Anemias: causas, sinais e tratamento

SEO
11
127 / ANEMIAS ................................................................... 837
Anemias causadas por sangramento .......................... 843
Anemia aguda ps-hemorrgica ......................... 843
Anemia crnica ps-hemorrgica ........................ 844
Anemias causadas por eritropoiese deficiente ............ 844
Anemias microcticas .......................................... 844
Anemia por deficincia de ferro ................... 846
Anemia por deficincia do
transporte de ferro ................................... 848
Anemias por utilizao de ferro ................... 848
Anemia da doena crnica........................... 849
Anemias normocrmicas-normocticas ............... 849
Anemias hipoproliferativas .......................... 849
Anemia aplstica ......................................... 850
Anemia mielotsica ...................................... 851
Mielodisplasia .............................................. 852
Anemia macroctica no megaloblstica ............. 853
Anemias macrocticas megaloblsticas ................ 853
Anemia causada por deficincia de
Vitamina B
12
............................................ 853
Anemia causada por deficincia
de folato .................................................. 856
de vitamina C .......................................... 858
Anemias causadas por hemlise excessiva ................. 858
Hemlise causada por defeitos extrnsecos
das hemcias .................................................. 859
Anemia causada por hiperatividade
reticuloendotelial ..................................... 859
Anemias causadas por anormalidades
imunolgicas ........................................... 860
Anemia causada por leso mecnica ............ 862
Hemlise causada por defeitos intrnsecos
das hemcias .................................................. 863
Anemias causadas por alteraes da
membrana das hemcias .......................... 863
Anemias causadas por distrbios do
metabolismo das hemcias ...................... 864
Anemias causadas por sntese defeituosa
de hemoglobina ...................................... 865
Anemia falciforme .................................... 866
Doena da hemoglobina C ....................... 868
Doena da hemoglobina S-C .................... 868
Doena da hemoglobina E ....................... 868
Talassemias .............................................. 868
Doena da hemoglobina S-talassemia ......... 870
128 / SOBRECARGA DE FERRO .......................................... 870
HEMATOLOGIA E
ONCOLOGIA
835
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836 / SEO 11 HEMATOLOGIA E ONCOLOGIA
129 / TRANSFUSO................................................................ 873
Coleta do sangue ........................................................... 873
Teste de pr-transfuso .................................................. 873
Produtos sangneos ...................................................... 875
Tcnica .......................................................................... 876
Complicaes ................................................................ 877
Hemaferese teraputica ................................................. 881
130 / DISTRBIOS MIELOPROLIFERATIVOS ........................... 883
Policitemia vera ............................................................. 883
Eritrocitose secundria ............................................ 887
Mielofibrose .................................................................. 887
Trombocitemia primria ................................................. 888
Trombocitopenia secundria ................................... 889
131 / HEMOSTASIA E DISTRBIOS DE COAGULAO.......... 890
Distrbios hereditrios da coagulao ............................ 899
Hemofilia ................................................................ 899
Distrbios hereditrios incomuns da coagulao ........ 901
Distrbios adquiridos da coagulao .............................. 901
Distrbios da coagulao relacionados
doena heptica ................................................. 901
Coagulao intravascular disseminada .................... 901
Distrbios da coagulao causados por
anticoagulantes circulantes ................................. 904
132 / DISTRBIOS TROMBTICOS ........................................ 906
133 / DISTRBIOS PLAQUETRIOS ........................................ 908
Trombocitopenia ............................................................ 908
Disfuno plaquetria ..................................................... 913
134 / DISTRBIOS VASCULARES HEMORRGICOS ............... 916
Prpura simples ............................................................. 916
Prpura senil .................................................................. 916
Telangiectasia hemorrgica hereditria ........................... 916
Prpura de Henoch-Schnlein ........................................ 917
Prpura vascular causada por disproteinemias ............... 917
Vasculite leucocitoclstica .............................................. 918
Sensibilizao auto-eritrocitria ...................................... 918
135 / LEUCOPENIA E LINFOCITOPENIA ................................. 918
136 / DISTRBIOS EOSINOFLICOS ........................................ 925
137 / SNDROMES HISTIOCTICAS ......................................... 928
138 / LEUCEMIAS ................................................................... 931
Leucemia aguda ............................................................ 933
Leucemia crnica ........................................................... 936
Sndrome mielodisplsica .............................................. 940
139 / LINFOMAS .................................................................... 941
Doena de Hodgkin ....................................................... 941
Linfomas no-Hodgkin................................................... 944
Linfoma de Burkitt .................................................. 948
Micose fungide ............................................................ 948
140 / DISCRASIAS PLASMOCITRIAS ................................... 949
Gamopatia monoclonal de significao
indeterminada ............................................................ 949
Macroglobulinemia ........................................................ 949
Mieloma mltiplo .......................................................... 951
Doenas de cadeia pesada ............................................. 953
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CAPTULO 127 ANEMIAS / 837
127/ANEMIAS
So as redues do nmero ou contedo de hemoglobina das hemcias devido
a sangramento, eritropoiese deficiente, hemlise excessiva ou uma combina-
o dessas alteraes.
O termo anemia tem sido utilizado de maneira
incorreta como um diagnstico; mais adequadamen-
te, denota um complexo de sinais e sintomas. O tipo
de anemia define seu mecanismo fisiopatolgico e
sua natureza essencial, permitindo um tratamento
apropriado. No investigar uma anemia leve um
erro grave; sua presena indica um distrbio de base
e sua gravidade fornece poucas informaes sobre
sua gnese ou significado clnico real.
Os sintomas e sinais da anemia representam respos-
tas cardiovasculares e pulmonares compensatrias
gravidade e durao da hipoxia tecidual. A anemia
grave (por exemplo, Hb < 7g/dL) pode estar associada
a fraqueza, vertigens, cefalias, zumbidos, pontos lu-
minosos na viso, fadiga fcil, enjo, irritabilidade e
mesmo comportamento estranho. Podem ocorrer ame-
norria, perda da libido, queixas gastrointestinais e,
algumas vezes, ictercia e esplenomegalia. Finalmen-
te, pode resultar em insuficincia cardaca ou choque.
Podem ser utilizados padres diagnsticos ge-
rais para facilitar o diagnstico diferencial (ver
TABELA 127.1). A anemia resulta de um ou mais
de trs mecanismos bsicos: sangramento, eri-
tropoiese deficiente (produo de hemcias) e
hemlise excessiva (destruio de hemcias). A
perda de sangue deve ser considerada em primei-
ro lugar. Uma vez descartada, somente os dois
outros mecanismos precisam ser considerados. J
que a sobrevida das hemcias de 120 dias, a
manuteno de populaes estveis necessita re-
Abreviaes Utilizadas neste Captulo
AdoCbl Adenosilcobalamina Hb Hemoglobina
ag Atograma Ht Hematcrito
AHAI Anemia hemoltica auto-imune HCM Hemoglobina corpuscular mdia
ATG Globulina antitimoctica (eqina) HPF Hemoglobinria paroxstica fria
CHCM Concentrao da hemoglobina corpuscular mdia HPN Hemoglobinria paroxstica noturna
C3 Complemento MeCbl Metilcobalamina
EDTA cido etilenodiaminotetractico NaCl Cloreto de sdio
ELISA Ensaio imunoabsorvente ligado enzima O
2
Oxignio
mtodo imunoenzimtico
EPO Eritropoietina PO
2
Presso parcial de oxignio
Fe Ferro RDW Amplitude do volume de distribuio (de hemcias)
G6PD Glicose-6-fosfato desidrogenase VCM Volume corpuscular mdio
141 / DISTRBIOS DO BAO ............................................. 955
Hiperesplenismo ........................................................ 955
Sndromes esplenomeglicas ..................................... 958
Ruptura esplnica ....................................................... 958
142 / UMA VISO GERAL DO CNCER ............................. 959
143 / IMUNOLOGIA TUMORAL .......................................... 966
Antgenos tumorais .................................................... 966
Respostas do hospedeiro a tumores ........................... 967
Imunodiagnstico de tumores .................................... 968
Imunoterapia.............................................................. 969
144 / PRINCPIOS DO TRATAMENTO ONCOLGICO......... 971
145 / DISTRBIOS HEMATOLGICOS
ASSOCIADOS AIDS E MALIGNIDADES .............. 981
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TABELA 127.1 CARACTERSTICAS DAS ANEMIAS COMUNS
Etiologia ou tipo Etiologia ou tipo Etiologia ou tipo Etiologia ou tipo Etiologia ou tipo Alteraes morfolgicas Alteraes morfolgicas Alteraes morfolgicas Alteraes morfolgicas Alteraes morfolgicas Caractersticas especiais Caractersticas especiais Caractersticas especiais Caractersticas especiais Caractersticas especiais
Perda aguda de Normocrmica-normoctica, com policro- Na hemorragia grave pode haver hemcias
sangue matofilia; medula hiperplsica nucleadas e desvio esquerda dos leuccitos;
leucocitose e trombocitose
Perda crnica de Semelhante anemia devido deficincia de ferro; pode apresentar caractersticas de perda
sangue aguda de sangue, caso tenha havido hemorragia intensa recente sobreposta
Deficincia de Microctica, aniso e poiquilocitose; reticulocito- Podem estar presentes: acloridria, lngua careca
ferro penia; medula hiperplsica, com hemo- e unhas baqueteadas; ausncia de ferro
globinizao retardada corvel na medula; Fe srico baixo; capacida-
de total de ligao de Fe aumentada; ferri-
tina srica baixa; ferritina eritrocitria baixa
Deficincia de vi- Macrcitos ovais; anisocitose; reticuloci- Nvel srico de B
12
< 180pg/mL (< 130pmol/L);
tamina B
12
topenia; leuccitos hipersegmentados; envolvimento GI e SNC freqente; teste
medula megaloblstica de Schilling positivo, bilirrubina srica
elevada; DHL aumentada; anticorpos para
o fator intrnseco no soro (comum), secre-
o ausente do fator intrnseco gstrico
Deficincia de Caractersticas semelhantes s da deficin- Folato srico < 5ng/mL (< 11nmol/L); folato
folato cia de vitamina B
12
eritrocitrio < 225ng/mL de hemcias
(< 510nmol/L); deficincia nutricional
e malabsoro (espru, gestao, lactn-
cia, alcoolismo)
Insuficincia me- Normocrmica-normoctica; reticulocitope- Pode ser idioptica (> 50%) ou secundria
dular nia; aspirado de medula geralmente pre- exposio a drogas txicas ou a agentes
judicado ou pode mostrar hipoplasia da qumicos txicos (por exemplo, cloranfenicol,
srie eritride ou de todos os elementos quinacrina, hidantonas, inseticidas)
novao diria de 1/120 das clulas. A total cessa-
o da eritropoiese resulta em um declnio ao re-
dor de 10% de hemcias por semana (1% ao dia).
A eritropoiese deficiente resulta em reticulo-
citopenia relativa ou absoluta. Quando os valores
de hemcias caem > 10% por semana (ou seja,
500.000 hemcias/L) sem hemorragia, a hemli-
se um fator causal.
Uma abordagem conveniente para a maioria das
anemias que resultam de eritropoiese deficiente o
exame das alteraes na forma e tamanho celulares.
Assim, as anemias microcticas-hipocrmicas (ver
Avaliao Laboratorial, adiante) sugerem sntese de-
ficiente de heme ou globina (por exemplo, deficin-
cia de ferro [Fe], talassemia e defeitos de sntese
relacionados hemoglobina, anemia da doena cr-
nica). Em contraste, anemias normocrmicas-nor-
mocticas sugerem um mecanismo hipoproliferativo
ou hipoplsico. Algumas anemias so caracteriza-
das por macrcitos (grandes hemcias), que suge-
rem um defeito na sntese do DNA. Geralmente,
estas anemias so causadas por metabolismo defei-
tuoso da vitamina B
12
ou do cido flico, ou por
uma interferncia na sntese de DNA devido a agen-
tes quimioterpicos citorredutores. A resposta ade-
quada da medula ssea anemia evidenciada pela
reticulocitose ou policromatofilia sangnea.
Do mesmo modo, alguns mecanismos pouco
comuns de destruio aumentada (por exemplo,
seqestro esplnico, hemlise mediada por anti-
corpos, funo defeituosa da membrana das he-
mcias e hemoglobina anormal) so de grande
auxlio no diagnstico diferencial de anemias
hemolticas.
Um princpio crtico para o tratamento das ane-
mias administrar tratamento especfico, o que
implica na necessidade de um diagnstico espec-
fico. A resposta ao tratamento corrobora o diag-
nstico. Embora o tratamento com mltiplas dro-
gas (ou seja, tratamento ao acaso) possa forne-
cer uma resposta transitria da anemia, tal trata-
mento no justificvel, pois apresenta risco de
seqelas srias. A transfuso de hemcias pro-
porciona uma forma de correo instantnea, que
deve ser reservada para pacientes com sintomas
cardiopulmonares, sinais de sangramento ativo
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TABELA 127.1 CONTINUAO
Etiologia ou tipo Etiologia ou tipo Etiologia ou tipo Etiologia ou tipo Etiologia ou tipo Alteraes morfolgicas Alteraes morfolgicas Alteraes morfolgicas Alteraes morfolgicas Alteraes morfolgicas Caractersticas especiais Caractersticas especiais Caractersticas especiais Caractersticas especiais Caractersticas especiais
Anemia sidero- Geralmente hipocrmica, mas dimrfica Defeito metablico congnito ou adquirido; Fe
blstica normoctica e macroctica; medula hi- medular corvel (em quantidade adequada);
perplsica, com hemoglobinizao retar- resposta B
6
(rara); comumente parte da
dada; sideroblastos anelados sndrome mielodisplsica
Hemlise aguda Normocrmica-normoctica; reticulocitose; Bilirrubina srica e DHL aumentadas; urobi-
hiperplasia eritride da medula linognio aumentado nas fezes e na urina;
hemoglobinria nos casos fulminantes;
hemossiderinria
Hemlise crnica Normocrmica-normoctica; reticulocitose; Bilirrubina srica e DHL aumentadas; ciclo vital
hiperplasia eritride da medula; das hemcias diminudo; turnover de Fe
pontilhado basfilo (especialmente na radioativo aumentado; hemossiderinria
intoxicao por chumbo)
Esferocitose here- Micrcitos esferides; hiperplasia eritride Concentrao mdia de hemoglobina eritrocitria
ditria normoblstica aumentada; fragilidade aumentada de hem-
cias; ciclo vital de hemcias marcadas di-
minudo; radioatividade aumentada do bao
(excede a do fgado)
Hemoglobinria Normoctica (pode ser hipocrmica devido Urina escura pela manh; hemossiderina; tes-
paroxstica nodeficincia de Fe); a medula pode ser tes de hemlise cida (Ham) e de acar-
turna hiper ou hipocelular gua positivos
Crio-hemoglobin- Normocrmica-normoctica Aps exposio ao frio; causada por uma
ria paroxstica crioaglutinina ou hemolisina; geralmente
associada sfilis ou a outras infeces
Anemia falciforme Aniso e poiquilocitose; algumas hemcias fal- Bastante restrita a negros; isostenria urinria;
ciformes no esfregao; falcizao com- a eletroforese mostra hemoglobina S; po-
pleta na preparao com hipoxia ou ex- dem ocorrer crises vasoclusivas dolorosas
posio hiperosmolar e lceras das pernas; alteraes sseas vis-
veis ao raio X
Talassemia Microctica; clulas afiladas; clulas-alvo; Fragilidade eritrocitria diminuda; hemoglobinas
pontilhado basoflico; aniso e poiquiloci- A
2
e F geralmente elevadas; comumente
tose; hemcias nucleadas em homozigotos associada a ancestrais do Mediterrneo; os
homozigotos so anmicos desde a lactn-
cia; esplenomegalia; alteraes sseas vis-
veis ao raio X
Infeco ou infla- Normocrmica-normoctica inicialmente, Fe srico diminudo; capacidade total de liga-
mao crnica a seguir microctica; medula normobls- o de Fe diminuda; ferritina srica nor-
tica; depsitos de Fe adequados mal, ferritina eritrocitria normal e con-
tedo de Fe normal na medula
Invaso medular Aniso e poiquilocitose; hemcias nucleadas; Infiltrao medular com granulomas infeccio-
(mielotsica) precursores granulocticos precoces; a sos, neoplasia, fibrose ou histiocitose
aspirao medular pode estar prejudi- lipdica; hematomegalia e esplenomegalia
cada, ou mostrar leucemia, mieloma ou presentes; pode-se demonstrar alteraes
clulas metastticas sseas; a captao de Fe radioativo maior
no bao e no fgado do que no sacro
Fe = ferro; DHL = desidrogenase lctica.
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incontrolvel ou alguma forma de insuficincia
hipoxmica de um rgo terminal. Os procedi-
mentos de transfuses e componentes sang-
neos so discutidos no Captulo 129.
A TABELA 127.2 classifica as anemias de acor-
do com a causa.
Avaliao laboratorial
Os testes laboratoriais quantificam o grau de
anemia e fornecem dados para auxiliar o conheci-
mento de sua causa.
Coleta da amostra de sangue O sangue
preferencialmente colhido atravs de venopuno,
apesar de, algumas vezes, ser suficiente a puno
da ponta dos dedos com uma lanceta estril. Os
testes especficos determinam qual anticoagulan-
te, se necessrio, deve ser adicionado aos tubos
de coleta. Dispe-se de tubos a vcuo com agu-
lhas de ponta dupla para facilitar a coleta; eles
contm anticoagulantes apropriados para a maio-
ria dos testes de rotina.
Entretanto, a maioria dos tubos a vcuo dispo-
nveis comercialmente no esterilizada; o reflu-
xo de sangue dos tubos cheios para as veias pode
permitir a entrada de bactrias. Para evitar tais
infeces, deve-se remover o torniquete antes da
cessao do fluxo de sangue para o tubo; o brao
do paciente no deve ser movimentado durante a
coleta (mesmo a elevao de alguns centmetros,
aps o preenchimento do tubo, pode diminuir a
presso venosa o suficiente para produzir reflu-
xo), e no se deve exercer presso sobre a rolha
do tubo. Sempre que possvel, devem-se utilizar
tubos ou agulhas estreis e tubos com sistema de
vlvula de segurana.
O cido etilenodiaminotetractico (EDTA) o
anticoagulante preferido para coletas hematolgi-
cas, pois a morfologia menos distorcida e as
plaquetas so melhor preservadas. Ele pode ser
adicionado a tubos de testes limpos, ou a tubos a
vcuo com EDTA obtidos comercialmente. As l-
minas devem ser preparadas em 3 a 4h aps a
obteno do sangue ou em 1 ou 2h para a conta-
gem de plaquetas.
Para pequenas quantidades de sangue, ou quan-
do no possvel a venopuno, o dedo, os lobos
TABELA 127.2CLASSIFICAO DAS ANEMIAS SEGUNDO A CAUSA
Sangramento
Agudo
Crnico
Eritropoiese deficiente
Microctica
Deficincia de ferro
Deficincia do transporte de ferro
Utilizao de ferro
Reutilizao de ferro
Talassemias (ver defeitos intrnsecos das hem-
cias, adiante)
Normocrmica-normoctica
Hipoproliferao
Em doena renal
Em insuficincia endcrina (tireide, hipfise)
Na depleo proteica
Anemia aplstica
Mielotsica
Mielodisplasia (ver Cap. 138)
Macroctica
Deficincia de vitamina B
12
Deficincia de folato
Deficincia de cobre (ver Cap. 4)
Deficincia de vitamina C
Hemlise excessiva
Defeitos extrnsecos das hemcias
Hiperatividade reticuloendotelial com espleno-
megalia
Anormalidades imunolgicas
Hemlise isoimune (isoaglutinina)
Hemlise auto-imune
Hemlise por anticorpos quentes
Hemlise por anticorpos frios
Hemoglobinria paroxstica noturna
Leso mecnica
Trauma
Infeco
Defeitos intrnsecos das hemcias
Alteraes da membrana
Congnita
Porfiria eritropoitica congnita (ver Cap. 14)
Eliptocitose hereditria
Esferocitose hereditria
Adquirida
Estomacitose
Hipofosfatemia
Distrbios metablicos (deficincias enzimti-
cas hereditrias)
Defeitos da via de Embden-Meyerhof
Defeitos da via de monofosfato hexose (defi-
cincia de G6PD)
Hemoglobinopatias
Anemia falciforme (Hb S)
Doenas da Hb C, S-C e E
Talassemias (, - e )
Doena da hemoglobina S-talassemia
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das orelhas ou, em lactentes, a superfcie plantar do
calcanhar so rapidamente puncionados com uma
lanceta estril descartvel, penetrando-se em profun-
didade suficiente para assegurar um fluxo espont-
neo de sangue. Deve-se evitar presso indevida que
possa fazer com que os lquidos teciduais diluam o
sangue durante a coleta da amostra.
Em algumas circunstncias, os tubos com EDTA
so utilizados para testes de coagulao. Indepen-
dentemente do anticoagulante usado, uma vez que
a anemia significante (Ht < 20%) ou a policitemia
(Ht > 50%) pode afetar os resultados da coagula-
o, o volume da amostra deve ser ajustado, aps
serem conhecidos os dados do hemograma. Para a
anemia significante, pode-se adicionar menos san-
gue quantidade fixa de anticoagulante, retirando-
se o sangue em uma seringa; para a policitemia, a
quantidade de anticoagulante deve ser reduzida (ver
TABELA 127.3).
Hemograma completo O hemograma com-
pleto uma avaliao bsica que geralmente in-
clui Hb, Ht, contagem de leuccitos, contagem
diferencial de leuccitos, contagem de plaquetas
e uma descrio do esfregao sangneo, relativa
morfologia e grau de policromatofilia, e dis-
perso e arquitetura de plaquetas. Freqentemen-
te, inclui-se a contagem dos eritrcitos, espe-
cialmente quando se deseja o clculo dos ndices
hematimtricos.
As indicaes para um hemograma completo in-
cluem suspeita de doena hematolgica neoplsica,
inflamatria, ou infecciosa, e triagem de lactentes < 1
ano, mulheres grvidas, idoso mantido em institui-
o e pacientes com anormalidades nutricionais.
controverso seu valor durante a avaliao de rotina
do paciente que ser internado.
Podem-se detectar anemia, eritrocitose, leuce-
mia, insuficincia da medula ssea, infeco, in-
flamao ou reaes colaterais de drogas. O exa-
me do esfregao sangneo pode auxiliar na de-
teco de outras anormalidades (por exemplo, trom-
bocitopenia, parasitas da malria e outros parasi-
tas, formao significativa de rouleaux e a pre-
sena de hemcias nucleadas ou granulcitos
imaturos, incluses em hemcias ou granulci-
tos), que podem ocorrer apesar de contagens nor-
mais. A avaliao do esfregao sangneo im-
portante para a avaliao da morfologia de hem-
cias e leuccitos anormais.
Com a tecnologia automatizada, as contagens
de hemcias, Hb, Ht e plaquetas encontram-se dis-
ponveis em 30 segundos. Em casos raros, as con-
tagens sangneas tambm so feitas misturando-
se um volume medido de sangue com um diluente
apropriado ou agente que induz lise, e a contagem
feita em uma cmara sob microscopia. A Hb pode
ser medida colorimetricamente, aps tratamento
com cido clordrico diludo, que permite a com-
parao colorimtrica ou espectrofotomtrica com
padres de hematina ou cianometemoglobina, res-
pectivamente. O Ht medido atravs de centrifu-
gao de um volume de sangue e determinao da
porcentagem de hemcias em relao ao volume
sangneo total. A contagem diferencial de leuc-
citos feita aps corar-se uma gota de sangue, em
uma lmina de vidro, com um corante meta-
cromtico (por exemplo, corante de Wright) e exa-
minando-a sob microscopia de imerso em leo.
Conta-se um mnimo de 100 leuccitos e cada tipo
relatado em porcentagem. Alguns instrumentos
automatizados tambm fazem contagens diferen-
ciais atravs de reconhecimento de padres. O
nmero de plaquetas pode ser estimado no esfre-
gao sangneo (utilizando-se 20.000/L para cada
plaqueta observada num dado campo de imerso
em leo [90]).
Os valores normais para a contagem total de leu-
ccitos variam entre 4.300 e 10.800/L; os valores
normais para a contagem diferencial de leuccitos
so: neutrfilos segmentados 34 a 75%, neutrfi-
los em faixa 8%, linfcitos 12 a 50%, moncitos
3 a 15%, eosinfilos 5% e basfilos 3%.
Contagem de hemcias O valor normal, ao n-
vel do mar, de 5,4 0,8 milhes/L para homens e
4,8 0,6 milhes/L para mulheres. Ao nascimento,
esta contagem ligeiramente maior; por volta do ter-
ceiro ms, cai para nveis ao redor de 4,5 0,7
milhes/L, elevando-se gradativamente, aps os 4
anos de idade at a puberdade.
TABELA 127.3 AJUSTE DO VOLUME DE
UMA AMOSTRA SANGNEA PARA O
HEMATCRITO EM UM TESTE DE
COAGULAO
Volume sangneo para Volume sangneo para Volume sangneo para Volume sangneo para Volume sangneo para
0,5mL de anticoagulante 0,5mL de anticoagulante 0,5mL de anticoagulante 0,5mL de anticoagulante 0,5mL de anticoagulante
Ht (vol %) Ht (vol %) Ht (vol %) Ht (vol %) Ht (vol %) A AA AADULTOS DULTOS DULTOS DULTOS DULTOS C CC CCRIANAS RIANAS RIANAS RIANAS RIANAS
10 3,0 1,8
12 3,0 1,8
14 3,1 1,9
16 3,2 1,9
18 3,3 2,0
20 3,4 2,0
> 20, < 50 4,5* 2,7*
> 50 Utilizar um tubo especialmente
preparado com volume redu-
zido de anticoagulante
* Quando se deixa o tubo encher passivamente, o vcuo no
mesmo dever retirar automaticamente este volume.
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O nvel normal da Hb de 16 2g/dL para ho-
mens e de 14 2g/dL para mulheres. O Ht (ou seja, o
volume de hematcrito), de 47 5% para homens e
de 42 5% para mulheres. Os critrios diagnsticos
para anemia, em homens, so: hemcias < 4,5
milhes/L, Hb < 14g/dL ou Ht < 42%; para mulhe-
res, estes critrios so: hemcias < 4 milhes/L, Hb
< 12g/dL ou Ht <37%.
Contagem de reticulcitos A reposio di-
ria de hemcias (40.000 a 50.000/L) representa
0,5 a 1,5% da contagem total de eritrcitos. Es-
sas clulas podem ser identificadas como clulas
policromatoflicas nas coloraes de rotina (co-
rantes de Wright ou de Giemsa coram os resqu-
cios de RNA) ou reticulcitos em colorao su-
pravital, os quais reconhecem o material reti-
cular endoplasmtico dentro das clulas. A con-
tagem de reticulcitos feita, utilizando-se al-
gumas gotas de sangue inicialmente coradas com
azul de metileno fresco e contracoradas com
corante de Wright. Sob imerso em leo, conta-
se o nmero de 1.000 hemcias consecutivas com
retculo corado em azul e expresso em porcenta-
gem (normalmente 0,5 a 1,5%). Os reticulcitos
podem ser enumerados utilizando-se contadores
diferenciais automatizados.
Uma vez que os reticulcitos representam uma
populao de clulas jovens, a contagem de reti-
culcitos um critrio importante da atividade
medular, que pode ser considerado como uma
resposta necessidade de renovao de hem-
cias. A contagem aumentada de reticulcitos (re-
ticulocitose) sugere uma resposta restauradora
aps sangramento agudo ou aps tratamento es-
pecfico para anemias causadas por eritropoiese
deficiente (ou seja, anemias por deficincia de
vitamina B
12
, cido flico e ferro). A reticuloci-
tose particularmente intensa em anemias he-
molticas e em sangramento agudo e grave. Pode
indicar o incio da remisso de uma anemia
aplstica ou leucemia. Uma contagem normal de
reticulcitos numa anemia indica incapacidade
da medula ssea em responder apropriadamente.
Tal reticulocitopenia geralmente se deve a uma
deficincia nutricional ou hormonal que resulta
em eritropoiese deficiente; um mecanismo dra-
mtico a presena de infeces virais (espe-
cialmente o parvovrus B19 humano) como cau-
sa da grave diminuio de produo, mas transi-
tria, de eritrcitos.
ndices hematimtricos O tipo de anemia
pode ser indicado pelos ndices hematimtricos:
volume corpuscular mdio [VCM], hemoglobi-
na corpuscular mdia [HCM] e a concentrao
de hemoglobina corpuscular mdia [CHCM]. As
populaes de hemcias so denominadas micro-
cticas (VCM < 80fL ou macrocticas (VMC
> 95fL). O termo hipocromia refere-se a popu-
laes de hemcias com contedo de HCM
< 27pg/hemcias ou CHCM < 30%. Estas rela-
es quantitativas geralmente podem ser reco-
nhecidas num esfregao de sangue perifrico e,
juntamente com os ndices, permitem a classifi-
cao das anemias que se correlacionam com a
classificao etiolgica (ver TABELA 127.1) e
auxiliam muito o diagnstico.
Tcnicas eletrnicas automatizadas medem di-
retamente a Hb, o contedo de hemcias e o
VCM, enquanto o Ht, a HCM e a CHCM so
calculados a partir destes dados. Assim, o VCM
tornou-se o ndice hematimtrico mais impor-
tante no diagnstico diferencial de anemias, ten-
do declinado a confiana nos valores derivados
(especialmente Ht). Um histograma de anisoci-
tose (variao do tamanho celular) pode ser ex-
presso automaticamente como o coeficiente de
variao de amplitude do volume de distribuio
(RDW) de hemcias.
Tambm pode ocorrer poiquilocitose (variao
no tamanho). Podem-se identificar evidncias de
leso das hemcias diretamente em seus fragmen-
tos, pores de clulas rotas (esquistcitos), as-
sim como evidncias de alteraes significativas
das membranas das clulas ovais (ovalcitos) ou
clulas esferocticas. As clulas-alvo (clulas
afiladas com uma mancha central de Hb) so c-
lulas que apresentam Hb insuficiente ou excesso
de membrana.
Aspirao e bipsia da medula ssea Es-
ses estudos proporcionam observao direta da
atividade e maturao eritrocitria dos precurso-
res das hemcias, maturidade anormal (dispoiese)
das clulas e semiquantificao da quantidade,
distribuio e padro celular do contedo de fer-
ro (Fe). til em anemias e quando se suspeita
de leucemia ou mielotsica. A cultura simultnea
do aspirado de medula ssea proporciona um
excelente instrumento para o diagnstico em pa-
cientes com febre de origem desconhecida. Alm
disso, podem-se fazer anlises citognica e mo-
lecular no material aspirado em neoplasias he-
matopoiticas ou outras, ou em leses congni-
tas suspeitas. Pode-se realizar a fluxocitometria
em estados linfo ou mieloproliferativos para de-
finir o imunofentipo.
Como a aspirao e a bipsia da medula ssea
no so difceis, nem apresentam risco signifi-
cante, podem ser realizadas logo quando se sus-
peita de doenas hematolgicas. Em geral, am-
bas podem ser realizadas em um nico procedi-
Merck_11a.p65 02/02/01, 13:45 842
mento. Uma vez que a bipsia necessita de pro-
fundidade ssea adequada, geralmente utiliza-
da a crista ilaca posterior (ou menos comumente
na anterior). Aps a insero da agulha de bipsia,
aspira-se uma pequena quantidade de medula (pre-
ferencialmente < 0,5mL) numa seringa. Algumas
gotas so espalhadas diretamente em lminas a
serem coradas com corantes metacromticos (por
exemplo, de May-Grnwald, Giemsa, Wright) e
examinadas sob microscopia. O aspirado restan-
te pode ser colocado em heparina para estudo
subseqente ou anlise citognica; uma poro
pode ser deixada para coagular sendo manuseada
como um tecido cirrgico. Quando se deseja uma
cultura de medula ssea, 1mL aspirado, aps a
obteno do material histolgico, atravs da mesma
agulha implantada. A bipsia do ncleo pode en-
to ser obtida com a mesma agulha inserida para
aspirao, avanando-se 1cm e cortando-se com
lmina rotatria. O ncleo deve ser descalcifica-
do e manuseado como tecido cirrgico. Caso se
deseje somente uma aspirao, pode-se utilizar o
esterno ou a coluna vertebral dorsolombar. Deve-
se evitar a aspirao > 2mL de medula, uma vez
que a diluio com sangue perifrico dificulta a
interpretao.
Fragilidade eritrocitria (fragilidade osm-
tica) Prepara-se uma srie de 12 tubos de ensaio
pequenos contendo solues de cloreto de sdio
(NaCl), que variam de 0,28 a 0,5% em incremen-
tos de 0,02%. Coloca-se uma gota de sangue do
paciente em cada um dos tubos e o sangue de um
controle normal em uma outra srie de tubos. A
porcentagem de NaCl, na qual a hemlise se ini-
cia (normalmente 0,44 0,04%), e a porcenta-
gem na qual o primeiro tubo mostra hemlise
completa (geralmente em torno de 0,32 0,04%)
so anotadas.
Caso existam muitos esfercitos, como na icte-
rcia hemoltica familiar (por exemplo, esferocito-
se congnita), a hemlise surgir em concentraes
mais altas devido ao aumento de fragilidade. Se a
clula predominante for anormalmente fina, como
na talassemia maior, a hemlise surgir inicial-
mente em concentraes mais baixas e, em alguns
casos, nunca ser completa.
Os outros testes so discutidos adiante, junta-
mente com as anemias especficas e distrbios
de sangramento. Para uma descrio do tempo
de hemostasia (por exemplo, tempo de sangra-
mento, retrao e observao do cogulo, produ-
tos de degradao de fibrina/fibrinognio, e tem-
po de tromboplastina parcial e tempo de pro-
trombina), ver TABELA 131.2.
ANEMIAS CAUSADAS
POR SANGRAMENTO
ANEMIA AGUDA
PS-HEMORRGICA
a anemia causada por hemorragia macia rpida.
Etiologia e patognese
Como a reserva medular limitada, pode haver
anemia resultante de hemorragia macia associada
ruptura espontnea ou traumtica, ou inciso de um
grande vaso sangneo, eroso de uma artria devido
a leses (por exemplo, lcera pptica ou processo
neoplsico), ou falha dos processos normais de he-
mostasia. Os efeitos imediatos dependem da durao
e volume da hemorragia. A perda sbita de um tero
do volume sangneo pode ser fatal, mas pode-se
perder at dois teros vagarosamente durante 24h sem
que exista tal risco. Os sintomas so causados pela
diminuio sbita do volume sangneo e por sub-
seqente hemodiluio, com diminuio da capaci-
dade de transporte de O
2
do sangue.
Sintomas e sinais
A evoluo da hemorragia determina o grau dos
sintomas. Podem ocorrer desmaios, tontura, sede,
sudorese, pulso rpido e fraco e respirao rpida
(inicialmente profunda, a seguir superficial). A hi-
potenso ortosttica comum. A presso arterial
(PA) pode, de incio, elevar-se ligeiramente devido
constrio reflexa arteriolar, para cair gradualmente
em seguida. Caso o sangramento continue, a PA pode
cair e haver bito (ver tambm Cap. 204).
Achados laboratoriais
Durante e imediatamente aps a hemorragia, a
contagem de hemcias, a Hb e o Ht so enganosa-
mente altos devido vasoconstrio. Dentro de al-
gumas horas, o lquido tecidual penetra na circula-
o, levando hemodiluio e queda da contagem
de hemcias e Hb proporcionalmente gravidade
do sangramento. A anemia resultante normocti-
ca. Podem ocorrer granulocitose polimorfonuclear
e elevao da contagem de plaquetas nas primeiras
horas. Alguns dias aps o evento de sangramento,
surgem evidncias de regenerao (ou seja, reticu-
locitose): os esfregaos sangneos podem revelar
policromatofilia e macrocitose leve; se a hemorra-
gia for macia e aguda, podem-se observar normo-
blastos ocasionais e leuccitos imaturos.
Tratamento
O tratamento imediato consiste em hemostasia,
restaurao do volume sangneo e tratamento do
Merck_11a.p65 02/02/01, 13:45 843
choque. A transfuso sangnea, a nica maneira
confivel de restaurar rapidamente o volume san-
gneo, indicada para sangramento intenso com
ameaa de colapso vascular. O plasma o substitu-
to temporrio mais satisfatrio do sangue. As ten-
tativas com agentes qumicos (principalmente per-
fluoroqumicos) capazes de transportar O
2
tm tido
apenas um limitado sucesso. A infuso de soluo
salina ou dextrose tem somente efeito benfico tran-
sitrio. Indicam-se repouso absoluto, lquidos por
via oral (conforme a tolerncia) e outras medidas
padro para o tratamento do choque. O tratamento
subseqente pode incluir Fe para repor a quantida-
de perdida no sangramento.
ANEMIA CRNICA
PS-HEMORRGICA
uma anemia microctica causada por hemorra-
gia moderada e prolongada, como a que ocorre
no sangramento GI crnico (por exemplo, lce-
ra pptica ou hemorridas) ou em um stio uro-
lgico ou ginecolgico.
As caractersticas clnicas e o tratamento da
anemia crnica ps-hemorrgica sero discuti-
dos mais adiante, no tpico Anemia por Defi-
cincia de Ferro.
ANEMIAS CAUSADAS POR
ERITROPOIESE DEFICIENTE
ANEMIAS MICROCTICAS
A sntese deficiente ou defeituosa da heme ou
da globina produz uma populao de hemcias
microcticas. Entretanto, as alteraes iniciais po-
dem ser mnimas. O diagnstico diferencial (ver
TABELA 127.4) inclui anemia por deficincias
de Fe, de transporte de Fe e anemias da utiliza-
o de Fe, anemia da doena crnica e talasse-
mias (ver adiante Anemias Causadas por Sntese
Defeituosa da Hemoglobina). O termo anemia
microctica foi substitudo por anemia hipocr-
mica-microctica, uma vez que o grau de hipo-
cromia varia.
Distrbios no metabolismo de ferro
O Fe distribudo nos pools ativo metab-
licos e de armazenamento. O Fe corpreo total
no homem adulto sadio est por volta de 3,5g e
na mulher, 2,5g; a diferena est relacionada ao
tamanho corpreo e ausncia comum de um
pool significante de Fe de armazenamento nas
mulheres. O contedo aproximado no pool ativo
de um homem normal de 2.100mg na Hb, 200mg
na mioglobina, 150mg nas enzimas teciduais
(heme e no heme) e 3mg no compartimento de
transporte de Fe. O Fe armazenado nas clulas
teciduais como ferritina (700mg) e hemosside-
rina (300mg).
Absoro de Fe A dieta mdia americana,
que contm 6mg de Fe/kcal de alimento, muito
adequada para a homeostasia do Fe. Contudo, a
variao significativa na biodisponibilidade do Fe
diettico altera acentuadamente a absoro. A
absoro de Fe melhor quando o alimento con-
tm Fe heme (carne). A absoro de Fe no heme
reduzida por uma variedade de outros alimen-
tos (como fitatos e polifenis de fibras vegetais,
tanatos de chs, incluindo fosfoprotenas, fare-
lo). Assim, muitas interaes entre alimentos re-
sultam em biodisponibilidade. O cido ascrbi-
co o nico elemento alimentar comum que,
sabidamente, capaz de aumentar a biodisponi-
bilidade do Fe no heme.
Dos 10mg ao dia de Fe disponvel na dieta, no
adulto apenas 1mg absorvido, o qual essen-
cialmente equivalente perda diria pela desca-
mao celular da pele e intestino. Na depleo
de Fe, a absoro aumenta mas raramente para
> 6mg de Fe, exceto que seja adicionado Fe su-
plementar. Durante a infncia, existe um aumen-
to significativo das necessidades de Fe e parece
que as crianas esto num equilbrio de Fe-posi-
tivo para cobrir estas necessidades.
Embora a absoro de Fe ocorra no duodeno
e parte superior do jejuno, outras atividades GI
afetam a absoro. Assim, o Fe no heme da
dieta reduzido ao estado ferroso e liberado dos
ligantes alimentares pelas secrees gstricas.
Ainda no so claros os mecanismos reais de
absoro do Fe. Contudo, a regulao da absor-
o mediada de alguma maneira importante
pelas clulas da mucosa intestinal. O sinal pri-
mrio para a clula intestinal parece estar rela-
cionado ao pool total de Fe corpreo. A con-
centrao de ferritina srica est inversamente
relacionada quantidade de Fe absorvida; a fer-
ritina (ou transferrina) pode fornecer este sinal.
A eritropoiese aumentada (por exemplo, anemia
hemoltica congnita) tambm pode afetar a re-
gulao da captao e reteno de Fe pelas clu-
las da mucosa intestinal.
Metabolismo do Fe O Fe das clulas da mu-
cosa intestinal transferido para a transferrina,
que uma protena transportadora de Fe com dois
stios de ligao, sintetizada no fgado; este siste-
ma capaz de captar o Fe das clulas (intestinais,
macrfagos) e liber-lo aos receptores especficos
nos eritroblastos, clulas placentrias e hepticas.
Merck_11a.p65 02/02/01, 13:45 844
A transferrina liga-se aos receptores especficos de
membrana nos eritroblastos, o complexo transfer-
rina-Fe entra no precursor eritrocitrio por endoci-
tose e o Fe transferido para a mitocndria, que
insere o Fe na protoporfirina para transform-lo em
heme. A transferrina (com uma meia-vida plasm-
tica de 8 dias) expulsa para reutilizao.
O Fe no utilizado pela sntese eritrocitria
transferido pela transferrina para o pool de ar-
mazenamento, que possui duas formas. A mais
importante a ferritina (uma famlia heterognea
de protenas formada ao redor de um ncleo de Fe),
que uma frao de armazenamento solvel e ati-
va encontrada no fgado (nos hepatcitos), medula
ssea, bao (nos macrfagos), hemcias e no soro.
O pool de ferritina tecidual muito lbil e est
prontamente disponvel para qualquer exigncia
corprea de Fe. A ferritina circulante (soro) parece
ter sua origem no sistema fagocitrio mononuclear
(reticuloendotelial) e sua concentrao circulante
paralela ao das reservas corpreas (1ng/mL equi-
valente a 8mg de Fe no pool de armazenamen-
to). O segundo pool de armazenamento de Fe est
na hemossiderina, um pool relativamente inso-
lvel armazenado primariamente no fgado (nas c-
lulas de Kupffer) e na medula (nos macrfagos).
Como a absoro de Fe muito limitada, o cor-
po possui um mecanismo altamente conservador
para manejar suas necessidades dirias. Com a ida-
de, as hemcias sofrem fagocitose por parte dos
fagcitos mononucleares. A digesto resulta em Fe
disponvel, que captado pela transferrina para
reutilizao. Este sistema de reutilizao do Fe
to eficiente que cerca de 97% das necessidades
dirias de Fe (cerca de 25mg) so obtidas deste
pool de armazenamento; outra 1mg deriva da
absoro intestinal.
Avaliao laboratorial
Fe e capacidade de ligao do Fe Ambos os
testes devem ser realizados, j que a relao entre
seus valores importante. Existem diversos testes
e a variao do normal depende do mtodo a ser
utilizado. Geralmente, o Fe srico normal de 75 a
150g/dL (13 a 27mol/L) para homens e 60 a
140g/dL (11 a 25mol/L) para mulheres; a capa-
cidade total de ligao de Fe varia de 250 a
450g/dL (45 a 81mol/L). A concentrao de Fe
srico baixa na deficincia de Fe e na anemia da
doena crnica e elevada nos estados hemolticos
e sndromes de sobrecarga de Fe (ver Cap. 128).
Os pacientes recebendo tratamento com Fe por via
oral podem apresentar Fe srico normal, apesar da
deficincia existente; em tais circunstncias, um tes-
te vlido requer a suspenso da terapia com Fe por
24 a 48h. A capacidade de ligao de Fe (ou trans-
ferrina) elevada na deficincia de Fe, mas redu-
zida na anemia da doena crnica.
A ferritina srica, que medida atravs de
mtodos de radioimunoensaio, uma glicoprote-
na de armazenamento de Fe que existe como
isoferritina especfica de tecidos. A variao do
normal, na maioria dos laboratrios, de 30 a
300ng/mL e a mdia geomtrica de 88 para ho-
mens e 49 para mulheres. As concentraes sricas
de ferritina relacionam-se estreitamente com as re-
servas corpreas totais de Fe; assim, as concentra-
es baixas (< 12ng/mL) ocorrem somente nos es-
tados de deficincia de Fe e as concentraes ele-
vadas ocorrem nos estados de sobrecarga de Fe.
Nos casos de leso heptica (ou seja, hepatite) ou
de algumas neoplasias (especialmente leucemia
aguda, doena de Hodgkin e tumores do trato GI),
quando a ferritina pode ser semelhante a um rea-
gente de fase aguda, as concentraes sricas de
ferritina tambm esto elevadas. Deste modo, as
concentraes baixas de ferritina srica sempre
identificam a deficincia de Fe, mas podem estar
falsamente elevadas devido leso hepatocelular
ou presena de uma resposta de fase aguda.
O receptor srico de transferrina pode ser ava-
liado por ensaio imunoabsorvente ligado enzima
mtodo imunoenzimtico (ELISA), utilizando um
anticorpo monoclonal contra o receptor solvel.
Uma vez que o ELISA calcula a massa corprea
total dos receptores teciduais, esta uma medida
relativa da poro proliferativa ativa do ritron. A
variao do normal de 3,0 a 8,5g/mL. Os nveis
esto aumentados na deficincia inicial de Fe teci-
dual e em casos de eritropoiese aumentada. Os n-
veis so normais na anemia da doena crnica.
A ferritina eritrocitria pode ser medida cole-
tando-se sangue em heparina e separando as he-
mcias dos leuccitos e plaquetas (que tambm
contm ferritina) atravs de centrifugao Hypaque.
Aps hemlise, o radioimunoensaio da ferritina
eritrocitria indica o estado do armazenamento du-
rante os 3 meses anteriores (ou seja, o perodo de
vida das hemcias). A ferritina eritrocitria normal
varia com o teste empregado, mas geralmente est
entre 5 e 48ag/hemcia. Este valor < 5ag/hemcia
nas anemias por deficincia de Fe e est acentua-
damente elevado (quase sempre > 100ag/hemcia)
nos estados de sobrecarga de Fe (ver Cap. 128). O
nvel no afetado pela funo heptica ou outras
doenas agudas.
Protoporfirina eritrocitria livre A protopor-
firina eritrocitria livre est mensuravelmente aumen-
tada nos casos de sntese alterada na heme (por exem-
plo, deficincia de Fe, intoxicao por chumbo).
Entretanto, tem utilidade limitada, j que no dife-
rencia a deficincia de Fe devido anemia de uma
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doena crnica, sendo, deste modo, amplamente
substituda pelas avaliaes de ferritina.
Anemia por deficincia de ferro
(Anemia Hemorrgica Crnica; Anemia Hipocr-
mica-Microctica; Clorose; Anemia Hipocrmi-
ca da Gestao, Perodo Neonatal e Infncia)
uma anemia crnica caracterizada por hemcias
pequenas e plidas e depleo das reservas de Fe.
Etiologia
Deve sempre ser considerado como o meca-
nismo primrio da deficincia de Fe e a causa
mais importante de anemia, a perda sangnea;
nos adultos virtualmente o nico mecanismo
possvel. Em homens, a causa mais freqente o
sangramento oculto crnico, geralmente do trato
GI. Nas mulheres na pr-menopausa, a perda
menstrual pode ser a causa, mas devem-se con-
siderar outros mecanismos. Embora se possa su-
por que a ausncia de menstruao durante a
gravidez protege a me da deficincia de Fe,
necessria a suplementao de Fe por haver uma
perda lquida de Fe no feto em desenvolvimento
(ver ANEMIA no Cap. 251).
A deficincia de Fe pode tambm ser causada
por necessidade de Fe aumentada, absoro de Fe
diminuda, ou ambas. A deficincia de Fe prov-
vel durante os dois primeiros anos de vida, caso o
Fe diettico seja inadequado para o crescimento
rpido. As meninas adolescentes podem tornar-se
deficientes em Fe devido dieta inadequada para
as necessidades aumentadas do crescimento e
menstruao. O estiro de crescimento em meni-
nos adolescentes tambm pode produzir um aumen-
to significativo na demanda de Fe, resultando em
eritropoiese deficiente em Fe.
Outras bases da anemia podem ser a absoro
diminuda de Fe aps gastrectomia, sndromes
de malabsoro do intestino delgado superior e,
ocasionalmente, algumas formas de pica (prima-
riamente barro), mas tais mecanismos so raros,
quando comparados com o sangramento. As prin-
cipais formas de pica (por exemplo, amido, bar-
ro, gelo, etc.) esto associadas ingesto dimi-
nuda, causada por substituio calrica, ao in-
vs de absoro diminuda. Nos casos de hem-
lise intravascular crnica (por exemplo, hemo-
globinria paroxstica noturna, coagulao in-
travascular disseminada crnica, prteses de vl-
vulas cardacas defeituosas), a fragmentao de
hemcias (reconhecvel em um esfregao perif-
rico) podem produzir deficincia de Fe devido a
hemoglobinria e hemossiderinria crnicas.
Fisiopatologia
Como o Fe precariamente absorvido, a maio-
ria das pessoas tem dificuldade em satisfazer as
necessidades dirias. Perdas adicionais devido
menstruao (mdia de 0,5mg ao dia), gravidez (0,5
a 0,8mg ao dia), lactao (0,4mg ao dia) e sangra-
mento devido a doena ou acidente levam pronta-
mente deficincia de Fe. A depleo de Fe, que
ocorre em estgios, culmina em depleo.
Estgio 1 A perda de Fe excede a ingesto, pro-
vocando a depleo progressiva das reservas de Fe (re-
presentadas pelo contedo de Fe na medula ssea).
Embora a Hb e o Fe plasmtico permaneam normais,
a concentrao srica de ferritina cai < 20ng/mL).
Conforme as reservas de Fe diminuem, ocorre um
aumento compensatrio da absoro de Fe diettico e
da concentrao de transferrina (representada por uma
elevao da capacidade de ligao de Fe).
Estgio 2 As reservas exauridas no satisfa-
zem as necessidades da medula eritride. Enquanto
o nvel plasmtico de transferrina aumenta, a con-
centrao plasmtica de Fe diminui, levando a
uma diminuio progressiva da disponibilidade
de Fe para a formao de hemcias. Quando o Fe
plasmtico cai a nveis < 50g/dL (< 9mol/L) e
a saturao de transferrina para < 16%, a eritro-
poiese prejudicada. A concentrao do receptor
de ferritina srica eleva-se (< 8,5mg/L).
Estgio 3 Ocorre uma anemia com apareci-
mento de hemcias e ndices normais.
Estgio 4 Apresenta microcitose, e, em segui-
da, hipocromia.
Estgio 5 A deficincia de Fe afeta os tecidos,
resultando em sintomas e sinais.
Sintomas e sinais
Alm das manifestaes usuais da anemia alguns
sintomas parecem ser especficos da falta de Fe. Na
deficincia crnica e grave de Fe, o paciente pode apre-
sentar pica (por exemplo, por sujeira ou tinta) ou pagofagia
(desejo por gelo); glossite, quilose e coilonquia e, em
casos raros, apresentar disfagia associada rede eso-
fgica ps-cricide (ver DISTRBIOS OBSTRUTIVOS no
Cap. 20). Finalmente, podem ocorrer fadiga e perda
do vigor, devido a um efeito separado sobre os tecidos
(talvez uma disfuno enzimtica celular relacionada
s enzimas que contm Fe).
Diagnstico
Apesar da pica e, especialmente, a pagofagia
sugerirem deficincia de Fe como o mecanismo do
diagnstico diferencial de anemia microctica, no
existem sintomas ou sinais patognomnicos. Por-
tanto, os achados laboratoriais (ver TABELA 127.4)
so crticos para o diagnstico. O critrio clssico
de eritropoiese com deficincia de Fe a ausncia
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de reservas de Fe na medula. Outros achados labo-
ratoriais seguem um padro previsvel dos estgios
fisiopatolgicos. A baixa concentrao de ferritina
srica (< 12ng/mL) identifica deficincia de Fe.
Entretanto, os nveis de ferritina so elevados na
presena de leso heptica e em algumas neopla-
sias e devem ser interpretados com cuidado. O au-
mento do receptor de transferrina srica para
> 8,5g/mL e concentraes reduzidas de ferritina
nas hemcias (< 5ag/mL) proporciona uma avalia-
o no invasiva excelente do estado do Fe.
Uma vez que a deficincia de Fe limita a eritro-
poiese, ocorre a reticulocitopenia. A presena de
policromatofilia em um esfregao sangneo peri-
frico, em um paciente com caractersticas de defi-
cincia de Fe, sugere que o Fe se tornou recente-
mente disponvel. No estando presente uma fonte
exgena, as possveis causas so o sangramento
proximal ao duodeno (local de absoro de Fe),
sangue peritoneal livre de uma gravidez ectpica e
Fe de um estado hemoltico intravascular (por
exemplo, hemoglobinria noturna paroxstica).
Tratamento
O tratamento com Fe, sem a busca da causa, uma
m prtica; o local de sangramento deve sempre ser
pesquisado, mesmo em casos de anemia leve.
O Fe pode ser fornecido por vrios sais de ferro
(por exemplo, sulfato, fumarato ou gluconato ferroso)
Fe sacarato VO 30min antes das refeies (ali-
mentos ou anticidos podem reduzir sua absor-
o). A adio de cido ascrbico (500mg) au-
mentar a absoro de Fe sem agravar o descon-
forto gstrico. O Fe em cpsulas entricas com
revestimento no bem absorvido e no tem lugar
na terapia. O Fe por via oral mais seguro que o
parenteral, embora a taxa e padro de resposta de
Hb sejam os mesmos. O Fe parenteral deve ser
reservado a pacientes que no toleram ou no inge-
rem o Fe por via oral, ou para aqueles que perdem
grandes quantidades de sangue de forma contnua,
devido a distrbios capilares ou vasculares (por
exemplo, telangiectasia hemorrgica hereditria).
A resposta mxima de reticulcitos geralmente
ocorre 7 a 10 dias aps o incio da reposio de Fe.
O grau de reticulocitose menor que o atingido na
reposio com B
12
ou cido flico nas anemias me-
galoblsticas. O reconhecimento de policromato-
filia progressiva no esfregao sangneo permite
documentar o processo de reparo com menos es-
foro e custo do que o exigido na contagem real de
reticulcitos. Durante duas semanas, a Hb eleva-se
pouco, mas a elevao subseqente deve ser de 0,7
a 1g/semana na anemia grave. Uma resposta sub-
TABELA 127.4 DIAGNSTICO DIFERENCIAL DA ANEMIA MICROCTICA
Deficincia Deficincia Deficincia Deficincia Deficincia
Deficincia Deficincia Deficincia Deficincia Deficincia no transporte no transporte no transporte no transporte no transporte Utilizao Utilizao Utilizao Utilizao Utilizao Reutilizao Reutilizao Reutilizao Reutilizao Reutilizao
de ferro de ferro de ferro de ferro de ferro de ferro de ferro de ferro de ferro de ferro de ferro de ferro de ferro de ferro de ferro de ferro de ferro de ferro de ferro de ferro
Sangue perifrico
Microcitose (M) versus hipocromia (H) M > H M > H M > H M > H
Clulas-alvo policromatoflicas Ausentes Ausentes Presentes Ausentes
Hemcias pontilhadas Ausentes Ausentes Presentes Ausentes
Amplitude do volume de distribuio Normal
de hemcias
Ferro srico
Ferro srico: capacidade de ligao de ferro : : :Normal :
Saturao da transferrina (%) < 10 0 > 50 > 10
Ferritina srica
(normal, 30 300ng/mL) < 12 Sem dados > 400 30 400
disponveis
Ferritina eritrocitria
(normal, 5 48ag/hemcia) < 5 Sem dados > 50 5 45
disponveis
Medula ssea
Relao eritrcito-granulcito 1:1 1:2 1:1 1:2 1:1 5:1 1:1 1:2
(normal, 1:3 1:5)
Ferro medular Ausente Presente Presente
Sideroblastos anelados Ausentes Ausentes Presentes Ausentes
= aumentada; = diminuda.
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normal pode ser resultante de hemorragia contnua,
infeco de base ou doena maligna, ingesto in-
suficiente de Fe ou, muito raramente, malabsoro
de Fe por via oral. Conforme a Hb aproxima-se de
seu valor normal, seu ritmo de aumento diminui; a
anemia deve estar corrigida em 2 meses. O trata-
mento deve ser continuado por 6 meses para re-
por as reservas teciduais.
Anemia por deficincia do
transporte de ferro
(Atransferrinemia)
A anemia por deficincia do transporte de ferro
extremamente rara e ocorre quando o Fe no pode
se mover dos locais de armazenamento (clulas
mucosas, fgado, etc.) para os precursores eritro-
poiticos. O mecanismo presumvel compreende a
ausncia da protena transportadora de Fe, a trans-
ferrina, ou a presena de uma molcula defeituosa
de transferrina. Alm da anemia, a hemossiderose
do tecido linfide proeminente, especialmente ao
longo do trato GI.
