN (un nucletido errneo una vez cada 1010 pares de bases). Tambin se ve favorecida por la accin de agentes qumicos y fsicos distribuidos en el medio ambiente. A estos agentes se les denomina mutgenos.

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1. Electromagnticos: radiaciones ionizantes (rayos X, gamma) y no ionizantes (ultravioletas), provocan la rotura de la cadena de ADN o la prdida de ncleotidos. 2. Qumicos: cido nitroso (convierte la citosina en uracilo), el gas mostaza, colorantes de Acridina. Mutacin somtica: producida en las clulas que dan lugar a los tejidos y rganos. Uno de los efectos es el mosaicismo somtico, que es la aparicin, en un individuo o en un tejido, de dos lneas celulares que difieren genticamente. Las mutaciones pueden ser: genmicas, cuando afectan a cromosomas completos; cromosmicas si ocurren en una parte del cromosoma e involucra a varios genes, y gnicas, al modificar a un solo gen.

! NIVELES DE ORGANIZACIN DEL ADN: EL CROMOSOMA EUCARITICO

EI ADN es la mayor de las molculas que portan los seres vivos. El ADN humano consta de 3 x 109 pares de bases (pb) por clula, distribuidas en 23 pares de cromosomas. La longitud de todo el ADN que se encuentra en el total de las clulas del cuerpo humano es de alrededor de 2 x 1011 km. En una clula el tamao del ADN es bastante menor pero, con todo, alcanza los 2 m de longitud. El cromosoma es la molcula de cido nucleico que acta como portadora de la informacin hereditaria. En eucariotas, el aspecto del material hereditario vara desde la estructura del cromosoma metafsico, a una estructura amorfa y disgregada durante la interfase celular, que recibe el nombre de cromatina (dos tipos de cromatina, la eucromatina, que presenta un empaquetamiento menor, y la heterocromatina, que es la porcin de cromatina ms condensada). Cada cromosoma est constituido por una sola molcula de cido desoxirribonucleico unido a protenas. Estas son de varios tipos, pero las principales son las histonas (8 molculas de histonas que permiten que el ADN se condense). La unidad bsica de condensacin del ADN es el nucleosoma. Los sucesivos niveles se consiguen gracias a que los nucleosomas, una vez formados, se pliegan unos sobre otros de una manera ordenada formando una fibra de 30 nm de espesor. No todo el ADN localizado en los cromosomas est relacionado con la sntesis de polipptidos. " " " 10% del total est compuesto por segmentos cortos de menos de 10 pb que se repiten millones de veces. Constituye el denominado ADN altamente repetitivo.(ARNr, histonas). Otro 20% del ADN, est formado por segmentos de unos pocos centenares de pares de bases que se repiten ms de mil veces. Forman el ADN moderadamente repetitivo. (promotor, la secuencia de ADN a la que se une el ARN polimerasa, anticuerpos). EI resto, el 70%, son segmentos de copia nica o escasamente repetidos. (genes estructurales).

El conjunto de todos los genes que portan los cromosomas de un individuo constituye su genoma. Los ltimos datos, tras la secuenciacin del ADN humano cifran entre unos 25.000-30.000 el nmero de genes de nuestro genoma. Parte de los segmentos no codificadores que no son intrones estn relacionados con la regulacin de la expresin gnica y se denominan secuencias reguladoras. La funcin de estas secuencias es diversa: marcar el punto de comienzo de la replicacin; sealar los puntos de inicio de la recombinacin del ADN; permitir identificar el inicio y final de los genes estructurales por parte de las enzimas encargadas de la transcripcin; o intervenir en la regulacin de la expresin gnica.

! Regulacin de la Expresin Gnica

Los procesos de regulacin de la expresin gnica son aquellos que hacen que las clulas de un individuo se diferencien morfolgica y fisiolgicamente (diferenciacin celular), y adquieran conformaciones espaciales particulares dando origen a rganos y otras estructuras corporales (organognesis y morfognesis). La mitosis asegura un reparto completo y equitativo de la informacin gentica. Por este motivo todas las clulas de un individuo portan la misma informacin, tienen idnticos genes en sus ncleos. 1. Regulacin de la Expresin Gnica a Corto Plazo. Est relacionada con el control del metabolismo celular y produce alteraciones pasajeras de la expresin gnica. En este proceso est implicado un tipo especial de genes, los genes reguladores, que codifican la secuencia de las denominadas protenas reguladoras o factores de transcripcin, los cuales impiden la expresin de los genes estructurales. Los correpresores son molculas a las que necesitan acoplarse algunas protenas reguladoras para adoptar la

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conformacin espacial adecuada que les permita unirse a una secuencia reguladora concreta del ADN e impedir (reprimir) la expresin de un gen. (ARNi ARN de interferencia). Los inductores son molculas que al unirse a las protenas reguladoras hacen que stas experimenten un cambio en su estructura tridimensional que les impide unirse al ADN, permitiendo (induciendo) con ello que el gen pueda ser transcrito. El modelo de opern (procariotas): regulacin de los genes de las enzimas que intervienen en el metabolismo de la lactosa (Lac). Los genes estn colocados consecutivamente a lo largo del cromosoma bacteriano y se transcriben en un mismo ARNm que es traducido posteriormente en tres enzimas. Cuando no hay lactosa el represor (protena reguladora) codificado por el gen regulador, se une al operador (secuencia reguladora) impidiendo que la ARN polimerasa se pueda unir al promotor e iniciar la transcripcin de los genes Lac. Cuando entra lactosa en la clula, un metabolito de sta acta como inductor ya que se une al represor haciendo que ste se separe del promotor.

2. Regulacin de la Expresin Gnica a Largo Plazo

Entre los mecanismos que impiden de forma permanente la transcripcin, podemos destacar la metilacin (afecta sobre todo a la citosina) y la condensacin (afecta a grandes segmentos de ADN o a cromosomas enteros). Ambas estn implicadas en la diferenciacin celular. Un ejemplo de condensacin lo representa el fenmeno de inactivacin del cromosoma X de las hembras de mamferos. En ellas, todas sus clulas presentan uno de los cromosomas X condensado, inactivado, formando lo que se denomina la cromatina sexual o corpsculo de Barr. Por este motivo, los genes situados sobre el cromosoma inactivado no pueden expresarse. Ello hace que cuando un determinado locus del cromosoma X se presenta en heterocigosis, las clulas manifestarn un fenotipo u otro para ese locus, dependiendo del alelo que est inactivado en ellas. A este fenmeno se le llama mosaicismo.

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