Anemias por utilizao de ferro
As anemias por utilizao de ferro so causa-
das por utilizao inadequada ou anormal do Fe
intracelular para a sntese de Hb, apesar das quan-
tidades adequadas ou aumentadas de Fe dentro
das mitocndrias dos precursores das hemcias
em desenvolvimento. Este defeito inclui hemo-
globinopatias, primariamente do tipo talassmi-
co e anemias sideroblsticas ou mieloblsticas.
J que outras caractersticas clnico-laboratoriais
auxiliam a definir as circunstncias da talassemia,
o termo sideroblstica geralmente aplicado para
o segundo subgrupo.
Como os estados sideroblsticos (ou idiopticos)
primrios so atualmente definidos como parte da
sndrome mielodisplsica, o termo sideroblastose
utilizado apenas por alguns para inferir-se todas
as formas verdadeiramente displsicas.
Embora a anemia sideroblstica seja comumente
microctica e hipocrmica, uma alta amplitude de
volume de distribuio (RDW) de hemcias re-
sulta da populao dimrfica (grande e pequena)
de clulas circulantes; a heterogeneidade celular
reconhecvel ao exame do esfregao sangneo
perifrico. Uma evidncia importante para a sn-
tese defeituosa da heme no sangue perifrico a
presena de hemcias-alvo, policromatoflicas e
pontilhadas (ou seja, sidercitos). Outras caracte-
rsticas laboratoriais incluem aumento da concen-
trao de Fe e ferritina sricos e saturao da trans-
ferrina. A hiperplasia eritride com caractersti-
cas displsicas est presente na medula ssea; a
colorao do ferro revela a caracterstica morfo-
lgica patognomnica de mitocndrias paranu-
cleares carregadas de Fe nas hemcias em desen-
volvimento (sideroblastos anelados). Nas formas
adquiridas, especialmente a forma idioptica ou
primria, outras caractersticas de mielodisplasia
so evidentes com granulocitopoiese e megaca-
ricitos uninucleados.
Estas anemias caracterizam-se particularmente
pela evidncia de eritropoiese ineficaz, definida
clinicamente como anemia e reticulocitopenia re-
lativa ou absoluta na presena de hiperplasia eri-
tride. O Fe radiomarcado transfere-se rapidamen-
te da transferrina plasmtica para a medula, mas
no reaparece normalmente nas hemcias circu-
lantes numa taxa normal. Os estudos ferrocinti-
cos fornecem evidncias de eritropoiese ineficaz,
implicando em que a dispoiese aumenta a morte
intramedular de hemcias.
Etiologia e fisiopatologia
Os mecanismos fisiopatolgicos especficos que
produzem sideroblastos reconhecveis so desco-
nhecidos. A lista de doenas que esto ocasional-
mente associadas com sideroblastose impressio-
nante e virtualmente todas produzem outros defei-
tos mais tpicos de eritropoiese.
A anemia sideroblstica pura, sem alteraes na
arquitetura e produo de plaquetas e leuccitos,
extremamente rara. Virtualmente, todos os casos
com essas alteraes esto associados com o esta-
do mielodisplsico.
Prognstico e tratamento
Os melhores resultados de um tratamento so
obtidos aps reconhecimento e remoo de uma
causa especfica (especialmente lcool). Apesar
dos raros casos congnitos responderem piri-
doxina, na dose de 50mg, 3 vezes ao dia VO, a
correo completa da anemia no obtida. Ten-
tativas semelhantes, em casos adquiridos, no
produziram respostas. Em geral, os casos idio-
pticos devem ser tratados sintomaticamente
como parte da abordagem mielodisplasia. Se a
anemia produz sintomas cardiopulmonares, as
transfuses de concentrados de hemcias podem
ser necessrias. As transfuses podem ser evita-
das em pacientes cuja eritropoietina (EPO) sri-
ca seja menos que apropriada para a Hb medida.
A reposio de EPO pode produzir estmulo ade-
quado ao aumento dos valores de hemcias pr-
ximos ao normal evitando a necessidade de trans-
fuses. Devido sobrecarga j significativa de
Fe, tais transfuses aceleram o surgimento de
sintomas clnicos secundrios hemossiderose,
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devendo-se considerar a terapia com quelantes
de Fe. Quase todos os casos idiopticos so par-
te da sndrome mielodisplsica, deste modo,
aplicvel o tratamento para a sndrome mielo-
displsica (ver MIELODISPLASIA, adiante).
Anemia da doena crnica
(Anemia da Reutilizao de Ferro)
A anemia da doena crnica a segunda for-
ma mais comum de anemia no mundo. Inicial-
mente, as hemcias so normocticas; com o tem-
po elas se tornam microcticas. O principal as-
pecto o de que a massa eritride medular no
consegue se expandir apropriadamente em res-
posta anemia.
Pensava-se que esse tipo de anemia ocorria
como parte de um distrbio crnico em que as
infeces, doenas inflamatrias (especialmente
AR) e cncer so as mais freqentemente iden-
tificadas; entretanto, a doena de base no preci-
sa necessariamente ser crnica, j que as caracte-
rsticas fisiopatolgicas desta anemia surgem tem-
porariamente durante, virtualmente, qualquer in-
feco ou inflamao. Trs mecanismos fisiopa-
tolgicos foram identificados: 1. Tem-se demons-
trado a ligeira reduo da sobrevida das hem-
cias (dentro do potencial de produo compen-
satria de uma medula normal) em pacientes com
cncer e doena granulomatosa infecciosa crni-
ca. O mecanismo exato desta leso extracorpus-
cular de hemcias desconhecido, embora, re-
centemente, 50.000kD de protena tenham sido
encontrados em alguns pacientes com cncer. 2.
A diminuio da produo de EPO e da resposta
medular resulta em eritropoiese deficiente. As
citocinas derivadas de macrfagos (por exem-
plo, interleucina-1, fator de necrose tumoral,
interferon-) encontradas em pacientes com
infeces, estados inflamatrios e cncer cau-
sam esta diminuio na produo de EPO. 3. O
metabolismo intracelular de Fe est prejudicado.
A eficiente reciclagem de Fe derivado de hem-
cias senescentes proporciona um mecanismo cr-
tico de equilbrio do Fe. Na doena crnica, as
clulas reticulocitrias retm tenazmente Fe das
hemcias senescentes, tornando-o indisponvel
para a sntese de Hb pelo ritron. Existe reticu-
locitopenia e insuficincia de compensao da
anemia atravs de hiperplasia eritride. O meta-
bolismo prejudicado de Fe e a resultante eritro-
poiese deficiente tambm se devem produo
de citocina inflamatria.
Sintomas, sinais e achados
laboratoriais
Os achados clnicos so, geralmente, os da
doena de base (sejam infeces, inflamaes ou
cncer). Os achados laboratoriais so mostrados
na TABELA 127.4. A anemia geralmente mode-
rada, raramente com Hb < 8g/dL, a no ser que
tambm exista um mecanismo adicional compli-
cante. A determinao da ferritina e transferrina
srica auxilia a diferenciar a deficincia de Fe das
anemias das doenas crnicas. Se houver defi-
cincia de Fe associada a anemias da doena cr-
nica, a ferritina srica no est aumentada (ge-
ralmente permanecendo < 100ng/mL). Assim,
no quadro clnico de infeco, inflamao ou cn-
cer, um nvel marginal de ferritina sugere que a
deficincia de Fe sobrepe-se anemia da doena
crnica. Como, s vezes, a ferritina srica pode
atuar como um reagente de fase aguda, pode-se
usar o receptor de ferritina ou transferrina srica
eritrocitria para o diagnstico.
Tratamento
O mais importante tratar a doena de base. Uma
vez que as anemias geralmente so leves, normal-
mente as transfuses no so necessrias, e com
freqncia, a EPO recombinante corrige-as com
poucas ou sem transfuses. Como ocorrem tanto a
produo reduzida como a resistncia da medula
EPO, especialmente em pacientes com cncer, as
doses so um pouco maiores (150 a 300U/kg s.c. 3
vezes/semana) que as utilizadas na insuficincia
renal. provvel uma boa resposta se, aps 2 se-
manas de tratamento, a Hb aumentou > 0,5g/dL e a
ferritina srica est < 400ng/mL. necessria a
suplementao de Fe para assegurar uma resposta
adequada EPO.
ANEMIAS NORMOCRMICAS-
NORMOCTICAS
A eritropoiese deficiente (ou seja, insuficincia
medular), resulta em anemias normocrmicas-normo-
cticas, que se caracterizam por RDW normal e reti-
culocitopenia (ou seja, liberao diminuda de clu-
las), e a no expanso da massa eritride em resposta
anemia. Os mecanismos envolvidos compreendem
a hipoproliferao, hipoplasia e mielotsica.
Anemias hipoproliferativas
So anemias causadas por resposta deficiente ou
ausente EPO e a estmulos humorais da
citocina relacionados.
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O mecanismo fisiopatolgico das anemias
hipoproliferativas parece ser a diminuio de pro-
duo relativa ou absoluta de eritropoietina ou
um estado hipometablico com resposta prejudi-
cada EPO. Conforme mencionado anteriormen-
te, as anemias por deficincia de Fe e da doena
crnica so hipoproliferativas, uma vez que apre-
sentam hiperplasia eritride restrita e diminuio
da produo de EPO e da responsividade medu-
lar. A hipoproliferao est comumente associada
a anemias de doena renal, estados hipometabli-
cos (por exemplo, hipotireoidismo, hipopituita-
rismo) e insuficincia protica, todos reduzem a
produo de EPO.
ANEMIA DA DOENA RENAL
A gravidade da anemia correlaciona-se com a
extenso da disfuno renal. A produo renal de
EPO geralmente equipara-se funo excretora
renal; ocorre anemia quando o clearance de crea-
tinina < 45mL/min. A produo diminuda de eri-
tropoietina, resultante de EPO reduzida expres-
sa como reticulocitopenia perifrica e resposta
medular subnormal (ausncia de hiperplasia eritri-
de para o grau de anemia). As leses renais prim-
rias da regio glomerular (por exemplo, amiloido-
se, nefropatia diabtica) geralmente resultam em
anemia mais grave, devido a seu grau de insufi-
cincia excretora.
O termo anemia da insuficincia renal refere-
se apenas ao mecanismo hipoeritropoieticon-
mico hipoproliferativo, mas outros mecanismos
podem aumentar a gravidade deste distrbio. Na
uremia, comum a hemlise leve; sua base
incerta, mas est relacionada com a reteno dos
debris metablicos da uremia que, de alguma
forma, lesam as hemcias. Menos comum, po-
rm, mais facilmente reconhecvel, a anemia
associada fragmentao de hemcias (anemia
hemoltica traumtica), que ocorre quando o
endotlio renal vascular lesado (por exemplo,
na hipertenso maligna, poliarterite nodosa ou
necrose cortical aguda). A hemlise traumtica
pode ser reconhecida no esfregao de sangue pe-
rifrico pela fragmentao de hemcias e geral-
mente com trombocitopenia associada. Em crian-
as, esta pode ser uma doena aguda, geralmente
fatal e chamada de sndrome hemoliticourmica
(ver PRPURA TROMBOCITOPNICA TROMBTICA-
SNDROME HEMOLITICOURMICA no Cap. 133).
O tratamento dirigido para a doena renal de
base. Caso se restabelea a funo renal adequada,
corrige-se a anemia. Em pacientes em dilise a lon-
go prazo, ocorre eritropoiese aumentada, mas esta
raramente reverte-se ao normal. A EPO humana
recombinante, iniciando-se com 50 a 100U/kg IV
ou s.c. 3 vezes por semana o tratamento de esco-
lha. Devem ser administrados suplementos de Fe
para se atingir uma resposta adequada EPO. Vir-
tualmente, todos os valores eritrocitrios aumenta-
ro at o normal, ou quase, em 8 a 12 semanas. A
manuteno em doses reduzidas (cerca de metade da
dose de induo) pode ser dada 1 a 3 vezes/semana.
As transfuses raramente so indicadas, exceto
quando se desenvolvem sinais e sintomas cardio-
pulmonares.
ANEMIA DA DEPLEO PROTEICA
Os achados laboratoriais e clnicos imitam aque-
les dos estados hipometablicos e da hipoeritro-
poietinemia. O mecanismo foi relacionado com o
hipometabolismo geral. O papel exato da protena
na hematopoiese no claro.
Anemia aplstica
(Anemia hipoplstica)
a anemia resultante da perda de precursores eri-
trides devido a defeito no pool de clulas-
tronco ou a leso ao microambiente que man-
tm a medula, e quase sempre com valores de
VCM prximos ao limite superior.
O termo anemia aplstica, implica comumente
em pan-hipoplasia da medula com leucopenia e
trombocitopenia associadas. Esta confuso na no-
menclatura levou ao termo aplasia pura de hem-
cias, que define a reduo acentuada e seletiva ou
a ausncia dos precursores eritrides. Embora am-
bos os distrbios sejam incomuns, a anemia apls-
tica mais comum.
Cerca de metade dos casos de anemia aplstica
verdadeira (mais comum em adolescentes e adultos
jovens) idioptica. As causas reconhecidas so os
agentes qumicos (por exemplo, benzeno, arsnico
inorgnico), radiao e drogas (por exemplo, antineo-
plsicos, antibiticos, drogas antiinflamatrias no
esterides [DAINE], anticonvulsivantes). O mecanis-
mo desconhecido, mas a base parece ser uma hiper-
sensibilidade seletiva (talvez gentica). Uma forma
muito rara de anemia aplstica, anemia de Fanconi
(um tipo de anemia aplstica familiar com alterao
ssea, microcefalia, hipogonadismo e pigmentao
marrom da pele), ocorre em crianas com cromos-
somos anormais. Portanto, no feito um diagnsti-
co especfico at sobrevir alguma doena. Tais doen-
as (especialmente infeces agudas ou distrbios in-
flamatrios) podem resultar em citopenias perifri-
cas. Com o desaparecimento do evento causal, os
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valores perifricos retornam ao normal, independen-
temente da massa medular reduzida.
A aplasia pura de hemcias implica em um me-
canismo que, seletivamente, destri os precursores
eritrides. A eritroblastopenia aguda um desapa-
recimento reversvel breve de precursores eritri-
des na medula, durante uma variedade de doenas
virais agudas, especialmente em crianas. A infec-
o por parvovrus humano parece ser a causa mais
comum desse evento. Esta pode ser reconhecida for-
tuitamente, uma vez que a anemia tem uma dura-
o maior que a infeco aguda. A aplasia crnica
de hemcias tem sido associada a distrbios hemo-
lticos (eritroblastopenia aguda), timomas e leso
imunolgica e menos freqentemente a drogas (por
exemplo, tranqilizantes, anticonvulsivantes), toxinas
(fosfatos orgnicos), deficincia de riboflavina e leu-
cemia linfoctica crnica. Uma forma congnita rara,
a sndrome de Blackfan-Diamond, que se pensa-
va originalmente manifestar-se na infncia, tem sido
diagnosticada na idade adulta. A presena de anor-
malidades sseas dos polegares ou dedos e baixa
estatura sugerem o diagnstico.
Sintomas, sinais e achados
laboratoriais
Apesar do incio da anemia aplstica ser geral-
mente insidioso, em geral, ocorrendo durante se-
manas ou meses aps a exposio a uma toxina,
ocasionalmente explosivo. Os sinais variam com
a gravidade da pancitopenia. Os sintomas gerais
da anemia usualmente so graves. A palidez crea
da pele e das membranas mucosas caracterstica.
Os casos crnicos podem mostrar considervel pig-
mentao marrom da pele.
Pode ocorrer trombocitopenia grave, com san-
gramento das membranas mucosas e da pele. So
freqentes as hemorragias do fundo de olho. A agra-
nulocitose, com infeces potencialmente fatais,
comum. No h esplenomegalia, a no ser que in-
duzida por hemossiderose transfusional.
As hemcias so normocrmicas e normocti-
cas (algumas vezes, marginalmente macrocticas).
A contagem de leuccitos 1.500/L
3
comum,
a reduo ocorre principalmente nos granulcitos.
As plaquetas, em geral, esto acentuadamente re-
duzidas. Os reticulcitos esto diminudos ou au-
sentes, mesmo quando h hemlise coexistente. O
aspirado de medula ssea acelular. O Fe srico
est elevado.
Os sintomas da aplasia pura de hemcias so
geralmente mais leves e relativos ao grau da ane-
mia ou ao distrbio de base. A celularidade e a
maturao da medula podem ser normais, exceto
pela ausncia completa de precursores eritrides.
Tratamento
A globulina antitimoctica (ATG) eqina, em
dose de 15mg/kg diluda em 500mL de soluo
salina e infundida IV durante 4 a 6h, por 10 dias
consecutivos, tem produzido respostas em cerca
de 60% dos pacientes; ela se tornou o tratamento
de escolha para pacientes idosos ou aqueles sem
um doador compatvel. Como a ATG um pro-
duto biolgico, podem ocorrer reaes alrgicas
e doena do soro; todos os pacientes necessitam
de teste cutneo (para identificar alergia a soro
eqino) e corticosterides concomitantes (pred-
nisona 40mg/m
2
ao dia VO iniciando no 7 dia,
por 10 dias ou at cederem os sintomas). A ci-
closporina (5 a 10mg/kg ao dia VO) to eficaz
quanto a ATG e tem produzido uma resposta em
cerca de 50% onde a ATG falhou, sugerindo que
seu mecanismo de ao pode ser diferente. A
combinao de ciclosporina e ATG tambm
eficaz. Atualmente, a eficcia desses agentes li-
mitou o transplante aos casos muito graves ou
que no obtiveram resposta. Os pacientes no
responsivos ao tratamento com ATG ou ciclos-
porina podem responder ao tratamento com cito-
cinas (EPO, fator estimulante de colnia de gra-
nulcitos ou fator estimulante de colnia de granu-
lcitos e macrfagos).
O transplante de medula ssea de um gmeo
idntico ou parente HLA-compatvel um trata-
mento comprovado da anemia aplstica, particu-
larmente naqueles < 30 anos de idade. No diag-
nstico, devem-se avaliar os irmos quanto com-
patibilidade dos antgenos linfocticos humanos
(HLA). Como as transfuses sangneas repre-
sentam um risco para um transplante satisfatrio
subseqente, os produtos sangneos devem ser
utilizados somente quando essenciais.
A aplasia pura de hemcias tem sido satisfa-
toriamente tratada com imunossupressores (pred-
nisona, ciclosporina e ciclosfosfamida), especial-
mente quando uma base imunolgica est impli-
cada. J que os pacientes com aplasia pura de he-
mcias, associada a timoma, melhoram aps
timectomia, deve-se pesquisar a presena de tal le-
so atravs de tomografia computadorizada (TC),
devendo-se considerar a cirurgia.
Anemia mielotsica
a anemia causada por infiltrao e substituio
do espao medular normal por clulas anormais
ou no hematopoiticas.
Normocromia, anisocitose, poiquilocitose e a
presena de hemcias nucleadas no esfregao so
as marcas registradas da anemia mielotsica; tam-
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bm se observam clulas mielides imaturas. Es-
tes achados ocorrem quando existe substituio
da medula por neoplasias infiltrativas, doenas
granulomatosas (lipdeos), doenas do armazena-
mento ou fibrose.
Os termos descritivos utilizados nesta anemia
podem causar confuso. A metaplasia mielide re-
fere-se hematopoiese extramedular no fgado,
bao ou linfonodos, que pode acompanhar a mie-
lotsica de qualquer causa. A mielofibrose, substi-
tuio da medula por faixas de tecido fibroso, pode
ser idioptica ou secundria. Um termo antigo,
metaplasia mielide agnognica, indica mielofi-
brose primria com ou sem hematopoiese extra-
medular. Em alguns casos, a mielosclerose (nova
formao ssea) associa-se mielofibrose.
Existe uma hiptese de que esta forma de anemia
a seqela lgica de uma quantidade diminuda de
tecido hematopoitico funcionante. Outros fatores
considerados, mas no comprovados, incluem um
defeito metablico relacionado com a doena de base
e, em alguns casos, com a eritrofagocitose.
A causa mais comum a metstase para a me-
dula ssea oriunda de tumores primrios (mais
freqentemente da mama, ou prstata, com me-
nos freqncia, rins, pulmes, supra-renais ou ti-
reide). Nos distrbios mieloproliferativos (por
exemplo, estgio final ou de exausto da policite-
mia vera, leucemia mieloctica crnica, mielofi-
brose) pode-se observar anemia mielotsica Em
todas elas, pode-se observar fibrose medular, mas
a mielofibrose verdadeira um defeito de clu-
la-tronco em que a fibrose reativa a outros
eventos. Em crianas, uma causa rara a doena
de Albers-Schnberg.
Sintomas e sinais
Em casos graves, podem estar presentes sinto-
mas da anemia e da doena de base. A esplenome-
galia pode ser macia e associada hepatomega-
lia. A presso da esplenomegalia pode estar apre-
sentando sintomas, particularmente em pacientes
com mielofibrose ou doenas do armazenamento. A
substituio da medula por tumores malignos rara-
mente se associa a aumento de volume de um r-
go, e a hematopoiese modesta. Essa doena
metasttica quase sempre sugerida por leucoeri-
troblastose no sangue perifrico.
A anemia, em geral, moderadamente grave,
caracteristicamente normoctica, mas pode ser
levemente macroctica. As medidas da eritropoie-
se apresentam valores normais ou aumentados,
em alguns casos. O ciclo vital das hemcias ge-
ralmente est reduzido. As alteraes na morfo-
logia eritrocitria podem revelar extrema varia-
o de tamanho e forma; no sangue perifrico,
tambm so freqentes as hemcias nucleadas
(na maioria normoblastos) e leuccitos imatu-
ros. O termo leucoeritroblstico aplica-se a este
padro celular, que resulta da ruptura dos sinu-
sides medulares e liberao de clulas imaturas
ou de hematopoiese extramedular. A policroma-
tofilia e a reticulocitose esto quase sempre pre-
sentes. A reticulocitose, que pode ser causada
pela liberao prematura de reticulcitos da
medula ou de stios extramedulares, no neces-
sariamente um ndice de regenerao sangnea
aumentada. A contagem de leuccitos pode ser
normal, reduzida ou aumentada. A contagem de
plaquetas geralmente baixa, podendo-se obser-
var plaquetas gigantes e de forma bizarra.
Os estudos cinticos com Fe marcado podem
indicar atividade hematopoitica no bao e no f-
gado. A medula pode ser difcil de ser obtida atra-
vs de aspirao; os achados variam de acordo com
a doena de base. A bipsia de medula, com o uso
de trpanos, geralmente necessria para o estabe-
lecimento do diagnstico.
Os raios X revelam leses osseiformes (mielos-
clerose) caractersticas de mielofibrose de longa
durao ou outras alteraes sseas (ou seja, le-
ses lticas ou osteoblsticas de uma neoplasia),
sugerindo a causa da anemia.
Tratamento
O distrbio de base deve ser tratado. Nos ca-
sos idiopticos, o tratamento de suporte. Indi-
cam-se transfuses, se a anemia produzir sinto-
mas cardiovasculares. Na mielofibrose primria,
a EPO ou os andrognios e os corticosterides
foram utilizados como tentativa de aumentar a
produo de hemcias ou de diminuir a hemli-
se; observaram-se apenas respostas modestas. A
hidroxiuria (500mg ao dia ou em dias alterna-
dos) diminui o tamanho do bao e aumenta os
valores eritrocitrios em muitos pacientes, mas a
resposta requer 6 a 12 meses de tratamento.
Mielodisplasia
A anemia comumente uma caracterstica proe-
minente da mielodisplasia (ver Cap. 138). Ela nor-
mocrmica-normoctica e associa-se a um menor
grau de atividade eritride na medula, a alteraes
megaloblastides e displsicas e, algumas vezes, a
nmeros aumentados de sideroblastos anelados,
como observado anteriormente. Com freqncia, a
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anemia sintomtica pode ser tratada com terapia de
EPO. particularmente bem-sucedida em pacien-
tes cujos nveis de EPO srica so menores do que o
esperado para o grau de anemia. Uma vez que a eri-
tropoiese defeituosa est presente e a anemia no
causada por diminuio da secreo de EPO, so
necessrias doses farmacolgicas; cerca de 50% de
pacientes respondem, eliminando assim a necessi-
dade de transfuses.
ANEMIA MACROCTICA NO
MEGALOBLSTICA
A forma no megaloblstica da anemia macrocti-
ca (ou seja, VCM > 95fL/clula) heterognea, na
qual as alteraes macrocticas perifricas no esto
associadas com as caractersticas laboratoriais, bio-
qumicas e clnicas tpicas da megaloblastose.
A anemia macroctica no megaloblstica ocorre
em vrios estados clnicos, nem todos conhecidos. A
macrocitose com excesso de membrana eritrocitria
ocorre em pacientes com doena heptica crnica,
nos quais a esterificao do colesterol defeituosa.
Como a modelagem da membrana eritrocitria ocor-
re no bao, aps liberao de clulas da medula, as
hemcias podem estar levemente macrocticas aps
esplenectomia, embora essas alteraes no estejam
associadas com a anemia. A ingesto crnica de l-
cool tem-se associado com os ndices macrocticos
eritrocitrios (geralmente VCM de 95 a 105fL/clula);
essas alteraes no so causadas por deficincia de
cido flico ou outro mecanismo metablico identi-
ficvel. H macrocitose leve tambm na anemia
aplstica (ver anteriormente), especialmente quando
ocorre a recuperao. Em cada uma dessas circuns-
tncias, a anemia relaciona-se aos distintos mecanis-
mos da macrocitose, e a medula no se encontra me-
galoblstica. Uma evidncia adicional para a base da
macrocitose a ausncia de macrovalcitos tpicos
no esfregao perifrico e o aumento da RDW, tpico
da anemia megaloblstica clssica.
Finalmente, as alteraes macrocticas so comuns
na mielodisplasia, na qual a heterogeneidade celular
enfatizada por RDW elevada e anisocitose acentua-
da. A medula ssea contm precursores eritrides
megaloblastides (tambm comuns na doena hep-
tica avanada), o que denota padres de cromatina
nuclear densos e grosseiros que diferem das altera-
es da anemia megaloblstica tpica.
ANEMIAS MACROCTICAS
MEGALOBLSTICAS
Os estados megaloblsticos resultam de uma
sntese defeituosa de DNA. A sntese de RNA
continua, resultando em aumento da massa cito-
plasmtica e maturao. As hemcias macrova-
locticas entram na circulao e todas as clulas
apresentam dispoiese, na qual a maturidade cito-
plasmtica maior que a maturidade nuclear,
produzindo megaloblastos na medula. A dispoiese
aumenta a morte celular intramedular (eritropoie-
se ineficaz) com resultantes hiperbilirrubinemia
indireta e hiperuricemia.
Como a dispoiese afeta todas as linhagens ce-
lulares, podem ocorrer leucopenia e trombocito-
penia com a anemia, embora geralmente tardias
em seu desenvolvimento. Outra caracterstica t-
pica do estado megaloblstico a reticulocito-
penia decorrente da eritropoiese. A hipersegmen-
tao dos leuccitos polimorfonucleares um
achado padro dos estados megaloblsticos; o
mecanismo de sua produo desconhecido. Alm
do reconhecimento morfolgico das alteraes
megaloblsticas, o teste de supresso de desoxiuri-
dina pode demonstrar a sntese defeituosa de DNA
em nvel bioqumico.
Os mecanismos que causam os estados megalo-
blsticos, na maioria das vezes, incluem deficin-
cia ou utilizao defeituosa da vitamina B
12
ou de
cido flico; drogas citotxicas (geralmente anti-
neoplsicas ou imunossupressoras), que interferem
na sntese de DNA, e uma forma neoplsica aut-
noma rara, a sndrome de Di Guglielmo, conside-
rada como uma mielodisplasia que se converte em
uma forma de leucemia mielide aguda. A identi-
ficao da etiologia e dos mecanismos fisiopatol-
gicos das anemias megaloblsticas crucial.
de vitamina B
12
A molcula da vitamina B
12
consiste do nucleo-
tdeo 5,6-dimetilbenzimidazol ligado em ngulos
retos a quatro anis de pirrol com um tomo de
cobalto (ncleo corrina). Na natureza ocorrem di-
versas cobalaminas (compostos da vitamina B
12
),
que variam apenas no ligante unido ao tomo de
cobalto (ver TABELAS 1.2 e 1.3 para as fontes e
doses dirias recomendadas).
A metilcobalamina (MeCbl) e adenosilcobalamina
(AdoCbl), coenzimas fisiolgicas da cobalamina, de-
sempenham os papis qumicos da B
12
. A MeCbl age
no metabolismo do cido nuclico sendo o co-fator
envolvido na sntese defeituosa do DNA. A AdoCbl
serve como um sistema varredor para o catabolismo
de aminocidos alifticos, membranas lipdicas e pre-
cursores do propionato; ela pode ser o co-fator envol-
vido na sntese alterada e reparo da mielina.
A vitamina B
12
est disponvel na carne e alimen-
tos proticos animais. Sua absoro complexa;
Merck_11a.p65 02/02/01, 13:45 853
TABELA 127.5 CAUSAS DE DEFICINCIA
DE VITAMINA B
12
*
Causa Causa Causa Causa Causa Fonte Fonte Fonte Fonte Fonte
Dieta inadequada Alimentao vegetariana,
amamentao de bebs por
mes vegetarianas, alcoo-
lismo crnico (raro), die-
tas da moda
Absoro inadequada Falta de fator intrnseco (ane-
mia perniciosa, destruio
da mucosa gstrica, endo-
crinopatia), inibio do
fator intrnseco, distrbios
do intestino delgado (doen-
a celaca, espru, neopla-
sia, drogas, malabsoro
de vitamina B
12
), compe-
tio pela vitamina B
12
(tnia de peixe, sndrome
da ala cega)
Utilizao inadequada Antagonistas, deficincias
enzimticas, doena org-
nica (fgado, rim, neopla-
sia, desnutrio), anorma-
lidade da protena de trans-
porte
Necessidade aumentada Hipertireoidismo, lactncia,
infestao parasitria,
-talassemia
Excreo aumentada Ligao inadequada no soro,
doena heptica, doena
renal
* A maioria dos pacientes tem absoro inadequada.
Adaptado a partir de Herbert VD, Colman N: Folic acid
and vitamin B
12
, in Modern Nutrition in Health and Disease,
7 ed., editado por ME Shils e VR Young. Philadelphia, Lea
& Febiger, 1988, pp. 388-416.
ocorre no leo teminal e requer um fator intrnseco,
secreo das clulas parietais da mucosa gstrica,
para o transporte atravs da mucosa intestinal. A vi-
tamina B
12
alimentar liga-se a protenas ligantes
(ligantes R) na saliva, os quais protegem a vitamina
B
12
no amiente cido do estmago. Quando o com-
plexo B
12
(ligantes R-B
12
) entra no intestino delga-
do, clivado pelas enzimas pancreticas e a vitami-
na B
12
liga-se ao fator intrnseco.
A vitamina B
12
est presente no plasma com
MeCbl, 5-desoxiAdoCbl e hidroxicobalamina, li-
gadas a protenas especficas, ranscobalaminas I e
II. A transcobalamina I uma forma de armazena-
mento, ao passo qe a transcobalamina II aprote-
na fisiolgica de transporte de B
12
. A concentrao
plasmtica de vitamina B
12
normalmente de 200
a 750pg/mL (150 a 550pmol/L), o que representa
apenas cerca de 0,1% do contedo corpreo total
de B
12
, a maior parte no fgado. A excreo ocorre
principalmente pela bile e, em menor extenso,
pelos rins. A perda diria total de 2 a 5g; ocorre
alguma reutilizao ntero-heptica.
Devido lenta taxa de utilizao e s reservas
considerveis de vitamina B
12
, a deficincia (uma
queda nas reservas teciduais < 0,1mg, nvel srico
< 150pg/mL [< 110pmol/L]), geralmente leva de
meses a anos para aparecer. As reservas de B
12
, no
fgado, normalmente, so suficientes para manter
as necessidades fisiolgicas durante 3 a 5 anos na
ausncia de fator intrnseco e, por um perodo de
vrios meses a 1 ano, na ausncia da capacidade
total de reabsoro ntero-heptica. Entretanto,
quando as reservas hepticas podem estar limita-
das e a demanda da taxa de crescimento alta, al-
teraes hematolgicas e neurolgicas so pass-
veis de ocorrer rapidamente (por exemplo, na ama-
mentao em mes vegetarianas).
A absoro diminuda de B
12
o principal meca-
nismo fisiopatolgico e pode ser causada por um den-
tre diversos fatores (ver TABELA 127.5 e Cap. 30).
A anemia causada por deficincia de vitamina B
12
, freqentemente, utilizada como sinnimo de ane-
mia perniciosa. Classicamente, o termo anemia per-
niciosa define a deficincia de B
12
causada por perda
de secreo de fator intrnseco (ver GASTRITE no Cap.
23). A competio pela disponibilidade de B
12
e cli-
vagem de fator intrnseco pode ocorrer na sndrome
da ala cega (devido utilizao bacteriana de B
12
)
ou na infestao por tnia do peixe. Os stios absortivos
podem estar congenitamente ausentes ou destrudos
por enterite regional inflamatria ou resseco cirr-
gica. As causas menos comuns de deficincia de absor-
o de B
12
incluem pancreatite crnica, sndromes de
malabsoro, certas drogas (por exemplo, drogas orais
de quelantes do clcio, cido aminossaliclico, bigua-
nidas), ingesto inadequada de B
12
(geralmente em
vegetarianos) e, muito raramente, aumento do meta-
bolismo da B
12
no hipertireoidismo de longa dura-
o. Uma causa muito comum de deficincia de B
12
,
na velhice, a absoro inadequada de alimentos li-
gados B
12
na ausncia de um dos mecanismos ante-
riores; a B
12
absorvida, mas a liberao de alimen-
tos ligados B
12
defeituosa. As alteraes degene-
rativas no sistema nervoso so referidas como doen-
a sistmica combinada. As alteraes degenerati-
vas na substncia branca cerebral e nervos perifri-
cos, envolvendo axnios e bainhas mielnicas, geral-
Merck_11a.p65 02/02/01, 13:45 854
mente precedem as alteraes degenerativas nas co-
lunas posteriores e trato corticospinhal. Os neurnios
corticais tambm podem degenerar-se, mas as altera-
es neuronais so em menor nmero em compara-
o com aquelas dos tratos mielnicos. Ocasionalmen-
te, os nervos pticos esto envolvidos.
Sintomas e sinais
Geralmente, a anemia desenvolve-se insidiosa e
progressivamente, quando se esgotam as grandes
reservas hepticas de B
12
. Ela geralmente mais
profunda do que o indicado pelos sintomas, j que
sua evoluo lenta pode suscitar uma adaptao fi-
siolgica. Ocasionalmente, observam-se espleno-
megalia e hepatomegalia. Diversas manifestaes
gastrointestinais podem estar presentes, incluindo
anorexia, constipao intermitente, diarria e dor
abdominal mal localizada.
A glossite, geralmente descrita como queimao
da lngua, pode ser um sintoma inicial. comum uma
perda de peso considervel. Entre os sinais raros, pode-
se observar febre de origem desconhecida, que res-
ponde rapidamente ao tratamento com B
12
.
O envolvimento neurolgico pode estar presen-
te, mesmo na ausncia de anemia. Isto particular-
mente verdadeiro em pacientes > 60 anos. O en-
volvimento mais comum o de nervos perifricos,
seguido da medula espinhal. Os sintomas neurol-
gicos ocasionalmente precedem as anormalidades
hematolgicas (ou ocorrem na sua ausncia, parti-
cularmente ingesto de cido flico).
Nos estgios iniciais, a perda perifrica da sen-
sao vibratria e sentido de posio das extremi-
dades acompanha-se de fraqueza e perda de refle-
xo de leves a moderadas. Nos estgios finais, sur-
gem espasticidade, respostas de Babinski, perda
mais grave da sensao proprioceptiva e vibratria
nas extremidades inferiores e ataxia. As sensaes
ttil, lgica e de temperatura esto incomumente
prejudicadas. As extremidades superiores so en-
volvidas posteriormente e com menos consistn-
cia que as inferiores. Alguns pacientes tambm
apresentam irritabilidade e leve depresso. Pode
ocorrer cegueira s cores azul-amarelada. Em ca-
sos avanados, podem ocorrer parania (loucura
megaloblstica), delrio, confuso, ataxia espsti-
ca e, s vezes, hipotenso postural.
Diagnstico e achados laboratoriais
A doena sistmica combinada deve ser diferen-
ciada das leses medulares compressivas e da es-
clerose mltipla. O diagnstico precoce impor-
tante, j que os defeitos neurolgicos ficam irre-
versveis se persistirem por meses ou anos.
A anemia macroctica, com VCM > 100fL. O
esfregao mostra macrovalocitose, aniso e poiqui-
locitose. Conforme esperado, a RDW alta. So
comuns os corpsculos de Howell-Jolly (fragmen-
tos residuais do ncleo). A no ser que o paciente
seja tratado, haver reticulocitopenia. A hiperseg-
mentao dos leuccitos granulares um dos acha-
dos mais precoces; a neutropenia desenvolve-se
mais tardiamente. A trombocitopenia est presente
em cerca de metade dos casos graves e as plaque-
tas geralmente apresentam tamanho e forma bizar-
ros. A medula ssea mostra hiperplasia eritride e
alteraes megaloblsticas. A bilirrubina srica in-
direta pode estar elevada devido eritropoiese ine-
ficaz e sobrevida reduzida das hemcias. A desi-
drogenase lctica (DHL) comumente muito ele-
vada, o que indica hematopoiese significativamen-
te ineficaz e hemlise aumentada. Geralmente,
ocorre aumento da ferritina srica (> 300ng/mL),
consistente com a hemlise.
O ensaio de vitamina B
12
o mtodo mais co-
mumente utilizado para estabelecer a deficincia
desta vitamina como a causa da megaloblastose.
Embora ocorram valores falsos-negativos, em ge-
ral, nveis < 150pg/mL (< 110pmol/L) so indica-
es confiveis de deficincia de B
12
. Geralmente,
a anemia ou a deficincia neurolgica evidente com
nveis de B
12
< 120pg/mL (< 90pmol/L). Em casos
limtrofes (150 a 250pg/mL [110 a 180pmol/L], e
quando o julgamento clnico sugere a presena de
deficincia de B
12
, outros testes podem suplemen-
tar o ensaio de B
12
. A deficincia tecidual de B
12
resulta em acidria metilmalnica (e propinica),
assim, estas medidas na urina e/ou soro constituem
um teste muito sensvel da deficincia de B
12
. O
ensaio do cido metilmalnico srico tornou-se o
padro ouro para o diagnstico de casos suspeitos
de valores falsos-negativos potenciais, particular-
mente em idosos, nos quais 5 a 10% dos pacientes
apresentam valores normais de vitamina B
12
sri-
ca, apesar da evidncia de deficincia tecidual B
12
.
Um ensaio menos comum a medida do contedo
de transcobalamina II-B
12
, que identifica um equi-
lbrio negativo de B
12
quando a transcobalamina II-
B
12
< 40pg/mL (< 30pmol/L).
Aps estabelecida a deficincia de B
12
, deve-se
identificar o mecanismo fisiopatolgico responsvel.
Podem-se identificar auto-anticorpos contra as clu-
las gstricas parietais em 80 a 90% dos pacientes com
anemia perniciosa. Os anticorpos contra o fator
intrnseco so os mais importantes para o diagnsti-
co, os quais podem ser encontrados no soro da maio-
ria dos pacientes com anemia perniciosa. O ensaio do
anticorpo contra o fator intrnseco simples, mas deve
ser feito quando o paciente no recebeu B
12
nos cinco
dias precedentes. Na maioria dos pacientes com ane-
mia perniciosa est presente a acloridria. A anlise
gstrica mostra um pequeno volume de secrees
Merck_11a.p65 02/02/01, 13:45 855
gstricas (aquilia gstrica) com pH > 6,5; a acloridria
confirmada quando o pH se eleva entre 6,8 e 7,2
aps a administrao de histamina. A ausncia de se-
creo de fator intrnseco a base da anemia perni-
ciosa tpica; o fator intrnseco deve ser pesquisado
nas secrees gstricas colhidas independentemente
do pH, j que pode ocorrer discordncia entre a se-
creo de cido e a de fator intrnseco.
O teste de Schilling mede a absoro de B
12
radioativa com e sem fator intrnseco. Ele parti-
cularmente til para o estabelecimento do diagns-
tico em pacientes que foram tratados e esto em
remisso clnica, e nos quais a validez do diagns-
tico duvidosa. O teste realizado com a adminis-
trao por via oral de B
12
radiomarcada, seguida,
aps 1 a 6h, de uma dose parenteral flushing
(1.000g) de B
12
para evitar o armazenamento he-
ptico de B
12
radioativa; a porcentagem de mate-
rial radiomarcado encontrado na coleta da urina de
24h ento medida (normalmente > 9% da dose
administrada). A excreo urinria diminuda (< 5%
se a funo renal estiver normal) d suporte ao diag-
nstico de absoro diminuda de vitamina B
12
. Este
teste (Schilling I), pode ser repetido (Schilling II),
utilizando-se cobalto radiomarcado ligado ao fator
intrnseco suno. A correo da excreo reduzida
observada no Schilling I d suporte ao diagnstico
de ausncia de fator intrnseco como mecanismo
fisiopatolgico para a B
12
baixa. A no correo da
excreo sugere um mecanismo de malabsoro GI
(por exemplo, espru). O Schilling III pode ser rea-
lizado aps um esquema de 2 semanas de um anti-
bitico por via oral. Como o teste faz com que haja
repleo de B
12
, ele deve ser realizado aps o tr-
mino de todos os estudos e ensaios teraputicos pla-
nejados. Uma vez que o teste de Schilling no mede
a absoro do alimento ligado B
12
, ele no detec-
tar a liberao defeituosa deste no paciente idoso.
Devido incidncia aumentada de cncer gs-
trico em pacientes com anemia perniciosa, aconse-
lha-se a realizao de raios X do trato GI no diag-
nstico. Estes podem revelar tambm outras cau-
sas de anemia megaloblstica (por exemplo, diver-
tculos intestinais ou alas cegas, ou padres anor-
mais do intestino delgado caractersticos de espru).
Devem-se realizar radiografias subseqentes, quan-
do os achados clnicos (ou seja, sintomas, teste
positivo para sangue oculto nas fezes, etc.) sugeri-
rem uma alterao no estado do estmago; no
completamente claro o papel da endoscopia ou dos
raios X peridicos.
Tratamento
A quantidade de B
12
retida pelo organismo pro-
porcional quantidade administrada. O clculo da
quantidade teraputica especfica de B
12
necessria
difcil, uma vez que a repleo deve incluir a res-
taurao das reservas hepticas (normalmente de
3.000 a 10.000g), perodo no qual a reteno de B
12
declina. Em geral, administram-se 1.000g de vita-
mina B
12
IM 2 a 4 vezes por semana at serem corri-
gidas as alteraes hematolgicas, e ento admi-
nistrada mensalmente. De forma alternativa, (me-
nos comumente), a B
12
por via oral pode ser admi-
nistrada em grandes doses (0,5 a 2mg ao dia). Ape-
sar da correo hematolgica ocorrer geralmente em
6 semanas, a melhora das alteraes neurolgicas
pode levar at 18 meses. A administrao de cido
flico (ao invs de B
12
) contra-indicada em um pa-
ciente com depresso de B
12
, uma vez que pode resul-
tar em dficit neurolgico fulminante. A terapia com
Fe por via oral realizada, caso se diagnostique defi-
cincia de Fe por ausncia de Fe corvel na medula
ssea, ou outros parmetros (por exemplo, ferritina
srica < 200ng/mL), antes do tratamento com B
12
. A
terapia de manuteno com B
12
deve continuar du-
rante toda a vida, a no ser que o mecanismo fisio-
patolgico de sua deficincia seja corrigido.
DEPENDNCIA DE VITAMINA B
12
Foram relatados vrios distrbios congnitos
especficos do metabolismo dependente de vitami-
na B
12,
causando anemia megaloblstica. Em cada
um deles h um defeito na captao celular do pre-
cursor da vitamina; na converso da vitamina na
forma de coenzima; ou na interao entre coenzi-
ma e apoenzima. O metabolismo do cido metil-
malnico geralmente est afetado, com grandes
quantidades excretadas na urina, e os pacientes (ge-
ralmente lactentes) se apresentam com uma acido-
se metablica grave sem explicao. Estes distr-
bios, em geral, respondem a doses macias de B
12
(1.000g ao dia IM).
Anemia causada por
deficincia de folato
Muitas plantas e tecidos animais contm cido
flico (cido pteroilglutmico, folacina) como metil
ou formilpoliglutamatos reduzidos (ver TABELAS
1.2 e 1.3 para fontes e recomendaes dietticas).
Na forma tetraidro, os folatos atuam como coen-
zimas para processos onde h transferncia de uma
unidade de carbono (por exemplo, na biossntese
de nucleotdeo purnico e pirimidnico), nas con-
verses de aminocidos (por exemplo, histidina em
cido glutmico atravs do cido formiminoglut-
mico) e na gerao e uso de formato.
A absoro ocorre no duodeno e jejuno superior.
Nas clulas epiteliais, os poliglutamatos alimentares
so reduzidos a diidro e tetraidrofolatos. Eles ligam-
Merck_11a.p65 02/02/01, 13:45 856
se a protenas e so transportados como metilte-
traidrofolato. Os nveis sricos variam de 4 a 21ng/mL
(9 a 48nmol) e refletem intimamente o consumo die-
ttico. O folato eritrocitrio (normal de 225 a
640ng/mL do sangue total [510 a 1.450nmol/L], cor-
rigido para o volume celular de 45%) um melhor
indicador do estado do folato tecidual. O folato cor-
preo total de aproximadamente 70mg, sendo um
tero encontrado no fgado. Cerca de 20% do folato
ingerido excretado sem absoro, juntamente com
60 a 90g ao dia no reabsorvidas da bile.
As causas de falta de folato esto relacionadas
na TABELA 127.6.
O cozimento por tempo prolongado destri os
folatos, abundantes nos alimentos como vegetais
folhosos verdes, leveduras, fgado e cogumelos. As
reservas do fgado fornecem um suprimento somen-
te por 2 a 4 meses na ausncia de ingesto. O consu-
mo diettico limtrofe de folato comum. O lcool
interfere no seu metabolismo intermedirio, na absor-
o intestinal e na recuperao ntero-heptica. As-
sim, as pessoas que fazem dietas marginais (como
ch e torradas e alcolatras crnicos) so propen-
sos a desenvolver anemia macroctica devido defi-
cincia de folato, assim como aqueles com doena
heptica crnica. Como o feto obtm o folato das
reservas maternas, as mulheres grvidas so susce-
tveis a desenvolver anemia megaloblstica.
A malabsoro intestinal uma outra causa
comum de deficincia de folato (ver Cap. 30).
No espru tropical, a malabsoro secundria
atrofia da mucosa intestinal, levando falta de
folato, mesmo doses diminutas geralmente cor-
rigiro a anemia e a esteatorria. A deficincia
de folato pode se desenvolver em pacientes sob
tratamento prolongado com anticonvulsivantes
ou anticoncepcionais orais, devido absoro
diminuda, ou naqueles que esto recebendo an-
timetablitos (metotrexato) e agentes antimicro-
bianos (por exemplo, trimetoprim-sulfametoxa-
zol), que interferem no metabolismo do folato.
Finalmente, a demanda aumentada de folato ocor-
re na gestao e lactao; em pacientes com
anemias hemolticas crnicas ou psorase naqueles
em dilise por tempo prolongado.
Diagnstico
As caractersticas clnicas primrias so as de
anemia. A deficincia de folato indistinguvel
da deficincia de B
12
quanto aos achados do es-
fregao perifrico e da medula ssea, mas as le-
ses neurolgicas (observadas na deficincia de
B
12
) no ocorrem. O folato crtico na formao
do sistema nervoso, durante os perodos fetal e
TABELA 127.6 CAUSAS DE DEFICINCIA
DE FOLATO*
Causa Causa Causa Causa Causa Fonte Fonte Fonte Fonte Fonte
Ingesto inadequada Dieta sem alimentos frescos
ou levemente cozidos; al-
coolismo crnico; nutrio
parenteral total
Absoro inadequada Sndromes de malabsoro
(especialmente, doena
celaca, espru), drogas (fe-
nitona, primidona, bar-
bitricos, ciclosserina, con-
traceptivos orais?), ma-
labsoro de cido flico
(congnita, adquirida), sn-
drome da ala cega
Utilizao inadequada Antagonistas do cido fli-
co (metotrexato, pirimeta-
mina, triantereno, compos-
tos de diamidina, trimeto-
prim), anticonvulsivantes?,
deficincia enzimtica (con-
gnita, adquirida), defi-
cincia de vitamina B
12
,
lcool, escorbuto
Necessidade aumentada Gravidez, lactao, lactn-
cia, neoplasia (principal-
mente, linfoproliferativa),
hematopoiese aumentada
(especialmente, -talas-
semia maior), metabolis-
mo aumentado
Excreo aumentada Dilise renal (peritoneal ou
hemodilise); dependncia
de vitamina B
12
?, doena
heptica?
* As causas mais comuns so ingesto e absoro inade-
quadas.
Adaptado a partir de Herbert, VD, Colman, N: Folic
acid and vitamin B
12
, in Modern Nutrition in Health and
Disease, 7 ed. editado por ME Shils e VR Young. Philadel-
phia, Lea & Febiger, 1988, pp. 388-416.
neonatal. Ocorrem defeitos do tubo neural, com
graves deficincias neurolgicas, quando no h
consumo adequado de folato durante a gravidez.
Outro sintoma neurolgico incomum (sndrome
das pernas inquietas da gravidez) tambm tem
sido relacionado deficincia de folato. Os prin-
cipais estudos laboratoriais que diferenciam a
deficincia de folato de outras formas de anemia
megaloblstica revelam a depleo mensurvel de
Merck_11a.p65 02/02/01, 13:45 857
folato. Os nveis sricos de cido flico < 4ng/mL
(< 9nmol/L) sugerem deficincia; nveis baixos
de folato eritrocitrio (normal de 225 a 600ng/mL
[510 a 1.360nmol/L]) identificam deficincia te-
cidual. (A variao do normal depende do mtodo
laboratorial utilizado.) Ambos os ensaios sofrem
resultados falsos-positivos e falsos-negativos.
Portanto, a medida da homocistena srica prov
a melhor evidncia da deficincia tecidual. Entre-
tanto, como a B
12
utiliza a mesma via, tanto o
cido metilmalnico como a homocistena devem
ser medidos. O nvel normal de cido metilma-
lnico com um nvel elevado de homocistena
confirma o diagnstico de deficincia de folato.
Tratamento
Administra-se cido flico na dose de 1mg ao dia
VO para reabastecer os tecidos. Mais ou menos 50g
ao dia de folato so necessrias, sendo 2 a 3 vezes
mais na gravidez e na infncia. (PRECAUO Na
anemia megaloblstica, importante descartar a
deficincia de vitamina B
12
, antes do tratamento com
cido flico, que poderia melhorar a anemia, mas
permitiria a progresso das leses neurolgicas as-
sociadas.) Em mulheres grvidas, especialmente aque-
las com gravidez anterior associada ao feto ou beb
com defeito do tubo neural, a dose recomendada
5mg ao dia.
de vitamina C
A deficincia de vitamina C (cido ascrbico)
(ver tambm Cap. 3) geralmente associada ane-
mia hipocrmica, mas pode ser normoctica ou,
ocasionalmente, microctica (com sangramento cr-
nico). A deficincia ocasional de vitamina C est
associada deficincia de cido flico, a correo
necessitar de vitamina C (500mg ao dia) e de ci-
do flico (ver anteriormente).
ANEMIAS CAUSADAS
POR HEMLISE
EXCESSIVA
No final de seu ciclo de vida normal (ao redor
de 120 dias), as hemcias so removidas pelos com-
ponentes do sistema fagocitrio mononuclear, prin-
cipalmente no bao, onde ocorre o catabolismo da
Hb. A caracterstica essencial da hemlise a di-
minuio do ciclo vital das hemcias; ocorre ane-
mia hemoltica quando a produo da medula s-
sea no consegue mais compensar a reduo da
sobrevida das hemcias.
Patognese
A maior parte da hemlise ocorre no espao ex-
travascular; ou seja, nas clulas fagocitrias do
bao, fgado e medula ssea. Pode resultar hemli-
se: 1. decorrente de anormalidades intrnsecas dos
contedos das hemcias (Hb ou enzimas) ou das
membranas (permeabilidade, estrutura ou conte-
do lipdico); 2. decorrente de problemas extrnsecos
s hemcias (anticorpos sricos, trauma na circula-
o ou agentes infecciosos). O bao geralmente est
envolvido; ele reduz a sobrevida das hemcias atra-
vs da destruio de hemcias levemente anormais
ou de clulas recobertas por anticorpos quentes. Se
o bao estiver com volume aumentado, pode haver
captura (seqestro) mesmo de hemcias normais.
Hemcias gravemente anormais ou aquelas recober-
tas por anticorpos ou por complemento (C3) frios
so destrudas dentro da circulao ou no fgado, que
pode (devido ao seu grande fluxo sangneo) remo-
ver eficientemente as clulas lesadas.
A hemlise intravascular incomum; ela re-
sulta em hemoglobinria quando a Hb liberada no
plasma excede a capacidade de ligao de Hb (por
exemplo, haptoglobina) plasmtica. A Hb reabsor-
vida nas clulas tubulares renais, onde o Fe con-
vertido em hemossiderina, uma parte assimilada
para reutilizao e outra atinge a urina quando as
clulas tubulares descamam-se. A identificao de
hemossiderinria em uma amostra de urina fresca
fornece clara evidncia de hemlise intravascular.
Sintomas e sinais
As manifestaes sistmicas assemelham-se que-
las de outras anemias. A hemlise pode ser aguda,
crnica ou episdica. A crise hemoltica (hemlise
grave aguda) rara e pode ser acompanhada por cala-
frios, febre, dor lombar e abdominal, prostrao e
choque. Em casos graves, a hemlise aumenta (icte-
rcia, esplenomegalia e, em certos tipos de hemlise,
hemoglobinria e hemossiderinria) e a eritropoiese
diminui (reticulocitose e medula ssea hiperativa). Nos
estados hemolticos crnicos, a anemia pode ser exa-
cerbada por crise aplstica (insuficincia temporria
da eritropoiese), geralmente relacionada a uma infec-
o, freqentemente por parvovrus.
A ictercia ocorre quando a converso da Hb em
bilirrubina excede a capacidade heptica de forma-
o de bilirrubina glicurondeo e de excret-la na
bile (ver tambm Cap. 38). Assim, h acmulo de
bilirrubina no conjugada (indireta). O catabolis-
mo aumentado do pigmento tambm se manifesta
pelo aumento de estercobilina nas fezes e urobili-
nognio na urina. Clculos de pigmentos biliares
freqentemente complicam a hemlise crnica.
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Embora a hemlise possa geralmente ser iden-
tificada pelos critrios simples descritos, o crit-
rio a medida da sobrevida das hemcias, prefe-
rencialmente com um marcador no reutilizvel
como o cromo radioativo (
51
Cr). A medida da
sobrevida das clulas radiomarcadas estabelece
no somente a hemlise mas tambm, com a con-
tagem de superfcie corprea, podem-se identifi-
car os locais de seqestro das hemcias, forne-
cendo assim opes diagnsticas e teraputicas.
Em geral, a meia-vida (de hemcias marcadas
com
51
Cr) de 18 dias (normal, 28 a 32 dias)
indica hemlise leve, suficiente para que uma
medula normalmente responsiva seja capaz de
manter os valores normais das hemcias. O ter-
mo anemia hemoltica compensada refere-se a
uma medula que responde apropriadamente produ-
zindo valores de hemcias prximos ao normal.
Pode-se prever seqestro esplnico seletivo, com
a esperada correo, aps a esplenectomia, quando
as contagens de superfcie revelam uma relao
bao:fgado > 3:1 (normal de 1:1).
Outros testes (como o aumento indireto de hiper-
bilirrubinemia, do urobilinognio fecal ou da produ-
o de monxido de carbono) ou evidncias de cor-
reo (reticulocitose) do suporte, mas no estabele-
cem a probabilidade de hemlise. Comumente ob-
serva-se DHL aumentada na hemlise.
O exame morfolgico do sangue perifrico pode
mostrar evidncias de hemlise (por exemplo, frag-
mentao, esfercitos) ou eritrofagcitos; estes
achados auxiliam o estabelecimento do diagnsti-
co e do mecanismo (ou seja, hemlise intravascu-
lar). Outros testes para deteco das causas da
hemlise incluem eletroforese de Hb, ensaios en-
zimticos de hemcias, fragilidade osmtica, tes-
te de antiglobulina direta (teste de Coombs),
crioaglutininas e testes de hemlise cida ou de
lise com sacarose.
Diagnstico
A classificao comum das anemias hemolti-
cas em intrnsecas e extrnsecas , s vezes, cli-
nicamente difcil de ser aplicada, uma vez que a
sobreposio comum. Uma abordagem seqen-
cial ao diagnstico diferencial a considerao
da populao de risco (ou seja, geogrfica, gen-
tica, doena de base) para ento se proceder
pesquisa dos mecanismos potenciais mais pro-
vveis: 1. seqestro de hemcias resultante de
alteraes no complexo vascular (ou seja, hiperes-
plenismo ou alguma forma de circuito extra-
corpreo, tal como a dilise renal); 2. leso imu-
nolgica (mediada por anticorpo quente ou frio);
3. leso mecnica membrana da hemcia (frag-
mentao de hemcias); 4. alteraes da estrutu-
ra das hemcias (membranas anormais); 5. anor-
malidades metablicas (enzimopatias); e 6. esta-
dos Hb anormais.
Embora as evidncias morfolgicas, sejam impor-
tantes no diagnstico da maioria das anemias, tm
valor limitado nas anemias hemolticas. Os esferci-
tos so a melhor evidncia de hemlise ativa de he-
mcias, uma vez que so esferides devido perda de
massa da membrana. Os esfercitos so caractersti-
cas comuns de sangue transfundido ou de anemia
hemoltica por anticorpo quente, e, menos comumente,
esferocitose congnita. Uma CHCM elevada pode ser
a chave da presena de esfercitos. Uma CHCM alta
(e VCM) tambm observada na anemia hemoltica
por anticorpo frio; normaliza-se quando o sangue
aquecido (segurando-se o tubo, ainda que brevemen-
te, imediatamente antes da contagem automtica).
Tratamento
O tratamento individualizado para o mecanis-
mo hemoltico especfico. A hemoglobinria e a
hemossiderinria podem necessitar tratamento de
reposio de Fe. A esplenectomia benfica quan-
do o defeito das hemcias est associado a seqes-
tro esplnico seletivo.
HEMLISE CAUSADA POR
DEFEITOS EXTRNSECOS DAS
HEMCIAS
No se pode identificar ou implicar a hemlise
em uma anormalidade nem como causadora de
defeitos extrnsecos nas hemcias; a destruio de
hemcias relaciona-se a circunstncias externas s
mesmas. As clulas do doador so destrudas em
uma taxa equivalente das clulas autlogas.
Anemia causada por
hiperatividade reticuloendotelial
HIPERESPLENISMO
ESPLENOMEGALIA CONGESTIVA
O hiperesplenismo (ver tambm Cap. 141)
caracterizado por um mecanismo que produz es-
plenomegalia com filtrao associada com o au-
mento da funo fagocitria e da filtrao de
hemcias. Geralmente, com a anemia, ocorrem
outras citopenias (leucopenia, trombocitopenia),
simplificando o diagnstico. Apesar do meca-
nismo primrio ser uma ao mecnica seme-
lhante de uma peneira, tendo como conseqn-
cia o seqestro de hemcias, o grau de anemia
tambm constitudo por um componente di-
lucional resultante da expanso do volume plas-
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mtico associado com esplenomegalia. Em al-
gumas condies imunomediadas, o bao pode
seqestrar as hemcias e produzir anticorpos,
sobrepondo assim um mecanismo imunolgico
congesto.
As doenas associadas hiperplasia reticuloendo-
telial tm maior probabilidade de produzir hiperesple-
nismo, que tambm pode resultar de qualquer doena
que produza esplenomegalia. O termo hiperesplenis-
mo indica citopenia perifrica, com hiperplasia da me-
dula ssea, dos elementos reduzidos na circulao de-
vido hiperfuno esplnica e, implicitamente,
corrigvel atravs da esplenectomia.
Sintomas, sinais, diagnstico e
tratamento
A esplenomegalia a caracterstica principal do
hiperesplenismo, e o tamanho do bao correlaciona-
se diretamente ao grau de anemia. Pode-se esperar
que o bao se estenda cerca de 2cm sob a margem
costal para cada 1g de diminuio da Hb. Outros acha-
dos clnicos, em pacientes com esplenomegalia con-
gestiva, so geralmente relacionados doena de base.
A no ser que coexista outro mecanismo para com-
por sua gravidade, a anemia e outras citopenias so
modestas e assintomticas.
O diagnstico pode ser sugerido pela presena de
outras citopenias (a contagem de plaquetas varia en-
tre 50.000 e 100.000/L e a de leuccitos entre 2.500
e 4.000/L, com contagem diferencial normal). Como
a anemia produzida por seqestro esplnico, no
existem alteraes morfolgicas especficas. Os es-
tudos de sobrevida de hemcias radiomarcadas com
51
Cr mostram hemlise acelerada e seqestro espl-
nico seletivo. comum um volume plasmtico ex-
pandido mensurvel.
A terapia dirigida doena de base. Como a ane-
mia leve, raramente se indica esplenectomia.
Anemias causadas por
anormalidades imunolgicas
(Ver tambm discusso de anemia hemoltica auto-
imune [isoaglutinina] em REAES HEMOLTI-
CAS no Cap. 129.)
ANEMIA HEMOLTICA AUTO-IMUNE
A anemia hemoltica auto-imune (AHAI) iden-
tificada pela presena de auto-anticorpos que rea-
gem com as hemcias. Estes anticorpos so detec-
tados pelo teste de antiglobulina direta (teste de
Coombs). A antiglobulina srica adicionada s
hemcias lavadas do paciente; a aglutinao indica
a presena de imunoglobulina ou componentes do
complemento ligados s hemcias. Alternativamen-
te, misturando-se o plasma do paciente com hem-
cias normais, detecta-se a presena de tais anticor-
pos (livres) no plasma (teste [de Coombs] de
antiglobulina indireta). Em geral, a intensidade do
teste de antiglobulina direta correlaciona-se com o
nmero de molculas de IgG ou C3 ligadas he-
mcia e, embora no haja uma relao perfeita,
correlaciona-se com a taxa de hemlise eritrocit-
ria. Um teste de antiglobulina indireta positivo (por
exemplo, presena de anticorpos anti-hemcias li-
vres) na ausncia de um teste direto positivo no
indica hemlise imune; geralmente, define-se um
aloanticorpo causado pela gravidez, transfuses
anteriores ou reao cruzada com lectina. At mes-
mo a identificao de um anticorpo quente no de-
fine a hemlise, uma vez que os doadores de san-
gue normais (1/10.000) apresentaram resultados
positivos do teste.
A anemia hemoltica por anticorpos quen-
tes a forma mais comum de AHAI; mais
freqente em mulheres que em homens. Os sin-
tomas de apresentao so aqueles da anemia,
pois comumente o incio abrupto. comum a
esplenomegalia leve. A anemia geralmente grave
e pode ser fatal; a CHCM alta, consistente com
o aumento de esfercitos e, no esfregao, pode-
se observar policromatofilia. A caracterstica prin-
cipal dessa doena um teste de antiglobulina
direta positivo de reagente quente; assim, encon-
tram-se IgG e/ou C3 na superfcie da hemcia
37C (98,6F). Estes anticorpos podem surgir
espontaneamente, ou associados a certas doen-
as (lpus eritematoso sistmico [LES], linfo-
ma, leucemia linfide crnica), ou aps estmulo
por uma droga (por exemplo, -metildopa,
L-dopa). Eles tambm podem ocorrer como par-
te de um mecanismo temporrio do hapteno, com
drogas, tais como penicilina ou cefalosporinas
em altas doses, nas quais o anticorpo dirigido
contra o complexo membrana-hemcia-antibi-
tico; a interrupo da droga resulta em desapare-
cimento da destruio acelerada. Existem trs
padres de reao da antiglobulina direta: 1. A
antiglobulina direta positiva com anti-IgG e
negativa com anti-C3. No h fixao do com-
plemento. Este padro observado na AHAI
idioptica e nos casos induzidos por -metildopa
e penicilina. 2. A antiglobulina direta positiva
com anti-IgG e anti-C3. O complemento e o
anticorpo so fixados. Este achado ocorre nos
casos com LES e AHAI idioptica. No ocorre
nos casos associados a drogas. 3. A antiglobulina
direta positiva com anti-C3, mas negativa com
anti-IgG. Isto ocorre na AHAI idioptica quando
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o anticorpo IgG de baixa afinidade e em alguns
casos associado a drogas, e nas formas criopticas
(doena por crioaglutinina e crio-hemoglobinria
paroxstica).
Na AHAI, mediada por anticorpo quente, ocor-
re a hemlise primariamente no bao; hemoglobi-
nria e hemossiderinria so muito raras. Embora
os anticorpos possam apresentar alguma especifi-
cidade, em virtude de serem dirigidos contra um
antgeno Rh, quase todos so pan-aglutininas, tor-
nando difcil a reao cruzada. Em alguns casos
tpicos, a antiglobulina direta negativa devido ao
nmero de molculas, por rea de superfcie da
hemcia, ser muito pequeno ou porque a imuno-
globulina na superfcie IgA ou IgM.
O tratamento de todas as anemias hemolticas in-
duzidas por drogas inclui a suspenso da droga, que
diminui a taxa hemoltica. Com a -metildopa e as
drogas relacionadas, a hemlise geralmente cessa em
3 semanas; entretanto, o teste de Coombs positivo pode
persistir por > 1 ano. Ocasionalmente, sero utiliza-
dos corticosterides, se a hemlise induzida por dro-
gas for muito grave. Com a penicilina e as drogas
anlogas, a hemlise cessa, assim que a droga re-
movida do plasma.
Os corticosterides so o tratamento de escolha
na AHAI idioptica; cerca de um tero dos casos
ter uma resposta mantida aps a interrupo do
corticosteride. Nos pacientes que recidivam aps
a suspenso do esteride, ou naqueles que no res-
pondem ao tratamento, realiza-se a esplenectomia
(preferencialmente 2 semanas aps a administra-
o da vacina pneumoccica e contra Haemophilus
influenzae). Cerca de um tero a metade dos pa-
cientes tero uma resposta mantida pela esplenec-
tomia. Nos casos de hemlise fulminante, a troca
de plasma tem sido eficaz. Para hemlise menor,
mas descontrolada, as infuses de imunoglobulina
tm proporcionado controle temporrio. O trata-
mento prolongado com imunossupressores (inclu-
sive ciclosporina) tem sido eficaz aps terem fa-
lhado a corticoterapia e a esplenectomia.
A presena de anticorpos pan-aglutinantes tor-
na vlida o teste de compatibilidade do sangue
de um doador difcil. Alm disso, com freqn-
cia, as transfuses resultam em sobreposio de
um aloanticorpo ao anticorpo, acelerando assim
a hemlise. Quando necessrio, para a estabili-
dade cardiopulmonar, devero ser administradas
apenas em pequenas alquotas (100 a 200mL por
1 a 2h, observando quanto hemlise).
Doena por anticorpo frio (doena por crioa-
glutinina) a anemia hemoltica causada por auto-
anticorpos que reagem em temperaturas abaixo de
37C (geralmente < 30C [86F]). A doena est as-
sociada a infeces (especialmente pneumonias por
micoplasma e mononucleose infecciosa) e a estados
linfoproliferativos; cerca de metade dos casos idio-
ptica, que a forma comum nos adultos mais ido-
sos. A apresentao clnica aquela de uma anemia
hemoltica aguda (mais comumente associada a in-
feces bacterianas ou virais) ou crnica (mais co-
mum na forma idioptica). Podem estar presentes ou-
tros sintomas ou sinais criopticos (por exemplo,
acrocianoses, fenmeno de Raynaud, alteraes
oclusivas associadas ao frio).
As caractersticas laboratoriais so aquelas
da hemlise extravascular; raramente, os casos
so fulminantes e graves, associando-se a hemo-
globinemia e hemossiderinria. As caractersticas
especiais incluem conglomerado de hemcias no
esfregao. A auto-aglutinao refletida freqen-
temente por um VCM aumentado e Hb falsamen-
te baixa no registro dos instrumentos automti-
cos; o aquecimento manual do tubo e a recontagem
resultam em valores significativamente mais pr-
ximos ao normal. A anemia geralmente leve; a
Hb geralmente > 7,5g/dL. Os anticorpos frios
geralmente so IgM que reagem contra glico-
protenas da membrana, chamadas de i para
denotar as caractersticas eritrocitrias das clu-
las fetais, ou I, o padro de membrana das c-
lulas adultas. As crioaglutininas anti-i so vistas
mais comumente na mononucleose infecciosa e
no linfoma maligno do tipo clula grande. As aglu-
tininas anti-I ocorrem na doena idioptica e aps
uma pneumonia por micoplasma. Em ambos os
casos, a IgM ativa e liga o C3, e o grau de hem-
lise relaciona-se com a potncia dessa ao e com
a temperatura na qual o efeito observado.
Quanto maior a temperatura (ou seja, mais pr-
xima do corpo) em que o anticorpo reage com a
hemcia, maior a hemlise. Como a IgM solta-se
facilmente das clulas, o teste de antiglobulina (teste
de Coombs) direta geralmente identifica apenas o
C3 fixado s clulas. Como esperado, a hemlise
ocorre principalmente no sistema fagocitrio mo-
nonuclear do fgado.
O tratamento principalmente de suporte, em
casos agudos, os quais geralmente so causados
por infeco, como no caso da anemia autolimi-
tada. Em casos crnicos, geralmente a anemia
leve. O tratamento da doena de base controla a
anemia. Em casos idiopticos crnicos, a ane-
mia , geralmente, leve (Hb, 9 a 10g/dL), mas
pode persistir por toda a vida. A preveno da
exposio ao frio geralmente muito til. A es-
plenectomia no tem valor. Os agentes imunos-
supressores tm sido modestamente eficazes. As
transfuses devem ser feitas com cautela, aque-
cendo-se o sangue atravs de um aquecedor. A
sobrevida das clulas autlogas pode ser melhor
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que a das clulas transfundidas, uma vez que o
sangue administrado torna-se recoberto por anti-
corpos; as clulas autlogas j sobreviveram ao
efeito dos anticorpos sobre as hemcias e os
fragmentos fracos de C3 (C3d) em sua superf-
cie no afetam a sobrevida das hemcias.
A crio-hemoglobinria paroxstica (sndrome de
Donath-Landsteiner) um tipo raro de doena da
crioaglutinina. A hemlise ocorre minutos a horas aps
a exposio ao frio; a exposio pode ser localizada
(como beber gua gelada, lavar as mos em gua fria).
A hemlise intravascular causada por uma auto-
hemolisina, que se une s hemcias em baixas tem-
peraturas, realizando a lise das mesmas somente aps
o aquecimento. A crio-hemolisina uma IgG 7S. A
crio-hemoglobinria paroxstica causada pela auto-
hemolisina ativada pelo frio ocorre em alguns pacien-
tes com sfilis congnita ou adquirida e o tratamento
anti-sifiltico pode cur-la. Entretanto, a maioria dos
casos ocorre aps uma doena viral inespecfica ou
em pacientes, sob outros aspectos, com boa sade.
Os sintomas incluem grave dor lombar e nas
pernas, cefalia, vmitos, diarria e eliminao
de urina marrom-escura. Os achados incluem he-
moglobinria, anemia leve e reticulocitose mode-
rada. A gravidade e rapidez do desenvolvimento
da anemia variam amplamente.
Pode estar presente a hepatosplenomegalia. A
hiperbilirrubinemia leve pode seguir-se crise. O
teste de antiglobulina direta positivo durante as
crises, mas negativo nos intervalos das mesmas. O
teste de Donath-Landsteiner (DL) identifica o cha-
mado anticorpo DL, que possui especificidade para
o antgeno P na hemcia.
O tratamento consiste em evitar a exposio
ao frio. A esplenectomia no tem valor. O trata-
mento imunossupressor tem sido eficaz, mas sua
utilizao deve ser restrita aos casos progressi-
vos ou idiopticos.
ANEMIA ASSOCIADA A
COMPLEMENTO SENSVEL
Hemoglobinria paroxstica noturna (HPN;
sndrome de Marchiafava-Micheli) um distr-
bio raro caracterizado por hemlise e hemoglobi-
nria, esta ltima acentuada durante o sono. A HPN
mais comum em homens ao redor dos 20 anos,
mas ocorre em qualquer idade.
A HPN um defeito adquirido da membrana
com sensibilidade no habitual ao C3 normal no
plasma. O defeito o resultado de falta de prote-
nas na membrana secundria anormalidade de fi-
xao de glicosil-fosfatidil-inositol, a qual pri-
mariamente causada por biossntese alterada; o gene
responsvel localiza-se no cromossomo X e de-
nominado gene PIG-A. O defeito da membrana re-
sulta de um nico golpe no gene; as manifesta-
es clnicas resultam da falta de protenas depen-
dentes da fixao do glicosil-fosfatidil-inositol para
sua expresso na superfcie.
As crises podem ser precipitadas por infec-
o, administrao de Fe, vacinas, ou menstrua-
o. Pode haver dores lombar e abdominal, jun-
tamente com esplenomegalia, hemoglobinemia,
hemoglobinria e sintomas de anemia normoc-
tica grave. A perda de Hb urinria pode resultar
em deficincia de Fe, mesmo que alguns rgos,
particularmente os rins, possam estar saturados
de hemossiderina. A leucopenia e a trombocito-
penia so comuns. A hemoglobinria macia
comum durante as crises, e a urina pode conter
hemossiderina. Os pacientes afetados so forte-
mente predispostos a trombos arteriais e veno-
sos, uma causa comum de morte.
Os testes diagnsticos incluem o teste de hemlise
cida (teste de Ham) A hemlise geralmente ocorre
se o sangue for acidificado com HCl, incubado por
1h e centrifugado. Tambm til o teste de acar-
gua, que depende do aumento da hemlise dos sis-
temas dependentes de C3 em solues isotnicas de
baixa fora inica. Embora fcil de realizar, inespe-
cfico, e o diagnstico deve ser confirmado pelo teste
de hemlise cida. Pode haver hipoplasia da medula
ssea. A anlise fluxocitomtrica muito especfica
e sensvel; os defeitos CD55 e CD59 estabelecem o
diagnstico de HPN e definem a fisiopatologia.
O tratamento sintomtico. O uso emprico de
corticosterides (prednisona 20 a 40mg ao dia) tem
controlado os sintomas e estabilizado os valores dos
eritrcitos em > 50% dos pacientes. As transfuses
contendo plasma (C3) devem ser evitadas.
Os lavados de hemcias com soluo salina, antes
da transfuso, no so mais necessrios. Geralmente,
as transfuses so reservadas s crises. A heparina pode
acelerar a hemlise e dever ser utilizada cautelosa-
mente, mas seu uso em episdios trombticos pode ser
necessrio. A maioria dos pacientes pode ser tratada
por meio destas medidas de suporte durante anos ou
dcadas. O transplante de medula ssea tem sido bem-
sucedido em um pequeno nmero de casos. Alguns
pacientes progridem para aplasia de medula ssea.
Anemia causada
por leso mecnica
ANEMIAS HEMOLTICAS
TRAUMTICAS
(Anemias Hemolticas Microangiopticas)
Quando as hemcias so expostas a cisalhamento
ou turbulncia excessiva na circulao, surgem
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fragmentos bizarros das mesmas no sangue perif-
rico (por exemplo, tringulos, formas em capace-
te), fornecendo o diagnstico. Devido aos fragmen-
tos, o VCM pode ser baixo e a RDW, refletindo a
anisocitose, alta. O trauma pode se originar: 1. de
fora do vaso, por exemplo, na hemoglobinria da
marcha, ou do carat ou do toque de bong; 2. den-
tro do corao, na presena de estenose calcificada
da vlvula artica ou prtese defeituosa de vlvula
artica; 3. nas arterolas, como na hipertenso gra-
ve (especialmente a maligna), alguns tumores ma-
lignos ou poliarterite nodosa; ou 4. nas arterolas
terminais, como na prpura trombocitopnica trom-
btica e na coagulao intravascular disseminada.
Ocorrem dficits de fatores de coagulao na coa-
gulao intravascular disseminada (ver Cap. 131).
O tratamento dirigido doena de base. A ane-
mia por deficincia de Fe ocasionalmente sobre-
posta hemlise, como resultado de hemossideri-
nria crnica e, quando presente, responder ao tra-
tamento com Fe.
ANEMIA HEMOLTICA CAUSADA
POR AGENTES INFECCIOSOS
Os agentes infecciosos podem produzir anemia
hemoltica atravs da ao direta de toxinas (por exem-
plo, toxina de Clostridium perfringens, estreptococos
ou -hemolticos ou meningococos), ou pela inva-
so e destruio das hemcias por microrganismos
(por exemplo, Plasmodium e Bartonella sp.).
HEMLISE CAUSADA POR
DEFEITOS INTRNSECOS DAS
HEMCIAS
Anemias causadas por alteraes
da membrana das hemcias
A anlise do citoesqueleto da membrana das he-
mcias mostra que a maioria das alteraes estrutu-
rais hereditrias ou adquiridas resulta de alteraes
nas protenas da membrana. Estudos dessas prote-
nas citoesquelticas ( e -espectrina, protena 4.1,
actina F, anquirina) tm mostrado anormalidades
quantitativas e funcionais nessas anemias hemolti-
cas. Freqentemente, os casos congnitos mostram
um padro familiar. Entretanto, o mecanismo pelo qual
essas alteraes proticas estruturais resultam em he-
mlise desconhecido.
DISTRBIOS CONGNITOS DA
MEMBRANA DAS HEMCIAS
(Ver tambm PORFIRIA ERITROPOITICA CONG-
NITA no Cap. 14.)
Esferocitose hereditria (ictercia familiar cr-
nica; ictercia hemoltica congnita; ictercia aco-
lrica crnica; esferocitose familiar; anemia esfe-
roctica) uma doena crnica, herdada como
uma caracterstica dominante, e caracterizada por
hemlise de hemcias esferides, anemia, ictercia
e esplenomegalia. Apesar de, habitualmente, um ou
mais membros da famlia terem apresentado icter-
cia, anemia ou esplenomegalia, uma ou mais gera-
es podem no ser afetadas devido a variaes no
grau de penetrao do gene.
Eliptocitose hereditria (ovalocitose) um
distrbio raro, autossmico dominante, no qual as
hemcias so ovais ou elpticas. A hemlise geral-
mente est ausente ou leve, com pouca ou nenhu-
ma anemia; a esplenomegalia geralmente est pre-
sente. A alterao nas hemcias parece ser causada
por protenas alteradas da membrana.
Na esferocitose hereditria, a rea da superf-
cie da membrana celular desproporcionalmente
reduzida em relao proporo de contedo
intracelular. Vrias anormalidades da protena da
membrana das hemcias resultam em alterao
esferoctica. A diminuio da rea de superfcie da
clula prejudica a flexibilidade necessria para que
ela atravesse a microcirculao esplnica. Como
resultado, ocorre a hemlise no bao.
Sintomas e sinais
Os sintomas e sinais na esferocitose heredi-
tria geralmente so leves e a anemia pode ser
to bem compensada que s reconhecida quan-
do uma doena intercorrente suprime a eritro-
poiese. Ictercia moderada e sintomas de anemia
esto presentes nos casos graves. Crises apls-
ticas resultantes de infeco intercorrente podem
exacerbar a anemia. A esplenomegalia quase
invarivel, mas raramente pode causar descon-
forto abdominal. A hepatomegalia pode estar pre-
sente. A colelitase (clculos pigmentados) co-
mum, podendo ser um sintoma fundamental
apresentao. Anormalidades esquelticas con-
gnitas (por exemplo, crnio em forma de torre
e polidactilismo) ocorrem ocasionalmente.
As caractersticas clnicas na eliptocitose here-
ditria so semelhantes quelas da esferocitose
hereditria mas tendem a ser mais leves.
A anemia varia muito quanto ao grau. A conta-
gem de hemcias (geralmente entre 3 e 4
milhes/L), pode cair durante uma crise aplstica
para menos de 1 milho/L e o nvel de Hb cai
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proporcionalmente. Como as hemcias so esfe-
rides e o VCM normal, o dimetro corpuscular
mdio um tanto diminudo (abaixo do normal) e
as hemcias assemelham-se a microsfercitos. H
aumento de CHCM. A reticulocitose de 15 a 30%
e a leucocitose so comuns.
A fragilidade eritrocitria est caracteristicamen-
te aumentada, mas nos casos leves ela pode ser nor-
mal, desde que o sangue desfibrinado estril seja pri-
meiro incubado a 37C (98,6F) durante 24h. O teste
de antiglobulina (teste de Coombs) direta negativo.
A auto-hemlise est aumentada e pode ser corrigida
pela adio de glicose.
A esplenectomia o nico tratamento especfi-
co tanto para a esferocitose como para a eliptocitose
hereditrias. indicada em pacientes < 45 anos de
idade com anemia significante persistente (Hb <
10g), ictercia ou clica biliar, ou crise aplstica
(eritroblastopenia). Antes da esplenectomia, o pa-
ciente dever ser imunizado com vacinas contra
Haemophilus influenzae. Durante a esplenectomia,
deve-se remover a vescula biliar com clculos ou
com evidncia de doena. Aps a esplenectomia,
habitualmente os sintomas cedem, a contagem de
hemcias eleva-se e a contagem de reticulcitos
volta ao normal; como a esferocitose persiste, a fra-
gilidade osmtica do sangue ainda fica aumenta-
da, mas o paciente melhora porque o filtro (bao)
para essas clulas anormais est ausente e as clu-
las sobrevivem mais na circulao.
DISTRBIOS ADQUIRIDOS DA
MEMBRANA DAS HEMCIAS
A estomatocitose uma condio das hem-
cias na qual um padro em forma de stio ou
fenda substitui a zona central normal de palidez.
Estas clulas esto associadas anemia hemol-
tica congnita e adquirida. Os sintomas relacio-
nam-se diretamente ao grau de anemia.
A rara forma congnita, que mostra herana
autossmica, melhor caracterizada. A mem-
brana da hemcia hiperpermevel a ctions
monovalentes; o movimento dos ctions e nions
bivalentes normal. As hemcias circulantes so
estomatocticas (20 a 30%); a fragilidade osm-
tica est aumentada, como na auto-hemlise, com
correo inconstante com glicose. A esplenecto-
mia melhora a anemia em alguns casos.
A estomatocitose adquirida com anemia hemo-
ltica ocorre primariamente com exposio excessiva
recente ao lcool. Os estomatcitos no sangue perif-
rico e a hemlise acelerada das hemcias desapare-
cem em 2 semanas de abstinncia do lcool.
Anemia causada por hipofosfatemia A flexi-
bilidade das hemcias depende dos nveis intracelu-
lares de trifosfato de adenosina (ATP), Ca e Mg. Como
o contedo de ATP das hemcias relaciona-se con-
centrao srica de fsforo, a hipofosfatemia (nveis
sricos < 0,5mg/dL [< 0,16mmol/L]) resulta em de-
pleo de ATP nas hemcias; as seqelas metabli-
cas complexas da hipofosfatemia tambm incluem
depleo de ATP nas hemcias e de cido 2,3-difos-
foglicrico, um desvio para a esquerda da curva de
dissociao de O
2
, diminuio da utilizao de glico-
se e produo de lactato. As hemcias resultantes r-
gidas e no flexveis so suscetveis leso no leito
circulatrio capilar, levando anemia hemoltica com
leso da membrana e microsferocitose.
A hipofosfatemia grave pode ocorrer nos es-
tados de abstinncia alcolica, diabetes melito,
fase de recuperao (diurtica) aps queimadu-
ras graves, hiperalimentao, alcalose respirat-
ria grave ou em pacientes urmicos em dilise e
tratados com anticidos. Como estas alteraes
so prevenidas ou revertidas, se o ATP celular for
mantido com o uso de suplementos de fosfato, o
tratamento dever ser dirigido proteo contra a
hipofosfatemia no quadro clnico e administra-
o de fosfato quando a depleo for reconhecida.
Anemias causadas por distrbios
do metabolismo das hemcias
(Deficincias Enzimticas Hereditrias)
A principal fonte de energia das hemcias a
glicose. Depois de penetrar na hemcia, con-
vertida em lactato tanto pela via de gliclise anae-
rbia (via de Embden-Meyerhof) como atravs
de desvio da hexose monofosfato. Podem surgir
anemias hemolticas resultantes de deficincias
hereditrias nos sistemas enzimticos envolvi-
dos nestas vias metablicas.
DEFEITOS DA VIA DE
EMBDEN-MEYERHOF
Os defeitos da via de Embden-Meyerhof so re-
lativamente raros e apresentam as seguintes caracte-
rsticas: a caracterstica autossmica recessiva, e a
anemia hemoltica ocorre somente nos homozigotos;
os esfercitos esto ausentes, mas um pequeno n-
mero de esferas crenadas pode estar presente; a he-
mlise e a anemia persistem aps a esplenectomia,
embora possa haver alguma melhora. A forma mais
comum a deficincia de piruvato cinase, devido a
uma enzima deficiente ou defeituosa. Virtualmente,
cada deficincia enzimticas est associada anemia
hemoltica congnita. O mecanismo exato da hemli-
se das hemcias desconhecido. Em geral, os ensaios
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de ATP e difosfoglicerato ajudam a identificar a pre-
sena de um defeito metablico e a localizar os stios,
na via metablica, para caracterizao bioqumica pos-
terior. No existe tratamento especfico para essas ane-
mias hemolticas congnitas. s vezes, a esplenecto-
mia reduz ligeiramente o grau de destruio eritrocit-
ria em pacientes com deficincia de piruvato cinase.
DEFEITOS DA VIA DA HEXOSE
MONOFOSFATO
O nico defeito importante nesta via causado pela
deficincia de glicose-6-fosfato desidrogenase
(G6PD). Mais de 100 formas mutantes de enzimas
foram identificadas. Clinicamente, a forma mais co-
mum a variedade sensvel droga (ver tambm Cap.
301). Este distrbio ligado ao cromossomo X expres-
sa-se completamente em homens e mulheres homo-
zigotos e variavelmente em mulheres heterozigotas.
O defeito enzimtico ocorre em mais ou menos 10%
dos homens negros norte-americanos e em algumas
mulheres negras, e em freqncia baixa entre pes-
soas de origem mediterrnea (por exemplo, italianos,
gregos, rabes e judeus sefarditas).
A hemlise identificada, nos negros e na maio-
ria dos brancos afetados, aps a exposio a dro-
gas ou a outras substncias que produzam perxidos
e causem oxidao de Hb e das membranas das
hemcias. Estas incluem primaquina, salicilatos,
sulfonamidas, nitrofuranos, fenacetina, naftaleno,
alguns derivados da vitamina K e, em alguns bran-
cos, feijo de fava. Entretanto, infeces virais e
bacterianas agudas e acidose diabtica so os even-
tos desencadeadores mais comuns que as drogas.
Desenvolvem-se anemia, ictercia e reticulocitose.
Podem-se observar corpsculos de Heinz precoce-
mente durante o episdio hemoltico, mas eles no
persistem nos pacientes com bao intacto, uma vez
que este rgo os remove da circulao. Geralmen-
te, a melhor evidncia diagnstica a presena, no
sangue perifrico, de hemcias que parecem ter per-
dido um ou mais pedaos (de 1m de tamanho) de
sua periferia celular (clulas mordidas), possivel-
mente como resultado da remoo dos corpscu-
los de Heinz pelo bao. Como as clulas mais ve-
lhas so seletivamente destrudas, na maioria dos
episdios, a hemlise autolimitada, afetando
< 25% da massa eritrocitria, em negros; em bran-
cos, a deficincia mais grave e a hemlise pro-
funda pode levar hemoglobinria e insuficin-
cia renal aguda. Se o uso continuado da droga
ofensora levar a um estado hemoltico compensa-
do ou hemlise fatal, isto depender do grau de
deficincia de G6PD do paciente e do potencial
oxidante da droga. Ocorre hemlise congnita cr-
nica (sem drogas) em alguns brancos.
Dispe-se de inmeros testes de triagem. Entre-
tanto, durante e imediatamente aps um episdio
hemoltico, podem ocorrer resultados falsos-nega-
tivos como resultado da destruio de hemcias
mais velhas e mais deficientes e presena de reti-
culcitos ricos em G6PD. Os ensaios enzimticos
especficos so os melhores testes diagnsticos. Os
pacientes afetados devem ser alertados quanto ne-
cessidade de eliminarem drogas ou substncias que
iniciem esta deficincia.
Anemias causadas por sntese
defeituosa de hemoglobina
(Hemoglobinopatias)
So anormalidades genticas da molcula de Hb
demonstradas por alteraes nas caractersti-
cas qumicas, mobilidade eletrofortica ou ou-
tras propriedades fsicas.
A molcula normal de Hb do adulto (Hb A) con-
siste de dois pares de cadeias polipeptdicas desig-
nadas a e b. A Hb fetal (Hb F, na qual as cadeias
so substitudas por cadeias ) diminui gradualmente
nos primeiros meses de vida at atingir < 2% da Hb
total em adultos. (Hemoglobinopatias na gravidez
so discutidas no Cap. 251.) Em certos distrbios da
sntese de Hb e nos estados aplsticos e mieloproli-
ferativos, a Hb F pode estar aumentada. O sangue
normal tambm contm 2,5% de Hb A
2
(compos-
ta de cadeias a e d).
Os tipos de cadeias e a estrutura qumica dos poli-
peptdeos individuais, nas cadeias, so controlados
geneticamente. Os defeitos podem resultar em mol-
culas de Hb com propriedades fsicas ou qumicas anormais;
alguns resultam em anemias, que so graves em ho-
mozigotos, mas leves nos heterozigotos. Alguns pa-
cientes podem ser heterozigotos para as duas anorma-
lidades e ter anemia com ambas as caractersticas.
As Hb anormais, distinguidas pela mobilidade ele-
trofortica, so designadas por letras (por exemplo,
A, B, C), em ordem de descoberta, embora a primei-
ra, a Hb falciforme, tenha sido chamada de Hb S (do
ingls, sickle, foice). As Hb estruturalmente dife-
rentes, com a mesma mobilidade eletrofortica, tam-
bm so denominadas pela cidade onde foram des-
cobertas (por exemplo, Hb S Memphis, Hb C Harlem).
Nos EUA, as anemias importantes so causadas pela
sntese defeituosa de Hb S, Hb C e por talassemias; a
imigrao do sudeste da sia levou ao reconhecimento
comum da Hb E na prtica clnica. Por tradio labo-
ratorial, a Hb eletrofortica de maior concentrao
denominada primeiro (por exemplo, AS na caracte-
rstica de clula falciforme, enquanto na SA [talasse-
mia de clulas falciformes, etc.] a concentrao de
Hb A est diminuda pela presena de talassemia e
pela Hb S).
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ANEMIA FALCIFORME
(Anemia da Hb S; Anemia Drepanoctica; Menisco-
citose)
a anemia hemoltica crnica, que ocorre quase
exclusivamente em negros, sendo caracterizada
pela hemcias falciformes devido herana
homozigota da Hb S.
Etiologia, incidncia e patognese
Os homozigotos apresentam anemia falciforme
(cerca de 0,3% dos negros nos EUA); os heterozigo-
tos no so anmicos, mas a caracterstica falciforme
pode ser demonstrada in vitro (8 a 13% dos negros).
Na Hb S, a valina substituda pelo cido glutmico
no sexto aminocido da cadeia beta. Esta troca leva a
uma diminuio da carga eltrica, e ela se move mais
vagarosamente que a Hb A em direo ao nodo, na
eletroforese. A desoxi-Hb S muito menos solvel
que a desoxi-Hb A; ela forma um gel semi-slido (po-
limerizao) de tactides semelhantes a bastes, fa-
zendo com que as hemcias adquiram um aspecto
falciforme nos locais com presso de oxignio (P
O
2
)
baixa. As hemcias distorcidas e inflexveis aderem-
se ao endotlio vascular e obstruem as pequenas arte-
rolas e capilares, levando ocluso e infarto. Como
as hemcias falciformes so muito frgeis para su-
portar o trauma mecnico da circulao, h hemlise
quando elas so liberadas na circulao.
Sintomas e sinais
Nos homozigotos, as manifestaes clnicas so
causadas pela anemia e eventos vasoclusivos resul-
tando em isquemia tecidual e infarto. O crescimento
e o desenvolvimento so prejudicados, e a suscetibi-
lidade infeco aumenta. A anemia geralmente
grave, mas muito varivel de paciente para pacien-
te; a maioria apresenta ictercia leve com bilirrubina
entre 2 e 4mg/dL [34 a 68mol/L]. A anemia pode
ser exacerbada em crianas devido ao seqestro agu-
do das clulas falciformes pelo bao.
Os pacientes podem se desenvolver precariamen-
te e, em geral, apresentam tronco curto com extremi-
dades longas e crnio em forma de torre. A hiperati-
vidade crnica da medula ssea causa alteraes s-
seas tpicas, que podem ser observadas ao raio X; o
alargamento dos espaos diplicos do crnio e o as-
pecto de raios de sol das trabeculaes diplicas so
caractersticos. Os ossos longos freqentemente mos-
tram adelgaamento cortical, densidades irregulares
e evidncias de neoformao ssea dentro do canal
medular. A hepatosplenomegalia comum em crian-
as, mas devido a infartos repetidos e fibrose subse-
qente com freqncia, o bao, em adultos, muito
pequeno devido auto-esplenectomia. Assim, um
bao palpvel em tais pacientes sugere que a Hb do
tipo S-C ou S-A. A cardiomegalia comum, com um
arco pulmonar proeminente. Os sopros cardacos
podem simular cardiopatia reumtica ou congnita.
A colelitase comum.
As crises aplsticas ocorrem quando a eritro-
poiese medular diminui durante episdios de in-
feces agudas (especialmente virais). Os infartos
sseos produzem crises lgicas durante infeco
aguda, sendo o complexo de sintomas mais co-
mum nos estados Hb S-S, S-A e S-C. A dor em
ossos longos (por exemplo, pr-tibial) a queixa
mais comum; em crianas, a dor intensa nas mos
e ps (por exemplo, sndrome da mo e p)
comum e tpica. comum ocorrer episdios de
artralgia com febre e necrose avascular na cabea
do fmur. lceras crnicas em sacabocado ao redor
dos tornozelos tambm so comuns. Dor abdomi-
nal intensa, com vmitos, pode simular distrbios
abdominais graves; tais crises dolorosas geralmente
esto associadas a dores lombares e articulares. A
hemiplegia, paralisia dos nervos cranianos e ou-
tros distrbios neurolgicos podem resultar da
ocluso de vasos intracranianos importantes. As
infeces, particularmente pneumoccicas, so
comuns especialmente na infncia e esto asso-
ciadas a um alto ndice de mortalidade.
A sndrome torcica aguda a principal causa
de bito em pacientes > 5 anos de idade. Ocorre
em todos os grupos, mas a freqncia diminui na
idade adulta. Caracteriza-se por febre de incio
repentino, dor torcica, leucocitose e infiltrados
pulmonares parenquimatosos ao raio X de trax.
Os infiltrados comeam nos lobos inferiores, po-
dem ser bilaterais em um tero dos casos, e estar
associados com derrame pleural. A sndrome imita
a pneumonia bacteriana podendo seguir-se a uma
infeco desse tipo. As leses so as de ocluso
microvascular, podendo ocorrer hipoxemia rpi-
da. importante considerar o suporte ventilatrio
e exsangineotransfuso (para P
O
2
< 70mmHg
enquanto em suporte de O
2
). A funo pulmonar
e renal pode diminuir progressivamente em paci-
entes idosos. O priapismo, uma complicao gra-
ve, com o potencial de impotncia, a mais co-
mum observada em adultos jovens.
Os heterozigotos (Hb AS) so normais e no apre-
sentam hemlise, crises dolorosas ou complicaes
trombticas. Podem ocorrer incidncia aumentada de
rabdomilise e morte sbita em pacientes com ca-
racterstica HB AS que participam de exerccios cons-
tantes e exaustivos. A hipostenria comum. Ocorre
hematria unilateral (por mecanismos desconhecidos
e geralmente do rim esquerdo), mas o reconhecimen-
to da doena da clula falciforme do heterozigoto deve
explicar a base do sangramento unilateral, evitando
deste modo as nefrectomias desnecessrias. Tambm
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freqente necrose papilar renal tpica na doena da
clula falciforme.
Achados laboratoriais e diagnstico
A contagem de hemcias est, geralmente, en-
tre 2 e 3 milhes/L, com Hb proporcionalmente
reduzida; as clulas so normocticas. Um VCM
baixo fornece a evidncia de talassemia conco-
mitante. Os esfregaos secos corados podem mos-
trar somente algumas hemcias falciformes (em
forma de crescente, quase sempre com extremi-
dades alongadas). O achado patognomnico o
aspecto falciforme numa gota no corada de san-
gue, que no se tenha deixado secar ou que tenha
sido tratada com um agente redutor (por exemplo,
metabissulfito de sdio). O aspecto falciforme pode
tambm ser produzido por tenso de O
2
reduzida.
A selagem de uma gota de sangue sob uma lamnula
com gelia de petrleo fornece tal ambiente, que
pode ser examinado microscopicamente. Utiliza-
se amplamente para triagem um teste em tubo
rpido, que depende da solubilidade diferencial
da Hb S.
As hemcias nucleadas, ou normoblastos, so fre-
qentemente observadas no sangue perifrico e reti-
culocitose 10 a 20% comum. A leucocitose pode
elevar-se para 35.000/L com um desvio para a es-
querda durante crises ou infeces bacterianas. As
plaquetas geralmente esto aumentadas. A medula
ssea hiperplsica, com predominncia de
normoblastos; ela pode se tornar aplstica durante as
crises falciformes ou infeces graves. A bilirrubina
srica geralmente elevada, e os valores urinrios e
fecais do urobilinognio so altos. A VHS baixa.
O diagnstico de homozigose feito atravs da
demonstrao de Hb S somente, com uma quan-
tidade varivel de Hb F na eletroforese. O hetero-
zigoto reconhecido pela presena de mais Hb A
que Hb S na eletroforese. Deve-se distinguir a Hb
S de outras Hb que migram de forma semelhante
na eletroforese. Isto realizado pelo fenmeno da
falcizao que negativo com outras Hb de mo-
bilidade eletrofortica semelhante. Esta diferena
importante para o aconselhamento gentico. A
sensibilidade do diagnstico pr-natal melhora
muito com a disponibilidade da tcnica de reao
em cadeia da polimerase.
O tempo de vida dos pacientes homozigotos tem
aumentado constantemente para > 50 anos. As cau-
sas comuns de morte incluem infeces intercorren-
tes, embolias pulmonares mltiplas, ocluso de um
vaso que supre uma rea vital ou insuficincia renal.
O tratamento sintomtico, pois no existe nenhu-
ma droga antifalcizao eficaz in vivo. A esplenecto-
mia e os hematnicos no tm valor. Devemse admi-
nistrar transfuses somente se a anemia for mais
grave que o habitual (por exemplo, durante crises
aplsticas que acompanham infeces graves), e
existem poucas razes que justifiquem seu uso no
tratamento das crises dolorosas. Em geral, as crises
devem ser tratadas com hidratao VO ou IV vigoro-
sa e analgsicos, incluindo narcticos (administrados
regularmente, no pro re nata, e freqentemente ne-
cessrios em altas doses) para dor. As crises podem
persistir por at 5 dias. As indicaes aceitas para
transfuses incluem sintomas cardiopulmonares (par-
ticularmente quando a Hb < 5g/dL) ou sinais (por
exemplo, insuficincia cardaca de alto dbito ou
hipoxemia com P
O
2
< 65mmHg) ou quando existem
outros eventos com risco de vida e quando se neces-
sita de melhoria da oferta de O
2
(por exemplo, sepse,
infeces graves, acidente vascular cerebral, falncia
de rgos). As transfuses e troca de hemcias tam-
bm so recomendadas antes de anestesia geral e
cirurgia. O objetivo teraputico manter o contedo
de Hb A > 50%, entretanto, o valor desta abordagem
no foi comprovado. Finalmente, o tratamento de
transfuso crnica limita as recorrncias de sangra-
mento vascular cerebral em pacientes < 18 anos de
idade e que tiveram um acidente vascular cerebral. O
tratamento feito por 3 anos e as transfuses
administradas quando necessrias (geralmente a cada
3 a 4 semanas) para manter a Hb A em > 50% (50 a
70%) da Hb total. Tambm recomendado a pacien-
tes com lceras recalcitrantes do membro inferior e
provavelmente durante a gestao.
Como o objetivo a obteno de concentraes de
clulas falciformes < 30%, com Ht 46%, as
exsangineotransfuses parciais so geralmente o
melhor procedimento. A troca parcial ou uma hiper-
transfuso pode interromper um ciclo de crises dolo-
rosas com intervalos muito curtos. A exsangineo-
transfuso parcial realizada em um separador celu-
lar extracorpreo, que remove seletivamente as he-
mcias do sangue do paciente. As hemcias normais
(com Hb A) so continuamente infundidas para atin-
gir a concentrao desejada de Hb A (> 50%), que
medida por eletroforese. Deve-se tomar o cuidado de
manter o Ht < 46%, de modo que a hiperviscosidade
no complique, posteriormente, o fluxo sangneo. A
hipertransfuso a administrao de hemcias con-
centradas normais utilizando alvos similares. Esta
abordagem aplica-se a pacientes cujo Ht < 22 a
24%. As clulas normais suprimiro a produo en-
dgena (clula falciforme) de hemcias; como as
hemcias normais tm uma sobrevida longa, a por-
centagem de clulas S declinar quando a porcenta-
gem de clulas normais aumentar.
Antibiticos profilticos, vacinas contra pneumo-
cocos (ver INFECES PNEUMOCCICAS no Cap. 157),
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a identificao e o tratamento precoces de infeces
bacterianas graves e a profilaxia com penicilina, com
tratamento por via oral contnuo, reduzem a mortali-
dade, particularmente durante a infncia.
Como os pacientes com sndromes falciformes,
com elevada Hb fetal parecem protegidos contra
algumas seqelas adversas, tem-se estudado a
hidroxiuria, um inibidor de ribotdeo redutase, por
sua capacidade de aumentar os nveis de Hb fetal.
A hidroxuria diminui as crises dolorosas (em tor-
no de 50%) e diminui a sndrome torcica aguda e
as necessidades de transfuso.
Alm disso, o transplante de medula ssea tem
sido bem-sucedido em um pequeno nmero de pa-
cientes, embora a incidncia de seqelas parea ter
aumentado. Atualmente, o tratamento oferece a
melhor esperana de cura.
DOENA DA HEMOGLOBINA C
O grau de anemia varivel, mas pode ser modera-
damente intenso. Dois a 3% dos negros americanos
apresentam est caracterstica. So comuns as artralgias.A
dor abdominal pode estar prsente, mas no ocorrem
crises de anemia falciforme. O paciente pode apresen-
tar ictercia leve. Geralmente, o bao apresent-se au-
mentado. Podem ocorrer episdios de seqestro es-
plnico, com dor no quadrante superior esquerdo, e
quedas sbitas dos valores eritrocitrios; se forem gra-
ves, poder ser necessria a esplenectomia.
Em homozigotos, a anemia normoctica, com
30 a 100% de clulas-alvo, esfercitos associa-
dos e, raramente, hemcias contendo cristais, ob-
servadas no esfregao. Em pacientes com micro-
citose e que no tenham deficincia de Fe, est
presente a talassemia concomitante. Os retcu-
lcitos esto levemente aumentados e podem ha-
ver hemcias nucleadas. As hemcias no se tor-
nam falciformes. eletroforese, a Hb do tipo
C. A bilirrubina srica est levemente elevada e
o urobilinognio est aumentado nas fezes e uri-
na. No existe tratamento especfico. A anemia,
em geral, no suficientemente grave para re-
querer transfuses sangneas.
Geralmente, os heterozigotos no so anmicos,
e o nico achado o de hemcias-alvo centrais.
DOENA DA HEMOGLOBINA S-C
Como 10% dos negros apresentam a caracte-
rstica falciforme Hb S, a incidncia de combi-
nao heterozigtica S-C muito maior que a da
doena da Hb C no homozigoto. Diversos casos
de anemia em pacientes com falcizao positiva
podem apresentar exemplos indetectveis de com-
binao S-C. A anemia, na doena da Hb S-C,
semelhante da doena da Hb C, porm mais
leve; alguns pacientes tambm apresentam n-
veis normais de Hb. Os sintomas principais so
os da anemia falciforme, mas geralmente so
menos freqentes e menos graves.
Entretanto, so comuns os episdios de hema-
tria, hemorragia retiniana e necrose assptica da
cabea do fmur. Os esfregaos de sangue corados
mostram clulas-alvo e raras hemcias falciformes.
Todas as clulas falcizam-se em uma preparao
de falcizao.
DOENA DA HEMOGLOBINA E
A Hb E (
2
22
6glulys
) a terceira Hb mais
prevalente no mundo (aps a Hb A e Hb S), prima-
riamente no sudeste da sia (> 15%) e nas popula-
es negras, mas raramente em chineses.
Em heerozigotos (Hb AE), no se observam anor-
malidades no sangue perifrico. A eletroforese da Hb
revela mais ou menos 30% de Hb E (encontrada pr-
ximo origem onde A
2
, C e O
Arab
ocorrem) e 70% de
Hb A. Na eletroforese em gel de gar, em pH cido, a
Hb E migra com a Hb A, separando-a, assim, da Hb
C e da Hb O
Arab
. A porcentagem relativa de Hb E
diminui em associao com a talassemia ou em pre-
sena de deficincia de Fe. No homozigoto, a Hb E
est associada anemia microctica leve, com proe-
minncia de clulas-alvo. Os heterozigotos duplos para
Hb E e talassemia apresentam doena hemoltica
mais grave que a talassemia S.
TALASSEMIAS
(Anemia do Mediterrneo; Leptocitose Heredit-
ria; Talassemias Maior e Menor)
um grupo de anemias microcticas crnicas her-
dadas, caracterizaas por sntese defeituosa de
Hb e eritropoiese ineficaz; elas so particular-
mente comuns em pessoas de origem mediter-
rnea, africana e sudeste asitico.
A talassemia est entre as doenas hereditrias
mais comuns. Resulta do desequilbrio da sntese
de Hb causada por diminuio de produo de, pelo
menos, uma ou mais cadeias polipeptdicas de glo-
bina (, , , ).
A talassemia resulta da sntese diminuda
das cadeias polipeptdicas . A doena autos-
smica dominante: os heterozigotos so porta-
dores e apresentam anemia assintomtica leve a
moderada (talassemia menor); os sintomas tpi-
cos ocorrem em homozigotos (talassemia maior).
A talassemia , que resulta da sntese diminu-
da de cadeias polipeptdicas , apresenta um pa-
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dro de herana mais complexo, pois o controle
gentico da sntese de cadeia nvolve dois pares
e genes estruturas. Os heterozigotos para um nico
gene defeituoso (talassemia -2 [silenciosa])
geralmente no apresentam anormalidades clni-
cas. Os heterozigotos para um defeito duplo de
genes ou homozigotos para um nico gene de-
feituoso (talassemia -1 [caracterstica]) ten-
dem a manifestar um quadro clnico semelhante
ao dos heterozigotos para a talassemia . A he-
rana do defeito de um nico gene e do defeito
de dois genes resulta em um prejuzo mais grave
da sntese de cadeias . A deficincia de cadeias
resulta na formao de tetrmeros com exces-
so de cadeias (Hb H) ou, na infncia, de ca-
deias (Hb de Bart). A homozigosidade para o
defeito de dois genes letal, uma vez que a Hb
sem cadeias no transporta O
2
. Em negros, a
freqncia gentica para talassemia de cerca
de 25% e a expresso fenotpica (clnica) ocorre
em 10%.
Sintomas e sinais
As caractersticas clnicas de todas as talassemias
so semelhantes, mas variam quanto gravidade. A
talassemia menor clinicamente assintomtica.
A talassemia maior (anemia de Cooley) apre-
senta-se com sintomas de anemia grave, espao me-
dular acentuadamente expandido e sobrecarga trans-
fusional e absortiva de Fe. Os pacientes so ictricos,
e ocorrem lceras nas pernas e colelitase (da mesma
forma que na anemia falciforme). A esplenomegalia
comum e o bao pode tornar-se muito grande. Caso
desenvolva-se seqestro esplnico, o tempo de sobre-
vida das hemcias transfundidas normais abrevia-
do. A hiperatividade da medula ssea causa espessa-
mento dos ossos cranianos e das eminncias malares.
O envolvimento dos ossos longos faz com que sejam
comuns as fraturas patolgicas. As taxas de cresci-
mento so prejudicadas e a puberdade pode ser signi-
ficativamente retardada ou ausente.
Os depsitos de Fe no msculo cardaco podem
causar disfuno e, por fim, insuficincia cardaca.
Tipicamente, ocorre siderose heptica, levando
insuficincia funcional e cirrose. A talassemia
-1 (caracterstica) tem uma apresentao seelhan-
te da talassemia menor. Os pacientes com doen-
a da Hb H geralmente apresentam anemia hemo-
ltica sintomtica e esplenomegalia.
A TABELA 127.7 relaciona caractersticas das
talassemias. Os nveis de bilirrubina, ferro e ferriti-
na sricas esto aumentados. A medula ssea revela
acentuada hiperplasia eritride. Na talassemia ou
menor, comum a anemia leve a moderada. As
determinaes dos nveis sricos de Fe e ferritina
ajudaro a descartar a deficincia de Fe.
Na talassemia maior, a anemia grave, ge-
ralmente com Hb 6g/dL. A contagem de hem-
cias elevada. O esfregao de sangue virtual-
mente diagnstico, com grande nmero de eritro-
blastos nucleados, clulas-alvo, hemcias peque-
nas, plidas e pontilhadas e basofilia difusa.
Diagnstico
Utilizam-se estudos quantitativos de Hb para o
diagnstico clnico rotineiro. A elevao de Hb A
2

o teste diagnstico para a talassemia menor. Na
talassemia maior, a Hb F geralmente est aumen-
tada, algumas vezes at 90% e a Hb A
2
geralmente
encontra-se elevada a > 3%. As porcentagens de Hb
TABELA 127.7 CARACTERSTICAS DAS TALASSEMIAS
Categoria Categoria Categoria Categoria Categoria Anemia Anemia Anemia Anemia Anemia VCM VCM VCM VCM VCM Hb A Hb A Hb A Hb A Hb A
2 22 22
(%) (%) (%) (%) (%) Hb F (%) Hb F (%) Hb F (%) Hb F (%) Hb F (%)
Talassemia
Heterozigota Leve Varivel
Homozigota Intensa Varivel at 90%
Talassemia -
Heterozigota Leve N ou > 5%
Homozigota Moderada a intensa Ausente 100%
Talassemia
Defeito de um gene Ausente N a N N
Defeito duplo de genes Leve N a < 5%
Defeito triplo de genes Moderada N a Varivel
(Hb H ou de
Bart presentes)
= diminudo; = aumentado; N = normal; VCM = volume corpuscular mdio.
Merck_11a.p65 02/02/01, 13:45 869
F e A
2
geralmente so normais nas talassemias , e o
diagnstico geralmente o de excluso de outras cau-
sas de anemia microctica. A doena da Hb H pode
ser diagnosticada pela demonstrao de Hb H de mi-
grao rpida ou fraes de Bart na eletroforese da
Hb. Pode-se caracterizar o defeito molecular espec-
fico, mas no se altera a conduta clnica. A aborda-
gem do DNA recombinante ao mapeamento genti-
co (particularmente utilizando a reao em cadeia da
polimerase) tornou-se o padro para o diagnstico pr-
natal e aconselhamento gentico.
Na talassemia maior, os achados de raios X
so caractersticos de hiperatividade crnica da
medula. Os crtices do crnio e dos ossos longos
so afilados e o espao medular aumentado. Os
espaos diplicos no crnio podem estar acen-
tuados, com trabculas com aspecto de raios
solares. Nos ossos longos, podem haver reas de
osteoporose. Os corpos vertebrais e o crnio po-
dem apresentar um aspecto granular ou de vidro
fosco. As falanges podem perder sua forma e
aspectos normais e tornar-se retangulares ou
mesmo biconvexas.
A perspectiva variada. A expectativa de vida
normal para pessoas com talassemia menor. Al-
guns pacientes com talassemia maior vivem at a
puberdade ou mais.
A talassemia e menor no requer tratamento.
As crianas com talassemia maior devem rece-
ber o mnimo de transfuses possvel, j que pode
resultar em sobrecarga de Fe. Entretanto, a supresso
da hematopoiese anormal pela hipertransfuso cr-
nica de hemcias pode ser valiosa em pacientes gra-
vemente afetados; para prevenir ou retardar a hemo-
cromatose, o Fe em excesso (transfusional) deve ser
removido (por exemplo, atravs de tratamento crni-
co com quelantes de Fe). As transfuses de fraes
de hemcias relativamente mais jovens parecem for-
necer mais vantagens para a diminuio da taxa de
sobrecarga de Fe. A esplenectomia pode ajudar a di-
minuir as necessidades transfusionais em pacientes
com esplenomegalia, quando ocorrer hemlise sobre-
posta no bao. O transplante alognico de medula
ssea tem sido bem-sucedido em pequenos nmeros
de pacientes que o receberam.
DOENA DA HEMOGLOBINA
S-TALASSEMIA
Como a freqncia de genes da Hb S e da talas-
semia aumentada em grupos populacionais se-
melhantes, a herana de ambos os defeitos re-
lativamente comum. Clinicamente, o distrbio pro-
duz sintomas de anemia moderada e diversos si-
nais de anemia falciforme, que so geralmente
menos freqentes e menos graves. Os achados la-
boratoriais mostram anemia microctica de leve a
moderada, algumas hemcias falciformes no esfre-
gao sangneo corado e reticulocitose. A Hb A
2
> 3%. H predomnio de Hb S na eletroforese e a

Hb A est diminuda ou ausente. O aumento de Hb
F varivel. O tratamento o mesmo da anemia
falciforme, embora a maioria dos pacientes apre-
sente evoluo clnica mais leve.
128/SOBRECARGA DE FERRO
(Hemossiderose; Hemocromatose)
(Ver TABELA 307.3 referente intoxicao por ferro.)
A sobrecarga crnica de ferro (Fe) caracteri-
za-se pelo aumento da deposio focal ou gene-
ralizada nos tecidos. Ao exame tecidual, sta tem
sido comumente denominada de hemossidero-
se. Quando o excesso de deposio de Fe asso-
cia-se leso tecidual, ou o total de Fe estimado
> 5g, o termo hemocromatose tem sido apli-
cado (ver TABELA 128.1). A hemocromatose, um
distrbio gentico de sobrecarga de Fe ligada ao
HLA, deve ser diferenciado de outros distrbios
hereditrios acompanhados do aumento de re-
servas de Fe (por exemplo, aceruloplasminemia,
hipotransferrinemia/atransferrinemia) e decorren-
te de sobrecarga crnica no gentica de Fe e de
sobrecarga de Fe de etiologia indeterminada.
A hemocromatose, em sua forma primria, um
distrbio gentico com freqncia homozigtica de
1:200 e freqncia heterozigtica de 1:8. O gene da
hemocromatose (HLA-H) foi recentemente identifi-
cado no brao curto do cromossomo 6, como um pon-
to nico de mutao, em que o aminocido cistena, na
posio 282, muda para tirosina (nt 845,845A; Cys
282 Tyr). Dentre os pacientes com hemocromatose,
83% so homozigotos para esta mutao, codificando
para uma molcula semelhante ao HLA-A. Tem sido
encontrada uma mutao em nt 187C (His 63 Asp)
Merck_11a.p65 02/02/01, 13:45 870
CAPTULO 128 SOBRECARGA DE FERRO / 871
ligada ao complexo de histocompatibilidade princi-
pal; estas alteraes foram denominadas mutaes as-
sociadas hemocromatose.
Encontrar essas mutaes no explica o meca-
nismo fisiopatolgico da absoro aumentada de
Fe. O aumento de absoro de Fe do trato gastroin-
testinal parece causar a sobrecarga. Como os me-
canismos fisiolgicos de excreo Fe so limita-
dos, o Fe acumula-se no corpo. O contedo total
de Fe corpreo pode chegar a 50g, comparado com
os nveis normais de cerca de 2,5g, em mulheres, e
3,5g, em homens.
Sintomas e sinais
A hemossiderose focal ocorre principalmente nos
pulmes e rins, sendo o resultado de outros processos
patolgicos bvios. A hemossiderose pulmonar, cau-
sada por hemorragia pulmonar recorrente, ocorre
como uma entidade idioptica, como parte da sndro-
me de Goodpasture, ou na estenose mitral grave. Oca-
sionalmente, a perda de Fe, decorrente de episdios
de hemorragia dentro dos pulmes, causa anemia por
deficincia de Fe, uma vez que este no pode ser reuti-
lizado. A hemorragia renal pode resultar de hemlise
intravascular extensa causada por trauma s hem-
cias (por exemplo, coagulao intravascular dissemi-
nada, ruptura ou defeito de vlvula cardaca, vlvulas
cardacas mecnicas ou protticas) ou hemoglobin-
ria paroxstica noturna. A Hb livre filtrada no glo-
mrulo, e a deposio de Fe renal ocorre com a satu-
rao de haptoglobina. O parnquima renal no est
comprometido, mas pode resultar grave hemossideri-
nria na deficincia de Fe.
A hemocromatose gentica incomumente
assintomtica antes da meia-idade. Dentre os ho-
mens afetados, 80 a 90% tm reservas corpreas
totais de Fe > 10g antes de se desenvolverem os
sintomas. Em mulheres, os sintomas desenvol-
vem-se mais comumente aps a menopausa, pois
a perda de Fe durante a menstruao e gravidez
proporciona alguma proteo. Desta forma, o
contedo de Fe heptico maior em mulheres
cuja menopausa ocorre antes dos 50 anos.
Apesar da perda sangnea durante a menstrua-
o e gravidez, as mulheres apresentam expresso
clnica fenotpica total de hemocromatose. O evento
clnico para o diagnstico geralmente incidental,
uma vez que as seqelas de sobrecarga de Fe so
manifestaes tardias; a avaliao clnico-labora-
torial precoce no acmulo de Fe a melhor abor-
dagem. Em mulheres, a fadiga e sintomas consti-
tucionais inespecficos so os achados iniciais; em
homens, cirrose ou diabetes so, com freqncia, a
apresentao inicial. Os achados clnicos de deposi-
o avanada de Fe podem incluir disfuno hepa-
tocelular e at mesmo cirrose, pigmentao cut-
nea bronzeada, diabetes melito (manifesta-se em
50 a 60% dos pacientes) e miocardiopatia mani-
festa por cardiomegalia, insuficincia cardaca e
arritmias ou distrbios de conduo. A insuficin-
cia hipofisria comum, podendo ser a causa de
atrofia testicular e perda da libido, as quais so fre-
qentes. Ocorrem dor abdominal, artrite e condro-
calcinose com menor freqncia. Essas alteraes
so causadas por deposio parenquimatosa de Fe,
embora o aumento de diabetes melito familiar su-
gira que fatores outros que no a siderose pancre-
tica possam participar. Ocorre carcinoma hepato-
celular mais freqentemente em hemocromatose de
durao maior do que em qualquer forma de cirro-
se, a incidncia aproximada de 14%.
Diagnstico
Com freqncia, a hemocromatose diagnos-
ticada em seu curso tardio, aps estar presente
significante leso tecidual, pois os sintomas cl-
nicos so insidiosos e a extenso do envolvimento
do rgo varia; assim, o quadro clnico total evolui
lentamente. Outro mecanismo no gentico de so-
brecarga de Fe, como os estados hemolticos con-
gnitos (por exemplo, anemia falciforme, talas-
semia), pode ser apropriadamente descartado.
Na hemocromatose gentica, o Fe srico est
elevado (> 300mg/dL). A saturao de transfer-
rina srica um parmetro sensvel de aumento
de Fe e merece avaliao quando > 50%. A ferri-
TABELA 128.1 CLASSIFICAO DE
HEMOSSIDEROSE E HEMOCROMATOSE
I. Hemossiderose focal
A. Pulmonar (idioptica)
B. Renal
C. Heptica (porfiria cutnea tardia)
II. Hemocromatose (gentica) primria
III. Hemossiderose ou hemocromatose secundria
A. Anemias hemolticas congnitas
B. Sntese defeituosa da Hb (talassemia)
C. Ingesto aumentada de ferro parenteral, trans-
fuses repetidas
D. Dextrano de ferro IM
E. Absoro aumentada de ferro
1. Ingesto aumentada de ferro
a. Bantu africano (bebidas alcolicas)
b. Hemossiderose com hemocromatose
etope (cereal africano)
c. Tratamento com ferro por via oral com
hemossiderose ou hemocromatose
d. Doena de Kashin-Bek com hemossiderose
Merck_11a.p65 02/02/01, 13:45 871
tina srica est aumentada para > 200ag/hemcia.
A excreo urinria de Fe est acentuadamente
aumentada (> 2mg/24h) pela droga quelante de-
feroxamina (500 a 1.000mg IM com base na esta-
tura do paciente), e esta tem sido utilizada como
um teste diagnstico, em alguns casos, quando o
diagnstico incerto. Alm disso, quando o con-
tedo de Fe est significantemente aumentado, a
imagem por ressonncia magntica (IRM) pode
refletir esta alterao. A bipsia do fgado tem
sido o padro ouro no diagnstico; atualmente
serve apenas para proporcionar evidncia de fi-
brose (cirrose). O ensaio gentico o teste diag-
nstico de escolha. A demonstrao de siderose
heptica e de um aumento quantitativo no conte-
do heptico (ndice mdio de Fe heptico > 2;
concentrao mdia de Fe heptico > 250mol/g)
confirma o diagnstico.
O diagnstico clnico genotpico e a triagem
apropriada dos parentes de primeiro grau tm
sido simplificados com a disponibilidade dos tes-
tes para C282Y, a mutao mais prevalente, e
H63D, uma mutao menor; essas mutaes ge-
nticas respondem por > 95% dos casos de he-
mocromatose.
Tratamento
A flebotomia o mtodo mais simples de re-
moo do excesso de Fe em pacientes com he-
mocromatose e melhora a sobrevida, mas no
altera a incidncia de carcinoma hepatocelular.
melhor iniciar a flebotomia logo que seja feito
o diagnstico. Cerca de 500mL/semana de san-
gue (cerca de 250mg de Fe) so removidos at
serem normalizados os nveis sricos de Fe e a
saturao da transferrina esteja bem abaixo de
50%. Geralmente, pode-se realizar a flebotomia
semanalmente. Quando as reservas de Fe estive-
rem normalizadas, pode-se realizar flebotomia
adicional para manter a saturao de transferrina
< 10%. O nvel srico de ferritina um parme-
tro menos vlido durante a liberao da carga de
Fe. Diabetes melito, anormalidades cardacas, im-
potncia e outras manifestaes secundrias so
tratadas conforme indicado.
Sobrecarga gentica de ferro
Duas doenas herdadas, raras, hipotransferri-
nemia/atransferrinemia e aceruloplasminemia
acompanham-se de armazenamento aumentado de
Fe. Na deficincia de transferrina, o Fe absorvido
entra no sistema portal como Fe ligado no trans-
ferrina sendo depositado no fgado. A subseqen-
te transferncia ao ritron, por necessidades fisio-
lgicas, reduzida devido reduo do sistema
de transporte. Na deficincia de ceruloplasmina,
a falta de ferroxidase resulta em converso defei-
tuosa de Fe
2+
em Fe
3+
, o qual necessrio para a
ligao transferrina; este processo prejudicado
reduz o movimento de Fe das reservas intrace-
lulares ao transporte plasmtico com acmulo de
Fe nos tecidos.
Esses defeitos de transporte so diagnostica-
dos medindo-se a transferrina srica (ou seja,
capacidade de ligao ao Fe) e a ceruloplasmina
(ver Doena de Wilson no Cap. 4). Embora o
tratamento de reposio com transferrina ou ce-
ruloplasmina (dependendo do diagnstico) seja
o ideal, esses produtos no se encontram dispo-
nveis para terapia.
Sobrecarga no gentica de ferro
A sobrecarga de Fe da transfuso e aquela que
ocorre com o aumento da no absoro devido eri-
tropoiese defeituosa (por exemplo, nas anemias he-
molticas congnitas ou hemoglobinopatias), em ge-
ral podem ser identificadas pela histria clnica. Como
essas circunstncias (s vezes denominadas hemo-
cromatose secundria) esto associadas anemia,
pode no ser possvel a flebotomia.
A deferoxamina, 20 a 40mg/kg/24h, tanto por via
s.c. lenta como por infuso IV, administrada durante
a noite por uma pequena bomba porttil, pode redu-
zir eficazmente as reservas de Fe. Como ocorre
taquifilaxia, com o tratamento com deferoxamina, a
continuidade da eficcia deve ser avaliada (geralmente
medindo-se o Fe urinrio). Alternativamente, uma
urina de colorao salmo confirma > 50mg ao dia
de Fe urinrio.
Sobrecarga de ferro de origem
indeterminada
As doenas hepticas parenquimatosas, espe-
cialmente a hepatopatia alcolica, a esteato-he-
patite no alcolica e a infeco da hepatite C
crnica, podem estar associadas ao armazena-
mento aumentado de Fe. Os mecanismos para
isto so desconhecidos, embora a hemocromato-
se gentica deva sempre ser considerada um fa-
tor etiolgico de fundo em potencial e ser avalia-
do. A liberao da carga de Fe no parece me-
lhorar a disfuno naqueles pacientes que no
tm hemocromatose gentica.
Merck_11a.p65 02/02/01, 13:45 872
Anualmente, mais ou menos 15 milhes de trans-
fuses so realizadas nos EUA. A deciso para a
transfuso um julgamento clnico que exige o
confronto entre os possveis benefcios e riscos co-
nhecidos e os tratamentos alternativos. Embora a
transfuso seja provavelmente mais segura do que
antes, tanto o risco como a percepo deste pelo
pblico e o medo da transmisso da doena tornam
mandatrio o consentimento informado.
COLETA DO SANGUE
Nos EUA, a coleta, armazenamento e transporte
do sangue e de seus componentes so regulamenta-
das e estabelecidas em mbito nacional pela Food
and Drug Administration (FDA) e, algumas vezes,
tambm por autoridades estaduais ou locais de sa-
de. A triagem do doador inclui extenso questionrio e
entrevista de sade, medida da temperatura, freqn-
cia cardaca e presso sangnea, bem como a deter-
minao da Hb. Alguns doadores potenciais podem
ser postergados, temporria ou permanentemente (ver
TABELA 129.1). Alguns desses critrios protegem os
doadores prospectivos de possveis efeitos desagra-
dveis da doao; outros protegem o receptor. Todas
as doaes limitam-se a uma vez a cada 56 dias. Com
raras excees os doadores no so remunerados.
Doao sangnea padro Uma unidade de
450mL de sangue total, colhida em um saco plsti-
co contendo um preservativo anticoagulante. O san-
gue total ou hemcias preservadas com soluo de
citrato, fosfato, dextrose e adenina, pode ser arma-
zenado por 35 dias. As hemcias podem ser arma-
zenadas por 42 dias, caso se adicione uma soluo
salina preservativa e adenina.
Doao autloga Quando as condies permi-
tem, o sangue mais seguro para transfuso o do
prprio paciente. Podem-se colher de 3 a 4U de san-
gue nas semanas que precedem a cirurgia eletiva, e
administram-se suplementos de ferro ao paciente.
Essas unidades podem ser utilizadas para reposio
durante ou aps a cirurgia. Encontram-se tambm
disponveis procedimentos especiais de recuperao
sangnea para a coleta e autotransfuso de sangue
aps traumas e durante cirurgias.
TESTE DE
PR-TRANSFUSO
Testa-se o sangue do doador para determinar se
adequado transfuso e a compatibilidade com o
receptor. O teste inclui tipagem ABO e Rh (D), tria-
gem de anticorpos, testes para deteco de marca-
dores de doenas infecciosas, incluindo sfilis, an-
tgeno de superfcie da hepatite B, alanina amino-
transferase (ALT), vrus da imunodeficincia hu-
mana (HIV-1), antgeno p24 e anticorpos contra o
core da hepatite B, vrus linfotrpicos T huma-
nos (HTLV-I e HTLV-II), vrus da hepatite C e HIV-
1 e HIV-2 (ver tambm TRANSMISSO DE DOEN-
AS VIRAIS, adiante).
TESTES DE COMPATIBILIDADE
A tipagem ABO do doador e do receptor do
sangue feita para prevenir a transfuso de hem-
cias incompatveis (ver FIG. 129.1 e TABELA
129.2). Como regra, o sangue para transfuso de-
ver ser do mesmo tipo ABO do receptor. Em
situaes de urgncia, ou quando o tipo ABO
correto duvidoso, pode ser utilizado o tipo san-
gneo O (no o sangue total ver Reaes Hemo-
lticas Agudas Transfuso, adiante), em pacien-
tes de qualquer tipo ABO.
A tipagem de Rh determina se o fator Rh
0
(D) est presente (Rh-positivo), ou ausente (Rh-
negativo) nas hemcias. Os pacientes Rh-negati-
vos devero sempre receber sangue Rh-negativo
em emergncias com risco de vida, quando no
se encontra disponvel sangue Rh-negativo. Os
pacientes Rh-positivos podem receber sangue
Rh-positivo ou Rh-negativo. Ocasionalmente,
as hemcias de pessoas Rh-positivas reagem mais
129/TRANSFUSO
TABELA 129.1 RAZES PARA O
ADIAMENTO NA DOAO DE SANGUE
Adiamento temporrio Adiamento temporrio Adiamento temporrio Adiamento temporrio Adiamento temporrio Adiamento permanente Adiamento permanente Adiamento permanente Adiamento permanente Adiamento permanente*
Anemia AIDS ou participao em ati-
vidade de alto risco
Certos medicamentos Distrbio hemorrgico
Certas vacinas Cncer (no as formas leves,
Malria ou exposio tratveis, por exemplo,
malria pequenos cnceres cutneos)
Gravidez Hepatite
Recente exposio Asma grave
hepatite
Tatuagem recente Doena cardaca grave
Transfuso dentro dos Hipertenso descontrolada
12 meses anteriores
* Adiamento permanente se estiver presente uma his-
tria desses distrbios.
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FIGURA 129.1 Tipos de hemcias compatveis.
incubadas, lavadas, testadas com antiglobulina
humana, e observadas quanto aglutinao. Este
teste pode ser positivo em presena de um anti-
corpo inesperado de tipo sangneo ou quando
um anticorpo livre (no ligado hemcia) est
presente em anemias hemolticas auto-imunes (ver
Cap. 127). Uma vez detectado um anticorpo,
determinada sua especificidade. O conhecimen-
to da especificidade do anticorpo til para ava-
liar a significao clnica, selecionar o sangue
compatvel e tratar a HDN.
O teste da antiglobulina direta (teste de
Coombs direto) detecta os anticorpos que reco-
brem as hemcias do paciente in vivo. Hemcias
lavadas so testadas diretamente com antiglobuli-
na humana e observadas quanto aglutinao.
No h incubao in vitro com soro. Um teste
positivo, se correlacionado com achados clnicos,
sugere anemia hemoltica auto-imune, reao
transfuso ou HDN.
fracamente tipagem padro de Rh (D fraco, ou
D
u
, positivo), mas essas pessoas ainda so conside-
radas Rh-positivas.
A triagem de anticorpos para detectar anticor-
pos eritrocitrios inesperados realizada rotineira-
mente em amostras pr-transfusionais de receptores
prospectivos e amostras maternas pr-natais. Os anti-
corpos inesperados so especficos de antgenos de
grupos sangneos outros que no A e B, por exem-
plo Rh
0
(D), Kell (K), ou Duffy (Fy
a
).
A deteco precoce importante, pois tais an-
ticorpos podem provocar doena hemoltica do
recm-nascido (HDN ver Cap. 260) e reaes
transfusionais srias, podendo complicar e retar-
dar muito o teste de compatibilidade e a busca de
sangue compatvel.
O teste da antiglobulina indireta (teste de
Coombs) o mtodo utilizado para a triagem
de anticorpos anti-hemcias. As hemcias rea-
gentes so misturadas com o soro do paciente,
D
O
A
D
O
R
O A B AB BB BB
AB
B
A
O
R
E
C
E
P
T
O
R

TABELA 129.2 CARACTERSTICAS E REAES DOS

TIPOS SANGNEOS ABO
Hemcias Hemcias Hemcias Hemcias Hemcias Soro Soro Soro Soro Soro
Tipo Tipo Tipo Tipo Tipo R RR RREAES EAES EAES EAES EAES COM COM COM COM COM R RR RREAES EAES EAES EAES EAES COM COM COM COM COM
ABO ABO ABO ABO ABO R RR RREAGENTES EAGENTES EAGENTES EAGENTES EAGENTES R RR RREAGENTES EAGENTES EAGENTES EAGENTES EAGENTES
Anti-A Anti-A Anti-A Anti-A Anti-A Anti-B Anti-B Anti-B Anti-B Anti-B Anti-A,B Anti-A,B Anti-A,B Anti-A,B Anti-A,B Clulas A Clulas A Clulas A Clulas A Clulas A Clulas B Clulas B Clulas B Clulas B Clulas B
O Nenhum Negativo Negativo Negativo Anti-A e anti-B Positivo Positivo
A A Positivo Negativo Positivo Anti-B Negativo Positivo
B B Negativo Positivo Positivo Anti-A Positivo Negativo
AB A e B Positivo Positivo Positivo Nenhum Negativo Negativo
A AA AANTGENOS NTGENOS NTGENOS NTGENOS NTGENOS
P PP PPRESENTES RESENTES RESENTES RESENTES RESENTES
A AA AANTGENOS NTGENOS NTGENOS NTGENOS NTGENOS
P PP PPRESENTES RESENTES RESENTES RESENTES RESENTES
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Merck_11a.p65 02/02/01, 13:45 875
CAPTULO 129 TRANSFUSO / 875
A titulao de anticorpos realizada quando
um anticorpo anti-hemcias inesperado, clinica-
mente significante, identificado no soro de uma
mulher grvida ou em um paciente com anemia he-
moltica auto-imune fria. Embora, na verdade, o
ttulo de anticorpo materno correlacione-se preca-
riamente com a gravidade da doena hemoltica,
no feto incompatvel, com freqncia utilizado
como parte do esquema de tratamento na HDN.
A adio de uma prova de reao cruzada
(cross-match) de ABO/tipagem de Rh e tria-
gem de anticorpos aumenta apenas em torno de
0,01% a deteco da incompatibilidade. Em um
receptor com um anticorpo anti-hemcias clini-
camente significante, as unidades de doador ne-
gativo para o antgeno correspondente so sele-
cionadas e posteriormente testadas quanto com-
patibilidade, atravs de prova de reao cruzada
de antiglobulina, utilizando soro do receptor, he-
mcias do doador e antiglobulina humana. Em
receptores sem anticorpos anti-hemcias clini-
camente significantes, uma prova rpida de rea-
o cruzada imediata que omite a fase antiglo-
bulnica, confirma a compatibilidade ABO.
TESTES RPIDOS
A transfuso de emergncia pode impossi-
bilitar um teste de compatibilidade minucioso.
Quando o tempo permite (so necessrios cerca
de 10min), o sangue ABO/Rh tipo-especfico pode
ser administrado. Em casos mais urgentes, as
hemcias do tipo O so transfundidas, caso o
tipo ABO seja incerto, e administrado o sangue
Rh-negativo se o tipo de Rh for incerto.
Tipagem e triagem podem ser solicitadas
em casos sem a probabilidade de se necessitar
transfuso, como na cirurgia eletiva. O tipo san-
gneo ABO/Rh determinado, e realizada uma
triagem de anticorpos.
Caso a triagem seja negativa e o paciente ne-
cessite de sangue, podem-se liberar as hemcias
compatveis ou ABO/Rh tipo-especficas sem um
teste de fase antiglobulnica de reao cruzada.
PRODUTOS SANGNEOS
O sangue total, uma fonte de componentes,
atualmente considerado mais uma matria-pri-
ma que um meio de transfuso. O sangue total
pode ser utilizado quando necessria uma me-
lhor capacidade de transporte de O
2
com volume
de expanso, por exemplo, em caso de perda san-
gnea macia. Tambm utilizado em exsangi-
neotransfuses.
As hemcias so comumente consideradas os
componentes de escolha para restaurar a Hb. Ten-
do em mente que pacientes isovolmicos podem
ter capacidade de transporte de O
2
adequado,
com nveis de Hb de apenas 70g/L, o mdico
deve considerar a idade do paciente, a causa e o
grau da anemia, a estabilidade circulatria e a
condio do corao, pulmes e vasos sang-
neos, antes da transfuso. Quando necessria
apenas a expanso de volume, podem ser utili-
zados outros volumes ao mesmo tempo ou se-
paradamente.
As hemcias congeladas e descongeladas so
utilizadas principalmente em pacientes que apre-
sentam anticorpos de grupos sangneos mltiplos
ou contra antgenos de alta freqncia.
As hemcias lavadas quase no apresentam tra-
os de plasma, principalmente leuccitos e plaque-
tas. Elas so geralmente adequadas a pacientes que
apresentam reaes graves ao plasma (por exem-
plo, alergias graves ou imunizao por IgA ver
DEFICINCIA SELETIVA DE IgA no Cap. 147). Em
pacientes imunizados com IgA, pode ser prefer-
vel utilizar sangue colhido de doadores deficientes
em IgA para transfuso.
As hemcias pobres em leuccitos so pre-
paradas utilizando-se filtros especiais que remo-
vem 99,9% de leuccitos. Elas suplantaram
muito as hemcias lavadas na preveno de rea-
es transfusionais febris repetidas, embora as
hemcias lavadas possam ser teis em casos pro-
vocados por nveis elevados de citocina no san-
gue armazenado. As hemcias pobres em leuc-
citos tambm previnem infeco por citome-
galovrus associada transfuso e aloimuniza-
o plaquetria.
Os concentrados de plaquetas so utilizados
para prevenir sangramento na trombocitopenia gra-
ve (contagem de plaquetas < 10.000/L) ou para
sangramento relacionado trombocitopenia me-
nos grave. Algumas vezes, so necessrias para
pacientes cirrgicos que tendem a sangrar aps
transfuses macias aps perodos prolongados
sob circulao extracorprea, ou para pacientes
que recebem transfuso macia. Uma nica uni-
dade de concentrado de plaquetas eleva a conta-
gem de plaquetas em cerca de 10.000/L, e a
hemostasia adequada atingida em torno de
50.000/L. Portanto, so necessrios 6 a 8 con-
centrados doados aleatoriamente.
Cada vez mais, as plaquetas so preparadas por
dispositivos automticos que as colhem (ou outras
clulas) e retornam ao doador os componentes (por
exemplo, hemcias, plasma) desnecessrios (cita-
ferese). O procedimento, embora consumindo mais
tempo que a doao de sangue total, fornece pla-
quetas suficientes de uma nica doao para trans-
fuso em um adulto.
Certos pacientes podem no responder a trans-
fuses, possivelmente devido ao seqestro es-
plnico ou consumo imediato do HLA ou ant-
genos especficos de plaquetas pelos anticorpos.
Esses ltimos pacientes podem responder a pla-
quetas colhidas por meio de citaferese (plaque-
taferese) de um parente doador, que no consi-
derado um doador potencial para transplante de
medula ssea ou de doadores selecionados por
meio de reao cruzada de plaquetas ou teste de
compatibilidade de HLA. A aloimunizao pode
ser moderada atravs de transfuso de hemcias
pobres em leuccitos e concentrados de plaque-
tas pobres em leuccitos.
O plasma fresco congelado (PFC) uma fonte
no concentrada de todos os fatores de coagula-
o, exceto as plaquetas. Os usos aprovados in-
cluem a correo de sangramento secundrio s
deficincias do fator, para o qual no h disponi-
bilidade de reposio de fator especfico, esta-
dos de deficincia de fatores mltiplos (por exem-
plo, coagulao intravascular disseminada [CID],
insuficincia heptica) e reverso urgente por
meio de warfarin. O PFC pode suplementar as
hemcias, quando no se dispe de sangue total
para exsangineotransfuso. O PFC no deve ser
utilizado para a finalidade nica de expanso de
volume (solues colides ou cristalides geral-
mente so preferidas para este propsito).
O crioprecipitado do fator anti-hemoflico
(Fator VIII) um concentrado preparado de PFC.
Cada concentrado geralmente contm Fator XIII,
cerca de 80U de Fator VIII, e fator VIII:FvW
mais cerca de 250mg de fibrinognio. Embora
originalmente utilizado para hemofilia, doena
de von Willebrand e CID, atualmente utilizado
como uma fonte de fibrinognio na cirurgia car-
diotorcica (cola de fibrina) e emergncias
obsttricas. Em geral, no deve ser utilizada para
outras indicaes. (A terapia preferida para he-
mofilia e doena de von Willebrand, inclui agora
concentrados de fator viral inativado ou recom-
binante, ou acetato de desmopressina [DDAVP].)
Os granulcitos podem ser usados quando a
sepse ocorrer em um paciente com neutropenia pro-
funda (leuccitos < 500/L) que no responde a
antibiticos. Os granulcitos devem ser adminis-
trados dentro de 24h da coleta; entretanto, no de-
vem ser completados testes rotineiros de doenas
infecciosas para deteco de HIV, hepatite, HLTV
e sfilis, antes da infuso. Com a melhora da anti-
bioticoterapia, raramente se utilizam granulcitos.
A imunoglobulina Rh (RhIg) deve ser admi-
nistrada a uma me Rh-negativa imediatamente
aps o aborto ou parto (vivo ou natimorto), a me-
nos que o beb seja Rh
0
(D) e D
u
-negativo, o soro
da me j contm anti-Rh
0
(D), ou a me o recusa.
A dose padro de RhIg intramuscular (300g) pre-
vine a sensibilizao da hemorragia fetomaterna
(HFM) de at 30mL de sangue total. necessrio
identificar mulheres com HFM > 30mL para cal-
cular as doses necessrias para prevenir a sensibi-
lizao atravs de teste de triagem de rosette, o
qual, se positivo, seguido de um teste quantitati-
vo (por exemplo, Kleihauer-Betke). A utilizao de
RhIg intravenosa limita-se primariamente ao trata-
mento de prpura trombocitopnica idioptica em
pessoas Rh-positivas ou quando a administrao
intramuscular contra-indicada (por exemplo, he-
morragia intramuscular).
TCNICA
PRECAUO Antes de iniciar a transfuso, de-
vem ser verificados ao lado do leito: pulso do pa-
ciente, rtulo da unidade sangnea e relatrio de
testes de compatibilidade, para assegurar-se de que
o sangue destina-se quele receptor, compatvel
e o componente est correto.
A utilizao de uma agulha de calibre 18, ou
maior, previne o dano mecnico s hemcias.
Deve-se sempre utilizar um filtro para a infuso
de um componente sangneo. Permite-se so-
mente a introduo de soluo salina a 0,9% IV
na bolsa de sangue ou no mesmo equipamento
(tubos) com sangue. As solues hipotnicas
lisam as hemcias e diminuem sua sobrevida, e
o clcio da soluo de Ringer pode provocar
coagulao.
A transfuso de 1U de sangue ou componente
sangneo dever se completar em 4h; a trans-
fuso prolongada aumenta o risco de crescimen-
to bacteriano. Se a transfuso for realizada len-
tamente devido a insuficincia cardaca ou
hipervolemia, as unidades devem ser divididas
em alquotas menores no banco de sangue. Em
crianas, 1U de sangue pode ser fornecida em
pequenas alquotas estreis durante vrios dias,
reduzindo assim a exposio ao doador.
A observao cuidadosa importante durante
os primeiros 15min, devendo incluir registro da
temperatura, PA, pulso e freqncia respiratria.
A observao peridica deve continuar durante e
aps a transfuso, quando o estado de hidratao
dever ser avaliado. O paciente deve ser mantido
aquecido e bem coberto para prevenir calafrios
que, de outra forma, poderiam ser interpretados
como uma reao. Devem ser desencorajadas as
transfuses noite.
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COMPLICAES
Se um evento desfavorvel (que no seja a
urticria localizada), parea estar relacionado
transfuso, esta deve ser imediatamente suspen-
sa, a linha IV mantida aberta com soluo salina
normal, e o banco de sangue notificado para ini-
ciar a investigao. A unidade em questo no
deve ser reiniciada, e a transfuso de uma uni-
dade previamente emitida no deve ser iniciada.
A no ser que a necessidade seja urgente, deve-
se postergar uma nova transfuso at ser conhe-
cida a causa da reao. Se a imediata transfuso
for necessria antes de completar-se a investi-
gao, devem ser utilizadas hemcias do tipo O
negativo.
REAES HEMOLTICAS
A hemlise das hemcias do doador ou do recep-
tor, durante ou aps a transfuso, pode resultar de
incompatibilidade ABO/Rh, plasma incompatvel,
hemcias hemolisadas ou frgeis (por exemplo, su-
peraquecimento do sangue armazenado ou contato
com solues IV inapropriadas), ou injees de so-
lues no isotnicas. A reao mais grave quan-
do as hemcias do doador so hemolisadas por um
anticorpo no plasma do receptor.
Reao transfusional
hemoltica aguda
A incompatibilidade ABO a causa mais fre-
qente da reao transfusional hemoltica agu-
da (RTHA). Os anticorpos contra um grupo san-
gneo que no seja o ABO tambm podem
causar RTHA.
O rtulo incorreto da amostra pr-transfusio-
nal do receptor coleta, ou identificao incor-
reta do receptor a que se destina imediatamente
antes da transfuso so as causas mais comuns e
no o erro laboratorial. Portanto, para pesquisar
uma possvel RTHA, um dos primeiros testes
verificar novamente as identificaes da amostra
e do paciente. Se houver confuso referente ao
tipo ABO do paciente, deve-se utilizar concen-
trados de hemcias do tipo O na transfuso at
ser resolvida a discrepncia.
Sintomas e sinais
A gravidade da RTHA depende do grau de
incompatibilidade, quantidade de sangue admi-
nistrada, velocidade da administrao, e integri-
dade dos rins, fgado e corao. Uma fase aguda
geralmente se desenvolve em 1h do incio da
transfuso, mas pode ocorrer posteriormente, du-
rante ou imediatamente aps a transfuso. O in-
cio geralmente abrupto. O paciente pode se
queixar de desconforto e ansiedade ou no ter
sintomas. Pode haver dificuldade respiratria,
febres e calafrios, rubor facial e dor intensa, es-
pecialmente na rea lombar. Pode aparecer evi-
dncia de choque, pele com um pulso rpido e
fraco, pele mida e fria, dispnia, queda na PA,
nusea e vmito. A Hb livre pode ser encontrada
no plasma e urina, e de modo correspondente, os
nveis de haptoglobina esto muito baixos ou
indetectveis. Seguem-se um nvel elevado de
bilirrubina srica e ictercia clnica.
A RTHA pode ocorrer sob anestesia geral, quan-
do a maioria dos sintomas est mascarada. A nica
evidncia pode ser um sangramento incontrolvel
dos stios de inciso e das membranas mucosas,
causado por CID associada.
Aps a fase aguda, pode evoluir para um den-
tre vrios cursos: sem sintomas posteriores,
oligria temporria com leve reteno de nitro-
gnio, e a seguir, recuperao completa, ou
oligria mais persistente, e ento, possivelmente
anria, uremia, bito em 5 a 14 dias, a no ser
que se inicie o tratamento nas fases iniciais. O
prognstico depende primariamente da gravida-
de da reao. A recuperao geralmente carac-
terizada por diurese, com eliminao de resduos
nitrogenosos retidos, o comprometimento renal
significante incomum. So maus sinais prog-
nsticos a oligria e o choque.
Profilaxia e tratamento
Previne-se melhor a RTHA atravs de cuida-
dosa verificao da compatibilidade e correo
do componente sangneo e da identificao do
receptor.
Caso se suspeite de RTHA, deve-se suspender
a transfuso e iniciar imediatamente o tratamen-
to de suporte.
O objetivo da terapia inicial atingir e manter
uma PA adequada e o fluxo sangneo renal. A
terapia inicial com fluidos consiste de soluo sa-
lina a 0,9% IV. Deve-se consultar um nefrologista,
o mais breve possvel, particularmente se no ocor-
rer resposta diurtica em cerca de 2 a 3h aps o
incio da terapia isto pode indicar necrose tubular
aguda, e pode ser contra-indicada a terapia diurti-
ca e com fluidos.
A terapia diurtica inicial consiste de furosemi-
da 40 a 80mg (1 a 2mg/kg em crianas), e a seguir
ajustada resposta. O fluxo urinrio > 100mL/h
deve ser mantido durante o primeiro dia. O manitol,
um diurtico osmtico, pode ser administrado em
bolo de 20g IV (por exemplo, 100mL/min de solu-
o a 20%) e continuar por 10 a 15mL/min at se-
rem administrados 1.000mL (200g).
Drogas anti-hipertensivas devem ser adminis-
tradas com precauo, sendo contra-indicadas as
drogas pressoras que diminuem o fluxo sang-
neo renal. Tipicamente, administra-se dopamina
2 a 5g/kg/min.
Reao transfusional
hemoltica retardada
Ocasionalmente, um paciente que foi sensibili-
zado a um antgeno eritrocitrio tem nveis muito
baixos de anticorpos e testes pr-transfusionais
negativos. Aps a transfuso de hemcias porta-
doras desse antgeno, pode resultar uma resposta
anamnstica (geralmente 1 a 2 semanas) e provo-
car reao transfusional hemoltica retardada
(RTHR). A RTHR consiste de queda do Ht, febre
e ligeira elevao na bilirrubina. A RTHR rara-
mente manifesta a hemlise dramtica, clinica-
mente significante de RTHA; freqentemente pros-
segue no identificada, sendo geralmente auto-
limitada. Em geral, h somente destruio das
clulas transfundidas (com o antgeno); assim, a
evidncia clnica pode ser uma queda inexplicada
na Hb do nvel pr-transfusional, a qual ocorre 1
a 2 semanas ps-transfuso.
REAES FEBRIS
As reaes febris consistem de elevao de
1C, calafrios, e algumas vezes cefalia e dor
lombar. Como a febre e os calafrios tambm
anunciam uma reao transfusional hemoltica
grave, todas as reaes febris devem ser pes-
quisadas.
Em algumas pessoas multparas ou aps in-
meras transfuses, surgem anticorpos contra
HLA leucocitrios. Estes anticorpos podem rea-
gir com os leuccitos em transfuses seguintes,
resultando em sinais e sintomas durante ou logo
aps a transfuso. Quando os sintomas ocorrem
repetidamente, com o uso de sangue de outra
forma compatvel, as transfuses posteriores de-
vem ser especialmente filtradas para remover
os leuccitos.
Algumas vezes, as reaes febris podem ser
produzidas por citocinas liberadas dos leucci-
tos durante o armazenamento, particularmente
em concentrados de plaquetas. A remoo de leu-
ccitos antes do armazenamento previne a com-
plicao. Respostas febris leves geralmente no
necessitam mais que um antipirtico (por exem-
plo, acetaminofeno) antes da futura transfuso.
Cerca de um em oito receptores experimentaro
uma segunda reao febril. Aos receptores que
experimentam mais de uma reao febril devem-
se administrar produtos sangneos pobres em
leuccitos.
REAES ALRGICAS
Reaes alrgicas a um componente desconhe-
cido do sangue do doador so comuns, geralmente
devido a alrgenos no plasma do doador ou, menos
freqentemente, a anticorpos de um doador alrgi-
co. Essas reaes geralmente so leves, com urti-
cria, edema, tontura ocasional e cefalia durante
ou imediatamente aps a transfuso. Com menos
freqncia, podem ocorrer dispnia, sibilos e in-
continncia, indicando espasmo generalizado da
musculatura lisa. Raramente, pode ocorrer choque
anafiltico.
Em um paciente com histria de alergias ou rea-
o transfusional alrgica, pode-se administrar um
anti-histamnico imediatamente antes ou no incio
da transfuso (por exemplo, difenidramina 50mg
VO ou IM). As medicaes nunca devem ser mis-
turadas com sangue. Se ocorrer uma reao alrgi-
ca, a transfuso imediatamente suspensa. O anti-
histamnico (por exemplo, difenidramina 50mg IV)
geralmente controla os casos leves, podendo-se
reiniciar a transfuso. Para as reaes mais graves
(por exemplo, choque anafiltico em um receptor
com deficincia de IgA) deve-se administrar adre-
nalina, 0,5 a 1mL de uma soluo 1:1.000 s.c. (ou,
em emergncias extremas, 0,05 a 0,2mL de uma
soluo 1:1.000 diluda em 1:10.000 e injetada len-
tamente IV). Ocasionalmente, pode ser necessrio
o uso de corticosteride (por exemplo, fosfato s-
dico de dexametasona, 4 a 20mg, IV), e iniciada
uma investigao de reao transfusional, uma trans-
fuso posterior no deve ocorrer at se completar a
investigao.
SOBRECARGA CIRCULATRIA
Quando a reserva cardaca deficiente, por
exemplo, na cardiopatia com anemia, as transfu-
ses podem elevar a presso venosa e causar insu-
ficincia cardaca congestiva.
O sangue total contra-indicado. Uma eleva-
o na presso venosa pode ser evitada pela infu-
so de hemcias em baixa velocidade. O paciente
deve ser observado quanto a sinais de presso
venosa aumentada ou congesto pulmonar. Se ocor-
rer insuficincia cardaca, a transfuso deve ser
descontinuada e imediatamente iniciado o trata-
mento para insuficincia cardaca aguda (ver a
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discusso do tratamento do edema pulmonar agu-
do no Cap. 203).
LESO PULMONAR AGUDA
A leso pulmonar aguda relacionada trans-
fuso (LPART) uma complicao causada por
anticorpos antileucocitrios, no plasma do doa-
dor, que aglutinam e desgranulam os leuccitos
do receptor dentro do pulmo. Desenvolvem-se
sintomas respiratrios agudos e o raio X de trax
apresenta um padro caracterstico de edema pul-
monar no cardiognico. Tipicamente, a terapia
geral de suporte leva recuperao sem seqelas
de longa durao.
EMBOLIA GASOSA
A transfuso de grandes quantidades de ar nas
veias causa formao de espuma no sangue do
corao e, conseqentemente, bombeamento ine-
ficaz, induzindo insuficincia cardaca. A embo-
lia gasosa , principalmente, uma complicao
de presso de infuso do sangue, mas tambm
pode ocorrer quando um equipamento IV tro-
cado ou quando a bolsa plstica de sangue er-
roneamente perfurada. O tratamento envolve vi-
rar o paciente sobre o lado esquerdo e de cabea
para baixo, para permitir que o ar saia aos pou-
cos do trio direito.
TOXICIDADE DO CITRATO E K
+
As toxicidades de citrato e K
+
, geralmente no
so preocupantes mesmo na transfuso macia;
entretanto, as toxicidades podem ser amplificadas
em presena de hipotermia. Os pacientes com
insuficincia heptica podem apresentar altera-
o na capacidade de metabolizar o citrato. Os
pacientes com doena renal crnica podem ter
K
+
elevado se a transfuso for feita com sangue
armazenado > 1 semana (acmulo de K
+
geral-
mente insignificante no sangue armazenado < 1
semana). A hemlise mecnica durante a trans-
fuso pode aumentar o K
+
.
DOENA DO ENXERTO VERSUS
HOSPEDEIRO
A doena do enxerto versus hospedeiro
(GVHD) geralmente causada pelo transplante
de linfcitos imunocompetentes dos transplan-
tes de medula ssea para um paciente imunos-
suprimido (ver Cap. 149). Entretanto, mesmo
pequenos nmeros de linfcitos viveis no san-
gue ou nos componentes sangneos transfun-
didos so capazes de diviso espontnea, po-
dendo causar GVHD em receptores imunos-
suprimidos. A preveno feita atravs da irra-
diao de todos os produtos sangneos desti-
nados a tais pacientes.
A GVHD pode ocorrer ocasionalmente em pa-
cientes imunocompetentes se receberem sangue
de um doador que homozigoto para um hapltipo
HLA (geralmente um parente prximo), para o
qual o paciente heterozigoto. Portanto, acon-
selhvel a irradiao preventiva de doaes de
sangue obtidas de um parente em primeiro grau.
tambm necessrio, quando se transfundem
componentes HLA-comparados, excluir as clu-
las-tronco.
COMPLICAES DA
TRANSFUSO MACIA
A transfuso macia pode ser definida como a
transfuso de um volume sangneo em 24h (por
exemplo, 10U de sangue total em um adulto de
70kg). Quando um paciente recebe sangue arma-
zenado em volume muito grande, o sangue do pr-
prio paciente pode apresentar o efeito de exauri-
do, com um remanescente de apenas um tero dos
componentes sangneos originais; deste modo,
pode ocorrer hemodiluio.
Em casos no complicados por hipertenso pro-
longada ou CID, a trombocitopenia dilucional
a complicao mais provvel. O sangue armazena-
do no contm todas as plaquetas funcionais. Pode
resultar sangramento microvascular (exsudao
e sangramento contnuo de superfcies cruentas e
incisadas). Seis a oito concentrados de plaquetas
so geralmente suficientes para corrigir tal sangra-
mento em um adulto. Como os fatores de coagula-
o no se encontram significativamente aumenta-
dos, no necessrio o PFC. Pode ocorrer uma com-
plicao semelhante causada por plaquetas dis-
funcionais e no por trombocitopenia em pacien-
tes mantidos em circulao extracorprea > 2h; se
ocorrer sangramento microvascular, as plaquetas
no devem ser administradas at que a bomba
seja descontinuada.
A hipotermia devido rpida transfuso de gran-
des quantidades de sangue frio podem provocar arrit-
mia ou parada cardaca. Evita-se a hipotermia usan-
do-se equipamento IV com dispositivo de troca tr-
mica, destinado especificamente a aquecer levemen-
te o sangue. Outros meios de aquecer o sangue so
contra-indicados devido leso potencial s hem-
cias e hemlise.
CONTAMINAO BACTERIANA
A contaminao bacteriana pode ocorrer, possi-
velmente devido a tcnicas inadequadas de assep-
sia, durante coleta ou por bacteremia assintomti-
ca temporria do doador. A refrigerao de hem-
cias geralmente limita o crescimento bacteriano
com exceo de microrganismos crioflicos como
Yersinia sp., que pode produzir nveis perigosos de
endotoxina. Todas as unidades de hemcias so ins-
pecionadas diariamente e antes de resultar em cres-
cimento bacteriano, conforme evidenciado por al-
terao na colorao. Como os concentrados de
plaquetas so armazenados temperatura ambien-
te, apresentam um potencial maior para crescimento
bacteriano e produo de endotoxina, se contami-
nados. Para minimizar o crescimento, o armazena-
mento limita-se a 5 dias.
Raramente, a sfilis transmitida no sangue fresco.
O armazenamento do sangue 96h de 4 a 10C (39,2
a 50F) mata a espiroqueta. Embora os regulamentos
federais exijam um STS no sangue doado, os doado-
res infectados so quase sempre soronegativos, uma
vez que o teste no detecta o estado espiroquetmico.
Os receptores de unidades infectadas podem desen-
volver caractersticas de erupo cutnea.
TRANSMISSO DE DOENAS
VIRAIS
Pode ocorrer hepatite aps transfuso de um pro-
duto sangneo. O risco tem-se reduzido significativa-
mente atravs de testes de doenas infecciosas corren-
tes, inativao viral e utilizao de concentrados de
fatores combinantes. A albumina srica e fraes de
protena plasmtica, que foram tratadas com calor
durante a elaborao, so, com raras excees, no
infecciosas. Os testes laboratoriais para deteco de
hepatite, solicitados para todos os doadores de san-
gue, incluem antgeno de superfcie do vrus da hepa-
tite B, anticorpo core contra hepatite B, anticorpo
contra hepatite C e ALT srica. Os riscos estimados
de resultados falsos-negativos em testes de doadores
de sangue so a hepatite B 1:63.000 e hepatite C
1:103.000. Como sua fase virmica temporria e doen-
a clnica concomitante, provavelmente impossibili-
tam a doao de sangue, a hepatite A (hepatite infec-
ciosa) no uma causa significante de hepatite asso-
ciada transfuso.
A infeco por HIV nos EUA quase inteiramente
por HIV-1, embora o HIV-2 tambm seja preocupan-
te. necessrio um teste para deteco de ambas as
cepas. O teste para deteco do antgeno p24 do HIV-
1 tambm necessrio para todos os doadores de san-
gue. Alm disso, os doadores de sangue so questio-
nados sobre comportamentos que possam coloc-los
em alto risco de infeco por HIV. O HIV-0 no foi
identificado entre os doadores de sangue; os testes
para deteco desta cepa tm aumentado. O risco es-
timado de um resultado falso-negativo no teste do
doador de sangue de 1:676.000. Alguns casos fo-
ram adquiridos de doadores em uma fase infecciosa
inicial soronegativa.
O citomegalovrus (CMV) pode ser transmi-
tido pelos leuccitos no sangue transfundido. Uma
vez que seus efeitos so ausentes ou leves, o teste
para deteco do anticorpo contra o CMV no so
necessrios. Entretanto, o CMV pode causar doen-
a sria ou fatal em pacientes imunocomprometi-
dos que provavelmente receberam produtos san-
gneos CMV-negativos, os quais foram forneci-
dos por doadores negativos para anticorpo contra
CMV, ou pobres em leuccitos atravs de filtra-
o (nos quais 99,9% de leuccitos foram re-
movidos). O PFC, que contm, virtualmente,
leuccitos no intactos, no considerado um ris-
co de transmisso do CMV.
Vrus linfotrpico T humano do Tipo I (HTLV-
I), que pode causar linfoma/leucemia de clula T
adulta e mielopatia e paraparesia espstica tropical
associadas ao HTLV-I, causa de soroconverso ps-
transfusional em alguns receptores. Todos os doa-
dores de sangue so testados quanto a anticorpos
contra HTLV-I e HTLV-II. O risco estimado de re-
sultados falsos-negativos no teste do doador de san-
gue de 1:641.000.
No h ainda relatos de que a doena de
Creutzfeldt-Jakob nem a encefalite espongifor-
me bovina tenham sido transmitidas em transfu-
so sangnea, mas a prtica corrente impede a
doao de uma pessoa que recebeu hormnio do
crescimento derivado de ser humano, ou transplante
da dura-mter, ou que tenha um membro na fam-
lia com a doena de Creutzfeldt-Jakob.
INFECO PARASITRIA
A malria facilmente transmitida por hem-
cias infectadas. Muitos doadores no tm consci-
ncia de estarem com malria, a qual pode ser la-
tente e transmissvel por 10 a 15 anos. O armaze-
namento no torna o sangue seguro. Os doadores
prospectivos devem ser questionados se j tiveram
malria ou se estiveram em uma regio onde ela
prevalente. Os doadores com um diagnstico de
malria ou que sejam imigrantes, refugiados, ou
cidados de pases, onde a malria considerada
endmica, so descartados por 3 anos, os que via-
jaram para pases endmicos so descartados por 1
ano. Babesia tem sido responsvel por alguns ca-
sos de doena transmitida por transfuso.
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AFINIDADE POR OXIGNIO
O sangue armazenado envelhecido apresenta
diminuio de 2,3-difosfoglicerato (DPG) nas he-
mcias, o que resulta em afinidade aumentada
por O
2
e liberao mais lenta de O
2
para os teci-
dos. Existem poucas evidncias de que a defi-
cincia de DPG seja clinicamente significante,
com exceo das exsangineotransfuses em
bebs eritroblastticos e em alguns pacientes com
grave deficincia cardaca.
HEMAFERESE
TERAPUTICA
PLASMAFERESE
a remoo de um comonente plasmtico do
sangue.
A plasmaferese teraputica realizada utilizan-
do-se um separador de clulas sangneas para ex-
trair o plasma do paciente, enquanto retorna as he-
mcias ao fluido que substitui o plasma (por exem-
plo, albumina a 5%). Os componentes plasmticos
indesejveis so removidos neste processo, e o re-
manescente do plasma retornado ao paciente.
Deste modo, a plasmaferese teraputica assemelha-
se dilise, exceto que ela remove as substncias
txicas ligadas protena, o que a dilise no pode
fazer. A troca de um volume remove cerca de 66%
desses componentes.
Para ser benfica, a plasmaferese deve ser uti-
lizada em doenas em que o plasma contm uma
substncia patognica conhecida; a plasmaferese
deve remover esta substncia mais rapidamente
do que o corpo pode produzi-la. A plasmaferese
pode ser utilizada para suplementar terapia cito-
txica ou imunossupressora em tratamentos ini-
ciais de processos auto-imunes rapidamente pro-
gressivos. Ao remover rapidamente os componen-
tes plasmticos indesejveis (por exemplo crioglo-
bulinas, anticorpos de membrana basal antiglo-
merular), a plasmaferese proporciona tempo para
que as medicaes exeram seus efeitos. A plas-
maferese teraputica, quase sempre repetida; o
volume a ser removido, freqncia, natureza do
fluido de reposio e outras variveis so decidi-
das consulta com o mdico especialista em trans-
fuses. As atuais indicaes de plasmaferese so
relacionadas na TABELA 129.3. Um novo mtodo
de filtrao plasmtica, para a remoo de lipo-
protenas de baixa densidade-colesterol, atravs
de plamasferese foi recentemente aprovado para
utilizao nos EUA. As complicaes so seme-
lhantes quelas da citaferese teraputica.
CITAFERESE
A citaferese teraputic usada, mais freqen-
temente, para remover hemcias defeituosas, subs-
tituindo-as por hemcias saudveis em pacientes
grvidas com anemia falciforme, sofrendo cirur-
gia ou crises graves de falcizao (ver TABELA
129.3). A citaferese atinge nveis de Hb S < 30%
sem o risco de aumentar a viscosidade devido a
um aumento do Ht. A citaferese teraputica tam-
bm pode ser utilizada para reduzir a tromboci-
tose ou a leucocitose (citorreduo) grave na leu-
cemia aguda ou crnica, quando h risco de he-
morragia, trombose ou leucostase pulmonar ou
cerebral. A citaferese eficaz na trombocitose,
uma vez que as plaquetas no so repostas to
rapidamente quanto os leuccitos. Um ou dois
procedimentos podem reduzir a contagem de pla-
quetas a nveis seguros. A leucoferese teraputi-
ca pode remover quilogramas de camada de gor-
dura em alguns procedimentos e, freqentemen-
te, alivia a leucostase e esplenomegalia. Entre-
tanto, a reduo da contagem de leuccitos, em
si mesma, pode ser relativamente inexpressiva e
apenas temporria.
Outros usos dos separadores de clulas sang-
neas incluem a coleta de clulas-tronco do sangue
perifrico para reconstituio autloga ou alogni-
ca da medula ssea (uma alternativa ao transplante
de medula ssea), assim como de linfcitos para
uso na terapia de modulao imune do cncer (imu-
noterapia adotiva).
COMPLICAES
As complicaes da plasmaferese e da citaferese
teraputica so quase as mesmas. Pode-se gerar uma
falsa impresso de segurana, pois a hemaferese
prontamente tolerada por doadores sadios; embora
esses procedimentos apresentem muitos riscos pe-
quenos e alguns maiores: 1. Os procedimentos no
podem ser feitos sem um excelente acesso vascu-
lar, geralmente duplo (de entrada e sada), necessi-
tando a colocao de cateteres IV ou at mesmo
um desvio ou fstula artificiais. 2. O anticoagulan-
te citrato pode provocar manifestaes de clcio
ionizado srico diminudo. 3. A reposio do plas-
ma com outra soluo causa inevitavelmente des-
vios no equilbrio hdrico. 4. As solues coloidais
de reposio, que so preferidas ao PFC por causa-
rem menos reaes e doenas transmitidas por
transfuso, podem depletar a IgG e os fatores de
coagulao. A maioria das complicaes pode ser
conduzida com ateno cuidadosa ao paciente e
manipulao do procedimento, mas tm ocorrido
algumas reaes graves e alguns bitos.
TABELA 129.3 INDICAES PARA PLASMAFERESE E CITAFERESE SEGUNDO
THE AMERICAN ASSOCIATION BLOOD BANKS
Categoria Categoria Categoria Categoria Categoria Plasmaferese Plasmaferese Plasmaferese Plasmaferese Plasmaferese Citaferese Citaferese Citaferese Citaferese Citaferese
I (padro e aceitvel
sob certas circuns-
tncias, incluindo
terapia primria)
Polineuropatia desmielinizante inflamatria crnica
Crioglobulinemia
Sndrome de Goodpasture
Sndrome de Guillain-Barr
Hipercolesterolemia familiar homozigtica
Sndrome da hiperviscosidade
Miastenia grave
Prpura ps-transfuso
Doena de Refsun
Prpura trombocitopnica trombtica
Leucemia com sndrome da
hiperleucocitose
Coletas de clulas-tronco do sangue
perifrico para reconstituio he-
matopoitica
Sndrome da clula falciforme (ver
adiante, Categoria III)
Trombocitose sintomtica
II (evidncia suficien-
te para sugerir efi-
ccia; terapia acei-
tvel em base adju-
vante)
Doena da crioaglutinina
Superdosagem de medicamentos e intoxicao
(toxinas ligadas protena)
Sndrome HELLP (hemlise, enzimas hepticas
elevadas e baixa contagem plaquetria)
Sndrome hemoliticourmica
Pnfigo vulgar
Trombocitopenia da quinina/quinidina
Glomerulonefrite rapidamente progressiva
Vasculite sistmica (primria ou secundria AR
ou LES)
Linfoma cutneo de clulas T
(citorreduo ou fotoferese)
Hiperparasitemia (por exemplo,
malria)
AR
III (evidncia incon-
clusiva ou incertas
da eficcia de cer-
tas relaes de ris-
co-benefcio)
rgo ou transplante de medula ABO-incompatvel
Choque refratrio por queimadura
Inibidores do fator de coagulao
Prpura trombocitopnica idioptica (adsoro de
protena A)
Tratamento materno da incompatibilidade fetal
materna
Esclerose mltipla
Esclerose sistmica progressiva
Aplasia pura de hemcias
Crise tireidea
Refratariedade transfusional a aloanticorpos (he-
mcias, plaquetas, HLA)
Anemia hemoltica auto-imune quente
Reaes transfusionais hemolticas
com risco de vida
Esclerose mltipla
Rejeio de rgo transplantado
(tambm fotoferese)
Esclerose sistmica progressiva
(fotoferese)
Anemia falciforme (utilizao pro-
filtica na gravidez)
IV (ineficcia nos en-
saios de controle)
AIDS (quanto a sintomas de imunodeficincia)
Esclerose lateral amiotrfica
Anemia aplstica
Insuficincia heptica fulminante
Prpura trombocitopnica idioptica (crnica)
Nefrite lpica
Polimiosite e dermatomiosite
Psorase
Rejeio de transplante renal
Hipereosinofilia
Leucemia sem sndrome de
hiperleucocitose
Polimiosite e dermatomiosite
Adaptado a partir de Guidelines for Therapeutic Hemapheresis, revisado em maio de 1993, pela American Association
of Blood Banks, Bethesda, MD.
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CAPTULO 130 DISTRBIOS MIELOPROLIFERATIVOS / 883
130/DISTRBIOS
MIELOPROLIFERATIVOS
um grupo de doenas caracterizadas por proliferao anormal de uma ou
mais linhagens de clulas hematopoiticas ou de elementos do tecido con-
juntivo.
POLICITEMIA VERA
(Policitemia Primria; Doena de Vaquez)
um distrbio mieloproliferativo crnico carac-
terizado por aumento na concentrao de Hb e
da massa eritrocitria (eritrocitose).
Incidncia e fisiopatologia
A policitemia vera (PV) ocorre na proporo
de mais ou menos 5/1.000.000 de pessoas e mais
freqentemente em homens (ao redor de 1,4:1).
Na poca do diagnstico, mdia de idade 60
anos (variando de 15 a 90 anos; raramente na
infncia); 5% dos pacientes tm < 40 anos no
incio da doena.
A medula ssea, algumas vezes, parece normal,
mas geralmente hipercelular; a hiperplasia envolve
todos os elementos medulares e substitui a gordura
da medula. Existe produo aumentada e rotativi-
dade (turnover) acelerada de hemcias, neutrfi-
los e plaquetas. Megacaricitos em nmero aumen-
tado podem ser observados na forma de agregados.
O ferro medular est ausente em > 90% dos pa-
cientes, mesmo quando no se tenha realizado fle-
botomia.
Os estudos em mulheres, que so heterozigotas para
o locus de G6PD ligado ao cromossomo X, tm de-
monstrado que as hemcias, os granulcitos e as pla-
quetas apresentam a mesma isoenzima de G6PD,
dando suporte origem clonal deste distrbio em n-
vel de uma clula-tronco pluripotente. A causa desta
proliferao desconhecida.
Eventualmente, mais ou menos 25% dos pacien-
tes apresentam reduo da sobrevida das hemcias,
com incapacidade de aumentar adequadamente a
eritropoiese; desenvolvem-se anemia e mielofibro-
se. Ocorre hematopoiese extramedular no bao, f-
gado e em outros locais com potencial de forma-
o de clulas sangneas.
Sintomas e sinais
Alguns pacientes so assintomticos e identi-
ficados pela primeira vez ao exame de sangue ro-
tineiro. As queixas (fraqueza, cefalia, tontura, dis-
trbios visuais, fadiga ou dispnia), geralmente
podem ser atribudos ao volume sangneo expan-
Os distrbios mieloproliferativos incluem poli-
citemia vera; mielofibrose, leucemia mielognica
(mieloctica) crnica (ver Cap. 138) e trombo-
citemia primria. Alguns hematologistas tambm
incluem leucemia aguda, especialmente, eritroleu-
cemia e hemoglobinria paroxstica noturna; en-
tretanto, a maioria afirma que estes distrbios clo-
nais so suficientemente diferentes dos quatro dis-
trbios bsicos e os omitem.
Cada distrbio identificado de acordo com sua
caracterstica predominante ou local de prolifera-
o (ver TABELA 130.1). Apesar das sobreposies,
cada um apresenta um certo grupo de achados cl-
nicos tpicos, achados laboratoriais e evoluo cl-
nica. Embora a proliferao de uma linhagem de
clulas possa dominar o quadro clnico, marcado-
res citogenticos e estudos isoenzimticos tm de-
monstrado que cada distrbio causado por uma
proliferao clonal, que surge ao nvel de uma c-
lula-tronco pluripotente, provocando diversos graus
de proliferao anormal dos precursores eritrides,
mielides e megacariocticos da medula ssea. O
clone anormal d origem a hemcias perifricas,
granulcitos e plaquetas, mas no os fibroblastos
da medula ssea. Todos os distrbios mieloprolife-
rativos apresentam uma tendncia varivel de evo-
lurem para leucemia aguda.
TABELA 130.1 CLASSIFICAO DOS
DISTRBIOS MIELOPROLIFERATIVOS
Caracterstica Caracterstica Caracterstica Caracterstica Caracterstica
Distrbio Distrbio Distrbio Distrbio Distrbio predominante predominante predominante predominante predominante
Policitemia vera (doena
de Vaquez)
Mielofibrose (ou mielos-
clerose) com metapla-
sia mielide
Trombocitemia primria
(trombocitemia essen-
cial)
Leucemia mielognica
(mieloctica) crnica
Eritrocitose
Fibrose medular com hemo-
poiese extramedular
Trombocitose
Granulocitose
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dido e hiperviscosidade. comum a presena de
ditese hemorrgica. O prurido ocorre com freqn-
cia, particularmente aps banhos quentes. A face
pode tornar-se ruborizada e as veias retinianas in-
gurgitadas. A hepatomegalia comum e > 75% dos
pacientes apresentam esplenomegalia (que pode ser
macia, estendendo-se cintura plvica); aps in-
farto esplnico, pode-se auscultar um atrito. Os pa-
cientes podem se apresentar com doena da lcera
pptica, trombose, sndrome de Budd-Chiari ou dor
ssea. As complicaes da hiperuricemia (incluin-
do gota e clculos renais) tendem a surgir tardia-
mente na PV.
Eventualmente, h diminuio da atividade eri-
tride na medula. Encontram-se precursores imatu-
ros de leuccitos e hemcias no sangue perifrico, e
desenvolvem-se aniso e poiquilocitose acentuadas,
com microcitose, eliptocitose e clulas em forma de
gota. Os neutrfilos e plaquetas podem ser morfolo-
gicamente anormais, e seu nmero pode estar au-
mentado. A medula ssea mostra aumento de reti-
culina, podendo-se encontrar esplenomegalia pro-
gressiva causada por hematopoiese extramedular.
Durante esta fase de consumo, pode haver
desenvolvimento de anemia e trombocitopenia.
Freqentemente, a funo plaquetria anormal
leva a problemas com hemostasia. Uma vez que os
procedimentos cirrgicos podem ser arriscados,
devem-se adiar cirurgias eletivas at que Ht se re-
duza a < 42% e as plaquetas < 600.000/L.
Diagnstico
A PV deve ser considerada em homens com Ht
> 54% e em mulheres com Ht > 49%. Como a PV
uma pan-mielose, seu diagnstico claro em pacien-
tes com elevao de todos os trs componentes san-
gneos perifricos, esplenomegalia e sem evidncias
de eritrocitose secundria. A orientao diagnstica
mostrada na TABELA 130.2.
Como o Ht a relao entre o nmero de he-
mcias circulantes por unidade de volume de san-
gue total, o Ht elevado pode ser causado por uma
diminuio do volume plasmtico. Assim, o diag-
nstico de eritrocitose verdadeira baseado na
demonstrao de massa eritrocitria aumentada.
Quando medida com hemcias marcadas com cro-
mo radioativo (
51
Cr), uma massa eritrocitria
> 36mL/kg, em homens (normal de 28,3
2,8mL/kg) e 32mL/kg em mulheres (normal de
25,4 2,6mL/kg) considerada anormal. Na eri-
trocitose relativa (falsa) (ou seja, policitemia do
estresse, sndrome de Gaisbck), a massa eritro-
citria normal e o Ht elevado causado por
diminuio do volume plasmtico. Uma vez esta-
belecida a eritrocitose, sua causa deve ser pesqui-
sada (ver TABELA 130.3). A eritrocitose secun-
dria (ver adiante) causada por doena pulmonar,
a policitemia dos fumantes causada por nveis ele-
vados de carboxiemoglobina e tumores produto-
res de substncias eritropoiticas so comuns. A
TABELA 130.4 relaciona os testes laboratoriais para
o diagnstico diferencial e a FIGURA 130.1 relaci-
ona os passos sugeridos para a avaliao da eri-
trocitose.
Se a concentrao arterial de O
2
na Hb for < 92%,
a hipoxia tecidual pode ser a doena de base da eri-
trocitose. O nvel de fosfatase alcalina leucocitria
(FAL) determinado por uma colorao histoqu-
mica da enzima neutroflica. O nvel da FAL ele-
vado em 75% dos pacientes com PV, mas geralmen-
te normal em pacientes com outras causas de eri-
trocitose. Entretanto, como a febre, infeco ou in-
flamao podem elevar o nvel de FAL; o nvel de FAL
pode ser til para estabelecer o diagnstico de PV
somente na ausncia desses estmulos. A urinlise
pode detectar hematria microscpica e a ultra-so-
nografia renal ou TC podem revelar uma leso renal
que esteja causando eritrocitose secundria. A P
50
(presso parcial de O
2
, na qual a Hb torna-se 50%
saturada) uma medida da afinidade da Hb pelo O
2
e exclui uma alta afinidade da Hb (uma anormalida-
de familiar) como causa de eritrocitose.
TABELA 130.2 CRITRIOS PARA O DIAGNSTICO DE POLICITEMIA VERA*
Critrios maiores Critrios maiores Critrios maiores Critrios maiores Critrios maiores Critrios menores Critrios menores Critrios menores Critrios menores Critrios menores
Massa eritrocitria aumentada Trombocitose > 400 10
3
/L
36mL/kg no homem Leucocitose > 12 10
3
/L
32mL/kg na mulher Atividade de fosfatase alcalina leucocitria > 100 (sem febre ou infeco)
Saturao arterial de O
2
92% B
12
srica > 900pg/mL (> 660pmol/L) ou capacidade de ligao de B
12
Esplenomegalia insaturada > 2.200pg/mL (> 1.620pmol/L)
* O diagnstico ser de policitemia vera se o paciente apresentar todos os critrios maiores ou os primeiros 2 critrios
maiores mais quaisquer dos 2 critrios menores.
A partir de Wasserman, L R: The management of polycythaemia vera. British Journal of Haematology 21:371-376,
1971. Publicado por Blackwell Scientific Publications Ltd.; utilizado com permisso.
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Os pacientes com PV possuem nveis sricos
baixos ou indetectveis de eritropoietina; aqueles
com eritrocitose induzida por hipoxia apresentam
nveis elevados, enquanto aqueles com eritrocitose
associada a tumores apresentam nveis normais ou
elevados. A medula ssea dos pacientes com PV
possui a capacidade autnoma de formar colnias
eritrides endgenas em cultura; deste modo, no
h necessidade de se adicionar eritropoietina. Em
contraste, os pacientes saudveis ou aqueles com
eritrocitose secundria necessitam da adio de eri-
tropoietina na cultura para que haja formao de
colnias eritrides.
Outras anormalidades laboratoriais podem ocor-
rer na PV: hiperuricemia e hiperuricosria ocorrem
em 30% dos pacientes, anormalidades qualitati-
vas na funo plaquetria podem estar presentes, e
a vitamina B
12
e a capacidade de ligao a esta fre-
qentemente esto elevadas.
Prognstico
Quando no tratados, 50% dos pacientes sinto-
mticos morrem em 18 meses do diagnstico (para
informao, sobre o suporte ao paciente e famlia
ver Cap. 294). Com o tratamento, a sobrevida m-
dia varia de 7 a 15 anos. A trombose a causa mais
comum de bito, seguida das complicaes de
metaplasia mielide, hemorragia e desenvolvimento
de leucemia.
A incidncia de transformao em leucemia agu-
da maior em pacientes tratados com fosfato ra-
dioativo (
32
P) ou com agentes alquilantes do que
naqueles tratados s com flebotomia teraputica,
sendo estes pacientes mais resistentes quimiotera-
pia de induo do que aqueles com leucemia de novo.
Tratamento
Como a PV a nica forma de eritrocitose para
a qual existe indicao de tratamento mielossu-
pressor, o diagnstico preciso crtico. O tratamen-
to pode ser individualizado, de acordo com idade,
sexo, estado clnico, manifestaes clnicas e acha-
dos hematolgicos.
A flebotomia parte integrante do tratamento e
pode ser o nico regime necessrio. o tratamento
de escolha para mulheres em idade frtil e pacien-
tes < 40 anos de idade, j que no mutagnica e
elimina os sintomas de hipervolemia. Inicialmen-
te, 300 a 500mL de sangue devem ser removidos
em dias alternados, at que o Ht se estabilize em <
45%. As flebotomias devem ser realizadas mais cau-
telosamente (ou seja, 200 a 300mL 2 vezes/semana)
em pacientes idosos e naqueles com cardiopatia ou
doena cerebrovascular. Uma vez que o Ht tenha
atingido o normal, o paciente deve ser examinado
mensalmente e flebotomizado se o Ht estiver
> 45%. Cirurgias de emergncia devem ser prece-
didas de flebotomia para reduzir ao normal o volu-
me eritrocitrio. Se necessrio, o volume intra-
vascular pode ser mantido com solues cristali-
des ou colides.
O tratamento mielossupressor pode ser indi-
cado em pacientes com contagem de plaquetas > 1
10
6
/L, com desconforto devido a aumento vis-
ceral, trombose e com sintomas de hipermetabo-
lismo ou prurido descontrolado e em pacientes ido-
sos ou naqueles com doena cardiovascular e no
toleram bem as flebotomias.
O fosfato radioativo (
32
P) apresenta uma taxa
de sucesso de 80 a 90%. As remisses podem durar
de 6 meses a vrios anos. Ele bem tolerado e ne-
cessita de pouco acompanhamento, quando a doen-
a est controlada. Entretanto, o
32
P est associado
ao aumento na incidncia de transformao leuc-
mica aguda e, deste modo, necessria a seleo
TABELA 130.3 CLASSIFICAO DA
ERITROCITOSE
Tipo Tipo Tipo Tipo Tipo Etiologia Etiologia Etiologia Etiologia Etiologia
Primria Policitemia vera
Secundria Oxigenao tecidual diminuda:
doena pulmonar, altitude eleva-
da, shunts intracardacos, sn-
dromes de hipoventilao, Hb
anormal, carboxiemoglobinemia
induzida pelo fumo
Produo exagerada de eritropoie-
tina: tumores, cistos
Relativa (falsa) Hemoconcentrao: diurticos; quei-
maduras, diarria
Estresse (sndrome de Gaisbck)
TABELA 130.4 AVALIAO
LABORATORIAL DE UM PACIENTE COM
ERITROCITOSE ABSOLUTA
Contagem de plaquetas
Contagem total e diferencial de leuccitos
Gasometria arterial
Carboxiemoglobina
Fosfatase alcalina leucocitria
B
12
e capacidade de ligao de B
12
Exame de urina
Ultra-sonografia renal ou TC
P
50
(presso parcial de O
2
na qual a Hb torna-se 50%
saturada)
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cuidadosa de pacientes (por exemplo, reserva-se
melhor a pacientes > 70 anos de idade). Aps se atin-
gir um Ht normal (40 a 45%) com a flebotomia, ad-
ministram-se IV 2,7mCi/m
2
de rea de superfcie
corprea (ASC) de
32
P (dose total 5mCi). Esta dose
geralmente normaliza a contagem de plaquetas e o
Ht em 4 a 8 semanas. Pode-se repetir o
32
P e aumen-
tar a dose, caso no se tenha atingido o controle. Se
no houver resposta aps 3 injees, durante o pri-
meiro ano de tratamento, o paciente deve ser tratado
com flebotomia ou hidroxiuria.
Os agentes alquilantes so leucemognicos, e
devem ser evitados. Entretanto, a hidroxiuria,
que inibe a enzima ribonucleosdeo difosfato re-
dutase, tem sido utilizada satisfatoriamente em
pacientes para os quais indicado o tratamento
mielossupressor. A hidroxiuria tem sido utili-
zada com esta finalidade h muitos anos; sua
segurana a longo prazo com relao leuce-
mognese continua a ser estudada. Os pacientes
so flebotomizados at atingir um Ht normal (40
a 45%) e recebem 10 a 15mg/kg ao dia de hi-
droxiuria VO. O paciente monitorado com
hemogramas completos semanais. Quando se atin-
ge um estgio estvel, o intervalo entre os hemo-
gramas completos aumentado para 2 semanas
FIGURA 130.1 Avaliao da eritrocitose. MO = medula ssea; HbCO = carboxiemoglobina;
Diag = diagnstico; EPO = eritropoietina;
51
Cr = marcado com cromo;
125
I = marcado com iodo;
P
50
= presso parcial de O
2
, na qual a Hb se torna 50% saturada; UIV = urografia intravenosa. (A partir de
Berk PD, et al: Therapeutic recommendations in polycythemia vera study group protocols. Seminars in
Hematology 23(2):132-143, 1986; utilizado com permisso.)
+
Aumentado Normal
Normal
( 92%)
Reduzida
(< 92%) Fumante
No fumante
Elevada Normal
UIV, ULTRA-SONOGRAFIA RENAL
IMAGEM DE FGADO-BAO/TC ABDOMINAL*
TC DA CABEA*
Normal Anormal
ESTUDOS CONFIRMATRIOS ESPECIAIS*
Diag: POLICITEMIA
DO FUMANTE
Diag: ERITROCITOSE
RELATIVA
SATURAO ARTERIAL DE O
2
(Homem: 36mL/kg)
(Mulher: 32mL/kg)
VOLUME TOTAL DE ERITRCITOS (Hemcia
51
Cr + Albumina-
125
I )
*Realizar somente quando indicado.
Hb
P
50
Anormal Normal
Diag presuntivo:
POLICITEMIA VERA
Diag: HEMOGLOBINOPATIA
Diag: ERITROCITOSE
SECUNDRIA
Baixo/
ausente
Aumentado
Determinar
a causa
LEUCOGRAMA
PLAQUETAS
FOSFATASE ALCALINA LEUCOCITRIA
B
12
SRICA + LIGANTES
ELEMENTOS MIELIDES/MEGACARIOCTICOS DA MO
Normal Aumentado
Diag: ERITROCITOSE
PRIMRIA
CRESCIMENTO DE COLNIAS
DA MO (necessidade de EPO)
Diag: POLICITEMIA
VERA
Determinao da HbCO
TESTE DE EPO
(sangue)
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e, a seguir, a cada 4 semanas. Se a contagem de
leuccitos cair a < 4.000/L, ou se a contagem de
plaquetas cair a < 100.000/L, suspende-se a
hidroxiuria, sendo reinstituda em 50% da dose,
quando o hemograma completo se normalizar. Para
os pacientes mal controlados, que necessitam de
flebotomias freqentes ou so trombocitmicos
(contagens de plaquetas > 600.000/L), a dose pode
ser aumentada em 5mg/kg ao dia, em intervalos
mensais com monitorao freqente, at que o
controle seja conseguido. A toxicidade aguda
mnima; ocasionalmente, os pacientes desenvol-
vem erupo cutnea, sintomas GI ou febre.
O interferon- tem sido utilizado em pacientes
que no toleram a hidroxiuria ou nos quais os
medicamentos no controlam a contagem sang-
nea perifrica. A dose inicial tpica de interferon-
de 3,0 10
6
U s.c. 3 vezes por semana. O custo,
toxicidades agudas e a segurana a longo prazo so
fatores em sua utilizao.
A hiperuricemia pode ser tratada com alopurinol
VO 300mg ao dia. O prurido pode ser tratado com
anti-histamnicos, mas freqentemente difcil de
ser controlado. Aps o banho, deve-se secar a pele
com delicadeza. Doses de colestiramina VO 4g 3
vezes ao dia, cipro-heptadina VO 4 a 16mg 4 vezes
ao dia e cimetidina 300mg 4 vezes ao dia tambm
tm sido utilizadas com sucesso. A aspirina alivia
os sintomas de eritromelalgia (artelhos inflamados
e dolorosos).
ERITROCITOSE SECUNDRIA
(Policitemia Secundria)
Tabagismo O fumo pode causar eritrocitose
reversvel. A carboxiemoglobina o resultado da
inalao da fumaa de tabaco. A eritrocitose cau-
sada por anoxia tecidual (j que a Hb ligada ao CO
incapaz de transportar O
2
) e liberao prejudica-
da de O
2
da Hb para os tecidos, demonstrada pelo
desvio esquerda da curva de dissociao da
oxiemoglobina.
Hipoxemia arterial Os pacientes com doen-
a pulmonar crnica ou com desvios intracarda-
cos da direita para a esquerda, com hipoxemia,
podem desenvolver eritrocitose. Na exposio pro-
longada a grandes altitudes (ver Cap. 281) ou nas
sndromes de hipoventilao central, a massa eri-
trocitria tambm pode aumentar. O tratamento para
os pacientes com doena pulmonar tem o objetivo
de melhorar a funo pulmonar. Pode ser necess-
ria a administrao de O
2
e a flebotomia criteriosa
diminuir a viscosidade e melhorar a sensao de
bem-estar do paciente.
Hemoglobinopatias com alta afinidade por O
2
Este diagnstico sugerido por histria familiar
de eritrocitose, e estabelecido medindo-se a P
50
(ver Diagnstico em POLICITEMIA VERA, anterior-
mente) e, se possvel, pela determinao da curva
completa de dissociao da oxiemoglobina. A ele-
troforese padro de Hb geralmente no descarta
uma faixa de Hb anormal e no pode excluir, de
maneira confivel, esta causa de eritrocitose.
Eritrocitose associada a tumor Os tumores e
cistos renais podem provocar eritrocitose devido
secreo aumentada de eritropoietina. A remoo
da leso pode ser curativa. Hepatomas, hemangio-
blastomas cerebelares e leiomiomas uterinos tam-
bm podem causar eritrocitose paraneoplsica.
MIELOFIBROSE
(Metaplasia Mielide Agnognica)
uma doena crnica, geralmente idioptica, ca-
racterizada por fibrose da medula ssea, esple-
nomegalia e anemia leucoeritroblstica com he-
mcias em forma de gota.
A causa desconhecida. Ela pode complicar a
leucemia mielognica crnica e ocorrer em 15 a
30% dos pacientes com policitemia vera, se estes
sobreviverem por tempo suficiente. Foram obser-
vadas sndromes semelhantes mielofibrose idio-
ptica em associao com uma variedade de neo-
plasias e infeces, assim como aps a exposio a
certas toxinas (ver TABELA 130.5). A mielofibrose
aguda ou maligna, uma variante no habitual, tem
um curso de evoluo mais rapidamente progressi-
vo; esta pode ser, de fato, uma leucemia megaca-
rioctica verdadeira.
O pico de incidncia da mielofibrose idioptica est
entre 50 e 70 anos. A sobrevida mdia de 10 anos
desde o incio estimado. Os estudos baseados em
isoenzimas G6PD e em anormalidades cromossmi-
cas sugerem que ocorreu uma proliferao clonal de
uma clula-tronco mielide anormal. Uma vez que
os fibroblastos medulares no se originam do mesmo
clone hematopoitico, conforme confirmado pela an-
lise de fibroblastos medulares, aps transplante de
medula, acredita-se que a caracterstica principal da
doena, a mielofibrose, seja uma caracterstica reati-
va complicante de um processo patolgico primrio.
Sintomas e sinais
Nos estgios iniciais, a doena pode ser assinto-
mtica. A esplenomegalia ou achados sangneos
anormais podem ser encontrados em exames de
rotina. Em estgios posteriores, podem ocorrer mal-
estar, perda de peso e sintomas atribudos esple-
nomegalia ou infarto esplnico. A hepatomegalia
Merck_11a.p65 02/02/01, 13:45 887
ocorre em 50% dos pacientes. A linfadenopatia pode
ocorrer, mas no tpica.
Diagnstico
As alteraes nas clulas sangneas so variveis.
A anemia habitual e geralmente aumenta com o tem-
po. As hemcias so normocticas, normocrmicas com
poiquilocitose leve, reticulocitose e policromatofilia.
Podem-se encontrar hemcias nucleadas no sangue pe-
rifrico. Nos casos avanados, as hemcias so muito
disformes ou em forma de gota; sua aparncia sufici-
entemente anormal para sugerir o diagnstico. As con-
tagens de leuccitos so geralmente elevadas, mas muito
variveis. Ocorre imaturidade de neutrfilos, na maio-
ria dos pacientes, e a presena de mieloblastos no
necessariamente indicativa de converso em leucemia
aguda. As contagens de plaquetas tambm podem, ini-
cialmente, estar altas, normais ou em nmero dimi-
nudo; entretanto, a trombocitopenia tende a sobrepor-
se, conforme a doena progride.
A aspirao da medula ssea geralmente seca.
necessria a bipsia de medula ssea para mos-
trar a fibrose. Uma vez que a fibrose pode no estar
distribuda uniformemente, devem-se realizar bip-
sias repetidas, em locais diferentes, em pacientes
com suspeita de mielofibrose idioptica, se a pri-
meira bipsia no for diagnstica.
Tratamento
No existe tratamento para reverter ou controlar
o processo patolgico de base, embora o interferon-
esteja em avaliao. O tratamento dirigido ao
controle das complicaes. Andrognios, esplenec-
tomia, quimioterapia (hidroxiuria) e radioterapia
tm sido utilizados, algumas vezes, como tratamen-
tos paliativos. Em pacientes com baixos nveis de
eritropoietina relacionados ao grau de anemia, a eri-
tropoietina subcutnea pode minimizar a necessi-
dade de transfuso sangnea. A transfuso de con-
centrados de hemcias para a anemia grave um
aspecto importante do tratamento. Em pacientes
mais jovens, com doena avanada, o transplante
de medula alognica deve ser considerado.
TROMBOCITEMIA
PRIMRIA
(Trombocitemia Essencial)
uma doena caracterizada por contagem de pla-
quetas elevada, hiperplasia megacarioctica e
tendncia hemorrgica ou trombtica.
A trombocitemia primria uma anormalidade
clonal de uma clula-tronco hematopoitica multi-
potente. Ela geralmente ocorre entre 50 e 70 anos de
idade e afeta igualmente homens e mulheres. Con-
tagens acentuadamente elevadas de plaquetas so
resultantes de um aumento na produo de plaque-
tas. A sobrevida das plaquetas geralmente normal,
apesar de poder estar diminuda devido a seqestro
esplnico. Em pacientes idosos, com doena vascu-
lar degenerativa, o aumento na contagem de plaque-
tas pode levar a sangramento ou trombose srios.
Sintomas e sinais
Os sintomas mais freqentes so fraqueza, hemor-
ragia, cefalia inespecfica, parestesias das mos e
ps e tontura. O sangramento em geral leve, e se
manifesta por epistaxe, facilidade em contundir-se,
ou sangramento gastrointestinal. Podem ser obser-
vadas isquemia digital e esplenomegalia (geralmen-
te no se estendendo > 3cm abaixo da margem cos-
tal esquerda) ocorre em 60% dos pacientes. A hepa-
tomegalia tambm pode ocorrer.
Diagnstico
A trombocitemia primria deve ser diferenciada
de outras doenas mieloproliferativas associadas
contagem elevada de plaquetas. Os requisitos
diagnsticos da trombocitemia primria incluem
massa eritrocitria normal (aumentada na policite-
mia vera), ausncia de cromossomo Philadelphia
(encontrado na leucemia mielognica crnica) e
ausncia de hemcias em forma de gota ou aumen-
to significativo de fibrose na medula ssea (obser-
vado na mielofibrose idioptica). A contagem de
plaquetas > 1 10
6
/L, embora possam ocorrer
contagens de apenas 500.000/L.
Podem ser encontrados no esfregao perifrico,
agregados de plaquetas, plaquetas gigantes e me-
gacaricitos fragmentados. A medula ssea mostra
hiperplasia megacarioctica de plaquetas que esto
sendo liberadas. O ferro medular est normalmen-
te presente.
Tratamento
As indicaes para o tratamento da trombocite-
mia primria so menos claras, embora em pacien-
TABELA 130.5 CONDIES
ASSOCIADAS MIELOFIBROSE
Condio Condio Condio Condio Condio Exemplos Exemplos Exemplos Exemplos Exemplos
Doenas malignas Leucemias, policitemia vera,
mieloma mltiplo, doena de
Hodgkin, linfoma
no-Hodgkin, cncer
Infeco TB, osteomielite
Toxinas Radiao X ou , benzeno
Merck_11a.p65 02/02/01, 13:45 888
tes com contagens de plaquetas > 1 10
6
/L e na-
queles com complicaes hemorrgicas ou trom-
bticas, a maioria dos especialistas acredita que o
tratamento definitivo est indicado.
O tratamento mielossupressor consiste na
hidroxiuria 10 a 15mg/kg ao dia. Inicialmente,
hemogramas completos, semanais, so mandatrios.
A dose pode ser ajustada conforme aquela do trata-
mento de PV (ver anteriormente). O fosfato radioati-
vo (
32
P) tambm tem sido utilizado com sucesso no
tratamento da trombocitemia primria (2,7mCi/m
2
IV;
dose total 7mCi). O objetivo do tratamento uma
contagem de plaquetas < 600.000/L sem toxicidade
clnica significativa ou supresso de outros elemen-
tos medulares.
Para a trombocitemia refratria, que necessi-
ta de tratamento, pode-se tentar anagrelide, um
composto imidazoquinazolnico.
Os pacientes iniciam com 0,5mg VO a cada
6h para uma dose diria total de 2mg. Se no
houver diminuio (alterao < 15% no nme-
ro de plaquetas) aps 7 dias de tratamento e o
medicamento for bem tolerado, a dose deve ser
aumentada para 1mg a cada 6h para uma dose
diria total de 4mg. Se aps 7 a 14 dias, a con-
tagem de plaquetas permanecer > 600.000/L e
a droga for bem tolerada, o anagrelide pode ser
aumentado gradativamente numa base semanal
(1 a 2mg ao dia) ou em semanas alternadas at
que a contagem plaquetria esteja < 600.000/L,
ou a dose diria total mxima de 12mg. uma
rara exceo a necessidade > 8mg ao dia. A
contagem de plaquetas deve ser feita pelo me-
nos 2 vezes/semana, quando o paciente trata-
do pela primeira vez e a dosagem de anagrelide
est sendo ajustada. Os efeitos colaterais po-
dem incluir diminuies na PA, hipotenso or-
tosttica, insuficincia renal e desconforto gs-
trico. So desconhecidos os riscos dos efeitos
colaterais a longo prazo.
Para a reduo imediata na contagem de pla-
quetas, a plaquetaferese tem sido utilizada (por
exemplo, na hemorragia ou trombose grave, antes
de uma cirurgia de emergncia), devido ao tempo
relativamente longo dos efeitos teraputicos da hi-
droxiuria ou do
32
P (2 a 6 semanas). Aspirina em
dose baixa (ou seja, 80mg ao dia VO) utilizada
com freqncia, como um medicamento antipla-
quetrio na tentativa de prevenir a trombose; no
se tm comprovado as vantagens sobre os resulta-
dos atingidos por meio de reduo de plaquetas iso-
ladamente. O interferon- tambm tem sido utili-
zado e pode controlar a contagem de plaquetas com
o tratamento contnuo.
TROMBOCITEMIA SECUNDRIA
A trombocitemia secundria um processo rea-
tivo. As causas so relacionadas na TABELA 130.6.
A contagem de plaquetas, geralmente < 1
10
6
/L, e a causa pode ser bvia, em decorrncia
de histria ou exame clnicos; usualmente, os tes-
tes de funo plaquetria so normais. Entretanto,
distrbios mieloproliferativos, anormalidades de
agregao plaquetria ocorrem em cerca de 50%
dos pacientes.
O tratamento da trombocitemia secundria o
da doena de base. Com a terapia apropriada, a con-
tagem de plaquetas geralmente volta ao normal.
TABELA 130.6 CAUSAS DE
TROMBOCITEMIA SECUNDRIA
Distrbios inflamatrios crnicos: AR, doena intesti-
nal inflamatria, TB, sarcoidose, granulomatose de
Wegener
Infeco aguda
Hemorragia
Deficincia de ferro
Hemlise
Tumores: cncer, doena de Hodgkin, linfoma no-
Hodgkin
Cirurgia: esplenectomia
AR = artrite reumatide; TB = tuberculose.
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131/HEMOSTASIA E
DISTRBIOS DE
COAGULAO
So distrbios caracterizados por tendncia ao sangramento.
2. Um receptor construdo na membrana de
superfcie da plaqueta a partir da GP IIb e da GP
IIIa. O fibrinognio e outras protenas adesivas li-
gam-se a este receptor, fazendo com que as pla-
quetas se agreguem.
3. O cido araquidnico liberado pelos fosfoli-
pdeos de membrana oxidado em prostaglandina
H
2
, um importante co-fator para a ativao plaque-
tria induzida por colgeno, e em tromboxano A
2
,
que pode tambm ativar as plaquetas.
4. As plaquetas secretam difosfato de adenosi-
na, o qual tambm pode ativar as plaquetas aderen-
tes e recrutar novas plaquetas para o tampo he-
mosttico em crescimento.
5. Na superfcie da plaqueta, a membrana reor-
ganiza-se expondo os fosfolipdeos necessrios para
formar complexos de coagulao sangnea. A se-
creo do Fator V plaquetrio a partir dos grnulos
alfa fornece um outro componente-chave para um
dos complexos enzima/co-fator. Deste modo, gera-
se mais trombina, que provoca a coagulao do fi-
brinognio, com formao de faixas de fibrina, que
se irradiam dos agregados de plaquetas, auxilian-
do a fixao do tampo plaquetrio.
6. Um mecanismo dentro das plaquetas ativa-
do, para contrair a actinomiosina plaquetria. O
tampo hemosttico comprime-se, consolidando-
se e fixando-se ainda mais ao local da leso (ver
tambm Cap. 133).
Fatores plasmticos As reaes da coagula-
o sangnea formam um segundo elemento-cha-
ve do selo hemosttico o cogulo de fibrina (ver
FIG. 131.1). Irradiando-se dos tampes plaquet-
rios e ancorando-se neles, o cogulo de fibrina
acrescenta o apoio necessrio ao selo hemosttico.
A nomenclatura dos componentes dessas reaes
de coagulao sangnea esto relacionadas na
TABELA 131.1.
A coagulao ocorre em etapas: 1. Seqncias de
reaes em, pelo menos, duas vias (vias intrnseca e
extrnseca) ativam as proenzimas serina protease, e
formam um ativador de protrombina, que um com-
plexo (de uma enzima, o Fator Xa, e dois co-fatores,
o Fator Va e o fosfolipdeo pr-coagulante) presen-
tes na superfcie das plaquetas ativadas ou de clulas
HEMOSTASIA
A hemostasia, o processo pelo qual o sangra-
mento de um vaso sangneo lesado coibido, ne-
cessita da atividade combinada de fatores vascula-
res, plaquetrios e plasmticos, contrabalanados
por mecanismos oponentes que limitam o acmulo
de plaquetas e fibrina na rea da leso vascular. As
alteraes da hemostasia podem levar a sangramen-
to excessivo ou trombose.
Os fatores vasculares reduzem o fluxo sang-
neo decorrente de trauma atravs de vasoconstri-
o local (uma reao imediata leso) e compres-
so dos vasos lesados pelo sangue extravasado nos
tecidos circunvizinhos (ver tambm Cap. 134).
Fatores plaquetrios As plaquetas se aderem
ao local da leso, na parede de um vaso, e formam
agregados chamados tampes hemostticos que
so a chave para o selo hemosttico. As plaquetas
tambm liberam fatores que aumentam a vasocons-
trio (por exemplo, serotonina, tromboxano A
2
) e
iniciam o reparo da parede vascular (fator de cres-
cimento derivado de plaquetas) e proporcionam
regies de superfcie de membrana e componentes
para a formao de complexos de enzima/co-fator
das reaes de coagulao sangnea.
As plaquetas circulantes no se aderem ao en-
dotlio normal ou umas s outras, mas sim ao
subendotlio, que exposto quando ocorre ruptura
do revestimento do vaso. A adeso de plaquetas
necessita da secreo de uma protena fabricada
pelas clulas endoteliais chamada fator de von
Willebrand (FvW), encontrado tanto na parede vas-
cular como no plasma; durante a adeso plaquet-
ria, o FwW liga-se a um receptor presente na su-
perfcie da membrana (glicoprotena [GP] Ib).
O colgeno e a primeira trombina formada no lo-
cal da leso ativam as plaquetas. Estas reaes ati-
vam a fosfolipase C, uma enzima que hidrolisa o
fosfolipdeo inositol. Os produtos desta reao ati-
vam a protena quinase C e aumentam a concentra-
o de Ca no citossol da plaqueta, resultando em uma
srie de eventos concomitantes:
1. As plaquetas mudam de forma e desenvolvem
longos pseudpodes.
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CAPTULO 131 HEMOSTASIA E DISTRBIOS DE COAGULAO / 891
TABELA 131.1 COMPONENTES DAS REAES DE COAGULAO SANGNEA
Componentes Componentes Componentes Componentes Componentes Finalidade Finalidade Finalidade Finalidade Finalidade
Fatores plasmticos
I. Fibrinognio Precursor de fibrina
II. Protrombina Precursor da trombina serina protease, que converte o fibrinognio em fibrina,
ativa os Fatores V, VII e XIII e, quando ligada trombomodulina, ativa a pro-
tena C
Dependente de vitamina K
V. Proacelerina Quando ativada em Fator Va, serve como co-fator do fator enzimtico Xa no
complexo Fator Xa/Va/fosfolipdeo que ativa a protrombina
Tambm presente nos grnulos -plaquetrios e inativada pela protena C
VII. Proconvertina Liga-se ao fator tecidual e ativada para formar o componente enzimtico do
complexo Fator VIIa/fator tecidual que ativa os Fatores IX e X
VIII. Globulina anti- Quando ativada em Fator VIIIa, serve como co-fator do fator enzimtico IXa no
hemoflica complexo Fator IXa/VIIIa/fosfolipdeo que ativa o Fator X
Inativada pela protena ativada
Apresenta propriedades comuns com o Fator V
Circula no plasma ligada ao fator von Willebrand
IX. Fator Christmas Quando ativado em Fator IXa, funciona como a enzima do complexo Fator
IXa/VIIIa/fosfolipdeo que ativa o Fator X
X. Fator Stuart-Prower Quando ativado em Fator Xa, funciona como a enzima do complexo Fator
Xa/Va/fosfolipdeo que ativa a protrombina
XI. Precursor de trom- Quando ativado em Fator XIa, ativa o Fator IX numa reao que no requer
boplastina plasmtica co-fator, exceto ons clcio
Circula como um complexo biomolecular com o cininognio de alto peso molecular
Fator Fletcher; Participa de uma reao recproca de ativao de contato, na qual ativado em
pr-calicrena calicrena pelo Fator XIIa; a seguir, a calicrena catalisa a ativao posterior de
Fator XII em Fator XIIa
Circula como um complexo biomolecular com cininognio de alto peso molecular
Cininognio de alto Circula como um complexo biomolecular com Fator XI ou pr-calicrena
peso molecular Quando absorvido em uma superfcie negativamente carregada, leva o Fator XI e
a pr-calicrena para a superfcie
XII. Fator Hageman, fator Quando ativado em Fator XIIa por superfcies negativamente carregadas ou calicre-
de contato na, ativa a pr-calicrena e o Fator XI nas reaes de contato, desencadeando a
coagulao sangnea in vitro
XIII. Fator estabilizador Quando ativado pela trombina, catalisa a formao de pontes peptdicas entre as
de fibrina molculas de fibrina, auxiliando assim a estabilizao do cogulo
Protena C Quando ativada pela trombina ligada trombomodulina, inibe atravs da prote-
lise a atividade do co-fator dos Fatores VIIIa e Va numa reao que necessita da
protena S e de fosfolipdeos como co-fatores
Protena S Existe no plasma como protena S livre e como protena S ligada protena
ligadora C4b do sistema complemento
A forma livre funciona como co-fator para protena C ativada
Inibidor da via de Liga-se a lipoprotenas (mais freqentemente), plaquetas (cerca de 10%) e
fator tecidual endotlio (quantidade significante)
(IVFT) Liga-se ao Fator Xa, desse modo inativando-o; o complexo IVFT-Xa liga-se ento
aos fatores teciduais/VIIa neutralizando-os
Continua
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teciduais. 2. O ativador de protrombina cliva-a em
dois fragmentos, um dos quais a enzima trombina.
3. A trombina, ao clivar pequenos peptdeos das ca-
deias e (fibrinopeptdeos A e B) de fibrinognio,
d origem a uma molcula alterada (monmero de
fibrina), que polimeriza-se formando fibrina insol-
vel (polmero de fibrina). A trombina tambm ativa
o Fator XIII, uma enzima que catalisa a formao de
ligaes covalentes entre as molculas de fibrina, in-
terligando as molculas, formando um cogulo re-
sistente dissoluo.
Os ons de clcio so necessrios maioria das rea-
es que levam gerao de trombina; por este mo-
tivo que os agentes quelantes de clcio (como o citrato
ou cido edtico) so utilizados in vitro como anticoa-
gulantes. Diversas proenzimas serinas proteases con-
tm resduos de cido -carboxiglutmico, o qual tem
dois grupos carbxi ligados ao -carbono do cido
glutmico. O grupo carbxi extra cria stios de ligaes
para o Ca. Essas protenas, contendo resduos de cido
-carboxiglutmico so chamadas de fatores de coagu-
lao dependentes de vitamina K, pois esta necessria
para ligar o grupo carbxi adicionado ao cido glutmico.
Quando sintetizadas na ausncia de vitamina K, estas
protenas normalmente no conseguem ligar o Ca, ou
atuar na coagulao sangnea.
As reaes que geram o complexo ativador de
protrombina podem ser iniciadas in vitro pela ex-
posio do plasma a uma superfcie carregada ne-
gativamente (como vidro ou certos ps de terras
diatomceas), ou pela adio, ao plasma, de um
fator tecidual (lipoprotena tecidual). Na primeira
reao, o Fator XII, um cininognio de alto peso
molecular, a pr-calicrena e o Fator XI reagem com
uma superfcie negativamente carregada (reaes
de ativao de contato), dando origem ao Fator XIa.
O Fator XIa, ativa ento o Fator IX. Um ativador
do Fator X forma-se como um complexo do Fator
IXa e dois co-fatores, Fator VIIIa e fosfolipdeo
pr-coagulante, este ltimo est presente na super-
fcie das plaquetas ativadas ou das clulas teciduais.
As pessoas com deficincia hereditria de Fator
XII, um cininognio de alto peso molecular, ou pr-
calicrena, no apresentam sangramento anormal,
enquanto aquelas com deficincia hereditria de
Fator XI apresentam um leve distrbio de sangra-
mento. Assim, deve existir um mecanismo no iden-
tificado in vivo para a ativao do Fator XI, que
transpe o Fator XII, pr-calicrena, e cininognio
de alto peso molecular. Os pacientes com ausncia
de Fator IX (hemofilia B) ou Fator VIII (hemofilia
A) apresentam sangramentos intensos (ver HEMO-
FILIA, adiante), assim, a formao do ativador Fa-
tor VIIIa/ fosfolipdeo IXa do Fator X essencial
para a hemostasia normal.
O trauma que lesa ou secciona pequenos va-
sos sangneos faz com que o sangue entre em
contato com o fator tecidual das membranas ce-
lulares dentro e ao redor das paredes dos vasos.
Provavelmente, os complexos Fator VII/fator
tecidual so rapidamente formados com duas
conseqncias: 1. A ligao ao fator tecidual pos-
sibilita que uma concentrao mnima de Fator
Xa, preferencial e rapidamente, converta a liga-
o do Fator VII zimognico em Fator VIIa. 2. O
fator tecidual serve como co-fator para o Fator
TABELA 131.1 COMPONENTES DAS REAES DE COAGULAO SANGNEA
Componentes Componentes Componentes Componentes Componentes Finalidade Finalidade Finalidade Finalidade Finalidade
Fatores celulares de
superfcie
Fator tecidual, Lipoprotena encontrada na membrana de certas clulas teciduais, inclusive fibro-
tromboplastina blastos perivasculares, clulas epiteliais das fronteiras entre o corpo e o meio
tecidual ambiente (por exemplo, clulas epiteliais da pele, mnio e tratos GI e GU) e
clulas gliais do sistema nervoso
O fator tecidual tambm pode se desenvolver nos estados patolgicos sobre moncitos
e macrfagos ativados e possivelmente sobre o endotlio vascular ativado
Est presente em algumas clulas tumorais
ligado pelo Fator VII, que a reao-chave que inicia a coagulao sangnea
na hemostasia
Fosfolipdeo Fosfolipdeo cido (primariamente fosfatidil serina) presente na superfcie das
pr-coagulante plaquetas ativadas e em outras clulas teciduais
Funciona como um componente do ativador Fator IXa/VIIIa/fosfolipdeo do Fator
X e do ativador Fator Xa/Va/fosfolipdeo da protrombina
Tambm funciona como a parte lipdica do fator tecidual
Trombomodulina Local de ligao da superfcie da clula endotelial para trombina
Quando ligada trombomodulina, a trombina ativa prontamente a protena C
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Merck_11a.p65 02/02/01, 13:45 893
VIIa
IXa
X
Xa
XI-CAPM
XIa
XIIa
XII
Superfcie
IX
Protrombina
VII
CAPM
PREC
CAL
Va
V
Fosfolipdeo
VIII VIIIa
Fosfolipdeo
Trombina
Fibrina
Fibrina
interligada
XIIIa
XIII
Fibrinognio
FT
VIIa, possibilitando que um complexo Fator
VIIa/fator tecidual ativem eficientemente seus
dois substratos fisiolgicos, os Fatores IX e X.
Visto que o papel do Fator IXa na coagulao
ativar o Fator X (ver FIG. 131.1), a exposio do plas-
ma ao fator tecidual proporciona a ativao direta do
Fator X pelos complexos Fator VIIa/fator tecidual e a
ativao indireta pelos complexos Fator IXa/Fator
VIIa/ fosfolipdeos. A ativao do Fator X requer
ambas as vias normais para a hemostasia, provavel-
mente porque a atividade cataltica do Fator VIIa/fator
tecidual inibida quando a coagulao ocorre atravs
de um mecanismo dependente de Fator Xa. Assim, o
Fator Xa desempenha um papel regulador duplo no
fator tecidual dependente da coagulao. As mol-
culas iniciam as reaes transformando o Fator VII,
ligado ao fator tecidual, em Fator VIIa. Entretanto,
medida que h maior formao de Fator Xa, as mol-
culas do Fator Xa comeam a se ligar ao inibidor da
protease plasmtica, referido como inibidor da via te-
cidual. Os resultantes complexos compreendendo o
inibidor de via de fator tecidual/Fator Xa (inibidor da
coagulao associada lipoprotena/Xa) ligam-se ao
Fator VIIa no fator tecidual, dando origem aos com-
plexos Fator VIIa/fator tecidual/inibidor da via do fa-
tor tecidual/Fator Xa, que no tm atividade catalti-
ca. Este mecanismo inibidor, provavelmente, expli-
que por que os hemoflicos tm sangramentos; ou seja,
por que o Fator VIIa/fator de ativao tecidual do Fa-
tor X, o qual transpe a necessidade dos Fatores VIII
e IX, no suficiente para a hemostasia normal.
Alm da ativao do Fator VII pelo Fator Xa,
outras importantes reaes de feedback so: 1.
ativao do Fator VIII por uma concentrao
vestigial de trombina ou por meio de concentrao
mais alta de Fator Xa; e 2. ativao do Fator V por
meio de concentrao vestigial de trombina. Essa
ativao essencial para que os Fatores VIII e V se
tornem eficazes como co-fatores de coagulao.
Mecanismos reguladores Os mecanismos
reguladores normalmente impedem que as reaes
de coagulao sangnea ativadas causem tanto a
FIGURA 131.1 Coagulao sangnea. direita, em cima, reaes iniciadas quando o sangue expos-
to a uma superfcie carregada negativamente in vitro. esquerda, embaixo, reaes geradas quando o
sangue exposto ao fator tecidual, uma lipoprotena presente na superfcie da membrana de certas clu-
las. (Para evitar maior complexidade, a participao de ons Ca na formao de todos os complexos, na
ativao do Fator IXa pelo Fator XIa e na ativao do Fator XIII, no mostrada.) CAPM = cininognio
de alto peso molecular; CAL = calicrena; PREC = pr-calicrena; FT = fator tecidual. (Modificado a
partir de West JB: Physiological Basis of Medical Practice, 12 ed. Baltimore, Williams & Wilkins Co.,
1989; utilizado com permisso.)
trombose local como a coagulao intravascular
disseminada (CID). Estes mecanismos incluem
a neutralizao, dentro do sangue, das enzimas
e co-fatores de coagulao ativados, e clearan-
ce dos fatores de coagulao ativados, espe-
cialmente durante a circulao heptica.
Alm dos inibidores das vias do fator tecidual,
outros inibidores de proteases plasmticas (antitrom-
bina III,
2
-macroglobulina,
1
-antiprotease, co-fa-
tor II da heparina) podem neutralizar as enzimas de
coagulao. A mais importante a antitrombina III
(a adio de heparina ao sangue in vitro converte a
antitrombina III de um inibidor lento em um inibi-
dor instantneo das enzimas-chave trombina, Fator
Xa e Fator IXa, que so o mecanismo do efeito tera-
putico da heparina). As cadeias semelhantes he-
parina, na superfcie luminal do endotlio vascular,
aumentam a funo da antitrombina III in vivo.
A inibio dos Fatores VIIIa e Va envolve duas protenas
dependentes da vitamina K, protena C e protena S. A
trombina, quando ligada a um receptor nas clulas
endoteliais, chamado trombomodulina, pode clivar um
pequeno peptdeo de uma protena C e assim ativ-la.
A protena C-ativada uma serina protease, que (com
a protena S e fosfolipdeos pr-coagulantes como seus
co-fatores) catalisa a protelise dos Fatores VIIIa e
Va, o que destri sua funo de co-fator.
O Fator V de Leiden uma mutao gentica
(substituio de arginina por glutamina na posio
506) que diminui a degradao do Fator Va, atra-
vs da protena C-ativada. O estado heterozigtico
extremamente comum (3 a 15%), em vrias po-
pulaes (em mdia 7% nos EUA), e resulta em
aumento da incidncia de tromboembolia venosa.
Estas observaes clnicas estabelecem a importn-
cia fisiolgica de protena S/protena C para regu-
lao da coagulao sangnea.
O sistema fibrinoltico ativado pela deposio
de fibrina. Ao dissolver a fibrina, este sistema auxilia
a abertura do lmen do vaso sangneo lesado. O equilbrio
entre a deposio e a lise mantm e remodula o selo
hemosttico durante reparo da parede sangnea lesa-
da. A plasmina uma poderosa enzima que catalisa a
fibrinlise. A plasmina origina-se de um precursor
plasmtico inerte, o plasminognio, atravs da cliva-
gem de uma nica ligao peptdica da arginina-valina.
Os ativadores do plasminognio catalisam essa cliva-
gem. A fibrina primeiro degradada em grandes fragmen-
tos (X e Y) e depois em fragmentos menores (D e E).
Esses produtos de degradao solvel da fibrina so
removidos da circulao.
Quando o fibrinognio convertido em fibrina,
os resduos de lisina tornam-se disponveis na mol-
cula, qual o plasminognio pode-se ligar fortemente
atravs dos stios de ligao lisina. Dois tipos de
ativadores do plasminognio, ao desencadear a lise
da fibrina intravascular depositada so liberados das
clulas endoteliais vasculares. Um tipo, o ativador
de plasminognio tecidual (tPA) um mau ativa-
dor quando livre na soluo, mas um eficiente ati-
vador quando, juntamente com o plasminognio,
liga-se fibrina, em proximidade mtua. O segundo
tipo, a uroquinase, existe nas formas de cadeia ni-
ca e dupla com diferentes propriedades funcionais.
As clulas endoteliais liberam a forma de cadeia
nica, o ativador de plasminognio uroquinase, de
cadeia nica, que incapaz de ativar o plasminog-
nio livre mas, como o tPA, pode ativar prontamente
o plasminognio ligado fibrina. Uma concentra-
o mnima de plasmina cliva o ativador de plasmi-
nognio uroquinase de cadeia nica quele de ca-
deia dupla, que pode ento funcionar como um ati-
vador igualmente potente do plasminognio em so-
luo e do plasminognio ligado fibrina. As clu-
las epiteliais que revestem os ductos excretores do
corpo (por exemplo, tbulos renais, ductos mam-
rios) tambm secretam uroquinase, presumidamen-
te ativador fisiolgico que inicia a fibrinlise nesses
canais. A estreptoquinase, um produto bacteriano,
que no encontrado normalmente no corpo, ou-
tro potente ativador do plasminognio. A estrepto-
quinase e o tPA recombinante (alteplase) tm sido,
respectivamente, usados para induzir a fibrinlise em
pacientes com distrbios trombticos agudos.
O plasma contm inibidores do ativador de plas-
minognio (IAP) e inibidores de plasmina que tor-
nam lentas a fibrinlise. O mais importante IAP o
IAP-1, que liberado do endotlio vascular e das
plaquetas ativadas. O inibidor primrio da plasmina
a
2
-antiplasmina, que pode inativar muito rapida-
mente a plasmina livre que escapa de um cogulo de
fibrina. Uma parte da
2
-antiplasmina tambm fica
interligada, atravs do Fator XIIIa, fibrina durante
a coagulao; ela regula a atividade do plasminog-
nio ativado em plasmina na fibrina. O plasma tam-
bm contm uma protena chamada glicoprotena
rica em histidina, que no um inibidora da serina
protease, mas compete pelos locais de ligao
lisina, no plasminognio, reduzindo, assim, a con-
centrao plasmtica de molculas de plasminog-
nio com locais de ligao lisina livre.
Vrios fatores impedem a fibrinlise excessiva.
O tPA e a uroquinase liberados pelas clulas endote-
liais apresentam meia-vida intravascular curta, de-
vido sua rpida inativao pelo IAP-1 e tambm
devido a seu rpido clearance no fluxo sangneo
do fgado (ver FIG. 131.2). A atividade do tPA e do
ativador do plasminognio uroquinase de cadeia
nica acentuadamente aumentada pelo plasmino-
gnio ligado fibrina, que limita a fibrinlise fisio-
lgica fibrina sem protelise paralela do fibrino-
gnio circulante. Alm disso, a plasmina que escapa
Merck_11a.p65 02/02/01, 13:45 894
da superfcie de fibrina quase instantaneamente
neutralizada pela
2
-antiplasmina.
Quando h falha desses mecanismos reguladores,
os pacientes podem ter sangramento devido
fibrinlise excessiva. Raramente, os pacientes apre-
sentam deficincia essencial de
2
-antiplasmina
hereditria total. Os sangramentos intensos, aps le-
ses mnimas, estabelecem que a
2
-antiplasmina
um fator regulador-chave da atividade fibrinoltica
normal. Um paciente ocasional, com hepatopatia cr-
nica descompensada, pode ter sangramento incontro-
lvel devido fibrinlise excessiva, o que se supe
originar de uma deficincia grave adquirida de
2
-antiplasmina (secundria sntese hepatocelular
diminuda acrescida do consumo aumentado devido
atividade excessiva do ativador de plasminognio).
Uma deficincia adquirida de
2
-antiplasmina pode
tambm resultar do consumo do inibidor na fibrinlise
secundrio CID extensa. Isto pode contribuir para a
tendncia ao sangramento observada em pacientes,
nos quais a CID complica o cncer de prstata ou a
leucemia promieloctica aguda.
A TABELA 131.2 resume os principais testes la-
boratoriais para cada fase da hemostasia. Os testes
de triagem medem os efeitos combinados de diver-
sos fatores que influenciam uma fase particular da
coagulao (por exemplo, tempo de sangramento).
Os ensaios especficos medem o nvel ou funo
de um nico fator hemosttico (por exemplo en-
saio de Fator VIII). Testes adicionais podem medir
um produto ou o efeito da ativao patolgica pla-
quetria in vivo, da coagulao ou da fibrinlise
(por exemplo, nvel de produtos de degradao da
fibrina). Os resultados do teste de triagem e o co-
nhecimento do distrbio clnico orienta para a se-
leo de testes diagnsticos mais especficos.
O tempo de sangramento deve ser avaliado com
o uso de um manguito de PA colocado no brao e
inflado at 40mmHg, o que faz com que os tam-
pes hemostticos resistam contra a presso. Dis-
pe-se comercialmente de um dispositivo descar-
tvel, conveniente para avaliao do tempo de san-
gramento, que faz uma inciso de 6 1mm no as-
pecto volar do antebrao. O sangue absorvido pela
ponta de um pedao de papel-filtro em intervalos
de 30 segundos at que o sangramento cesse. Por
esse mtodo, o limite superior do tempo normal do
sangramento todo de 7,5min. A trombocitopenia,
distrbios da funo plaquetria e doena de von
Willebrand (DvW), podem prolongar o tempo de
sangramento, mas este no se prolonga em casos
de distrbios da fase de coagulao.
O tempo de tromboplastina parcial (TTP) faz
a triagem das reaes anormais de coagulao san-
gnea desencadeadas pela exposio do plasma a
uma superfcie carregada negativamente. O plas-
ma incubado por 3min com um reagente que su-
pre um fosfolipdeo pr-coagulante e um p ativo
de superfcie (por exemplo, slica micronizada).
Adiciona-se ento o Ca e o tempo de coagulao
anotado. (Uma vez que os reagentes comerciais e os
instrumentos variam muito, cada laboratrio deve
determinar sua prpria variao normal; 28 a 34 se-
gundos tpico). O TTP sensvel a deficincias
abaixo de 30 a 40% de todos os fatores de coagula-
o, exceto os Fatores VII e XIII. Com raras exce-
es, um teste normal descarta a hemofilia. A hepa-
rina prolonga o TTP, e este , freqentemente utili-
zado parta monitorar a terapia com heparina. Um
tempo prolongado de teste pode ser causado pela
deficincia de um ou mais fatores de coagulao ou
pela presena de um inibidor de um fator plasmti-
co de coagulao (por exemplo, anticoagulante do
Fator VIII ver adiante DISTRBIOS DE COAGULA-
O CAUSADOS POR ANTICOAGULANTES CIRCULAN-
TES), ou um inibidor de um fosfolipdeo pr-coagu-
lante (anticoagulante do lpus ver DISTRBIOS DE
COAGULAO CAUSADOS POR ANTICOAGULANTES
CIRCULANTES, adiante). Caso um inibidor esteja pre-
sente, a mistura do plasma do paciente com um plas-
ma normal na proporo de 1:1 no conseguir en-
curtar o resultado do teste de TTP at uma variao
de 5 segundos do tempo obtido somente com o plas-
ma normal. Os ensaios para fatores especficos da
coagulao geralmente podem indicar a causa do
TTP prolongado, a qual no facilmente explicada
pelos outros achados clnicos.
No teste do tempo de protrombina (TP), o
plasma recalcificado na presena de uma concen-
trao alta de um reagente de fator tecidual (trom-
boplastina tecidual). O teste faz a triagem das anor-
malidades dos Fatores V, VII e X; protrombina e
fibrinognio e o TP normal varia entre 10 e 12 se-
gundos, dependendo do reagente de fator tecidual
utilizado e de outros detalhes tcnicos. O TP 2
segundos mais longo que o valor-controle labora-
torial normal deve ser considerado anormal e exi-
ge explicao. O TP um teste de triagem valioso
para os distrbios de coagulao em diversas con-
dies adquiridas (por exemplo, deficincia de vi-
tamina K, doena heptica, CID). O TP tambm
utilizado para monitorar o tratamento com anticoa-
gulantes cumarnicos. A variao teraputica do TP
depende da tromboplastina utilizada em cada labo-
ratrio. A relao normalizada internacional
(INR normal = 0,9 a 1,1) foi introduzida pela
Organizao Mundial da Sade (OMS) para padro-
nizar o controle internacional das terapias anticoa-
gulantes. A INR a relao entre o TP do paciente
e o TP de controle, elevado potncia do ndice de
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TABELA 131.2 TESTES LABORATORIAIS DE HEMOSTASIA
Fase de hemostasia Fase de hemostasia Fase de hemostasia Fase de hemostasia Fase de hemostasia Teste Teste Teste Teste Teste Finalidade Finalidade Finalidade Finalidade Finalidade
Formao dos
tampes
hemostticos
Contagem de plaquetas Nmero quantitativo de plaquetas
Antgeno de vW Mede a concentrao plasmtica total da protena vW pela altura da
espcula em um eletroimunoensaio
Composio do
polmero de vW
Avalia a distribuio dos tamanhos do Fator de vW no plasma (os
polmeros maiores esto especificamente ausentes na variante Tipo
II da doena de vW); a maioria das anormalidades pode ser iden-
tificada pela forma do arco na imunoeletroforese cruzada; a avalia-
o precisa posterior necessita de tcnicas especializadas
Tempo de
sangramento
Faz a triagem da adequao global da formao dos tampes hemos-
tticos, independentemente das reaes de coagulao sangnea
Aglutinao de
ristocetina
Faz a triagem da presena de polmeros intermedirios do Fator de
vW. Mede as alteraes da transmisso de luz devido agregao
de plaquetas no plasma rico nestas aps a adio de ristocetina
Atividade do co-fator
de ristocetina
Ensaio quantitativo para os polmeros de tamanho intermedirio do Fator
de vW; mede a taxa de alterao da transmisso de luz aps a adio de
ristocetina preparao padro de plaquetas na presena de diluies
diferentes de uma amostra de plasma-teste como fonte do Fator de vW
Agregao
plaquetria
Avalia a adequao da resposta plaquetria aos estmulos fisiolgicos
que ativam as plaquetas; mede a alterao da transmisso de luz
devido agregao plaquetria induzida por estmulos fisiolgicos
(por exemplo, colgeno, ADP, adrenalina e araquidonato de sdio);
pode-se encontrar padres anormais nos distrbios funcionais pla-
quetrios adquiridos ou hereditrios
Formao de
fibrina
Tempo de trombo-
plastina parcial
Teste de triagem para os fatores envolvidos quando a coagulao
iniciada pelas reaes de ativao por contato (fibrinognio; pro-
trombina; Fatores V, VIII, IX, X, XI e XII; pr-calicrena e cininognio
de alto peso molecular)
Tempo de protrombina Teste de triagem para os fatores envolvidos quando a coagulao
iniciada com uma alta concentrao de fator tecidual (fibrinognio;
protrombina; Fatores V, VII e X)
Tempo de trombina Teste de triagem da ltima etapa da coagulao, a reao trombina-
fibrinognio; prolongado quando a atividade da antitrombina plas-
mtica est aumentada (por exemplo, quando o plasma contm
heparina) e tambm em condies que resultam em alteraes qua-
litativas do fibrinognio ou hipofibrinogenemia
Tempo de batroxobina Cliva diretamente o fibrinopeptdeo A a partir do fibrinognio, sendo
acrescentado ao plasma citratado, anotando-se o tempo de coagu-
lao; a batroxobina no inativada pela antitrombina e, portanto,
seu tempo no prolongado pela heparina; um tempo de trombina
prolongado, mas um tempo de batroxobina normal, fornece evidn-
cia presuntiva de que uma amostra de plasma contm heparina
Ensaios especficos
funcionais para
protrombina e
Fatores V a XII
A atividade de um fator especfico determinada como porcentagem do
normal, comparando a capacidade de um plasma-teste e de diluies de
um plasma-referncia normal encurtarem o tempo de coagulao (num
sistema de ensaio de um estgio baseado no TP ou no TTP) de um
plasma substrato deficiente no fator especfico sendo testado
Nvel de fibrinognio Determinado, geralmente de forma indireta, atravs de um procedi-
mento que mede o tempo de coagulao aps a adio de um grande
excesso de trombina ao plasma
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Estabilidade do cogu-
lo aps incubao por
24h em soluo sali-
na e uria 5M
Causa a lise de cogulos em soluo salina se a atividade fibrinoltica
for excessiva, ou na uria 5M se o Fator XIII for deficiente
Tempo de lise da
euglobulina
Encurtado quando o sangue contm aumento de ativador de plasmi-
nognio ou aumento da atividade de plasmina
Estabilidade da fi-
brina e atividade
fibrinoltica
Atividade de plasmino-
gnio
Determinada pela atividade de plasmina gerada (medida com um
substrato cromognico) aps a adio de um ativador de plasmino-
gnio ao plasma
2
-antiplasmina Determinada pela medida da atividade residual de plasmina incubada
rapidamente com o plasma sendo testado
Regulao da
coagulao
sangnea
Antitrombina III Pode ser medida como um antgeno atravs de um ensaio imunolgico
ou como atividade atravs de um ensaio que mede a taxa de inati-
vao da trombina adicionada ao plasma na presena de heparina
Protenas C e S Medidas como antgeno atravs da altura do pico obtido em um
eletroimunoensaio; os ensaios de atividade esto apenas comeando
Ativao da coa-
gulao in vivo
Ensaio do Fator IV pla-
quetrio
Reflete a liberao dos contedos de -grnulos plaquetrios ao plas-
ma, secundria ativao plaquetria in vivo
Teste de paracoagula-
o plasmtica de
protamina
Positivo quando o plasma contm monmeros de fibrina (isto , quan-
do a trombina for gerada in vivo); sensibilidade baixa
Produtos de degradao
da fibrina/fibrinog-
nio srico
Medidos imunologicamente como material no coagulvel persisten-
te no soro, que reage com um anticorpo fabricado contra os fragmentos
de fibrinognio; nveis aumentados observados quando houve atua-
o in vivo da plasmina sobre o fibrinognio ou a fibrina
Dmero D plasmtico Medido imunologicamente como material que reage com anticorpos
monoclonais, reconhecendo eptopos presentes nos derivados gera-
dos pela plasmina da fibrina ligada cruzadamente, contendo dmero
D. Assim, um teste positivo significa que foi gerada trombina in
vivo, com resultante deposio de fibrina e ativao de enzima de
ligao cruzada, Fator XIII (ou seja, aquele dos produtos de degra-
dao sendo medido resulta da fibrinlise secundria); o teste tem
a vantagem prtica de poder ser feito no plasma e, portanto, ao
contrrio do teste para os produtos de degradao da fibrina srica,
no requer sangue coagulado num tubo especial para preparar soro
livre de fibrinognio residual
TABELA 131.2 TESTES LABORATORIAIS DE HEMOSTASIA
Fase de hemostasia Fase de hemostasia Fase de hemostasia Fase de hemostasia Fase de hemostasia Teste Teste Teste Teste Teste Finalidade Finalidade Finalidade Finalidade Finalidade
vW = von Willebrand; TTP = tempo de tromboplastina parcial; TP = tempo de protrombina.
sensibilidade internacional (ISI), o qual determi-
nado comparando-se cada reagente com a trombo-
plastina da OMS:
TP do paciente (segundos)
ISI
INR =
TP de controle (segundos)
Para determinar o tempo de trombina, um plas-
ma-teste e um plasma-controle normal so coagula-
dos, atravs da adio de um reagente de trombina
bovina diludo, para fornecer um tempo de coagula-
o ao redor de 15 segundos para o plasma-controle.
Visto que o teste independente das reaes envolvi-
das na gerao de trombina, ele examina especifica-
mente as anormalidades que afetam a reao trombina-
fibrinognio: heparina, produtos de degradao da
fibrina aumentados, anormalidades qualitativas do fi-
brinognio. particularmente til para estabelecer se
a amostra de plasma contm heparina (por exemplo,
heparina residual no neutralizada, aps um procedi-
mento de desvio cardiopulmonar extracorpreo ou
contaminao do plasma por heparina, obtido de um
[ ]
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Produtos de
degradao
Endotlio e
outras clulas
Plasminognio
Fibrinognio
Fibrina
2
-antiplasmina
Ativadores do
plasminognio
Plasmina
Inibidores do
ativador de
plasminognio
Clearance
heptico
sangue colhido numa veia que recebe infuso de he-
parina). No plasma que contm heparina, o tempo de
trombina prolongado, mas quando o teste repetido
com a substituio da trombina pelo reagente
batroxobina (uma enzima de veneno de cobra insen-
svel heparina, que converte diretamente fibrinog-
nio em fibrina), o teste ser normal.
A estabilidade do cogulo de fibrina tes-
tada pela coagulao de 0,2mL de plasma com
0,2mL de cloreto de clcio, incubando-se um
cogulo em 3mL de soluo de NaCl e de um
outro cogulo em 3mL de uria a 5M, por 24h, a
37C (98,6F). A lise do cogulo incubado em
soluo de NaCl indica fibrinlise excessiva. A
lise do cogulo incubado em uria indica defi-
cincia de Fator XIII. Um resultado normal no
descarta uma anormalidade leve, mas poten-
cialmente significativa do ponto de vista clni-
co, de fibrinlise (por exemplo, nvel plasmti-
co reduzido de
2
-antiplasmina na variao de
10 a 30% do normal).
O teste de paracoagulao plasmtica de pro-
tamina faz a triagem dos monmeros de fibrina,
solveis no plasma, em pacientes com suspeita de
CID. Um dcimo do volume de sulfato de protami-
na a 1% misturado com plasma, que, aps uma
breve incubao a 37C (98,6F), examinado
quanto presena de faixas precipitadas de fibri-
na. O resultado positivo apia o diagnstico de CID,
mas o negativo no a descarta. Um resultado falso-
positivo pode ser causado por dificuldade na
venopuno ou anticoagulao inadequada da
amostra sangnea.
Os produtos de degradao da fibrina podem
ser medidos por dois testes. No teste do dmero D,
um plasma-teste no diludo e um plasma-teste di-
ludo, conforme necessrio, so misturados com
partculas de ltex recobertas com anticorpos mo-
noclonais, que reagem exclusivamente com deri-
vados de fibrina, contendo o dmero D, os quais
so formados quando a plasmina degrada a fibrina
interligada. As misturas so observadas quanto
aglutinao das partculas de ltex. Os anticorpos
no reagiro com o prprio fibrinognio, motivo
pelo qual o teste pode ser feito em plasma, e nem
com produtos da degradao do fibrinognio, j que
estes no esto interligados. Assim, o teste espe-
cfico para os produtos de degradao da fibrina. O
plasma no diludo de pessoas normais dar um tes-
te negativo (< 0,25g/mL de dmero D). O soro nor-
FIGURA 131.2 Reaes globais de fibrinlise. (Modificado a partir de Rapaport SI: Normal hemostasis,
Textbook of Internal Medicine, editado por WN Kelley. Philadelphia, JB Lippincott-Raven Publishers, 1989;
utilizado com permisso.)
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mal pode conter pequenas quantidades (< 10g/mL)
de resduos dos produtos da degradao da fibrina.
A aglutinao com uma diluio de soro 1:20 indi-
ca a quantidades aumentadas 40g/mL) de pro-
dutos da degradao da fibrina.
O tempo de lise de euglobulina, com freqncia,
faz parte da triagem, caso se suspeite de atividade fi-
brinoltica aumentada. As euglobulinas so precipita-
das pela diluio e acidificao do plasma. A frao
euglobulnica, relativamente livre de inibidores da
fibrinlise, ento coagulada com trombina, sendo
medido o tempo que o cogulo leva para se dissolver.
O tempo de lise normal > 90min; um tempo de lise
mais curto indica atividade aumentada do ativador de
plasminognio plasmtico (por exemplo, em alguns
pacientes com doena heptica avanada). Uma con-
centrao plasmtica reduzida de fibrinognio, que
permite que um cogulo menor se dissolva, pode tam-
bm levar a um tempo mais curto.
DISTRBIOS
HEREDITRIOS DA
COAGULAO
HEMOFILIA
So formas comuns de distrbios hemorrgicos
hereditrios causados por deficincias dos fa-
tores de coagulao VIII, IX ou XI.
A hemofilia A (deficincia de Fator VIII), que
afeta cerca de 80% dos hemoflicos e hemofilia B
(deficincia de Fator IX) apresentam manifestaes
clnicas idnticas, assim como anormalidades em
testes de triagem e transmisso gentica ligada ao
X. So necessrios ensaios de fator especficos para
a distino das duas.
Gentica
A hemofilia pode resultar de mutaes gen-
ticas: pontos de mutaes envolvendo um nico
nucleotdeo, delees de todo ou de partes do
gene, e mutaes que afetam a regulao do gene.
Cerca de 50% dos casos de hemofilia A grave
resultam de inverso importante de uma seo
da ponta do brao longo do cromossomo X. Como
os genes dos Fatores VIII e IX esto localizados
no cromossomo X, a hemofilia afeta quase ex-
clusivamente o sexo masculino. As filhas de he-
moflicos sero obrigatoriamente portadoras, mas
os filhos sero normais. Cada filho de uma por-
tadora ter a chance de 50% de ser hemoflico e
cada filha ter 50% de chance de ser uma porta-
dora (ver tambm Cap. 286). Raramente, a ina-
tivao aleatria de um de dois cromossomos X,
no incio da vida embrionria, resultar em uma
portadora com nvel de Fator VIII ou IX sufi-
cientemente baixo para experimentar sangramento
anormal.
Sintomas e sinais
Um paciente com nvel de Fator VIII ou IX < 1%
do normal apresentar episdios de sangramento
grave durante toda a sua vida. O primeiro episdio
de sangramento geralmente ocorrer antes dos 18
meses. Traumas menores podem resultar em he-
morragias teciduais extensas e hemartroses que, se
no tratadas adequadamente, podem levar a defor-
midades do aparelho musculoesqueltico. O san-
gramento na base da lngua, causando compresso
das vias areas pode pr em risco a vida e necessi-
tar tratamento de reposio imediato e vigoroso.
Mesmo uma batida ceflica trivial necessita trata-
mento de reposio profiltica para preveno de
hemorragia intracraniana.
Os pacientes com nveis de Fator VIII ou IX na
faixa de 5% do normal apresentam hemofilia leve.
Eles raramente apresentam hemorragias espont-
neas; entretanto, tero sangramentos graves (e mes-
mo fatalmente) aps cirurgias se no forem trata-
dos corretamente. Pacientes ocasionais apresentam
hemofilias mais leves com nveis de Fator VIII ou
IX na faixa de 10 a 30% do normal. Tais pacientes
tambm podem ter sangramentos excessivos aps
cirurgias ou extraes dentrias.
Ao medir o nvel de Fator VIII, e comparando-
o com o nvel do antgeno do FvW, freqente-
mente possvel determinar se uma mulher uma
portadora verdadeira de hemofilia. Igualmente, ao
medir o nvel de Fator IX, quase sempre se iden-
tifica uma portadora verdadeira de hemofilia B. A
anlise da reao em cadeia da polimerase do DNA
no gene do Fator VIII amplificado dos linfcitos
encontra-se disponvel em alguns centros espe-
cializados. Este teste permite a identificao de
uma portadora de hemofilia A, tanto diretamente,
atravs do reconhecimento de um defeito genmico
especfico na linhagem, como indiretamente, atra-
vs do estudo de polimorfismo de restrio
(fragmento) de comprimento ligado ao gene do
Fator VIII. Essas tcnicas tm sido tambm apli-
cadas ao diagnstico de hemofilia A, atravs de
amostragem de vilos corinicos no feto de 8 a 11
semanas (ver tambm AMOSTRAGEM DE VILOS
CORINICOS no Cap. 247).
Os achados tpicos na hemofilia incluem TTP
prolongado, TP e tempo de sangramento normais.
Os ensaios de Fatores VIII e IX determinam o tipo
e a gravidade da hemofilia. J que os nveis de Fa-
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tor VIII podem tambm estar reduzidos na doena
de von Willebrand (DvW), o antgeno do FvW tam-
bm deve ser medido em pacientes com diagnsti-
co recente de hemofilia A, particularmente se a
doena for leve, e uma histria familiar de trans-
misso ligada ao X no pode ser obtida. Alguns
pacientes tm um FvW anormal, que se liga anor-
malmente ao Fator VIII, o qual, por sua vez,
catabolizado mais rapidamente (DvW, Tipo 2N).
Aps transfuso, cerca de 15% dos pacientes
com hemofilia A desenvolvem anticorpos contra
antgeno do Fator VIII, que inibem a atividade coa-
gulante do Fator VIII administrado posteriormente
ao paciente. Deve-se fazer a triagem dos pacientes
quanto atividade anticoagulante de Fator VIII (por
exemplo, medindo o grau de encurtamento do TTP
imediatamente aps a mistura do plasma do pacien-
te com partes iguais de plasma normal e depois de
incubao por 1h em temperatura ambiente), espe-
cialmente antes de um procedimento eletivo que
necessite de tratamento de reposio.
Tratamento
Os pacientes com hemofilia devem evitar o uso
de aspirina. Em alguns pacientes, a dor incapa-
citante pode necessitar o uso criterioso de DAINE,
que tem um efeito menor e mais temporrio que o
da aspirina sobre a funo plaquetria. essencial
o cuidado dentrio profiltico regular para preven-
o de extraes e outras cirurgias dentrias. To-
das as drogas devem ser administradas por VO ou
IV; as injees IM podem causar grandes hemato-
mas. Os hemoflicos diagnosticados recentemente
devem ser vacinados contra hepatite B.
Da mesma forma descrita para a DvW (ver
Doena de von Willebrand em DISTRBIOS HERE-
DITRIOS DA FUNO PLAQUETRIA no Cap. 133),
a desmopressina pode elevar temporariamente os
nveis de Fator VIII no paciente com hemofilia A
leve (nveis basais de Fator VIII de 5 a 10%) e tais
pacientes devem ser testados quanto resposta. O
uso de desmopressina em um paciente responsivo,
aps trauma menor ou antes de cirurgia dentria
eletiva, pode indicar o tratamento de reposio. A
desmopressina ineficaz na hemofilia A grave e
na maioria dos pacientes com DvW, Tipo 2N.
Tratamento de reposio O plasma fresco con-
gelado contm tanto Fator VIII como IX. Entretan-
to, a menos que se realize troca de plasma, no se
pode administrar quantidade suficiente de plasma
total para os pacientes com hemofilia grave, para
elevar as concentraes de Fator VIII ou IX a nveis
que previnam ou controlem eficazmente os epis-
dios de sangramento. O tratamento de escolha para
a hemofilia A o concentrado de Fator VIII recom-
binante ou viral inativado. Para a hemofilia B, o tra-
tamento de escolha um concentrado de Fato IX
viral inativado altamente purificado.
Na hemofilia A, deve-se elevar o nvel de Fa-
tor VIII temporariamente para cerca de 0,3U
(30%) para evitar sangramento aps extrao
dentria ou coibir o incio de uma hemorragia
articular; a 0,5U (50%) se uma articulao im-
portante ou sangramento IM for evidente e a 1,0U
(100%) se for um sangramento com risco de vida
ou antes de cirurgia de grande porte. Infuses
repetidas a 50% da dose inicial calculada deve
ser administrada a cada 8 a 12h para manter os
nveis acima de 0,5U (50%) por vrios dias, se
for um sangramento com risco de vida e por 10
dias aps cirurgia de grande porte.
A dose calculada pela multiplicao do peso do
paciente em quilogramas por 44 (ou em libras por
20) e o nvel desejado de plasma em unidades. Deste
modo, para elevar o nvel de Fator VIII de um ho-
mem, cujo peso de 68kg (150lb) de 0 para 1U/mL,
a dose necessria de 68 44 1 (150 20 1) ou
3.000U de Fator VIII.
Na hemofilia B, quando se calcula a dose de Fator
IX, para terapia de reposio, como anteriormente
descrito, e administrada como Fator IX purificado, o
nvel de Fator IX do plasma eleva-se a apenas metade
do esperado das unidades de Fator IX relacionadas
no frasco. Isto pode refletir a ligao do Fator IX in-
fundido ao endotlio vascular.
O agente antifibrinoltico (cido -aminocapri-
co na dose de 2,5 a 4g VO 4 vezes ao dia por 1
semana) deve ser administrado para preveno de
sangramento tardio aps extrao dentria ou ou-
tras causas de trauma da mucosa orofarngea (por
exemplo, lacerao da lngua).
O tratamento de hemoflicos que desenvol-
vem um inibidor do Fator VIII difcil e um
especialista deve ser consultado. Em pacientes
com ttulo inicial baixo de anticorpos, pode-se
administrar uma dose maior de Fator VIII, cal-
culada para superar o inibidor e elevar tempora-
riamente a concentrao plasmtica de Fator VIII.
Caso isto no controle o sangramento, a infuso
subseqente de Fator VIII geralmente ser in-
til, devido rpida elevao do ttulo de anticor-
po. Os anticorpos do Fator VIII, responsveis
pela atividade inibidora so heterogneos e,
em alguns pacientes, no inibem ou inibem
apenas minimamente o Fator VIII suno. Deste
modo, uma preparao altamente pura de Fa-
tor VIII suno controla o sangramento nesses
pacientes. O concentrado de complexo protrom-
bnico, que contm Fator IX e quantidades va-
riadas de uma atividade que suplanta o papel
do Fator VIII na coagulao, tem sido tambm
utilizado para o tratamento de sangramento gra-
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ve em pacientes com alto ttulo de inibidor,
mas pode tambm induzir hipercoagulabilidade
e um evento trombtico parodoxal. O material
que suplanta o inibidor do Fator VIII no con-
centrado do complexo protrombnico pode ser
o Fator IXa. O Fator VIIa recombinante em
altas doses repetidas (por exemplo, 90g/kg)
controla o sangramento em alguns pacientes
com inibidor de Fator VIII, sem induzir um
estado hipercoagulvel. O controle a longo
prazo de inibidores na hemofilia A consegui-
do na maioria dos pacientes, induzindo-se a
tolerncia imunolgica atravs da exposio
contnua ao Fator VIII.
Infeco por HIV em hemoflicos A maio-
ria dos pacientes que recebeu tratamento com
concentrados de plasma, no incio dos anos 80,
est infectada por HIV (ver Cap. 163). Um pa-
ciente ocasional desenvolve trombocitopenia imu-
ne secundria devido infeco por HIV, o que
aumenta a dificuldade em tratar os episdios de
sangramento.
DISTRBIOS HEREDITRIOS
INCOMUNS DA COAGULAO
Os outros distrbios hereditrios dos fatores
de coagulao esto resumidos na TABELA 131.3;
a maioria de estados autossmicos recessivos
raros, que produzem a doena somente em ho-
mozigotos. A deficincia do Fator XI incomum
na populao em geral, mas comum em descen-
dentes de judeus europeus (freqncia gentica
de cerca de 5 a 9%). Um distrbio hemorrgico
caracterizado por sangramento relacionado a le-
so (trauma ou cirurgia) ocorre em homozigotos
e heterozigotos duplos e ocasionalmente em he-
terozigotos. Outro distrbio importante resulta
da deficincia de
2
-antiplasmina, o principal ini-
bidor fisiolgico da plasmina. Um ensaio espec-
fico de
2
-antiplasmina revelar valores de 1 a
3% na variao normal. A profilaxia com cido
-aminocaprico ou cido tranexmico corrigir
a tendncia ao sangramento. Um heterozigoto,
com 30 a 40% da variao normal pode tambm
apresentar sangramento cirrgico excessivo, caso
ocorra um grau no habitual de fibrinlise.
DISTRBIOS ADQUIRIDOS
DA COAGULAO
As principais causas de distrbios adquiridos da
coagulao so a deficincia de vitamina K (ver
Cap. 3), doena heptica, coagulao intravascular
disseminada e desenvolvimento de anticoagulan-
tes na circulao.
DISTRBIOS DA COAGULAO
RELACIONADOS DOENA
HEPTICA
As doenas hepticas podem prejudicar a hemos-
tasia devido sntese deficiente de fatores de coa-
gulao, fibrinlise aumentada, ou causar trombo-
citopenia. Em pacientes com hepatite fulminante
ou esteatose heptica aguda da gravidez, a hemos-
tasia prejudicada atravs de produo diminuda
e consumo de fatores de coagulao na coagulao
intravascular. Estes distrbios so discutidos com
mais detalhes em outros locais no MANUAL.
COAGULAO INTRAVASCULAR
DISSEMINADA
(Coagulopatia de Consumo; Sndrome de Desfibri-
nao)
Gerao anormal de fibrina na circulao
sangnea.
A coagulao intravascular disseminada (CID)
geralmente resulta da entrada ou gerao de pro-
dutos na circulao sangnea de materiais com
atividade de fator tecidual, dando incio coagu-
lao (ver FIG. 131.1). A CID geralmente surge
em uma dentre quatro circunstncias clnicas: 1.
Nas complicaes obsttricas por exemplo, pla-
centa abrupta, aborto teraputico induzido por
soluo salina, na sndrome do feto morto retido
e na fase inicial da embolia do lquido amniti-
co). O material uterino com atividade de fator te-
cidual ganha acesso circulao materna. 2. In-
feco, particularmente por microrganismos Gram-
negativos. A endotoxina de Gram-negativos cau-
sa a gerao de atividade de fator tecidual na mem-
brana plasmtica dos moncitos e clulas endote-
liais. 3. Malignidade, particularmente adenocar-
cinomas secretores de mucina do pncreas e prs-
tata e leucemia promieloctica aguda, em que se
supe que as clulas leucmicas hipergranulares
liberem material de seus grnulos com atividade
de fator tecidual. 4. Choque de qualquer causa,
provavelmente devido gerao de atividade de
fator tecidual e clulas endoteliais.
As causas menos comuns de CID incluem trau-
ma ceflico grave, que rompe a barreira hematoen-
ceflica, permitindo a exposio do sangue ao teci-
do cerebral com potente atividade de fator tecidual;
complicaes de cirurgia prosttica, em que o mate-
rial prosttico com atividade de fator tecidual pene-
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TABELA 131.3 DEFEITOS HEREDITRIOS NOS DISTRBIOS DE COAGULAO SANGNEA
Deficincia Deficincia Deficincia Deficincia Deficincia Resultado dos testes de triagem Resultado dos testes de triagem Resultado dos testes de triagem Resultado dos testes de triagem Resultado dos testes de triagem Caractersticas Caractersticas Caractersticas Caractersticas Caractersticas
Fator XII,
cininognio
com alto peso
molecular, pr-
calicrena
TTP prolongado
TP normal
Anormalidade do teste em tubo sem sangramento clnico; deve
ser distinguido atravs de ensaios especficos da deficincia de
Fator XI, na qual pode haver sangramento ps-operatrio
Fator XI TTP prolongado
TP normal
Autossmica recessiva; freqncia aumentada nos judeus
Ashkenazim; sem sangramento excessivo aps trauma; pode
existir histria negativa de sangramento em cirurgia prvia e
posterior; diagnosticada pelo ensaio especfico; o tratamento
para o sangramento consiste de manter o nvel do Fator XI >
30%, com plasma fresco congelado 5 a 20mL/kg/dia
Fator VIII ou IX
TTP prolongado
TP normal
Deficincia de Fator VIII (hemofilia A); deficincia de Fator IX
(hemofilia B); transmisso ligada ao X; sangramento intenso;
para o tratamento, ver texto
Fator VII TTP normal
TP prolongado
Autossmica recessiva, rara; deficincia grave (< 2%) associada
a sangramento intenso, incluindo sangramento de SNC; nveis
> 5% associados a sangramento leve ou ausente; o tratamento
consiste de plasma a 3 5mL/kg; o Fator VIIa recombinante
o tratamento de escolha
Fator V, X ou pro-
trombina
TTP prolongado
TP prolongado
Autossmica recessiva, rara; o sangramento pode ser leve ou in-
tenso; fluxo menstrual muito aumentado em mulheres; distin-
guidos por ensaios especficos; o tratamento da deficincia de
Fator V consiste de plasma fresco congelado e concentrados de
plaquetas (fornece o Fator V plaquetrio); o tratamento para a
deficincia de Fator X ou deficincia de protrombina consiste
de plasma fresco congelado ou complexo protrombnico para os
sangramentos com risco de vida
Fator V de Leiden TTP normal
TP normal
Tempo de trombina normal
Detectado pelo ensaio de
resistncia da protena
C-ativada utilizando o Fa-
tor V plasma deficiente
Heterozigoto em 3 15% da populao e resulta em resistncia
do Fator Va degradao pela protena C-ativada; associao
muito grande tromboembolia venosa (no trombose arterial),
particularmente quando associada a outro defeito
Fibrinognio Na afibrinogenemia (fibrino-
gnio < 10mg/dL), no h
coagulao no TTP ou TP,
porque no dispara o pon-
to final da mquina
Na hipofibrinogenemia,
(fibrinognio 70
100mg/dL), o TP
geralmente aumenta
em 2 segundos, o TTP
normal e o tempo de
trombina aumentado
Sangramento intenso na afibrinogenemia (homozigoto); sangra-
mento precoce mnimo aps cirurgia na hipofibrinogenemia
(heterozigoto); o tratamento consiste de crioprecipitado (4g de
fibrinognio em 16 bolsas de crioprecipitado)
Disfibrinogenemia TTP geralmente normal
TP levemente prolongado
Tempo de trombina aumen-
tado
As manifestaes variam (sangramento excessivo, tendncia
trombose, deiscncia de ferida); fibrinognio baixo em ensaios
de coagulao, mas normal nos ensaios imunolgicos
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tra na circulao e picadas de cobras venenosas, nas
quais as enzimas que ativam o Fator X, ou protrom-
bina, ou que convertem diretamente o fibrinognio
em fibrina podem penetrar na circulao.
Sintomas e sinais
A CID subaguda pode estar associada a com-
plicaes tromboemblicas de hipercoagulabilida-
de, incluindo trombose venosa, vegetaes trom-
bticas em vlvula cardaca artica e mbolos ar-
teriais que surgem dessas vegetaes. O sangramen-
to anormal incomum.
Em contraste, a trombocitopenia e depleo dos
fatores de coagulao plasmticos da CID macia
aguda geram grave tendncia ao sangramento, que
piora por fibrinlise, ou seja, grandes quantidades
de produtos de degradao da fibrina formam-se e
interferem na funo plaquetria e polimerizao
normal da fibrina. Se a fibrinlise secundria ex-
tensa o suficiente para depletar a
2
-antiplasmina
no plasma, uma perda de controle da fibrinlise
acrescenta-se tendncia ao sangramento. Quan-
do a CID macia uma complicao de parto ou
cirurgia, que deixa superfcies cruentas (por exem-
plo, prostatectomia), resulta em hemorragia impor-
tante: locais de puno de procedimentos invasivos
(por exemplo, puno arterial para estudos de gs
sangneo) sangram persistentemente, formam-se
equimoses nos locais de injees parenterais e gra-
ves sangramentos GI podem ocorrer decorrentes
de eroso da mucosa gstrica.
A CID aguda tambm pode causar a deposio
de fibrina em pequenos vasos mltiplos. Se a
fibrinlise secundria no consegue lisar a fibrina
rapidamente, pode resultar em necrose tecidual he-
morrgica. O rgo mais vulnervel o rim, onde a
deposio de fibrina no leito capilar glomerular pode
levar insuficincia renal aguda. Esta reversvel,
se a necrose se limitar aos tbulos renais (necrose
tubular renal aguda), mas irreversvel se os glom-
rulos tambm forem destrudos (necrose cortical re-
nal). Os depsitos de fibrina tambm podem resul-
tar em leso mecnica das hemcias com hemlise
(ver PRPURA TROMBOCITOPNICA TROMBTICA
SNDROME HEMOLITICOURMICA no Cap. 133). Oca-
sionalmente, a fibrina depositada nos pequenos va-
sos dos dedos das mos e dos ps leva gangrena e
perda dos dedos e at dos braos e pernas.
Os achados laboratoriais variam com a intensi-
dade da CID. Na forma subaguda da CID, os acha-
dos so a trombocitopenia, tempo de protrombina
(TP) normal ou ligeiramente aumentado, tempo de
tromboplastina parcial (TTP) curto, um nvel de fi-
brinognio normal ou moderadamente reduzido e
aumento do nvel de produtos de degradao da fi-
brina. (Como a doena estimula o aumento da sn-
tese de fibrinognio, um nvel de fibrinognio pr-
ximo variao inferior do normal [por exemplo,
175mg/dL] anormal em pacientes doentes e le-
vantam a possibilidade de produo prejudicada,
devido a doena heptica ou consumo aumentado
decorrente da CID.)
A CID macia aguda produz vrias anormali-
dades laboratoriais surpreendentes: trombocito-
penia; cogulo muito pequeno (algumas vezes, nem
mesmo visvel), observado quando se deixa o san-
TABELA 131.3 CONTINUAO
Deficincia Deficincia Deficincia Deficincia Deficincia Resultado dos testes de triagem Resultado dos testes de triagem Resultado dos testes de triagem Resultado dos testes de triagem Resultado dos testes de triagem Caractersticas Caractersticas Caractersticas Caractersticas Caractersticas
Fator XIII TTP normal
TP normal
O cogulo dissolve-se em
uria 5M
Autossmica recessiva, rara; pode haver sangramento intenso com
hemartrose, sangramento ps-cirrgico retardado, m cicatriza-
o da ferida; abortos espontneos em mulheres; o tratamento
consiste de plasma (1U eficaz devido meia-vida longa do
Fator XIII)
Protena C
Protena S
TTP normal
TP normal
Estado heterozigtico (cerca de 50%) associado tendncia au-
mentada trombose venosa; a deficincia homozigtica de pro-
tena C causa prpura neonatal fulminante; o diagnstico con-
siste geralmente de imunoensaio do nvel do antgeno plasm-
tico e ensaios de atividade
Deficincia de
2
-
antiplasmina
Lise do cogulo plasmti-
co incubao por uma
noite em soluo salina
Tempo de lise de
euglobulina normal
Um homozigoto sangrar to gravemente quanto um hemoflico
aps cirurgia ou trauma
TTP = tempo de tromboplastina parcial; TP = tempo de protrombina.
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gue coagular num tubo de vidro; TP e TTP acen-
tuadamente prolongados (o plasma no contm fi-
brinognio suficiente para disparar o ponto final
dos instrumentos de coagulao, e os resultados dos
testes laboratoriais so relatados geralmente como
acima de algum valor [por exemplo, > 200 segun-
dos], o que representa o intervalo antes dos instru-
mentos automticos se dirigirem para a prxima
amostra na mquina); concentrao de fibrinognio
plasmtico acentuadamente reduzida; teste positivo
de paracoagulao plasmtica com protamina, teste
para pesquisa de monmeros de fibrina e nvel mui-
to alto de produtos de degradao da fibrina no soro
e dmero D plasmticos. Os ensaios especficos dos
fatores de coagulao revelam nveis reduzidos de
mltiplos fatores de coagulao, particularmente dos
Fatores V e VIII, inativados devido gerao de pro-
tena C-ativada durante a CID.
A necrose heptica macia pode produzir anor-
malidades laboratoriais semelhantes s da CID agu-
da. O nvel de Fator VIII elevado na necrose he-
ptica, uma vez que o Fator VIII uma protena de
fase aguda, que produzida no apenas nos hepa-
tcitos, mas tambm nas clulas do bao e rins;
encontra-se reduzido na CID.
Tratamento
O princpio de orientao teraputica a imediata
identificao e correo da causa de base (por exem-
plo, tratamento com antibiticos de amplo espectro
na suspeita de sepse por Gram-negativos, esvaziamen-
to do tero na placenta prvia). Uma vez feito isto, a
CID deve ceder rapidamente. Se o sangramento
grave, indica-se o tratamento de reposio: concen-
trados de plaquetas para a correo de trombocito-
penia (e tambm como fonte de Fator V nas plaque-
tas); crioprecipitado para reposio de fibrinognio e
Fator VIII; plasma fresco congelado, para aumentar
os nveis de Fator V e de outros fatores de coagula-
o, e como fonte de antitrombina III, que tambm
pode estar depletada secundariamente CID.
Geralmente, no se indica a heparina para inter-
rupo da CID, se o distrbio de base puder ser con-
trolado rapidamente. Entretanto, a administrao de
heparina pode ser apropriada, quando os achados cl-
nicos sugerirem o desenvolvimento de complicaes
trombticas (por exemplo, quando apesar do volume
vascular e PA adequados, a oligria progressiva au-
menta a possibilidade de deposio progressiva de
fibrina no leito capilar glomerular, ou quando h cia-
nose e resfriamento progressivos dos dedos e arte-
lhos, gerando a possibilidade de gangrena incipiente
dos dedos). Em pacientes com CID secundria doen-
a maligna, o controle rpido do processo de base
no possvel, e o uso de anticoagulantes para pre-
veno da CID pode ser indicado, particularmente
se o paciente tem uma neoplasia maligna, em que o
tratamento pode induzir remisso. No carcinoma pros-
ttico metasttico, a combinao de CID e fibrinlise
secundria extensa pode necessitar a administrao
combinada de heparina e de cido -aminocaprico
(EACA) para o controle do sangramento (por exem-
plo, doses iniciais de heparina 500UI e de EACA
1g/h continuamente IV, com monitorao da efic-
cia atravs de observaes clnicas de sangramento,
contagens de plaquetas e determinaes de fibrino-
gnio). A heparina nunca deve ser utilizada em CID
secundria leso ceflica ou quando se suspeite de
sangramento do SNC, sem outro motivo aparente.
O concentrado de antitrombina III pode ser be-
nfico em um paciente com um nvel de antitrom-
bina III < 60% e grave sangramento. O concentra-
do de protena C-ativada tem mostrado benefcio
clnico em alguns pacientes com meningococce-
mias e CID. A hirudina, inibidor de via de fator
tecidual e os inibidores de serina protease esto
sendo tambm estudados.
DISTRBIOS DA COAGULAO
CAUSADOS POR
ANTICOAGULANTES
CIRCULANTES
Os anticoagulantes circulantes so substncias en-
dgenas que inibem a coagulao sangnea. Geral-
mente, essas substncias so anticorpos que neutrali-
zam a atividade de um fator de coagulao (por exem-
plo, um anticorpo contra Fator VIII ou Fator V) ou a
atividade de um fosfolipdeo pr-coagulante.
Ocasionalmente, os anticorpos causam sangra-
mento pela ligao protrombina, mas no neutra-
lizam a atividade do fator de coagulao. Apesar
do complexo protrombina-antiprotrombina reter sua
atividade coagulante in vitro, ele rapidamente cla-
reado do sangue in vivo, resultando em hipopro-
trombinemia aguda. Um mecanismo semelhante
pode resultar de nveis baixos de Fator X, Fator
VII ou fator de von Willebrand. Raramente, os an-
ticoagulantes so glicosaminoglicanos com ativi-
dade anticoagulante semelhante da heparina, que
surge de sua capacidade de aumentar a reatividade
da antitrombina III. Estes anticoagulantes seme-
lhantes heparina so encontrados principalmente
em pacientes com mieloma mltiplo ou com ou-
tras neoplasias hematolgicas.
Anticoagulantes do Fator VIII
O plasma que contm um anticorpo contra Fa-
tor VIII apresentar as mesmas anormalidades nos
testes de coagulao do plasma de um paciente com
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hemofilia A, exceto pelo fato de que a adio de
plasma normal ou outra fonte de Fator VIII ao plas-
ma do paciente no corrige a anormalidade.
Os anticorpos contra o Fator VIII desenvolvem-
se em cerca de 20 a 25% dos pacientes com hemo-
filia A grave, como complicao da terapia de re-
posio, uma vez que o Fator VIII transfundido
um agente imunognico estranho. Os anticorpos
contra Fator VIII tambm surgem em pacientes no
hemoflicos: ocasionalmente em mulheres ps-par-
to; como manifestao de uma doena auto-imune
sistmica de base ou uma reao de hipersensibili-
dade a uma droga; ou como um fenmeno isolado,
sem evidncia de outras doenas de base. Os pa-
cientes com um anticoagulante de Fator VIII esto
em risco de apresentar hemorragias que podem
levar a bito.
O tratamento com ciclofosfamida e corticoste-
rides tem suprimido a produo de anticorpos em
alguns pacientes no hemoflicos. Deve-se tentar a
imunossupresso em todos os pacientes no hemo-
flicos, com a possvel exceo de mulheres no ps-
parto, cujos anticorpos podem desaparecer espon-
taneamente. Como os imunossupressores no pa-
recem influenciar a produo de anticorpos em
hemoflicos, eles no so recomendados. Outros
aspectos do tratamento foram discutidos anterior-
mente (ver HEMOFILIAS).
Anticoagulantes circulantes
Um anticoagulante comum inicialmente descri-
to em pacientes com LES foi chamado de anticoa-
gulante lpico; subseqentemente foi reconheci-
do em pacientes com diversos distrbios, geralmen-
te como um achado no relacionado.
Embora o anticoagulante interfira na funo
do fosfolipdeo pr-coagulante nos testes de coa-
gulao in vitro, os pacientes que apresentam
apenas o anticoagulante lpico no tm sangra-
mento excessivo. Paradoxalmente, por razes
desconhecidas, os pacientes com o anticoagu-
lante lpico apresentam risco aumentado de
trombose, que pode ser venosa ou arterial. Tm
sido relatados abortos repetidos no primeiro tri-
mestre, possivelmente relacionados trombose
de vasos placentrios. Se tais pacientes sofre-
rem um episdio trombtico, geralmente acon-
selhvel o tratamento a longo prazo com anti-
coagulantes.
Um subgrupo de pacientes com o anticoagulan-
te lpico desenvolve um segundo anticorpo o
anticorpo no neutralizante, contra protrombina,
que induz hipotrombinemia. Esses pacientes tm
sangramentos anormais. Suspeita-se de hipotrom-
binemia quando o teste de triagem revela TP e TTP
prolongados, sendo confirmado por um ensaio es-
pecfico. O tratamento com corticosterides indi-
cado; geralmente o TP volta rapidamente ao nor-
mal e o sangramento controlado. O fenmeno de
anticoagulao in vitro resulta quando os anticor-
pos reagem com fosfolipdeos aninicos (incluin-
do os fosfolipdeos utilizados no TTP e em ensaios
especficos de fatores de coagulao baseados na
tcnica de TTP); esses anticorpos no reagem com
fosfolipdeos puros mas com eptopos na protena
que se mistura com fosfolipdeos.
Os anticorpos anticardiolipina ligam-se glico-
protena
2
-glicoprotena I. O anticoagulante lpico
liga-se protrombina. A evidncia tambm sugere
que esses anticorpos podem ligar-se s protenas
C, S e outros antgenos.
O anticoagulante lpico freqentemente de-
tectado em um TTP prolongado isolado, que
no se corrige com: uma mistura 1:1 de plasma
do paciente e plasma normal. O TP normal ou
minimamente prolongado, ocorrendo com fre-
qncia uma depresso especfica de fatores de
coagulao medidos por TTP (Fatores VIII, IX,
XI e XII). Uma variedade de testes mais sens-
veis utiliza um sistema de fosfolipdeos dilu-
dos, incluindo o tempo de veneno de cobra di-
ludo de Russel, tempo de coagulao do caolim,
TTP do fosfolipdeo diludo e tempo de inibi-
o de tromboplastina tecidual diluda. A espe-
cificidade do teste para o anticoagulante lpico
aumentada pela correo de um tempo de co-
agulao prolongado por fosfolipdeos (parti-
cularmente o fosfolipdeo hexagonal).
Os anticorpos anticardiolipina so detectados por
ELISA.
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132/DISTRBIOS
TROMBTICOS
So doenas caracterizadas pela formao de um trombo que obstrui o fluxo
sangneo localmente ou desprende-se e emboliza-se ocluindo o fluxo sang-
neo a jusante (tromboembolia).
e com cateter em balo. As indicaes e complica-
es relativas aos esquemas antitrombticos para
distrbios especficos (por exemplo, infarto do mio-
crdio trombose venosa, embolia pulmonar, aciden-
te vascular cerebral, vlvulas cardacas protticas,
embolia arterial) esto resumidas em outra parte
deste MANUAL.
Fator V de resistncia
protena C-ativada
A resistncia protena C-ativada (PCA) resulta
do ponto de mutao gentica do Fator V de Leiden.
Este defeito o fator de risco gentico mais comum
associado predisposio familiar trombose ve-
nosa. Sua prevalncia nas populaes europias
de 5%, mas raramente ocorre nas populaes nati-
vas da frica ou sia. O fentipo da resistncia
PCA encontrado em 20 a 60% dos pacientes com
trombose venosa espontnea. O Fator V mutado
ativado pela trombina ou Fator Xa, na forma usual,
mas sua inativao pela PCA deficiente.
Hiper-homocisteinemia
Os nveis plasmticos de homocistena so ele-
vados 10 vezes ou mais na deficincia de cistatio-
nina -sintase homozigtica; esses pacientes apre-
sentam grande risco de tromboembolia arterial e
venosa. A hiper-homocisteinemia tambm forte-
mente correlacionada com a trombose ateroscler-
tica (incluindo doena da artria coronria ver
Cap. 202). Os casos leves ocorrem na deficincia
de cistationina -sintase homozigtica e em outras
anormalidades do metabolismo do folato, incluin-
do deficincia de metiltetraidrofolato desidrogena-
se. Os nveis de homocistena podem-se normali-
zar atravs de suplementao diettica com folato
e, se necessrio, piridoxina, mas isto no tem mos-
trado reduzir o risco de trombose.
Deficincia de protena C
A deficincia heterozigtica da protena C plas-
mtica transmitida de modo autossmico domi-
nante, com uma prevalncia de 0,2 a 0,5%; aproxi-
Os trombos so massas mecnicas que se formam
dentro do sistema cardiovascular nas superfcies nuas
do fluxo endovascular ou prottico. Compem-se de
fibrina insolvel, plaquetas depositadas, leuccitos
acumulados e hemcias capturadas nos padres va-
riveis dependentes do fluxo.
A formao de trombos um processo multi-
fatorial envolvendo fatores genticos e ambien-
tais mutuamente interativos. Geralmente, a pre-
disposio trombtica identificada clinicamente.
As caractersticas mais importantes so a hist-
ria familiar, recorrncia, idade jovem, gravidade
da provocao e stios incomuns de trombose.
A suspeita de trombose arterial ou venosa, ou
tromboembolia, necessita de confirmao objeti-
va. A angiografia o padro diagnstico de refe-
rncia. Entretanto, a ultra-sonografia realizada por
pessoal habilitado adequada para vasos superfi-
ciais e avaliao cardaca.
Dentre os pacientes com trombose venosa pro-
funda espontnea confirmada, 25 a 50% apresen-
tam fator gentico predisponente. Um mecanismo
anticoagulante geneticamente prejudicado (por
exemplo, resistncia do Fator V protena C-ativa-
da, hiper-homocisteinemia, deficincias de prote-
na C, protena S e antitrombina, fibrinlise defei-
tuosa), quando combinado com um estmulo trom-
btico (como cirurgia, gravidez, uso de contracep-
tivo oral, anticorpos antifosfolipdicos), suficien-
te para desenvolver tromboembolia venosa. Pesso-
as com mais de uma anormalidade experimentam
trombose mais cedo, mais freqentemente e mais
gravemente que aquelas com um s defeito.
O tratamento antitrombtico envolve o uso de dro-
gas trombolticas, antiplaquetrias e anticoagulantes.
A farmacoterapia tromboltica a primeira conside-
rao ao se formular uma estratgia antitrombtica,
visto que as drogas antitrombolticas podem remover
um trombo estabelecido. O tratamento antitrombtico
subseqente varia, dependendo de estar envolvido o
sistema circulatrio venoso ou arterial; tamanho e lo-
calizao dos vasos envolvidos; riscos da extenso,
embolizao ou recorrncia e relativos benefcios
antitrombticos e riscos hemorrgicos.
As medidas mecnicas para restaurar a permea-
bilidade vascular incluem embolectomia cirrgica
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CAPTULO 132 DISTRBIOS TROMBTICOS / 907
madamente 75% das pessoas com este defeito so-
frero de tromboembolia venosa (50% por volta dos
50 anos). A deficincia homo ou duplamente hete-
rozigtica apresenta-se em recm-nascidos como
prpura fulminante ou coagulao intravascular
disseminada (CID), sendo fatal sem a terapia de
reposio e anticoagulao. Observam-se diminui-
es adquiridas em pacientes com doena hepti-
ca, infeco grave ou CID; durante quimioterapia
do cncer (incluindo L-asparaginase); aps cirur-
gia e no tratamento com warfarin. A triagem labo-
ratorial envolve o uso de ensaios funcionais. Em
pacientes com trombose sintomtica, importante
iniciar o tratamento antitrombtico com anticoa-
gulao heparnica total, antes de iniciar com
warfarin, devido ao risco de necrose cutnea. Oca-
sionalmente, o warfarin, causa infarto cutneo trom-
btico pela reduo dos nveis de protena C, dimi-
nuindo a maior parte dos fatores de coagulao de-
pendentes de vitamina K.
Deficincia de protena S
A deficincia heterozigtica de protena S plas-
mtica semelhante deficincia de protena C na
transmisso gentica, prevalncia, incidncia e tria-
gem laboratorial. As deficincias adquiridas so ob-
servadas durante a gravidez, infeco grave, CID, HIV,
uso de contraceptivo oral e tratamento com warfarin
e subseqente administrao de L-asparaginase. As
precaues do tratamento so as mesmas da deficin-
cia da protena C.
Deficincia de antitrombina
A deficincia heterozigtica de antitrombina
plasmtica herdada de modo autossmico domi-
nante com uma prevalncia de 0,2 a 0,4%; aproxi-
madamente metade dessas pessoas experimenta epi-
sdios trombticos venosos. As deficincias adqui-
ridas nos nveis antitrombnicos so observadas em
pacientes com trombose aguda, CID, doena hep-
tica ou sndrome nefrtica e durante terapias
heparnica, estrognica ou com L-asparaginase. A
triagem laboratorial deve envolver a utilizao de
ensaio de co-fator antitrombina-heparina, uma vez
que este detecta todos os subtipos diferentes. A
anticoagulao oral uma profilaxia altamente efi-
caz para pacientes que sofreram ou se encontram
em risco de trombose.
Fibrinlise defeituosa
Os distrbios herdados do plasminognio dimi-
nuio dos nveis do fator ativador do plasminognio
tecidual so raros. Eles tm sido associados trom-
boembolia venosa inexplicada em pacientes jovens.
A triagem produz muitos resultados falsos-positivos
e falsos-negativos. As possveis anormalidades
fibrinolticas hereditrias devem ser investigadas em
um grupo de pesquisa.
Sndrome fosfolipdica
(Sndrome Antifosfolipdica; Anticorpos Antifos-
folipdicos; Anticorpos Anticardiolipina; Lpus
Anticoagulante)
Esta sndrome inclui tromboembolia (envolven-
do particularmente a vasculatura do sistema nervo-
so central [SNC]), trombocitopenia e perda fetal em
associao com anticorpos auto-imunes dirigidos
contra os constituintes fosfolipdicos da membrana.
Os testes de coagulao in vitro so prolongados. O
mecanismo de ao pode envolver a ativao pla-
quetria induzida por anticorpos, produzindo super-
fcies pr-coagulantes ricas em fosfatidilserina e
trombocitopenia.
Aterosclerose
(Ver tambm Cap. 201.)
Os pacientes com aterosclerose sintomtica esto
em risco significante de acidente vascular cerebral,
IM e ocluso de artria perifrica, que se desenvolve
especialmente em stios preexistentes de estenose. As
placas aterosclerticas rompem-se e expem ao san-
gue os contedos da placa rica em fator tecidual. Isto
inicia a formao mediada por trombina de trombos
ricos em plaquetas. Nveis aumentados de fibrinog-
nio correlacionam-se com os eventos trombticos. Os
nveis elevados podem ser um fator de risco indepen-
dente de tromboembolia arterial ou um marcador no
inflamatrio inespecfico de ruptura de placas.
Trombocitose
Em pacientes que esto se submetendo a proce-
dimentos vasculares invasivos (por exemplo, en-
xertos de bypass venoso, enxertos vasculares de
pequeno calibre), a freqncia de complicaes
trombticas correlaciona-se concentrao plaque-
tria perifrica. Entretanto, na ausncia de ruptura
vascular, h pouca relao entre a trombose arte-
rial e a trombocitose, mesmo que as contagens pla-
quetrias sejam muito altas, especialmente em pes-
soas jovens assintomticas.
Outros fatores predisponentes
A estase associa-se ao aumento de tromboem-
bolia venosa em cirurgia, imobilizao ortopdica
ou paraltica, insuficincia cardaca congestiva, gra-
videz, varicosidades e obesidade.
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A leso tecidual decorrente de trauma ou ci-
rurgia aumenta a freqncia da tromboembolia
venosa. So ativadas as serinas proteases da coa-
gulao, e disparadas as plaquetas pela exposio
do fator tecidual ao fluxo sangneo.
As clulas neoplsicas podem ativar plaquetas,
proteases de coagulao, ou ambas, atravs da se-
creo de substncias ativadoras semelhantes ao
difosfato de adenosina e da expresso do fator te-
cidual nas superfcies expostas das membranas. A
espcie ativada resultante em circulao desenca-
deia a formao de trombos em stios vulnerveis
de estase ou leso vascular. As malignidades asso-
ciadas com aumento de predisposio trombtica
incluem leucemia promieloctica e tumores envol-
vendo pulmes, mamas, prstata, trato GI e outros
stios. A doena metasttica avanada pode induzir
CID. No indicada pesquisa extensa para identi-
ficar a doena de base, visto que a malignidade
geralmente evidente.
Quando expostos ao fluxo sangneo, os pro-
cessos inflamatrios crnicos, que se associam
expresso do fator tecidual atravs de moncitos
ou macrfagos, podem iniciar a trombose.
Os aparelhos protticos cardiovasculares podem
induzir acmulo crnico de moncitos ou macr-
fagos em relao a suas superfcies de fluxo, au-
mentando o risco de falha no dispositivo prottico.
133/DISTRBIOS
PLAQUETRIOS
Os distrbios plaquetrios podem causar forma-
o defeituosa de tampes hemostticos e sangra-
mento devido diminuio do nmero de plaque-
tas (trombocitopenia) ou da funo plaquetria,
apesar do nmero adequado de plaquetas (disfun-
o plaquetria).
TROMBOCITOPENIA
a quantidade de plaquetas abaixo da variao
normal de 140.000 a 440.000/L.
A trombocitopenia pode surgir devido produ-
o insuficiente de plaquetas, seqestro esplnico,
destruio aumentada, utilizao aumentada ou di-
luio das plaquetas (ver TABELA 133.1). A trom-
bocitopenia grave, independente da etiologia, re-
sulta em um padro tpico de sangramento cutneo
na forma de petquias mltiplas, geralmente mais
evidentes na extremidade inferior das pernas e pe-
quenas equimoses dispersas em locais de trauma
menor; sangramento da mucosa (epistaxe, trato GI,
trato GU e sangramento vaginal) e sangramento ex-
cessivo aps cirurgia. O sangramento grave no tra-
to GI e no SNC pode pr em risco a vida. Entretan-
to, a trombocitopenia no causa sangramento ma-
cio nos tecidos (por exemplo, hematomas visce-
rais profundos ou hemartroses), que caractersti-
co de sangramento secundrio deficincia de fa-
tores de coagulao plasmtica (por exemplo, HE-
MOFILIA ver Cap. 131).
Diagnstico
Deve-se obter histria completa da ingesto de
drogas, para descartar a exposio a medicamen-
tos que sabidamente causam destruio aumenta-
da de plaquetas em indivduos sensibilizados. Por
exemplo, at 5% de pacientes que recebem hepari-
na podem desenvolver trombocitopenia (ver Trom-
bocitopenia Induzida por Heparina, adiante), que
pode ocorrer mesmo com dose muito baixa de he-
parina (por exemplo, flushes para manter aber-
tos os acessos arteriais ou IV). Menos comumente,
a quinidina, quinina, preparaes de sulfa, drogas
antidiabticas orais, sais de ouro e rifampina indu-
zem trombocitopenia em pacientes sensveis.
A histria pode trazer tona sintomas sugesti-
vos de uma doena imunolgica de base (por
exemplo, artralgia, fenmeno de Raynaud, febre
inexplicada); sinais e sintomas sugestivos de pr-
pura trombocitopnica trombtica-sndrome he-
moliticourmica (TTP-SHU ver adiante); trans-
fuso sangnea durante 10 dias, o que pode su-
gerir prpura ps-transfusional e consumo signi-
ficante de lcool, que pode sugerir trombocito-
penia induzida por lcool. A trombocitopenia,
geralmente leve, ocorre em cerca de 5% de mu-
lheres grvidas a termo. Comumente, os pacien-
tes com HIV tm trombocitopenia, a qual pode,
clinicamente, ser indistinguvel da prpura trom-
bocitopnica idioptica (PTI ver adiante); por-
tanto, os fatores de risco e uma histria de outros
sintomas de HIV devem ser revelados.
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CAPTULO 133 DISTRBIOS PLAQUETRIOS / 909
TABELA 133.1 CLASSIFICAO DA TROMBOCITOPENIA
Causas Causas Causas Causas Causas Condies Condies Condies Condies Condies
Falha na produo plaquetria
Megacaricitos diminudos ou ausen-
tes na medula
Leucemia, anemia aplstica, hemoglobinria paroxstica noturna (al-
guns pacientes)
Seqestro de plaquetas no bao aumen-
tado
Produo diminuda, apesar da
presena de megacaricitos na
medula
Trombocitopenia induzida por lcool, trombocitopenia em anemias
megaloblsticas, trombocitopenia associada por HIV, prpura trombo-
citopnica idioptica (alguns pacientes), algumas sndromes mielodis-
plsicas
Cirrose com esplenomegalia congestiva, mielofibrose com metaplasia
mielide, doena de Gaucher
Destruio ou utilizao aumentada
de plaquetas
Remoo de plaquetas recobertas por
anticorpos por fagcitos mononu-
cleares
Prpura trombocitopnica idioptica, trombocitopenia associada ao HIV;
prpura ps-transfusional, trombocitopenia induzida por drogas, trom-
bocitopenia neonatal aloimune
Leso plaquetria induzida por
trombina
Estados de coagulao intravascular: complicaes obsttricas, doena
metasttica, sepse, leso cerebral traumtica
Remoo atravs de anormalidades
vasculares
Prpura trombocitopnica trombtica-sndromes hemoliticourmicas,
trombocitopenia na sndrome da angstia respiratria do adulto, infec-
es graves com sepse
Diluio Reposio sangnea macia ou exsangineotransfuso (as plaquetas
perdem a viabilidade no sangue armazenado), cirurgia com desvio
cardiopulmonar
Os achados ao exame fsico tambm so im-
portantes para o diagnstico: 1. a febre pode
estar presente na trombocitopenia secundria a
infeco ou a LES e PTT-SHU, mas ausente na
PTI e em trombocitopenias relacionadas a dro-
gas; 2. o bao no se encontra aumentado e
palpvel nas trombocitopenias causadas por au-
mento de destruio plaquetria (por exemplo,
PTI, trombocitopenias imunes relacionadas a
drogas, PTT-SHU), mas encontra-se palpavel-
mente aumentado na maioria das trombo-
citopenias secundrias ao seqestro esplnico
de plaquetas ou secundrias a um linfoma ou a
distrbio mieloproliferativo; 3. outros sinais f-
sicos de doena heptica crnica so importan-
tes para documentar, por exemplo, angiomas
aracneiformes, ictercia e eritema palmar; 4. gra-
videz prxima ao termo uma causa comum de
trombocitopenia.
A contagem sangnea perifrica a chave
para o estabelecimento da presena e gravidade
da trombocitopenia, e o exame do esfregao pro-
v evidncias etiolgicas (ver TABELA 133.2). Os
testes de triagem de hemostasia (ver Cap. 131)
sero normais a menos que a trombocitopenia seja
associada a outra condio a qual afete a hemos-
tasia (por exemplo, doena heptica, coagulao
intravascular disseminada). A aspirao da me-
dula ssea pode ser indicada, caso sejam obser-
vadas outras anormalidades que no a tromboci-
topenia no esfregao sangneo perifrico. Ela
prov informao sobre o nmero e aparecimento
de megacaricitos e confirma a presena ou au-
sncia de doena que causa insuficincia medular
(como a mielodisplasia). A mensurao de anti-
corpos antiplaquetrios no clinicamente til.
Os testes para deteco de anticorpos contra o
HIV devem ser realizados em pacientes cuja his-
tria ou exame proporcione evidncia de risco de
infeco por HIV.
Tratamento
O tratamento da trombocitopenia varia com a
sua causa e gravidade. A causa deve ser rapida-
mente pesquisada e identificada e corrigida, quan-
do possvel (por exemplo, interrupo da hepari-
na na trombocitopenia induzida por heparina ver
adiante). As transfuses de plaquetas devem ser
administradas criteriosamente, como profilaxia,
uma vez que podem perder sua eficcia com o uso
repetido devido ao desenvolvimento de aloanti-
corpos plaquetrios. Se a trombocitopenia for cau-
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sada por aumento de consumo plaquetrio, as
transfuses plaquetrias devero ser reservadas ao
tratamento do sangramento de risco de vida ou do
SNC. Se for causada por insuficincia medular,
as transfuses plaquetrias sero reservadas ao
tratamento de sangramento ativo ou de tromboci-
topenia grave (por exemplo, contagem plaquet-
ria < 10.000/L).
PRPURA TROMBOCITOPNICA
IDIOPTICA (IMUNOLGICA)
um distrbio no associado a uma doena sis-
tmica, tipicamente crnica em adultos, mas
geralmente aguda e autolimitada em crianas.
A prpura trombocitopnica idioptica (PTI)
do adulto geralmente resulta do desenvolvimen-
to de um anticorpo dirigido contra um antgeno
plaquetrio estrutural (auto-anticorpo). Na PTI
infantil, acredita-se que o antgeno viral desen-
cadeie a sntese dos anticorpos que podem rea-
gir com o antgeno viral associado superfcie
das plaquetas.
Diagnstico
O exame fsico normal, exceto pela presena
de petquias, prpura e sangramento das mucosas,
o qual pode ser mnimo ou extenso. O sangue peri-
frico normal, a no ser pelo nmero reduzido de
plaquetas. O exame da medula ssea geralmente
revela o nmero normal ou possivelmente aumen-
tado de megacaricitos em uma medula de outra
forma normal.
Tratamento
O tratamento de adultos geralmente inicia-
do com um corticosteride por via oral (por exem-
plo, prednisona 1mg/kg ao dia). No paciente que
responde contagem de plaquetas, normaliza-se
em 2 a 6 semanas. A dose do corticosteride
ento reduzida. Entretanto, a maioria dos pacien-
tes no responde adequadamente ou apresenta
recidiva quando o esteride adrenal retirado. A
esplenectomia pode levar remisso em 50 a 60%
desses pacientes; no comprovada a eficcia de
outras drogas utilizadas em pacientes refratrios
aos corticosterides e esplenectomia. Como o curso
clnico da PTI desconhecido e muitos pacientes
apresentam morbidade mnima, apesar da PTI cr-
nica, os riscos e benefcios relativos do tratamen-
to devem ser cuidadosamente pesados.
Em um paciente com PTI e sangramento com
risco de vida, deve-se fazer uma tentativa de supri-
mir rapidamente o clearance fagocitrio mono-
nuclear de plaquetas recobertas por anticorpos, ad-
ministrando-se imunoglobulina IV em dose de
1g/kg durante 1 ou 2 dias sucessivos. Em geral,
isto far com que ocorra uma rpida elevao da
contagem de plaquetas em 2 a 4 dias, mas apenas
durante 2 a 4 semanas. A alta dose de metilpredni-
solona (1g ao dia IV por 3 dias), menos dispen-
diosa que a Ig IV, havendo relatos de ser to eficaz
quanto esta na induo de uma rpida elevao da
contagem plaquetria. No paciente com PTI e san-
gramento com risco de vida tambm devem ser
administradas transfuses de plaquetas. As trans-
TABELA 133.2 ACHADOS NO SANGUE PERIFRICO NOS DISTRBIOS
TROMBOCITOPNICOS
Achados Achados Achados Achados Achados Condies Condies Condies Condies Condies
Hemcias e leuccitos normais Prpura trombocitopnica idioptica
Trombocitopenia gestacional
Prpura trombocitopnica relacionada ao HIV
Prpura trombocitopnica relacionada a drogas
Prpura ps-transfusional
Fragmentao de hemcias Prpura trombocitopnica trombtica-sndrome hemoliticourmica
Pr-eclmpsia
mbolos tumorais metastticos
Anormalidades de leuccitos Clulas imaturas ou aumento de linfcitos maduros na leucemia
Granulcitos acentuadamente diminudos na anemia aplstica
Leuccitos polimorfonucleares hipersegmentados nas anemias
megaloblsticas
Freqncia de plaquetas gigantes (avaliar Trombocitopenia congnita
o tamanho das hemcias)
Anormalidades eritrocitrias, hemcias Mielodisplasia
nucleadas e granulcitos imaturos
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fuses plaquetrias no so utilizadas como profi-
laxia em pacientes com PTI, uma vez que uma res-
posta ao tratamento com glicocorticides ou Ig IV
pode ser antecipada em alguns dias.
O tratamento de crianas controverso. As
contagens plaquetrias recuperam-se mais rapida-
mente com o uso de corticosteride ou Ig IV, mas o
tratamento pode no melhorar o resultado clnico.
Como a maioria das crianas recupera-se esponta-
neamente de trombocitopenia grave em alguns dias
a semanas, algumas vezes recomenda-se apenas o
tratamento de suporte. Para crianas com PTI cr-
nica irresponsiva aos corticosterides ou Ig IV, a
esplenectomia adiada por, pelo menos, 6 a 12
meses devido ao aumento de risco de infeces
srias em crianas asplnicas. Mesmo aps alguns
meses ou anos de trombocitopenia, a maioria das
crianas apresenta remisso espontnea.
OUTRAS TROMBOCITOPENIAS
IMUNOLGICAS
Pacientes infectados com HIV podem apresen-
tar achados clnicos idnticos PTI, com exce-
o de um teste positivo de HIV. Estes pacientes
podem responder aos glicocorticides adrenais,
que no so administrados com freqncia, a no
ser que a contagem plaquetria seja inferior a
30.000/L, porque essas drogas podem deprimir
ainda mais a funo imunolgica. Na maioria dos
pacientes com HIV, a trombocitopenia responde ao
tratamento com drogas antivirais. Outros distrbios
que produzem trombocitopenia semelhante PTI
incluem trombocitopenias imunes secundrias a
distrbio vascular do colgeno (por exemplo,
LES) ou a doenas linfoproliferativas. Os corti-
costerides e a esplenectomia geralmente so efi-
cazes no tratamento destas formas de trombocito-
penia. Os achados clnicos na prpura ps-trans-
fusional tambm assemelham-se muito PTI, ex-
ceto pela histria de transfuso sangnea (nos 7 a
10 dias precedentes). O paciente, geralmente uma
mulher, no apresenta um antgeno plaquetrio
(PLA-1) presente na maioria das pessoas. As pla-
quetas PLA-1-positivas do sangue transfundido es-
timulam a formao de anticorpos anti-PLA-1 que
(atravs de um mecanismo desconhecido) tambm
podem reagir com plaquetas PLA-1-negativas do
prprio paciente. O resultado uma trombocito-
penia grave, que pode demorar 2 a 6 semanas para
ceder. Algumas trombocitopenias imunes relacio-
nadas a drogas (por exemplo, trombocitopenia in-
duzida por quinina) tambm apresentam achados
clnicos idnticos PTI, a no ser pela histria de
ingesto de uma droga. Quando a droga inter-
rompida, a contagem de plaquetas comea a ele-
var-se em 1 a 7 dias. Entretanto, uma exceo a
trombocitopenia induzida por ouro, uma vez que
os sais de ouro injetados podem persistir no orga-
nismo por vrias semanas.
Trombocitopenia induzida
por heparina
A trombocitopenia induzida por heparina a
mais importante das trombocitopenias resultantes
de anticorpos relacionados s drogas; ocorre em
at 5% dos pacientes que recebem heparina bovina
e em 1% daqueles que recebem heparina suna. Ra-
ramente, pacientes com trombocitopenia induzida
por heparina desenvolvem tromboses arteriais com
risco de vida (por exemplo, ocluso tromboemb-
lica das artrias dos membros, acidentes vascula-
res cerebrais, infarto agudo do miocrdio).
A trombocitopenia resulta da ligao dos com-
plexos heparina-anticorpos aos receptores Fc que
esto na superfcie da membrana plaquetria. O
Fator 4 plaquetrio, uma protena catinica e forte-
mente ligada heparina, secretado pelos grnulos
plaquetrios alfa, pode localizar a heparina nas su-
perfcies celulares endotelial e plaquetria. Alm
disso, os complexos heparina-Fator 4 plaquetrio
so os principais antgenos. Podem-se formar agre-
gados plaquetrios provocando a obstruo do vaso.
A heparina deve ser interrompida em um pa-
ciente que se torne trombocitopnico. Como os en-
saios clnicos demonstraram que 5 dias de trata-
mento com heparina so suficientes para tratar a
trombose venosa e a maioria dos pacientes inicia
os anticoagulantes orais simultaneamente com a
heparina, esta pode ser normalmente interrompida
com segurana. Os ensaios laboratoriais no auxi-
liam essas decises clnicas.
TROMBOCITOPENIA NO
IMUNOLGICA
A trombocitopenia secundria ao seqestro de
plaquetas pode ocorrer em vrios distrbios que
produzem esplenomegalia (por exemplo, hiperes-
plenismo ver Cap. 141). um achado esperado
em pacientes com esplenomegalia congestiva devi-
do cirrose avanada. Ao contrrio das trombocito-
penias imunolgicas, a contagem de plaquetas ge-
ralmente no se reduz em torno de 30.000/L, a no
ser que o distrbio, que produziu a esplenomegalia,
tambm prejudique a produo medular de plaque-
tas (como pode ocorrer na mielofibrose com meta-
plasia mielide). Portanto, a trombocitopenia cau-
sada por seqestro esplnico geralmente no tem im-
portncia clnica. Alm disso, as plaquetas funcio-
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nais so liberadas do bao com infuso de adrenali-
na podendo, portanto, estar disponveis em um mo-
mento de estresse. A esplenectomia corrigir a trom-
bocitopenia, mas no indicada a menos que sejam
necessrias repetidas transfuses plaquetrias.
Os pacientes com sepse por Gram-negativos
freqentemente desenvolvem trombocitopenia. Sua
intensidade geralmente acompanha a infeco. A
trombocitopenia tem mltiplas causas: coagulao
intravascular disseminada, formao de imunocom-
plexos que podem se associar s plaquetas, ativa-
o do complemento e deposio de plaquetas nas
superfcies endoteliais lesadas.
Os pacientes com sndrome da angstia respira-
tria do adulto (ver Cap. 67) tambm podem se tor-
nar trombocitopnicos, possivelmente secundrio
deposio de plaquetas no leito capilar pulmonar.
PRPURA TROMBOCITOPNICA
TROMBTICA-SNDROME
HEMOLITICOURMICA
So distrbios agudos e graves, nos quais faixas
livres de fibrina so depositadas em mltiplos
vasos pequenos, que lesam as plaquetas e he-
mcias circulantes, resultando em anemia he-
moltica microangioptica e trombocitopenia.
A destruio de plaquetas nos trombos pequenos
mltiplos tambm contribui para a trombocitopenia.
Embora freqentemente se suponha que a prpura
trombocitopnica trombtica (PTT) e sndrome he-
moliticourmica (SHU) sejam distintas, a diferena
apenas no grau relativo de insuficincia renal. O
diagnstico e tratamento so os mesmos.
Sintomas, sinais e diagnstico
PTT-SHU tipicamente um distrbio agudo,
potencialmente fatal, caracterizado por: 1. trombo-
citopenia grave; 2. hemcias fragmentadas no es-
fregao sangneo (clulas em capacete, hemcias
triangulares, hemcias com aparncia distorcida),
com evidncia de hemlise (nvel decrescente de
Hb, policromasia, contagem elevada de reticulci-
tos, nvel plasmtico elevado de DHL); 3. insufi-
cincia renal aguda; 4. febre; e 5. manifestaes
variadas de leso isqumica de mltiplos rgos.
Essas manifestaes incluem sinais no SNC, tais
como confuso e coma; ictercia flutuante (bilirru-
bina direta e indireta so elevadas devido combi-
nao de hemlise e leso hepatocelular) e protei-
nria, hematria e insuficincia renal aguda. Os pa-
cientes tambm podem apresentar episdios de dor
abdominal e alterao do ritmo cardaco devido
leso miocrdica. Estes achados esto associados
a leses patolgicas caractersticas envolvendo os
vasos de rgos mltiplos trombos moles de
plaqueta e fibrina (sem a infiltrao de granulci-
tos dentro e ao redor das paredes vasculares, ca-
racterstica de vasculite) localizados nas junes
arteriocapilares, descritos como microangiopatia
trombtica.
As vrias sndromes clnicas de PTT-SHU so
indistinguveis, a no ser pela doena epidmica
infantil (tipicamente referida como SHU) associa-
da com Escherichia coli O157 ntero-hemorrgica
e relacionada bactria produtora de toxina Shiga,
que associa-se mais freqentemente com remisses
espontneas e no necessita troca de plasma. Em-
bora as causas (por exemplo, sensibilidade quini-
na) ou associaes (por exemplo, gravidez) so cla-
ras em alguns pacientes (ver TABELA 133.3), na
maioria deles a PTT-SHU surge sbita e esponta-
neamente sem causa aparente. A incapacidade de
distinguir PTT-SHU das sndromes relacionadas
(como a pr-eclmpsia) enfatizada pela microan-
giopatia trombtica demonstrada nas bipsias re-
nais nesses distrbios e outros (por exemplo, es-
clerodermia, hipertenso acelerada, rejeio agu-
da ao aloenxerto).
A PTT-SHU no tratada quase sempre fatal,
com exceo da doena epidmica de crianas pe-
quenas. A introduo do tratamento com troca de
plasma, nos anos 70, mudou dramaticamente o
prognstico; atualmente cerca de 85% dos pacien-
tes recuperam-se completamente. Continua-se a
troca de plasma diariamente at que a evidncia de
atividade da doena tenha regredido, o que pode
ocorrer em vrios dias a muitas semanas. Os corti-
costerides tambm tm sido utilizados, adminis-
trando-se agentes antiplaquetrios (como a aspiri-
na), embora o benefcio dessas drogas seja incerto.
Os pacientes devem ser observados cuidadosamente
TABELA 133.3 CAUSAS E
ASSOCIAES DA PRPURA
TROMBOCITOPNICA TROMBTICA-
SNDROME HEMOLITICOURMICA
Colite hemorrgica, associada com as toxinas da bact-
ria de Shiga, como Escherichia coli O157 e Shigella
dysenteriae
Gravidez, com freqncia indistinguvel da pr-eclmpsia
ou eclmpsia grave
Drogas, como quinina, ciclosporina, mitomicina C
Transplante alognico de medula ssea
Carcinoma metasttico
Idioptica
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por vrios anos; a maioria sofre apenas um nico
episdio de PTT-SHU, mas podem ocorrer mlti-
plas recidivas que requerem troca de plasma.
DISFUNO
PLAQUETRIA
Em alguns distrbios, as plaquetas podem apre-
sentar nmero normal, no obstante os tampes
hemostticos no se formem normalmente e o tem-
po de sangramento seja longo. As disfunes pla-
quetrias podem surgir de um defeito plaquetrio
intrnseco ou de um fator extrnseco que altera a
funo de outra forma normal das plaquetas. Os
defeitos podem ser hereditrios ou adquiridos. Os
testes de fase de coagulao da hemostasia (por
exemplo, tempo de protrombina e tempo de trom-
boplastina parcial) no se encontram normais em
muitos casos, mas no em todos (ver Doena de
von Willebrand, adiante).
DISTRBIOS HEREDITRIOS DA
FUNO PLAQUETRIA
Quando a histria da infncia do paciente re-
vela hematoma fcil e sangramento aps extra-
es dentrias, tonsilectomia ou outros procedi-
mentos cirrgicos, o achado normal de uma con-
tagem de plaquetas, com exceo de um tempo
de sangramento prolongado, sugere um distrbio
hereditrio que afeta a funo plaquetria. A cau-
sa pode ser a doena de von Willebrand, a doena
hemorrgica hereditria mais comum, ou um dis-
trbio hereditrio intrnseco das plaquetas, que
bem menos comum. Estudos especiais (por exem-
plo, medida do antgeno de von Willebrand, estu-
dos de agregao plaquetria) estabelecem o diag-
nstico, o qual importante visto que o tratamen-
to difere. Qualquer que seja a causa da disfuno
plaquetria, as drogas que tambm podem preju-
dicar a funo plaquetria devem ser evitadas
particularmente a aspirina e outras DAINE utili-
zadas na artrite. O acetaminofeno pode ser utili-
zado para a analgesia uma vez que no inibe a
funo plaquetria.
Doena de von Willebrand
um distrbio de sangramento autossmico do-
minante, que resulta de uma anormalidade quan-
titativa (Tipos 1 e 3) ou qualitativa (Tipo 2) do
Fator de von Willebrand (FvW), uma protena
plasmtica secretada pelas clulas endoteliais,
que circula no plasma em polmeros de at 20
milhes de dltons.
O FvW tem duas funes hemostticas conheci-
das: 1. os polmeros maiores so necessrios para a
adeso normal das plaquetas ao subendotlio nos lo-
cais de leso de parede vascular (ver HEMOSTASIA no
Cap. 131); 2. os polmeros de todos os tamanhos for-
mam complexos no plasma com o Fator VIII; a for-
mao de tais complexos necessria para a manu-
teno de nveis plasmticos normais de Fator VIII.
Portanto, dois distrbios hereditrios podem causar
deficincia de Fator VIII: hemofilia A, na qual a mo-
lcula de Fator VIII no sintetizada normalmente e
doena de von Willebrand (DvW), na qual a mol-
cula do FvW no sintetizada em quantidades nor-
mais ou sintetizada anormalmente.
Sintomas e sinais
A doena de von Willebrand afeta ambos os se-
xos; tipicamente os pacientes com uma histria
materna ou paterna positiva. As manifestaes he-
morrgicas sero leves a moderadas e incluem he-
matomas, sangramento de pequenos cortes cut-
neos que podem cessar e reiniciar-se durante ho-
ras, sangramento menstrual aumentado (em algu-
mas mulheres) e sangramento anormal aps proce-
dimentos cirrgicos (por exemplo, extraes den-
trias e tonsilectomia). Os testes de triagem de coa-
gulao revelam um tempo de sangramento aumen-
tado e, geralmente, um TTP levemente prolonga-
do, refletindo o nvel plasmtico moderadamente
reduzido de Fator VIII.
Os estmulos vasoativos induzidos por estresse
ou exerccios podem elevar temporariamente o FvW
plasmtico atravs da liberao das reservas endote-
liais. As alteraes hormonais associadas com es-
tresse ou gravidez e uma resposta de fase aguda
inflamao ou infeco aumentam a sntese de FvW,
elevando, assim, o FvW plasmtico. Em pessoas com
DvW leve, a variao do nvel plasmtico pode pro-
duzir testes de triagem normais em algumas ocasies
e anormais em outras, tornando o diagnstico difcil.
Diagnstico
Um diagnstico definitivo necessita das medi-
das: 1. do antgeno FvW plasmtico total; 2. da fun-
o do FvW atravs da capacidade de suportar a
aglutinao de plaquetas normais pela ristocetina
(atividade do co-fator ristocetina); e 3. do nvel plas-
mtico de Fator VIII. Nos pacientes com forma de
DvW Tipo 1 comum, os resultados sero concor-
dantes; ou seja, o antgeno FvW, a funo do FvW
e nvel plasmtico do Fator VIII esto deprimidos
igualmente. O grau de depresso varia nos diferen-
tes pacientes em 15 a 60% do normal e determina a
intensidade do sangramento anormal do paciente.
Pessoas saudveis do grupo O tambm apresentam
nveis reduzidos do antgeno FvW (entre 40 e 60%).
Merck_11b.p65 02/02/01, 13:46 913
Os pacientes com a variante Tipo 2 de DvW sin-
tetizam molculas anormais de FvW, resultando em
deficincia seletiva dos polmeros grandes de FvW
(Tipos 2A e 2B), ou em molculas que no se li-
gam ao Fator VIII (Tipo 2N). Suspeita-se das va-
riantes Tipos 2A e 2B, quando os resultados dos
testes de antgeno FvW no correspondem queles
do teste de triagem de aglutinao do plasma do
paciente com concentraes diferentes de ristoce-
tina. O diagnstico pode ser confirmado pela de-
monstrao de uma concentrao reduzida de um
grande nmero de polmeros na eletroforese de gel
agarose. A variante Tipo 2N clinicamente seme-
lhante hemofilia A moderada, mas a herana
autossmica recessiva.
Tratamento
A reposio do FvW pela infuso de um crio-
precipitado controla ou previne o sangramento das
variantes Tipo 1 ou 2 da DvW. A dose selecionada
empiricamente (por exemplo, 1 bolsa/10kg cada 8 a
12h durante vrios dias para prevenir sangramento
excessivo aps cirurgias de grande porte). Um con-
centrado pasteurizado de Fator VIII com pureza
intermediria contm os polmeros grandes de FvW
e no se tem encontrado transmisso de infeco por
HIV ou hepatite. Portanto, uma alternativa segura
ao crioprecipitado. Outros concentrados de Fator VIII
com pureza intermediria so uma fonte menos con-
fivel de FvW, quando Humate P, um produto pas-
teurizado, no estiver disponvel. (Os concentrados
de Fator VIII com alta pureza preparados por cro-
matografia de imunoafinidade no contm nenhum
FvW nem so utilizados em terapia de reposio.)
A desmopressina um anlogo da vasopressi-
na, que estimula a liberao, no plasma, de FvW
armazenado dentro dos corpos de Weibel-Palade
das clulas endoteliais. A desmopressina tem um
papel importante no tratamento de DvW Tipo 1,
mas no no tratamento da variante Tipo 2 (e pode
apresentar efeitos deletrios no paciente com uma
variante de Tipo 2B). A desmopressina na dose de
0,3/kg administrada em 50mL de soluo de cloreto
de sdio a 0,9% IV, durante 15 a 30min, pode
fazer com que os nveis plasmticos de FvW e de
Fator VIII se elevem o suficiente para que o pa-
ciente com DvW leve Tipo 1 seja submetido a
extrao dentria ou cirurgia de pequeno porte,
sem a necessidade de tratamento de reposio. Os
nveis de FvW e de Fator VIII retornaro ao basal
de acordo com a meia-vida intravascular de 8 a
10h. O cido -aminocaprico na dose de
75mg/kg, VO, 4 vezes ao dia ou o cido trane-
xmico na dose de 25mg/kg 3 vezes ao dia tam-
bm devem ser administrados para suprimir a
fibrinlise. Cerca de 48h podem ser necessrias
para que se acumulem novas reservas endoteliais
de FvW, permitindo, portanto, que uma segunda
injeo de desmopressina seja to eficaz quanto a
dose inicial. Em algumas ocasies, o uso combi-
nado de desmopressina e crioprecipitado pode
reduzir substancialmente a quantidade necessria
deste ltimo para o controle ou a preveno do
sangramento. A -globulina IV eficaz quando
est presente um distrbio linfoproliferativo ou
uma gamopatia monoclonal.
Doena de von Willebrand
autossmica recessiva
uma forma autossmica recessiva rara de DvW
(variante Tipo 3), na qual o homozigoto (ou hete-
rozigoto duplo) apresenta uma ditese sangrante
grave e nveis plasmticos pouco mensurveis (<
1% do normal) de FvW e Fator VIII.
A gentica desse distrbio complexa; quase
sempre no h uma histria familiar de sangramento
excessivo e pode no existir uma anormalidade do
FvW nos testes dos genitores. Os pacientes com a
variante Tipo 3 de DvW podem desenvolver anti-
corpos contra o FvW aps terapia de reposio, o
que complica o tratamento.
Distrbios plaquetrios
hereditrios intrnsecos
Os distrbios plaquetrios hereditrios mais co-
muns incluem um grupo de distrbios de sangramen-
to leves que podem ser considerados distrbios de
amplificao da ativao plaquetria. Eles podem
resultar da diminuio do contedo de difosfato de
adenosina (ADP) nos grnulos densos das plaquetas
(deficincia do pool de armazenamento), devido
incapacidade de gerao de tromboxano A
2
pelo ci-
do araquidnico liberado pelos fosfolipdeos da mem-
brana das plaquetas estimuladas, ou incapacidade das
plaquetas responderem normalmente ao tromboxano
A
2
. Eles apresentam um padro comum de resultados
dos testes de agregao plaquetria: 1. agregao pre-
judicada ou ausente aps exposio ao colgeno,
adrenalina e uma concentrao baixa de ADP; e 2.
agregao normal aps exposio a concentraes al-
tas de ADP. A aspirina e outras DAINE podem pro-
duzir o mesmo padro de resultados dos testes de agre-
gao plaquetria em indivduos normais. Visto que o
efeito da aspirina pode persistir por vrios dias, deve
ser confirmado que o paciente no ingeriu aspirina
durante vrios dias antes do teste, para evitar confu-
so com um defeito plaquetrio hereditrio.
A trombastenia um raro defeito plaquetrio,
hereditrio, que afeta as glicoprotenas da membra-
na de superfcie das plaquetas. um distrbio au-
Merck_11b.p65 02/02/01, 13:46 914
tossmico recessivo. A consanginidade comum
nas famlias afetadas. Os pacientes com trombastenia
podem apresentar sangramento intenso de mucosas
(por exemplo, epistaxe que s cessa aps tampona-
mento nasal e transfuso de concentrados de pla-
quetas). Suas plaquetas, que no apresentam duas
glicoprotenas de superfcie (GP IIb e IIIa) no con-
seguem ligar o fibrinognio durante a ativao e,
portanto, no conseguem se agregar. Os achados la-
boratoriais tpicos so a incapacidade das plaquetas
agregarem-se a um agente agregante fisiolgico, in-
cluindo uma alta concentrao de ADP exgeno,
ausncia de retrao do cogulo e plaquetas simples
sem agregados no esfregao de sangue perifrico
feito de sangue capilar obtido por puno digital.
A sndrome de Bernard-Soulier um outro dis-
trbio autossmico recessivo raro que afeta as gli-
coprotenas de membrana de superfcie. incomum
a presena de plaquetas grandes, que no se agluti-
nam com a ristocetina, mas se agregam normal-
mente com os agentes agregantes fisiolgicos ADP,
colgeno e adrenalina. Uma glicoprotena da mem-
brana de superfcie (GP Ib-IX), que contm um re-
ceptor do FvW, est ausente na membrana de su-
perfcie das plaquetas. Portanto, as plaquetas no
se aderem normalmente ao subendotlio, apesar dos
nveis plasmticos normais de FvW.
Plaquetas grandes, associadas a anormalidades
funcionais, tambm podem ser encontradas na ano-
malia de May-Hegglin, um distrbio trombocito-
pnico com leuccitos anormais, e na sndrome
de Chdiak-Higashi.
O sangramento grave em um paciente com um
distrbio plaquetrio intrnseco pode requerer a
transfuso de plaquetas.
DISFUNO PLAQUETRIA
ADQUIRIDA
As anormalidades adquiridas da funo plaquet-
ria, so muito comuns devido utilizao de aspiri-
na, que presumivelmente afeta a funo plaquetria,
so ubquas. Muitas outras drogas tambm podem
induzir disfuno plaquetria. Muitos distrbios cl-
nicos (por exemplo, distrbios mieloproliferativos e
mielodisplsicos, uremia, macroglobulinemia e mie-
loma mltiplo, cirrose, LES) tambm podem afetar a
funo plaquetria.
A aspirina, que prolonga modestamente o tem-
po de sangramento em muitas pessoas saudveis,
pode aumentar acentuadamente o tempo de san-
gramento em pacientes com disfuno plaquet-
ria de base ou com distrbio grave de coagula-
o (por exemplo, pacientes que receberam tra-
tamento com heparina ou apresentam hemofilia
grave). As plaquetas podem tornar-se disfuncio-
nais, prolongando o tempo de sangramento, con-
forme o sangue circula em um oxigenador du-
rante cirurgias de desvio cardiopulmonar. Assim,
independentemente do nmero de plaquetas, os
pacientes que sangram excessivamente aps ci-
rurgias cardacas e apresentam tempo de sangra-
mento prolongado devem receber concentrados
de plaquetas. A disfuno plaquetria parece ori-
ginar-se primariamente da ativao da fibrinlise
na superfcie plaquetria com resultante perda de
membrana plaquetria do stio de ligao GP Ib
para o FvW. H relatos de que durante a cirurgia
de bypass, a administrao de aprotinina (um
inibidor da protease que neutraliza a atividade
da plasmina) previne o prolongamento do tempo
de sangramento e reduz a necessidade de reposi-
o sangnea.
Os pacientes com uremia devido insuficin-
cia renal crnica podem apresentar um prolonga-
mento do tempo de sangramento por razes des-
conhecidas. O tempo de sangramento pode se re-
duzir temporariamente aps dilise vigorosa, ad-
ministrao de crioprecipitado ou infuso de
desmopressina. A elevao da contagem eritroci-
tria, tanto por transfuso como pela administra-
o de eritropoietina, tambm causa o encurtamen-
to do tempo de sangramento.
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134/ DISTRBIOS VASCULARES
HEMORRGICOS
mossiderina; esta descolorao pode clarear em
algumas semanas a meses. A pele e o tecido subcu-
tneo da rea envolvida geralmente parecem
afilados e atrficos. Nenhum tratamento inicia a
resoluo. Embora desagradvel em termos cosm-
ticos, o distrbio no tem conseqncias srias.
TELANGIECTASIA
HEMORRGICA
HEREDITRIA
(Doena de Rendu-Osler-Weber)
uma doena hereditria com malformao vas-
cular transmitida como um trao autossmi-
co dominante, que afeta tanto homens quanto
mulheres.
O diagnstico feito ao exame fsico ao serem des-
cobertas leses caracteristicamente pequenas, leses
telangiectsica de cor vermelho-violeta na face, lbi-
os, mucosas oral e nasal e pontas dos dedos das mos
e ps. Podem-se encontrar leses semelhantes ao longo
da mucosa do trato GI, resultando em sangramentos
crnicos e recorrentes do trato GI. Os pacientes tam-
bm podem apresentar epistaxes repetidas e profu-
sas. Alguns pacientes podem apresentar fstulas arte-
riovenosas pulmonares (ver FSTULA ARTERIOVENO-
SA no Cap. 212). Essas fstulas podem produzir des-
vios da direita para a esquerda significantes, que po-
dem resultar em dispnia, fadiga, cianose ou policite-
mia. Entretanto, o primeiro sinal de sua presena pode
ser um abscesso cerebral, ataque isqumico transit-
rio ou acidente vascular cerebral, como resultado de
mbolos infectados ou no. Em algumas famlias ocor-
rem malformaes arteriovenosas cerebrais ou espi-
nhais, podendo causar hemorragia subaracnide, con-
vulses ou paraplegia. Quando est presente uma his-
tria familiar de malformaes arteriovenosas pulmo-
nares ou cerebrais, pode ser benfica uma avaliao
com TC pulmonar ou IRM cerebral na puberdade e
final da adolescncia. Os estudos laboratoriais geral-
mente so normais, a no ser evidncia de anemia
ferropriva na maioria dos pacientes.
Tratamento
O tratamento inespecfico na maioria dos pa-
cientes, mas as telangiectasias acessveis (por
Os distrbios vasculares podem causar pet-
quias, prpura e contuses, mas raramente levam
a sangramento grave. Entretanto, o sangramento
pode resultar de deficincias do colgeno vascu-
lar e perivascular na sndrome de Ehlers-Danlos
e outros distrbios raros do tecido conjuntivo,
por exemplo, pseudoxantoma elstico, osteog-
nese imperfeita e sndrome de Marfan (ver em
DISTRBIOS HEREDITRIOS DO TECIDO CONJUN-
TIVO no Cap. 270). A hemorragia pode ser uma
caracterstica importante de escorbuto (ver DEFI-
CINCIA DE VITAMINA C no Cap. 3). Em distr-
bios vasculares hemorrgicos, os testes de he-
mostasia so geralmente normais. O diagnstico
feito a partir de outros achados clnicos.
PRPURA SIMPLES
(Equimose Fcil)
o distrbio vascular hemorrgico mais comum,
manifestado por facilidade de ter equimoses, que
representa fragilidade vascular aumentada.
A prpura geralmente afeta a mulher. Desenvol-
vem-se equimoses sem trauma conhecido nas co-
xas, ndegas e braos. A histria geralmente no
revela outros sangramentos anormais, mas as equi-
moses ocorrem em outros membros da famlia. A
contagem de plaquetas e os testes de funo pla-
quetria, coagulao sangnea e fibrinlise so
normais. Nenhuma droga previne as equimoses; o
paciente geralmente aconselhado a evitar a aspi-
rina e medicamentos que a contenham, mas no
existem evidncias de que as equimoses estejam
relacionadas ao seu uso. O paciente deve ser
alertado que a condio no sria.
PRPURA SENIL
um distrbio que afeta pacientes idosos, parti-
cularmente aqueles que foram expostos exces-
sivamente ao sol, nos quais persistem por muito
tempo equimoses de colorao roxo-escura, ca-
racteristicamente confinadas s superfcies
extensoras das mos e antebraos, persistindo
por muito tempo.
Surgem novas leses sem trauma conhecido. As
leses resolvem lentamente deixando uma desco-
lorao amarronzada causada por depsitos de he-
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CAPTULO 134 DISTRBIOS VASCULARES HEMORRGICOS / 917
exemplo, no nariz ou trato GI atravs de endosco-
pia) podem ser tratadas com ablao a laser. As
fstulas arteriovenosas podem ser tratadas atravs
de resseco cirrgica ou emboloterapia. Podem
ser necessrias transfuses de sangue repetidas;
entretanto, importante a imunizao com vaci-
na contra a hepatite B. A maioria dos pacientes
necessita de tratamento contnuo base de ferro,
para reposio do ferro perdido no sangramento
repetido de mucosas, alguns podem necessitar fer-
ro parenteral (ver Tratamento em Anemia por De-
ficincia de Ferro no Cap. 127).
PRPURA DE
HENOCH-SCHNLEIN
(Prpura Anafilactide ou Alrgica)
uma vasculite aguda ou crnica que afeta pri-
mariamente os pequenos vasos cutneos, arti-
culares, do trato GI e renais.
A doena afeta primariamente crianas peque-
nas, mas pode afetar crianas maiores e adultos.
Uma infeco respiratria aguda precede a prpu-
ra em uma alta proporo de crianas pequenas.
Menos comumente, uma droga pode ser o agente
incitador, devendo-se obter uma histria medica-
mentosa.
Patologia e patognese
O soro quase sempre contm complexos imunes
com um componente IgA. A bipsia de uma leso
cutnea aguda revela uma vasculite assptica com
necrose fibrinide das paredes vasculares e embai-
nhamento perivascular dos vasos com leuccitos po-
limorfonucleares. Os depsitos granulares de imuno-
globulina reativa para IgA e de componentes de com-
plementos podem ser observados em estudo de imu-
nofluorescncia. Portanto, supe-se que a deposio
de complexos imunes contendo IgA, com conseqente
ativao de complemento represente o mecanismo
patogentico da vasculite. A leso tpica uma glo-
merulonefrite focal, proliferativa segmentar.
Sintomas, sinais e evoluo
A doena comea com o aparecimento repen-
tino de uma erupo cutnea purprica, que en-
volve tipicamente as superfcies extensoras dos
ps, pernas e braos e uma faixa atravs das nde-
gas. As leses purpricas podem iniciar como pe-
quenas reas de urticria que se tornam endureci-
das e palpveis. O aparecimento de novas leses
pode ocorrer durante dias ou vrias semanas. A
maioria dos pacientes tambm tem febre e
poliartralgia, com sensibilidade periarticular as-
sociada e edema dos tornozelos, joelhos, quadril,
punhos e cotovelos. Muitos pacientes desenvol-
vem edema das mos e ps. Os achados GI so
comuns e incluem dor abdominal em clica. O
exame de fezes pode ser positivo para sangue
oculto. De 25 a 50% dos pacientes desenvolvem
hematria e proteinria. A doena, em geral, en-
tra em remisso aps cerca de 4 semanas, mas
quase sempre recorre, pelo menos uma vez aps
um intervalo livre de doena de vrias semanas.
Na maioria dos pacientes, o distrbio cede sem
seqelas srias; entretanto, alguns pacientes de-
senvolvem insuficincia renal crnica.
Diagnstico, prognstico e
tratamento
O diagnstico baseia-se principalmente no re-
conhecimento de achados clnicos. A bipsia renal
pode ajudar a definir a leso renal. A presena de
envolvimento glomerular difuso ou de alteraes
em forma de crescente na maioria dos glomrulos
preditiva de insuficincia renal progressiva.
O tratamento, com exceo da eliminao de
uma possvel droga ofensora, primariamente sin-
tomtico. Os corticosterides (por exemplo, predni-
sona 2mg/kg at um total de 50mg ao dia) pode
ajudar a controlar edema, dores articulares e abdo-
minais, mas no tem nenhum efeito no curso do
envolvimento renal agudo. A terapia imunossu-
pressiva (pulso intravenoso de metilprednisona se-
guido de prednisona e ciclofosfamida por via oral)
tem sido utilizada para controlar o processo infla-
matrio, em pacientes que desenvolvem insuficin-
cia renal grave e aguda. A plasmaferese tem sido
bem-sucedida; deve ser tentada precocemente no
curso da insuficincia renal por 3 a 10 dias, trans-
ferindo-se 1,5 de volume sangneo em troca.
PRPURA VASCULAR
CAUSADA POR
DISPROTEINEMIAS
A prpura hipergamaglobulinmica uma sn-
drome que afeta primariamente a mulheres. Caracte-
riza-se por aumento policlonal na IgG (hiperga-
maglobulinemia de base ampla ou difusa eletrofo-
rese de protena srica) e aparecimento recorrente
de pequenas leses purpricas palpveis na extre-
midade inferior das pernas. Essas leses deixam pe-
quenas manchas residuais amarronzadas. A vasculi-
te observada bipsia. Muitos pacientes apresen-
tam manifestaes de uma doena imunolgica de
base (por exemplo, sndrome de Sjgren, LES).
A crioglobulinemia caracteriza-se pela presen-
a de imunoglobulinas, que se precipitam quando
o plasma congelado (por exemplo, crioglobulinas)
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enquanto flui atravs da pele e tecidos subcutne-
os das extremidades. As imunoglobulinas mono-
clonais formadas em mielomas mltiplos (ver Cap.
140) ocasionalmente comportam-se como crioglo-
bulinas, medida que se misturam com imunocom-
plexos IgM-IgG formados em algumas doenas in-
fecciosas crnicas, mais comumente na hepatite C.
A crioglobulinemia pode produzir leso em peque-
nos vasos e resultante prpura. A crioglobulinemia
pode ser reconhecida aps coagulao sangnea a
37C (98,6F) incubando-se o soro separado a 4C
(39,2F) por 24h e examinando o soro por meio de
um gel ou precipitado.
A hiperviscosidade do sangue resultante de
concentrao acentuadamente elevada de IgM plas-
mtica pode tambm resultar em prpura e outras
formas de sangramento anormal (por exemplo, epis-
taxe profusa) em pacientes com macroglobuline-
mia de Waldenstrm).
Na amiloidose (ver Cap. 18), os depsitos de
amilides dentro dos vasos cutneos e tecidos sub-
cutneos produzem aumento de fragilidade vascu-
lar e prpura. A prpura periorbitria, ou uma erup-
o cutnea que se desenvolve em um paciente no
trombocitopnico, aps um golpe leve na pele deve
despertar suspeita de amiloidose. Em alguns pa-
cientes, desenvolve-se um distrbio de coagulao,
aparentemente o resultado da adsoro do Fator X
pelo amilide.
VASCULITE
LEUCOCITOCLSTICA
uma vasculite necrosante acompanhada pelo ex-
travasamento e fragmentao de granulcitos.
As causas incluem hipersensibilidade a drogas,
infeces virais (por exemplo, hepatite) e distrbios
vasculares do colgeno. A manifestao clnica mais
comum a prpura palpvel, quase sempre associada
a sintomas sistmicos, como poliartralgia e febre. O
diagnstico estabelecido por bipsia cutnea. A te-
rapia determinada pela causa de base da vasculite.
SENSIBILIZAO
AUTO-ERITROCITRIA
(Sndrome de Gardner-Diamond)
um distrbio incomum das mulheres, caracterizado por
dor local e queimao, precedendo equimoses doloro-
sas, que ocorrem principalmente nas extremidades.
A injeo intradrmica de 0,1mL de hemcias
autlogas ou estroma de hemcias pode resultar em
dor, edema e endurecimento no stio da injeo. Isto
sugere que o escape de hemcias nos tecidos est en-
volvido na patognese da leso. Entretanto, a maioria
dos pacientes tambm tem sintomas psiconeurticos
graves associados e fatores psicognicos, como a pr-
pura auto-induzida, parecem relacionar-se patog-
nese da sndrome em alguns pacientes.
135/LEUCOPENIA E
LINFOCITOPENIA
LEUCOPENIA
uma reduo na contagem de leuccitos <4.000/L.
A leucopenia caracteriza-se geralmente por um
nmero reduzido de neutrfilos, embora um nmero
reduzido de linfcitos, moncitos, eosinfilos, ou ba-
sfilos possa tambm contribuir para diminuir a con-
tagem celular total. A neutropenia acompanhada por
monocitopenia e linfocitopenia quase sempre um
distrbio mais srio que a neutropenia isoladamente.
NEUTROPENIA
(Granulocitopenia; Agranulocitose)
uma reduo na contagem de neutrfilos san-
gneos (granulcitos), freqentemente levando
ao aumento de suscetibilidade a infeces bac-
terianas e fngicas.
Os negros tm uma contagem um pouco menor
de neutrfilos (limite inferior ao normal de cerca de
1.200/L) comparado com os brancos (> 1.500/L).
A neutropenia pode ser classificada pela contagem
de neutrfilos (total de leuccitos % de neutrfi-
los e neutrfilos em faixa) e o risco relativo de in-
feco: leve (1.000 a 1.500/L), moderado (500 a
1.000/L) ou grave (< 500/L). A neutropenia gra-
ve, aguda, causada por produo prejudicada de neu-
trfilos quase sempre apresenta risco de vida em pa-
cientes imunocomprometidos (ver Cap. 151).
Etiologia
A neutropenia aguda (que ocorre durante alguns
dias) com freqncia se desenvolve quando o uso
de neutrfilos rpido e a produo deficiente. A
neutropenia crnica (ltimos meses ou anos) ge-
ralmente surge da produo reduzida ou seqestro
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CAPTULO 135 LEUCOPENIA E LINFOCITOPENIA / 919
esplnico excessivo de neutrfilos. A neutropenia
pode ser classificada conforme surja, secundria aos
fatores extrnsecos s clulas mielides medulares,
ou de um defeito intrnseco aparentemente presen-
te em progenitores mielides (ver TABELA 135.1).
Neutropenia secundria As drogas so uma
das causas mais comuns de neutropenia. A inci-
dncia de neutropenia induzida por drogas aumen-
ta rapidamente com a idade; apenas 10% dos casos
ocorre em crianas e adultos jovens e > 50% ocor-
re em adultos.
A neutropenia induzida por drogas tem vrios me-
canismos de base (reaes imunes, txicas, idiossin-
crsicas ou de hipersensibilidade) e deve ser diferen-
ciada da neutropenia grave que ocorre previsivelmente
aps grandes doses de drogas citorredutoras de cn-
cer ou radioterapia (ver adiante) e daquela causada
por infeces virais (ver adiante). A quimioterapia
citotxica induz neutropenia devido alta taxa de pro-
liferao de precursores neutroflicos e a rpida rota-
tividade dos neutrfilos sangneos.
A neutropenia imunomediada, que se supe sur-
gir em decorrncia de drogas que agem, como os
haptenos, para estimular a formao de anticorpos,
geralmente dura 1 semana. Pode ocorrer quando
aminopirina, propiltiouracil ou penicilina so usa-
dos. Outras drogas (por exemplo, fenotiazinas)
podem causar neutropenia, quando administradas
em quantidades txicas. Em contraste, as reaes
idiossincrsicas so imprevisveis com relao
dose ou durao do uso e ocorre com drogas tais
como o cloranfenicol. As reaes de hipersensibi-
lidade aguda (por exemplo, aquelas causadas por
fenitona ou fenobarbital) podem durar por apenas
alguns dias, mas a hipersensibilidade crnica com
reaes crnicas podem durar por meses ou anos.
As reaes de hipersensibilidade so raras e ocasio-
nalmente podem envolver os metablitos do xido
areno (gerados no fgado) de anticonvulsivantes aro-
mticos, ou seja, fenitona, fenobarbital. Com fre-
qncia, febre, erupo cutnea, linfadenopatia, he-
patite, nefrite, pneumonite ou anemia aplstica po-
dem se associar neutropenia induzida por hiper-
sensibilidade. Ocasionalmente, a neutropenia indu-
zida por drogas pode ser assintomtica principalmen-
te em pacientes com contagens sangneas regular-
mente monitoradas durante farmacoterapia.
A produo diminuda de neutrfilos uma ca-
racterstica freqente e quase sempre precoce de
anemias megaloblsticas causadas por deficincia
de vitamina B
12
ou folato, embora seja geralmente
acompanhada de anemia macroctica e algumas
vezes por trombocitopenia leve. O lcool pode ini-
bir a resposta da medula infeco, quando os pa-
cientes desenvolvem doenas como a pneumonia
pneumoccica.
A produo deficiente de neutrfilos pode ocor-
rer quando leucemia, mieloma, linfoma ou tumores
slidos metastticos (por exemplo, mama, prstata)
infiltram-se e substituem a medula ssea. A mielofi-
brose induzida por tumor pode, posteriormente, ate-
nuar a neutropenia. A mielofibrose pode tambm
ocorrer em decorrncia de infeces granulomato-
sas, doena de Gaucher e radioterapia. A neutropenia
tambm pode resultar de insuficincia da medula
ssea, como se observa em condies raras (por
exemplo, sndrome de Schwachman-Diamond, hi-
poplasia do cabelo e da cartilagem, disceratose
congnita, doena do armazenamento do glicognio
Tipo IB). A neutropenia tambm uma caracterstica
importante de mielodisplasia sendo acompanhada de
caractersticas megaloblastides na medula ssea (ver
Cap. 130). A esplenomegalia de qualquer causa
(ver Cap. 141) pode levar neutropenia modera-
da, trombocitopenia e anemia.
A neutropenia temporria quase sempre acom-
panha as infeces (por exemplo, mononucleose em
estgio inicial), e a sepse uma causa particular-
mente grave de neutropenia. A neutropenia associa-
da com as doenas virais infantis comuns ocorre
durante o primeiro a segundo dias da doena poden-
do persistir por 3 a 8 dias. Geralmente corresponde
a um perodo de viremia aguda sendo relacionada a
uma redistribuio de neutrfilos induzida por vrus
decorrente do pool circulante ao pool marginal.
O seqestro neutroflico pode ocorrer aps dano te-
cidual viral. A neutropenia moderada a grave tam-
bm pode se associar com uma ampla variedade de
outras infeces (ver TABELA 135.2).
A neutropenia crnica quase sempre acompanha a
infeco por HIV, o resultado de produo deficiente
de neutrfilos e destruio acelerada de neutrfilos
pelos anticorpos (ver Cap. 145). As neutropenias auto-
imunes podem se associar presena de anticorpos
antineutrfilos circulantes podendo ocorrer isolada-
mente ou com doenas associadas.
Neutropenia causada por defeitos intrnsecos
nas clulas mielides ou suas precursoras Este
tipo de neutropenia incomum. A neutropenia cclica
um distrbio congnito raro granulocitopoitico.
Pode ser herdado de forma autossmica dominante,
sendo caracterizado por oscilaes peridicas, irre-
gulares, no nmero de neutrfilos perifricos. O pe-
rodo oscilatrio mdio de 21 3 dias.
A neutropenia congnita grave (sndrome de
Kostmann) um distrbio raro, que ocorre espora-
dicamente nos EUA, sendo caracterizado por uma
parada na maturao do estgio promieloctico da
medula ssea, resultando em contagem de neutr-
filos absoluta < 200/L.
A neutropenia idioptica crnica representa um
grupo de distrbios incomuns, pouco conhecidos,
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que envolvem clulas-tronco comprometidas da s-
rie mielide; esto presentes nmeros normais de
hemcias e precursores plaquetrios. O grau de sus-
cetibilidade infeco quase proporcional con-
tagem de neutrfilos sangneos nos pacientes com
as contagens absolutas de neutrfilos < 500/L.
Sintomas e sinais
Alguns pacientes com neutropenia crnica com
contagens de neutrfilos < 200/L no apresentam
muitas infeces graves, provavelmente porque o
resto do sistema imune permanece intacto. Comu-
mente, entretanto, os pacientes com neutropenia
cclica ou neutropenia congnita grave tm lceras
orais, estomatites, ou faringite associada com au-
mento de linfonodos durante os estados neutrop-
nicos crnicos. Freqentemente, ocorrem pneumo-
nias e periodontite crnica.
Os pacientes cuja neutropenia secundria a dis-
trbios adquiridos de produo, que surgem de cn-
cer ou quimioterapia so mais provveis de desen-
volver infeces bacterianas graves, visto que todo
seu sistema imunolgico est comprometido. A in-
tegridade da pele e membranas mucosas, o supri-
mento vascular para o tecido e o estado nutricional
do paciente tambm influenciam o risco de infec-
es na neutropenia aguda. Os pacientes com infec-
es piognicas tendem a ter febre > 38,3C (101F).
As infeces piognicas que ocorrem com mais fre-
qncia em pacientes com neutropenia profunda so
a celulite cutnea, abscessos hepticos, furunculo-
se, pneumonia e sepse. Quase sempre ocorrem
estomatite, gengivite, inflamao perirretal, colite,
sinusite e otite mdia.
Diagnstico
O diagnstico de neutropenia geralmente sus-
peito em um paciente com infeces freqentes,
graves ou usuais e confirmadas com baixas conta-
gens sangneas. Deve-se ento pesquisar a causa
e avaliar o risco de infeces. A neutropenia abso-
luta isolada tem um nmero limitado de causas.
Durante o exame fsico, deve ser dada ateno
especial aos stios primrios mais comuns de infec-
o: quase sempre as superfcies das mucosas, como
o trato alimentar (gengivas, faringe), onde a leso
induzida por quimioterapia pode permitir a invaso
de microrganismos colonizantes, ou a pele, onde os
cateteres vasculares podem servir como uma fonte
de infeco. Outros stios comuns de infeco in-
cluem os pulmes, peritnio, aspirao da medula
ssea e stios de venopuno e unhas das mos.
A durao e gravidade da neutropenia influen-
cia muito a extenso da avaliao laboratorial.
Neutropenia aguda A avaliao de suspeita
de infeco na neutropenia aguda especialmente
difcil, uma vez que os sinais tpicos de inflamao
podem estar acentuadamente diminudos ou ausen-
TABELA 135.1 CLASSIFICAO DE NEUTROPENIAS
Classificao Classificao Classificao Classificao Classificao Etiologia Etiologia Etiologia Etiologia Etiologia
Neutropenias secundrias
1
Substituio da medula ssea por cncer, mielofibrose, granuloma, clulas de Gaucher
Neutropenia aps radiao, quimioterapia citotxica, imunossupresso
Neutropenia associada com deficincia de folato ou vitamina B
12
Alcoolismo
Infeco
Neutropenia auto-imune
Doena -linfoproliferativa T
Neutropenia induzida por drogas
Hiperesplenismo
Neutropenia devido a defei-
tos intrnsecos em clulas
mielides ou suas precur-
soras
2
Neutropenia cclica
Neutropenia congnita grave (sndrome de Kostmann)
Neutropenia idioptica, incluindo neutropenia benigna
Neutropenia associada com disgamaglobulinemia
Neutropenias associadas a sndromes (por exemplo, sndrome de Schwachman-
Diamond, hipoplasia do cabelo e da cartilagem, disceratose congnita, doena do
armazenamento do glicognio Tipo IB)
Mielodisplasia
1
Distrbios comuns.
2
Distrbios raros.
Adaptado a partir de Boxer LA: Approach to the patient with leukopenia, in Textbook of Internal Medicine, 3 ed.,
editado por WN Kelley. Philadelphia, Lippincott-Raven Publishers, 1997, pp. 1299-1305.
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tes. Pelo menos, duas sries de culturas bacteria-
nas e fngicas devem ser obtidas de pacientes fe-
bris. Se estiver presente um cateter IV de demora,
as culturas devero ser obtidas do lmen deste e de
uma veia perifrica. A drenagem persistente ou cr-
nica deve ser avaliada para micobactrias atpicas,
e as leses cutneas suspeitas devem ser aspiradas
ou feitas bipsias para citologia ou cultura. As cul-
turas de urina so indicadas, caso os sintomas ou
sinais da ITU estejam presentes. Se a diarria esti-
ver presente, as fezes devem ser avaliadas para pa-
tgenos bacterianos entricos e toxinas de Clostri-
dium difficile.
Pode ser til a radiografia dos seios faciais,
caso os sintomas ou sinais de sinusite (por exem-
plo, cefalia, edema facial, secreo nasal este-
jam presentes).
Neutropenia crnica Devem ser obtidas dos
pacientes com neutropenia crnica desde a infn-
cia e uma histria de febres recorrentes e gengivite
crnica, contagens de leuccitos e contagens dife-
renciais 3 vezes por semana, durante 6 semanas,
para avaliar a periodicidade sugestiva de neutro-
penia cclica. O aspirado e a bipsia de medula s-
sea podem ser teis no diagnstico e avaliao da
celularidade. Os estudos medulares adicionais (por
exemplo, anlise citogentica, coloraes especiais
para deteco de leucemia e outros distrbios ma-
lignos) devem ser obtidos para pacientes com sus-
peita de defeitos intrnsecos nas clulas mielides
ou seus precursores e pacientes com suspeita de
malignidades. A seleo de outros testes laborato-
riais determinada pela durao e gravidade da neu-
tropenia e achados ao exame fsico.
Os anticorpos antineutrfilos associam-se neu-
tropenia imune. Vrios ensaios de anticorpos
antineutrfilos tm sido utilizados para estudar pa-
cientes com suspeita de neutropenia auto-imune;
todos os ensaios medem diretamente os anticorpos
nos neutrfilos ou indiretamente os anticorpos no
soro do paciente.
Tratamento
Neutropenia aguda O tratamento de neutropenia
adquirida temporria, caracteristicamente associada
com malignidades, quimioterapia mielossupressiva (ver
Cap. 144), ou terapia imunossupressiva, difere do tra-
tamento das formas congnitas ou crnicas da neutro-
penia. Os pacientes com infeces geralmente s apre-
sentam febre. As infeces so a principal causa de
bito nesses pacientes que devem, portanto, ser avalia-
dos com alto ndice de suspeita. O reconhecimento
precoce e o tratamento das infeces pode ser salva-
vidas. Em caso de suspeita de neutropenia aguda, in-
duzida por drogas, todas as drogas potencialmente ofen-
sivas devem ser imediatamente interrompidas.
Antibiticos empricos de amplo espectro con-
tinuam sendo a base do tratamento inicial no pa-
ciente neutropnico com febre aguda. Deve-se su-
por, nesses pacientes, a presena de infeco bac-
teriana grave e administrar-lhes imediatamente an-
tibiticos de amplo espectro, usualmente por via
IV, em doses mximas, enquanto se encontram em
andamento estudos diagnsticos. Na maioria das
situaes, cateteres vasculares de demora podem
permanecer em posio, mesmo em caso de bacte-
remia suspeita ou documentada, mas devem ser
removidos logo que possvel. Staphylococcus
aureus e estafilococos coagulase-negativos so as
espcies bacterianas mais comuns causadoras de
infeces associadas a cateteres. Enquanto as in-
feces causadas por estafilococos coagulase-ne-
gativos geralmente respondem bem ao tratamento
antimicrobiano, as infeces associadas a S. aureus,
Bacillus sp., Corynebacterium sp. ou Candida sp.
geralmente requerem a remoo do cateter e trata-
mento antimicrobiano.
A seleo de um esquema para um paciente deve-
se basear no conhecimento da suscetibilidade anti-
microbiana do patgeno predominante encontrado
naquela instituio em particular. A toxicidade po-
tencial de um esquema tambm deve ser conside-
rada ao se iniciar um tratamento. A TABELA 135.3
relaciona trs esquemas disponveis.
TABELA 135.2 INFECES ASSOCIADAS
NEUTROPENIA
Bacteriana
Febre tifide
Febre paratifide
Tuberculose (disseminada)
Brucelose
Tularemia
Sepse Gram-negativa
Psitacose
Viral
Hepatite infecciosa
Mononucleose infecciosa
Influenza
Sarampo
Rubola
Rosola
Varicela
Vrus sincicial respiratrio
Dengue
Febre do carrapato do
Colorado
Viral (continuao)
Febre amarela
Febre do mosquito-palha
Caxumba
Citomegalovrus
Vrus da coriomeningi-
te linfoctica
Vrus da imunodeficin-
cia humana Tipo I
Ricketsiose
Febre maculosa das
Montanhas Rochosas
Tifo
Ricketsiose varicelosa
Fngica
Histoplasmose (dissemi-
nada)
Por protozorios
Malria
Leishmaniose (calazar)
Adaptado a partir de Boxer LA, Blackwood RA: Leukocyte
disorders quantitative and qualitative disorders of the
neutrophil, part I. Pediatrics in Review 17:19-28, 1997.
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Devido ao risco de colonizao e possveis infec-
es subseqentes com microrganismos resistentes,
a incluso rotineira indiscriminada de vancomicina,
como uma terapia emprica inicial para a febre em
pacientes neutropnicos, deve ser desencorajada.
Caso as culturas sejam positivas, ajusta-se a antibio-
ticoterapia de acordo com a sensibilidade dos mi-
crorganismos, sendo geralmente continuada por, pelo
menos, 7 a 10 dias. Se a febre do paciente ceder ra-
pidamente em 72h, os antibiticos devero ser con-
tinuados por, pelo menos, 7 dias e at que o paciente
esteja livre de sintomas e sinais significantes de in-
feco. Embora geralmente se continue a antibio-
ticoterapia at a contagem de neutrfilos ser
> 500/L, a descontinuao da cobertura pode ser
considerada em pacientes selecionados, especial-
mente aqueles cuja neutropenia prolongada e os
sinais e sintomas de inflamao se resolveram.
A febre que no se resolve em 72h, apesar da an-
tibioticoterapia emprica de amplo espectro, sugere
uma causa no bacteriana ou infeco por espcies
resistentes ao esquema emprico escolhido, uma
superinfeco por uma espcie bacteriana secund-
ria, nveis teciduais ou sricos inadequdos de anti-
biticos, ou infeco localizada em um stio vascu-
lar (por exemplo, um abscesso). Os pacientes neu-
tropnicos com febre devem ser reavaliados rigoro-
samente no quarto ou quinto dia. Se um paciente
est reagindo bem, do ponto de vista clnico, o es-
quema antibitico inicial pode ser continuado. Se a
situaoclnica estier deteriorando, deve-s alterar o
esquema antibitico. Em muitas situaes, justifi-
ca-se a adio emprica de vancomicina ao esque-
ma. Visto que a infeco fngica uma causa signi-
ficante de febre persistente nos pacientes, a terapia
emprica com anfotericina B deve ser acrescentada
ao esquema em pacientes neutropnicos, cuja febre
no responde em 7 dias na antibioticoterapia de
amplo espectro. Se a febre de um paciente no cede
aps 3 semanas de antibioticoterapia, incluindo 2
semanas de anfotericina B, ento deve ser conside-
rada e reavaliada a causa da febre.
O papel da profilaxia antibitica nos pacien-
tes neutropnicos no febris permanece contro-
versa. Trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX)
eficaz na preveno da pneumonia por Pneumocystis
carinii em pacientes neutropnicos e no neutro-
pnicos, com imunidade mediada por clulas de-
TABELA 135.3 ESQUEMAS ANTIMICROBIANOS DISPONVEIS COMO TRATAMENTO
INICIAL E EMPRICO NA NEUTROPENIA AGUDA
Esquema Esquema Esquema Esquema Esquema Indicaes Indicaes Indicaes Indicaes Indicaes Vantagens Vantagens Vantagens Vantagens Vantagens Desvantagens Desvantagens Desvantagens Desvantagens Desvantagens
Aminoglicosdeo e um
anti-Pseudomonas
-lactmico*
Pacientes em risco de Pseu-
domonas aeruginosa,
incluindo aqueles colo-
nizados por este mi-
crorganismo e pacientes
com mucosite grave as-
sociada quimioterapia
Usado amplamente
Proporciona atividade con-
tra anaerbios
Possui atividade sinrgica
potencial contra alguns
bacilos Gram-negativos
Falta de atividade contra
algumas bactrias Gram-
positivas
Toxicidade relacionada a
aminoglicosdeo poten-
cial, incluindo nefro e
ototoxicidade
Duas drogas -lactmicas
e uma ureidopenicilina
Pacientes em risco de Sta-
phylococcus aureus e P.
aeruginosa
Baixa toxicidade Seleo potencial de mi-
crorganismos resistentes
Alto custo relativo
Antagonismo antimicrobia-
no possvel com infeces
bacterianas sricas
Vancomicina ou nafcilina
e um aminoglicosdeo e
uma penicilina anti-
Pseudomonas (ou uma
cefalosporina de tercei-
ra gerao)
Pacientes com estafiloco-
cos coagulase-negativos,
S. aureus meticilina-re-
sistentes e estreptococos
-hemolticos
Pacientes neutropnicos com
infeces por cateter en-
volvendo dispositivos de
acesso venoso externo
til em pacientes com um
cateter de Hickman in-
fectado e S. aureus metici-
lina-resistente (vancomi-
cina)
Seleo potencial de ente-
rococos vancomicina-re-
sistentes; se ocorrer re-
sistncia, est dispon-
vel quinupristina/dalfo-
pristina
* Se o esquema for usado, os nveis de aminoglicosdeos devem ser monitorados e as doses ajustadas apropriadamente.
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ficientes. Tambm, TMP-SMX pode reduzir a fre-
qncia de infeces bacterianas em pacientes
com expectativa de serem profundamente neutro-
pnicos por > 1 semana. As desvantagens da pro-
filaxia com TMP-SMX incluem os efeitos colate-
rais adversos, mielossupresso potencial e desen-
volvimento de bactrias resistentes e candidase
oral. A profilaxia antifngica com anfotericina B
ou fluconazol tambm tem sido avaliada em pa-
cientes neutropnicos com alto risco de desenvol-
ver infeces fngicas (por exemplo, transplante
de medula ssea). Entretanto, a profilaxia antifngica
no recomendada como um componente de ro-
tina no tratamento de pacientes neutropnicos.
A utilizao de glicocorticides, esterides an-
drognicos e vitaminas para estimular a medula
ssea para produzir mais neutrfilos no tem se
comprovado bem-sucedida. Dois fatores de cresci-
mento (citocinas), fator estimulante de colnia de
granulcitos (G-CSF) e fator estimulante de col-
nia de granulcitos e macrfagos (GM-CSF) so
amplamente utilizados para prevenir febre e infec-
es em pacientes com neutropenia grave (por
exemplo, aps transplante de medula ssea e qui-
mioterapia intensiva do cncer). A terapia com
citocina expansiva; entretanto, se o risco de neu-
tropenia febril for 30%, o custo de G-CSF se jus-
tifica. Em geral, a maioria dos benefcios clnicos
ocorre quando se administra G-CSF cerca de 24h
aps o trmino da quimioterapia. As doses de 5/kg
ao dia s.c. so quase sempre eficazes. G-CSF e GM-
CSF aceleram o retorno da contagem de neutrfilos
> 500/L em pacientes submetidos a transplante
autlogo de medula ssea ou quimioterapia intensiva.
Gargarejos com soluo salina ou perxido de
hidrognio a cada poucas horas, pastilhas anestsi-
cas (benzocana 15mg cada 3 ou 4h), ou bochechos
com clorexidina (soluo a 1%) podem aliviar o
desconforto associado a ulceraes orofarngeas.
A candidase oral tratada com colutrios de
nistatina (400.000 a 600.000U 4 vezes ao dia). Uma
dieta lquida ou semi-slida pode ser necessria
durante a mucosite aguda.
Neutropenia crnica A produo de neutr-
filos na neutropenia congnita, cclica e idiopti-
ca pode ser aumentada com a administrao de
G-CSF 3 a 10g/kg ao dia s.c. Esta terapia indi-
cada em pacientes livres de lceras bucais e ou-
tros tipos de inflamao orofarngea, febre e ce-
lulite e outras infeces bacterianas documenta-
das. Os benefcios so contnuos, e os pacientes
podem ser mantidos com G-CSF diariamente ou
em dias alternados, durante meses ou anos, sem
perda de sua eficcia. O G-CSF a longo prazo tam-
bm tem sido utilizado para prevenir neutropenia
em outras circunstncias, incluindo mielodispla-
sia, HIV e AIDS e distrbios auto-imunes. Em
geral, aumentam as contagens de neutrfilos, em-
bora os benefcios clnicos desta terapia sejam
menos claros, especialmente em pacientes cuja
neutropenia no grave. Os pacientes com neu-
tropenia causada por reao idiossincrsica dro-
ga podem se beneficiar de G-CSF, particularmen-
te se for prevista uma demora na recuperao. At
agora, entretanto, s se tm relatado ensaios no
controlados deste ltimo caso.
Em alguns pacientes com rotatividade (turno-
ver) neutroflica acelerada causada por distrbios
auto-imunes, os corticosterides (geralmente predni-
sona VO 0,5 a 1,0mg/kg ao dia) aumentam a conta-
gem de neutrfilos. Este aumento quase sempre pode
ser mantido com terapia em dias alternados.
A esplenectomia eleva a contagem de neutrfi-
los em pacientes com esplenomegalia e seqestro
esplnico de neutrfilos (por exemplo, sndrome
de Felty, leucemia de clulas cabeludas). Entretan-
to, deve-se reservar a esplenectomia para pacien-
tes com neutropenia grave (ou seja, < 500/L) e
srios problemas com infeces, pois aquela pre-
dispe o paciente infeco por microrganismos
encapsulados (ver Cap. 141).
LINFOCITOPENIA
uma contagem total de linfcitos < 1.000/L em
adultos ou < 3.000/L em crianas < 2 anos.
A contagem normal de linfcitos em adultos
1.000 a 4.800/L e em crianas < 2 anos, 3.000 a
9.500/L. idade de 6 anos, o limite inferior do
normal 1.500/L. Quase 65% de clulas T san-
gneas so clulas T CD4
+
(auxiliares). A maio-
ria dos pacientes com linfocitopenia apresenta re-
duo no nmero absoluto de clulas T, particu-
larmente no nmero de clulas T CD4
+
. O nme-
ro mdio de clulas T CD4
+
no sangue adulto
1.100/L (variao, 300 a 1.300/L), e o nmero
mdio de clulas de outro subgrupo importante
de clulas T, as clulas T CD8
+
(supressoras),
600/L (variao, 100 a 900/L).
Etiologia
A linfocitopenia hereditria pode estar associa-
da a imunodeficincias hereditrias (ver TABELA
135.4 e tambm Cap. 147), que podem apresentar uma
anormalidade quantitativa e qualitativa de clulas-
tronco, que resulta em linfocitopoiese ineficaz. A lin-
focitopenia associada com outras causas, como a sn-
drome de Wiskott-Aldrich, pode surgir da destruio
acelerada de clulas T. Um mecanismo semelhante
est presente em pacientes com deficincias de ade-
nosina desaminase e nucleosdeo fosforilase da purina.
Merck_11b.p65 02/02/01, 13:46 923
A linfocitopenia adquirida refere-se a sndromes
associadas depleo de linfcitos sangneos que
no so secundrios a doenas herdadas. A AIDS a
doena infecciosa mais comum associada
linfocitopenia, a qual surge da destruio de clulas
T CD4
+
infectadas por HIV (ver tambm Cap. 145).
A linfocitopenia tambm pode refletir produo de-
ficiente de linfcitos e proliferao que surge da des-
truio da arquitetura tmica ou linfide. Em alguns
casos de viremia aguda, os linfcitos podem sofrer
destruio acelerada decorrente de infeces ativas
com vrus, podem ser capturados no bao ou linfono-
dos ou ainda migrar para o trato respiratrio.
A linfocitopenia iatrognica causada por qui-
mioterapia citotxica, radioterapia e administrao
de globulina antilinfocitria. O tratamento prolon-
gado de pacientes com psorase, utilizando psora-
leno e irradiao ultravioleta, pode destruir as c-
lulas T. Os glicocorticides podem causar linfo-
penia atravs da destruio celular induzida.
As doenas sistmicas associadas com auto-imu-
nidade (por exemplo, LES, AR, miastenia grave)
podem levar linfocitopenia. As condies tais
como enteropatias com perda de protena podem
se associar depleo linfocitria.
A linfocitopenia por si s geralmente no causa
sintomas sendo normalmente detectada durante o
diagnstico de outras doenas, particularmente in-
feces virais, fngicas ou parasitrias recorrentes.
As contagens de linfcitos estabelecem a presena
de linfocitopenia. As subpopulaes linfocitrias
podem ser medidas por fluxometria multiparam-
trica, a qual utiliza o padro de expresso antignica
para classificar e caracterizar essas clulas.
Os pacientes linfocitopnicos experimentam in-
feces recorrentes, com freqncia apresentam
respostas no habituais a agentes infecciosos usuais
benignos, ou desenvolvem infeces por microrga-
nismos incomuns. Pneumocystis carinii, citomega-
lovrus, rubola ou pneumonia varicelar sugerem
uma imunodeficincia potencial; pneumonite com
alguma dessas infeces quase sempre fatal. Es-
ses pacientes tambm apresentam grande incidncia
de distrbios malignos e auto-imunes. Eles podem
no ter amgdalas ou estas ou os linfonodos podem
se apresentar diminudos, indicativos de imunode-
ficincia celular; anormalidades cutneas, como
alopecia, eczema, piodermia ou telangiectasia; evi-
dncia de doena hematolgica, como palidez,
petquias, ictercia ou lceras bucais e linfadeno-
patia e esplenomegalia generalizadas, que podem
sugerir doena por HIV.
Visto que 80% dos pacientes com imunodefi-
cincia primria tambm apresentam deficincia de
anticorpos, so apropriados os testes de funo do
anticorpo e medidas dos nveis de imunoglobulina.
Os pacientes com uma histria de infeces recor-
rentes devem submeter-se a outros testes de imu-
nodeficincia, mesmo que os testes de avaliao
inicial sejam normais. Esses testes so descritos em
detalhes no Captulo 147. As contagens de neutr-
filos muito baixas indicam neutropenia congnita
grave, neutropenia cclica, neutropenia crnica gra-
ve, insuficincia medular e substituio da medula
ssea por um tumor ou outras clulas hematopoi-
ticas. O conhecimento de outras caractersticas cl-
TABELA 135.4 CAUSAS DA LINFOCITOPENIA
Causas hereditrias Causas hereditrias Causas hereditrias Causas hereditrias Causas hereditrias Causas adquiridas Causas adquiridas Causas adquiridas Causas adquiridas Causas adquiridas
Aplasia de clulas-tronco linfopoiticas
Imunodeficincia combinada grave associada com de-
feito em receptor de interleucina-2 de cadeia-, defi-
cincia de ADA ou PNP ou desconhecida
Ataxia-telangiectasia
Sndrome de Wiskott-Aldrich
Imunodeficincia com timoma
Hipoplasia do cabelo e da cartilagem
Linfocitopenia T CD4
+
idioptica
Doenas infecciosas, incluindo AIDS, hepatite, influenza,
tuberculose, febre tifide, sepse
Iatrogenia aps administrao de terapia imunossupres-
siva, glicocorticides, terapia com alta dose de psoraleno
e irradiao ultravioleta A, quimioterapia citotxica,
radiao, drenagem do ducto torcico
Doena sistmica associada com doenas auto-imunes,
por exemplo, lpus eritematoso sistmico, miastenia
grave, doena de Hodgkin, enteropatia perdedora de
protena, insuficincia renal, sarcoidose, leso trmi-
ca, anemia aplstica
Deficincia diettica associada com abuso de etanol,
deficincia de zinco
ADA = adenosina desaminase; PNP = nucleosdeo fosforilase da purina.
Adaptado a partir de Boxer LA: Approach to the patient with leukopenia, in Textbook of Internal Medicine, 3 ed.,
editado por WN Kelley. Philadelphia, Lippincott-Raven Publishers, 1997, pp. 1299-1305.
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CAPTULO 136 DISTRBIOS EOSINOFLICOS / 925
nicas de distrbios de imunodeficincia levar a
uma interpretao mais racional dos achados dos
testes diagnsticos.
Tratamento
A linfocitopenia associada a estresse, adminis-
trao de corticosterides, quimioterapia e irradia-
o geralmente remite aps a remoo do agente
ou fator. O tratamento eficaz do distrbio de base
associado linfocitopenia (por exemplo, infeces
e doenas inflamatrias e neoplsicas) geralmente
leva a um aumento da contagem de leuccitos. A
preveno e o tratamento de distrbios primrios
de imunodeficincia so descritos no Captulo 147.
O tratamento timo de pacientes com doena por
HIV requer a identificao e tratamento de infec-
es ativas em pacientes que manifestam imuno-
deficincia grave, profilaxias primria e secund-
ria para prevenir infeco oportunista nova ou re-
corrente, e tratamento de infeces primrias por
HIV para diminuir a deteriorao imunolgica. A
farmacoterapia planejada para maximizar os be-
nefcios clnicos, prevenir ou minimizar a toxici-
dade e manter o conforto e a funo.
136/ DISTRBIOS
EOSINOFLICOS
Os eosinfilos so granulcitos derivados das
mesmas clulas progenitoras dos moncitos-macr-
fagos, neutrfilos e basfilos. A contagem normal
de eosinfilos do sangue perifrico < 350/L, com
nveis diurnos que variam inversamente com os
nveis de cortisol plasmtico; o pico ocorre noite
e a depresso pela manh. A meia-vida circulante
dos eosinfilos de 6 a 12h localizando-se nos te-
cidos a maioria dos eosinfilos (por exemplo, nos
tratos respiratrio superior e GI, pele e tero).
A eosinofilopoiese parece ser regulada por lin-
fcitos T, atravs dos fatores de crescimento he-
matopoiticos, fator estimulante de colnia de gra-
nulcitos e macrfagos (GM-CSF), interleucina-3
(IL-3) e interleucina-5 (IL-5). Embora GM-CSF e
a IL-3 tambm aumentem a produo de outras
clulas mielides, a IL-5 aumenta exclusivamente
a produo de eosinfilos.
Contedos de grnulos eosinoflicos Pro-
tena bsica principal e protena catinica eo-
sinoflica so txicos para muitos parasitas e
clulas de mamferos. Essas protenas ligam a
heparina e neutralizam sua atividade anticoagu-
lante. A neurotoxina derivada de eosinfilos
pode lesar seriamente os neurnios mieliniza-
dos. A peroxidase eosinoflica, que difere signi-
ficativamente da peroxidase de outros granul-
citos, gera radicais livres em presena de perxi-
do de hidrognio e um halide. Os cristais de
Charcot-Leyden so compostos primariamente
por fosfolipase B e podem ser encontrados no
escarro, tecidos e fezes nos processos patolgi-
cos associados eosonofilia (por exemplo, asma
e pneumonia eosinoflica).
Funes dos eosinfilos As funes exatas so
desconhecidas. No existe descrio de pacientes
ou animais sem eosinfilos. Embora fagocticos,
os eosinfilos so menos eficientes que os neutr-
filos na destruio de bactrias intracelulares. Ne-
nhuma evidncia direta mostra que os eosinfilos
exterminam parasitas in vivo, mas so txicos a
helmintos in vitro e, comumente a eosinofilia acom-
panha as infestaes helmnticas. Os eosinfilos
podem modular as reaes de hipersensibilidade
imediata, degradando ou inativando os mediadores
liberados pelos mastcitos (por exemplo, histamina,
leucotrienos, lisofosfolipdeos e heparina). Os leu-
cotrienos podem causar vasoconstrio e bronco-
constrio. A eosinofilia prolongada pode resultar
em leso tecidual por mecanismos no totalmente
conhecidos, embora as protenas bsicas dos eosi-
nfilos sejam citotxicas.
EOSINOFILIA
uma contagem de eosinfilos no sangue perifri-
co > 350/L.
O desenvolvimento de eosinofilia possui carac-
tersticas de uma resposta imune: uma provocao
primria com um agente como Trichinella spiralis
invoca uma resposta primria com nveis relativa-
mente baixos de eosinfilos, enquanto vrias pro-
vocaes resultam em resposta eosinoflica aumen-
tada ou secundria.
Os fatores que diminuem a contagem eosinofli-
ca incluem -bloqueadores, corticosterides, estresse
e (algumas vezes) infeces bacterianas e virais. Os
Merck_11b.p65 02/02/01, 13:46 925
vrios compostos liberados pelos mastcitos e ba-
sfilos, como conseqncia de acoplamento antig-
nico de molculas de IgE em sua superfcie, so qui-
miotticos para os eosinfilos: por exemplo, fator
quimiottico eosinoflico de anafilaxia, leucotrieno
B4, complexo de complemento (C567) e histamina
(em uma reduzida faixa de concentrao).
Etiologia
A eosinofilia pode ser primria ou secundria a
um distrbio de base (ver TABELA 136.1). Nos
EUA, as doenas alrgicas ou atpicas so as cau-
sas mais comuns de eosinofilia, sendo mais proe-
minentes as doenas respiratrias e de pele. As rea-
es eosinoflicas por drogas podem ser assinto-
mticas ou associadas a uma variedade de sndro-
mes, incluindo nefrite intersticial, doena do soro,
ictercia colesttica, vasculite de hipersensibilida-
de e linfadenopatia imunoblstica. Uma sndrome
epidmica de eosinofilia-mialgia (vrias centenas
de casos) foi associada ao uso de L-triptofano para
sedao ou suporte psicotrpico. O complexo de
sintomas (dor muscular grave, tenossinovite, ede-
ma muscular e erupo cutnea) durava semanas a
meses e vrios bitos foram relatados. As evidn-
cias sugeriram que esta leso no foi causada pelo
L-triptofano mas por um contaminante.
Quase toda invaso parasitria tecidual pode
desencadear a eosinofilia, mas protozorios e
metazorios no invasivos em geral no a provo-
cam. As infeces no parasitrias tambm po-
dem ser acompanhadas de eosinofilia. Dentre as
doenas neoplsicas, a doena de Hodgkin pode
desencadear um ataque de eosinofilia, enquanto o
linfoma no-Hodgkin, a leucemia mielognica cr-
nica e a leucemia linfoblstica aguda podem, com
menos freqncia, ser acompanhadas de eosino-
filia. Dentre os tumores slidos, o cncer ovaria-
no a principal causa de eosinofilia. Os distr-
bios do tecido conjuntivo com aumento de imu-
nocomplexos circulantes e vasculite freqente-
mente esto associados eosinofilia (ver FASCIITE
TABELA 136.1 CAUSAS IMPORTANTES DE EOSINOFILIA
Sndrome hipereosinoflica primria ou idioptica
Doenas alrgicas ou atpicas
Asma, rinite alrgica, aspergilose broncopulmonar alrgica, doena pulmonar ocupacional, urticria, eczema,
dermatite atpica, alergia protena do leite, angioedema episdico com eosinofilia, reaes a drogas
Infestaes parasitrias (especialmente metazorios invasivos teciduais)
Triquinose, larva migrans visceral, tricurase, ascaridase, estrongiloidase, ancilostomase, clonorquase, paragonimase,
fasciolase, cisticercose (Taenia solium), equinococose, filariose, esquistossomose, infeco por Pneumocystis carinii
Infeces no parasitrias
Aspergilose, brucelose, febre da arranhadura de gato, linfocitose infecciosa, pneumonia por Chlamydia no
lactente, coccidioidomicose aguda, mononucleose infecciosa, doena micobacteriana, escarlatina
Neoplasias
Carcinomas e sarcomas (pulmo, pncreas, clon, crvice, ovrio), doena de Hodgkin, linfomas no-Hodgkin,
linfadenopatia imunoblstica
Distrbios mieloproliferativos, como leucemia mielognica crnica
Sndromes de infiltrao pulmonar com eosinofilia
Eosinofilia pulmonar simples (sndrome de Lffler), pneumonia eosinoflica crnica, eosinofilia pulmonar tro-
pical, aspergilose broncopulmonar alrgica, sndrome de Churg-Strauss
Distrbios da pele
Dermatite esfoliativa, dermatite herpetiforme, psorase, pnfigo
Distrbios do tecido conjuntivo, da vasculite e granulomatosos (especialmente aqueles que envolvem os pulmes)
Poliarterite nodosa, artrite reumatide, sarcoidose, doena inflamatria intestinal, lpus eritematoso sistmico,
esclerodermia, fasciite eosinoflica, sndrome de Dressler
Distrbios imunolgicos
Doena do enxerto versus hospedeiro, sndrome de imunodeficincia congnita (por exemplo, deficincia de IgA,
sndrome da hiperimunoglobulina E, sndrome de Wiskott-Aldrich)
Distrbios endcrinos
Hipofuno adrenal
Causas diversas
Cirrose, radioterapia, dilise peritoneal, eosinofilia familiar, L-triptofano
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CAPTULO 136 DISTRBIOS EOSINOFLICOS / 927
EOSINOFLICA no Cap. 50). Os distrbios imu-
nes congnitos e adquiridos, freqentemente com
eczema, podem estar associados eosinofilia. O
termo infiltrados pulmonares com eosinofilia
(sndrome de IPE) define um espectro de mani-
festaes clnicas, que se caracteriza por eosino-
filia perifrica e infiltrados pulmonares eosino-
flicos (ver PNEUMONIAS EOSINOFLICAS no Cap.
76 e GRANULOMA EOSINOFLICO em GRANULO-
MATOSE DE CLULAS DE LANGERHANS no Cap.
78), mas geralmente a causa desconhecida.
Diagnstico e tratamento
A histria deve enfatizar viagem, alergias e uso de
drogas. O exame fsico, radiografias de trax, ECG,
anlise urinria e testes de funo heptica e renal
podem revelar uma causa de base e levar a um diag-
nstico etiolgico e uma avaliao da leso orgnica.
Os testes diagnsticos especficos so determinados
pelos achados clnicos e podem incluir exames de fe-
zes para deteco de ovos e parasitas e testes sorol-
gicos para doenas parasitrias e do tecido conjunti-
vo. Pode no haver evidncia diagnstica, nas fezes,
de um estgio no ciclo de vida de um helminto; por-
tanto, um exame de fezes negativo no descarta uma
causa parasitria de eosinofilia (por exemplo, a
triquinose requer bipsia muscular, a larva migrans
visceral e infeces por filrias requerem outras bip-
sias teciduais. Podem ser necessrios aspirados duo-
denais para excluir parasitas especficos (por exem-
plo, Strongyloides sp.). A vitamina B
12
srica elevada
ou baixa fosfatase alcalina leucocitria podem suge-
rir um distrbio mieloproliferativo de base. Aspirado
e bipsia medular com estudos citogenticos podem
ser teis, especialmente se houver clulas imaturas no
sangue perifrico. Se nenhuma causa de base for de-
tectada, o paciente deve ser acompanhado quanto s
complicaes. Um breve esquema com baixas doses
de corticosterides pode diminuir a contagem de eosi-
nfilos, caso estes sejam reativos e no malignos.
SNDROME
HIPEREOSINOFLICA
IDIOPTICA
(Doena Eosinoflica Disseminada do Colgeno;
Leucemia Eosinoflica; Endocardite Fibropls-
tica de Lffler com Eosinofilia)
uma condio com eosinofilia sangnea perif-
rica > 1.500/L que persiste 6 meses; ausn-
cia de causas parasitrias, alrgicas ou outras
causas de eosinofilia, e manifestaes de envol-
vimento do sistema de rgos ou disfuno or-
gnica diretamente relacionados eosinofilia.
Fisiopatologia
Embora qualquer rgo possa estar envolvido,
os rgos mais tipicamente afetados incluem o co-
rao, pulmes, fgado, bao, pele e sistema ner-
voso (ver TABELA 136.2). O envolvimento carda-
co, geralmente causa morbidade e mortalidade re-
sultante de infiltrao direta de eosinfilos ou toxi-
nas liberadas pelas clulas. A leso endocrdica e
microvascular inicia a trombose com resultante fi-
brose endocrdica e miocardiopatia restritiva. O
envolvimento dos msculos papilares e cordas ten-
dneas comumente leva regurgitao mitral ou tri-
cspide. Os trombos murais fornecem uma fonte
para mbolos sistmicos ou pulmonares.
TABELA 136.2 ANORMALIDADES NOS PACIENTES COM SNDROME
HIPEREOSINOFLICA IDIOPTICA
Sistema Sistema Sistema Sistema Sistema Pacientes Pacientes Pacientes Pacientes Pacientes Manifestaes Manifestaes Manifestaes Manifestaes Manifestaes
Constitucional 50% Fraqueza, fadiga, anorexia, febre, perda de peso, mialgias
Cardiopulmonar > 70% Tosse, dispnia, insuficincia cardaca, arritmias, doena endomiocrdica,
infiltrados pulmonares, derrames pleurais, mbolos
Hematolgico > 50% Fenmenos tromboemblicos, anemia, trombocitopenia, linfadenopatia, es-
plenomegalia
Neurolgico > 50% Comportamento e funo cognitiva alterados, espasticidade, neuropatia peri-
frica, leses cerebrais focais
Dermatolgico > 50% Dermatografismo, angioedema, erupes, prurido
Gastrointestinal > 40% Diarria, nuseas, clicas abdominais
Imunolgico 40% Ig elevadas (especialmente IgE), imunocomplexos circulantes
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Sintomas, sinais e prognstico
A sndrome clnica segue dois padres amplos:
1. Distrbio mieloproliferativo com esplenome-
galia, trombocitopenia, nveis sricos elevados de
vitamina B
12
e eosinfilos hipogranulares ou va-
cuolizados. Tais pacientes apresentam grande ris-
co de desenvolverem fibrose endomiocrdicas ou
(menos comumente) franca leucemia com blastos.
2. Doena do tipo hipersensibilidade com angioe-
dema, hipergamaglobulinemia, IgE srica elevada
e imunocomplexos circulantes. Esses pacientes tm
menos probabilidade de desenvolver cardiopatia,
freqentemente no necessitam terapia e respon-
dem bem aos corticosterides.
Aproximadamente um tero dos pacientes com
os padres anteriores so trombocitopnicos apre-
sentao. As manifestaes neurolgicas so va-
riveis e seguem leso neural direta ou focal devi-
do a mbolos.
No passado, esta doena tinha um mau prognsti-
co com uma sobrevida mdia < 1 ano e < 20% de
pacientes com sobrevida de 2 anos; geralmente o bito
resultava de disfuno orgnica. O tratamento atual
melhorou o prognstico. A maioria dos pacientes ne-
cessita interveno teraputica; metade destes respon-
dem bem prednisona, especialmente aqueles com
eosinofilia do tipo hipersensibilidade; com a terapia
citotxica, um tero adicional atingir um leucograma
normal e estabilidade clnica concomitante. Nesses
pacientes, a sobrevida total > 80%.
Tratamento
Todo o tratamento planejado para reduzir a con-
tagem de eosinfilos sob a premissa de que as mani-
festaes da doena resultam da infiltrao tecidual
por eosinfilos ou da liberao de seus contedos. O
tratamento no necessrio, a menos que ocorra dis-
funo orgnica progressiva; ao contrrio simplesmen-
te observa-se o paciente a cada 3 a 6 meses. As com-
plicaes do sistema orgnico devem ser tratadas
agressivamente.
Corticosterides e hidroxiuria so a base do tra-
tamento. O tratamento inicial prednisona oral
(1mg/kg ao dia) at se observar melhora clnica e
retorno da contagem de eosinfilos ao normal; um
esquema adequado de prednisona deve durar 2
meses. Se o paciente conseguir remisso, a dose
deve ser diminuda lentamente nos 2 meses seguin-
tes para 0,5mg/kg ao dia e, depois, essa dose em
dias alternados. A diminuio posterior deve ser
feita lentamente at chegar menor dose que con-
trole a doena. Se as manifestaes da doena e a
eosinofilia no forem controladas pela prednisona
ou se a dose necessria for inaceitavelmente alta,
deve-se, ento, adicionar hidroxiuria na dose de
0,5 a 1,5g ao dia; uma contagem de leuccitos de
4.000 a 10.000/L o objetivo teraputico.
Recentemente, o interferon- foi introduzido como
um agente valioso para o tratamento de hipereosino-
filia. A dose eficaz varia de 3 a 5 milhes de unidades
s.c. 3 vezes por semana e depende, em parte, de seus
efeitos colaterais. A funo cardaca e as leses da
mucosa tm mostrado acentuada melhora. A
descontinuao de interferon- pode exacerbar a
doena. Est ainda em considerao se o interferon-
seria ou no um tratamento de primeira linha da
hipereosinofilia.
Assistncia de suporte nas complicaes Po-
dem ser necessrias terapias clnica e cirrgica para
as manifestaes cardacas (por exemplo, miocar-
diopatia infiltrativa, leses valvulares e insuficin-
cia cardaca). As complicaes trombticas indicam
o uso de agentes antiplaquetrios (por exemplo, aspi-
rina e dipiridamol) e de warfarin sdico, se houver
trombo mural no ventrculo esquerdo ou persistncia
de ataques isqumicos temporrios com a aspirina.
Os pacientes com leso cardaca devem receber anti-
biticos profilticos para procedimentos dentrios ou
outros que necessitem de instrumentao.
137/ SNDROMES
HISTIOCTICAS
um amplo agrupamento de distrbios caracterizados pela proliferao de
macrfagos ou de clulas semelhantes a histicitos.
A classificao desses distrbios difcil, tendo
em vista a natureza ubqua do macrfago; suas ca-
pacidades metablicas extraordinrias, seu papel
como regulador de hematopoiese e sua proeminn-
cia na resposta imune e inflamatria e devido in-
certeza da ontogenia referente ao moncito, macr-
fago, histicito e clula dendrtica. Entretanto, trs
classes de sndromes histiocticas foram definidas
Merck_11b.p65 02/02/01, 13:46 928
CAPTULO 137 SNDROMES HISTIOCTICAS / 929
(ver TABELA 137.1). Este captulo discute as histio-
citoses de Classe I (histiocitose de Langerhans).
HISTIOCITOSE DE
CLULAS DE
LANGERHANS
(Ver tambm Caps. 56 e 78.)
A histiocitose de clulas de Langerhans foi an-
teriormente chamada de histiocitose X sendo
subclassificada como granuloma eosinoflico, doen-
a de Hand-Schller-Christian e doena de Letterer-
Siwe. Embora os pacientes raramente se enquadrem
em categorias isoladas, as designaes permane-
cem valiosas na catalogao das manifestaes cl-
nicas da histiocitose de Langerhans.
A incidncia estimada como de 1/200.000 a
1/2.000.000. Afeta predominantemente lactentes e
crianas pequenas, mesmo adultos idosos tm sido
descritos. Tem sido amplamente relatada uma inci-
dncia masculina.
Sintomas e sinais
Os sintomas e sinais variam consideravelmente
dependendo dos rgos infiltrados, osso, pele, dentes
tecido gengival, ouvidos, rgos endcrinos, pulmo,
fgado, bao, linfonodos e medula ssea podem se
tornar envolvidos e mostrar disfuno secundria
infiltrao celular. A maioria dos casos ocorre entre 1
e 15 anos de idade.
Encontra-se o granuloma eosinoflico multifo-
cal ou solitrio predominantemente em crianas
maiores e jovens adultos, geralmente por volta dos
30 anos; o pico de incidncia est entre 5 e 10 anos
de idade. Os granulomas eosinoflicos multifocais
ou solitrios representam cerca de 60 a 80% dos
casos de histiocitose de clulas de Langerhans. Os
pacientes com envolvimento sistmico freqente-
mente apresentam leses sseas semelhantes, qua-
se sempre com incapacidade de carregar peso e ede-
ma sensvel sobrejacente (s vezes quente). ra-
diografia, geralmente as leses apresentam margens
bem definidas, ovais ou redondas, com cantos
chanfrados, que lhes conferem a aparncia de pro-
fundidade. Algumas leses, entretanto, so ra-
diograficamente indistinguveis do sarcoma osteo-
gnico ou de Ewing.
A doena de Hand-Schller-Christian ocorre
em crianas na idade de 2 a 5 anos e em algumas
crianas maiores e adultos. Representa 15 a 40%
dos casos de histiocitose de clulas de Langerhans.
Elas podem apresentar defeitos sseos e exoftal-
mia causados por massa tumoral na cavidade orbi-
tria, perda da viso ou estrabismo, causado por
envolvimento do msculo orbitrio, e perda de den-
tes causada por infiltrao gengival e mandibular.
Os locais mais freqentes de envolvimento sseo
so os ossos chatos do crnio, costelas, pelve e es-
cpula. Os ossos longos e ossos vertebrais lombos-
sacrais so menos freqentemente envolvidos. A
aparncia nos ossos longos pode assemelhar-se ao
sarcoma osteognico ou de Erwing ou osteomie-
TABELA 137.1 SNDROMES HISTIOCTICAS
Sndrome Sndrome Sndrome Sndrome Sndrome Distrbios Distrbios Distrbios Distrbios Distrbios
Histiocitoses Classe I
Histiocitose de clulas de Langerhans
(histiocitose X)
Granuloma eosinoflico
Doena de Letterer-Siwe
Doena de Hand-Schller-Christian
Histiocitoses Classe II
Sndromes hemofagocticas (histio-
citose de clulas no-Langerhans)
Linfo-histiocitose hemofagoctica familiar
Sndrome hemofagoctica associada infeco
Histiocitose sinusal com linfadenopatia macia
Histiocitoses Classe III
Sndromes de histiocitose maligna
Leucemias
Leucemia monoctica aguda
Leucemia monoctica crnica
Leucemia mielomonoctica crnica (LMMC)
LMMC do adulto
LMMC infantil (tambm chamada de leucemia mielognica juvenil
crnica)
Histiocitose maligna (inclui alguns casos originalmente chamados de
reticulose medular histioctica)
Linfoma histioctico verdadeiro
Adaptado a partir de Komp DM, Perry MC: Introduction: The histiocytic syndromes. Seminars in Oncology 18:1, 1991.
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lite. Os punhos, mos, joelhos, ps ou vrtebras cer-
vicais so raramente envolvidos. Com freqncia,
os pais de crianas afetadas relatam erupo de den-
tes, quando na verdade as gengivas esto retrain-
do-se para expor a dentio imatura.
A otite mdia crnica devido ao envolvimento
da poro mastide e petrosa do osso temporal e a
otite externa so bastante comuns. O diabetes ins-
pido afeta 5 a 50% de pacientes, principalmente
crianas com doena sistmica e envolvimento da
rbita e crnio. At 40% das crianas com histioci-
tose sistmica de clula de Langerhans tm peque-
na estatura. A hiperprolactinemia e hipogonadis-
mo podem ser causados por infiltrao hipotalmi-
ca. Muitos outros sintomas raros tm sido relatados.
A doena de Letterer-Siwe, a forma mais gra-
ve de histiocitose de clulas de Langerhans, ocorre
em 10% dos casos. Tipicamente, um lactente < 2
anos apresenta-se com erupes cutneas com es-
camas seborricas, eczematides e algumas vezes
purpricas, envolvendo o couro cabeludo, canais
auditivos, abdome e reas intertriginosas cervicais
e faciais. A pele desnuda serve como porta de en-
trada para microrganismos, levando sepse. Fre-
qentemente, ocorre drenagem dos ouvidos, linfa-
denopatia, hepatosplenomegalia e, em casos gra-
ves, disfuno heptica com hipoproteinemia e sn-
tese diminuda de fatores de coagulao. Podem
tambm ocorrer anorexia, irritabilidade, desenvol-
vimento prejudicado e sintomas pulmonares signi-
ficantes (por exemplo, tosse, taquipnia, pneumo-
trax); mais freqentemente, a trombocitopenia
um prognstico de bito. Devido sua aparncia,
esses jovens pacientes quase sempre recebem o
diagnstico de abuso ou negligncia.
Diagnstico
O diagnstico diferencial depende da apresenta-
o clnica. Inclui sndrome da imunodeficincia com
doena do enxerto versus hospedeiro ou infeco vi-
ral, doenas infiltrativas como leucemia ou linfoma,
doena de depsito reticuloendotelial, infeces con-
gnitas benignas e tumores sseos malignos, e cistos
e xantomas papulares.
A histiocitose de clulas de Langerhans diag-
nosticada com base em uma bipsia demonstrando
a histopatologia caracterstica. As clulas de Lan-
gerhans geralmente so proeminentes na histopato-
logia, mas sua aparncia varia com a idade da leso
examinada. As leses iniciais so celulares com a
proliferao bem diferenciada das clulas de
Langerhans; quando as leses amadurecem, so em
menor nmero, e em alguns casos no h clula de
Langerhans. Ocasionalmente, a necrose est presente
apenas com raras clulas de Langerhans. Os histi-
citos polinucleares esto quase sempre presentes, jun-
tamente com outras clulas inflamatrias (por exem-
plo, granulcitos, eosinfilos, macrfagos e ocasio-
nalmente linfcitos e plasmcitos).
Os testes diagnsticos adicionais incluem colo-
rao imunoqumica positiva com ATPase (adeno-
sinotrifosfatase), protena S-100, -manosidase,
lectina de amendoim e vimentina. Esses marcado-
res so bastante sensveis, mas menos especficos e
precisam ser avaliados no contexto de histopatolo-
gia. Um diagnstico definitivo requer a identifica-
o, por microscopia eletrnica, das clulas de Lan-
gerhans com base na presena de grnulos de
Langerhans (corpsculos X ou grnulos de Birbeck)
ou a presena de CD1 na superfcie celular.
Pacientes de baixo risco so definidos como > 2
anos de idade sem envolvimento do sistema hema-
topoitico, fgado, pulmes, bao e pacientes em ris-
co, como < 2 anos de idade ou com envolvimento
desses rgos. Como existe uma continuidade da
doena e os pacientes freqentemente no se adap-
tam a designaes arbitrrias e rgidas foi desenvol-
vido um sistema de agrupamento (ver TABELA
137.2). Os pacientes nos Grupos 0 a II, particular-
mente aqueles com uma doena de sistema nico,
podem necessitar alguma ou nenhuma terapia, e apre-
sentar pequena morbidade e nenhuma mortalidade.
Alguns pacientes no Grupo II e a maioria no Grupo
III (ou seja, aqueles com doena multissistmica)
necessitam terapia sistmica, mas em geral o sufi-
ciente. A morbidade e mortalidade significante (at
20%) so encontradas nos pacientes do Grupo IV,
que so jovens e apresentam envolvimento multissis-
tmico. Eventualmente, quase todos os pacientes
com boas respostas podem descontinuar o tratamen-
to, embora as recorrncias sejam comuns. Um curso
com remisso e exacerbao crnica tambm pode
ocorrer em pacientes adultos.
Os pacientes gravemente doentes so hospitaliza-
dos e recebem, ao mximo, antibiticos, ventilao,
suporte nutricional (incluindo hiperalimentao), pro-
dutos sangneos, cuidados cutneos, fisioterapia e
suporte mdico e de enfermagem, conforme o neces-
srio. A higiene escrupulosa limita eficazmente as le-
ses do canal auditivo, cutneas e dentrias. O debri-
damento, e at a resseco de tecido gengival grave-
mente afetado, limita o envolvimento oral. A derma-
tite semelhante seborria do couro cabeludo pode
melhorar com o uso de um shampoo base de selnio
duas vezes por semana. Se o shampoo no for eficaz,
so utilizados corticosterides tpicos moderadamente
para um controle a curto prazo de pequenas reas.
Muitos pacientes necessitam reposio hormonal para
o diabetes inspido ou outras manifestaes de hipo-
pituitarismo.
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CAPTULO 138 LEUCEMIAS / 931
sos so controlados com terapia local. Isto envolve
curetagem cirrgica para pacientes cujas leses so
de fcil acesso, em localizaes no crticas. A res-
trio cirrgica prevenir as deformidades ortopdi-
cas e cosmticas drsticas e perda de funo. A ra-
dioterapia localizada, utilizando equipamento de
megavoltagem, geralmente realizada em pacien-
tes em risco de deformidade esqueltica, perda vi-
sual secundria a exoftalmia, fraturas patolgicas,
colapso vertebral e leso da medula espinhal, ou pa-
cientes com dor grave ou adenopatia sintomtica.
Quimioterapia Pacientes com baixo risco > 2
anos de idade com doena de sistema nico, em um
s osso ou mltiplos ossos, freqentemente necessi-
tam de terapia local e pouca ou nenhuma terapia.
Entretanto, a incapacidade de desenvolvimento ou a
velocidade de hemossedimentao (VHS) pode in-
dicar doena sistmica significante. Os pacientes com
baixo risco > 2 anos de idade com doena multissis-
tmica e sem envolvimento de sistema hematopoi-
tico, fgado, pulmo ou bao geralmente apresen-
tam respostas duradouras quimioterapia, enquan-
to muitos pacientes < 2 anos de idade com envolvi-
mento e particularmente disfuno desses sistemas
orgnicos vo a bito apesar da quimioterapia.
Os pacientes com prognstico extremamente pre-
crio apresentam tipagem de HLA, ao diagnstico,
sendo considerados para transplante de medula s-
sea, ciclosporina ou terapia imunossupressiva expe-
rimental ou outra terapia imunomoduladora.
Os pacientes com histiocitose de clula de Lan-
gerhans devem ser monitorados quanto a incapacida-
des crnicas potenciais e distrbios cutneos e neuro-
toxicidade, e para problemas emocionais que possam
surgir em decorrncia de doena ou tratamento.
TABELA 137.2 SISTEMA DE
AGRUPAMENTO DA HISTIOCITOSE
Fator Fator Fator Fator Fator Pontos Pontos Pontos Pontos Pontos
1
Idade 2 anos 0
Idade < 2 anos 1
< 4 rgos envolvidos 0
4 rgos envolvidos 1
Sem disfuno orgnica 0
Disfuno orgnica 1
(heptica
2
, pulmonar
3
ou hematopoitica
4
)
1
Os grupos de histiocitose baseiam-se no total de pontos
como segue: granuloma eosinoflico monosttico = Grupo
0; 0 pontos = Grupo I; 1 ponto = Grupo II; 2 pontos =
Grupo III; 3 pontos = Grupo IV.
2
Inclui um ou mais dentre: hipoproteinemia (protena total
< 5,5mg/dL ou albumina < 2,5mg/dL), hiperbilirrubinemia
(> 1,5mg/dL [26mol/L]), edema, ascites.
3
Inclui um ou mais dentre: taquipnia, dispnia, ciano-
se, tosse, pneumotrax, derrame pleural.
4
Inclui um ou mais dentre: anemia na ausncia de defi-
cincia de ferro ou infeco significante (hemoglobina
10g/dL), leucopenia (< 4.000/L), trombocitopenia
(< 100.000/L).
Adaptado a partir de Lipton JM: Histiocytic syndromes,
in Hematology: Basic Principles and Practice, 2 ed., edita-
do por R. Hoffman, EJ Benz, SJ Shattal, et al. New York;
Churchill Livingstone, 1995, pp. 838-851.
Terapia local (cirurgia e irradiao) Aps a
avaliao completa, os pacientes com doena envol-
vendo um s osso e, em alguns casos, pacientes com
doena envolvendo mltiplas leses e mltiplos os-
138/LEUCEMIAS
So neoplasias malignas dos tecidos formadores de sangue.
Apesar de diversos vrus causarem formas dife-
rentes de leucemia animal, a causa das leucemias
humanas no clara; somente duas associaes com
causas virais so identificadas: 1. o vrus Epstein-
Barr, um vrus DNA, associado ao linfoma de Burkitt
(ver Cap. 139); e 2. o vrus linfotrpico de clulas T
humano, Tipo I, chamado de vrus da leucemia-lin-
foma de clulas T humano, um retrovrus do RNA,
est associado a algumas leucemias de clulas T e
linfomas, mais comumente identificados no Japo e
Caribe. A exposio irradiao ionizante e a certos
agentes qumicos (por exemplo, benzeno e algumas
drogas antineoplsicas) est associada a um risco au-
mentado de leucemia. Alguns defeitos genticos (por
exemplo, sndrome de Down) e alguns distrbios fa-
miliares (por exemplo, anemia de Fanconi) tambm
predispem leucemia.
Qualquer que seja o agente etiolgico, a transfor-
mao em malignidade (atravs de duas ou mais eta-
pas) ocorre em uma nica clula, com proliferao
e expanso clonal subseqentes. Geralmente, ocor-
re transformao em nvel de clula-tronco pluripo-
tente, mas s vezes envolve uma clula-tronco com-
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prometida com capacidade de diferenciao mais
limitada. O clone tende a ser geneticamente instvel
com caractersticas de heterogeneidade e evoluo
fenotpica. Em geral, as clulas leucmicas dividem-
se com ciclos mais prolongados e fraes de cresci-
mento menores que as clulas normais da medula
ssea, mas elas se acumulam devido apoptose len-
ta (morte celular programada).
Os achados clnicos e laboratoriais da leucemia
so causados pela supresso da formao de clulas
sangneas normais e infiltrao de rgos. Fatores
inibitrios produzidos pelas clulas leucmicas ou
substituio do espao medular podem suprimir a
hematopoiese normal, resultando em anemia, trom-
bocitopenia e granulocitopenia. A infiltrao de r-
gos leva ao aumento do fgado, bao e linfonodos,
com envolvimento renal e gonadal ocasional. A in-
filtrao menngea resulta em achados clnicos as-
sociados ao aumento da presso intracraniana (por
exemplo, paralisias do nervo craniano).
Classificao
Originalmente, as leucemias foram definidas
como agudas ou crnicas, com base na expectativa
de vida, mas atualmente classificam-se de acordo
com a maturidade celular. Assim, as leucemias agu-
das consistem (geralmente em formas blsticas);
as leucemias crnicas consistem de formas celula-
res mais maduras.
As leucemias agudas so divididas em linfobls-
ticas (LLA) e mielognicas (LMA). Elas podem ain-
da ser subdivididas pela sua aparncia morfolgica e
citoqumica, de acordo com a Classificao Franco-
americana-britnica (FAB) (ver TABELA 138.1) ou por
imunofentipo (ver TABELA 138.2). Os anticorpos
monoclonais especficos de clulas B e T e antgenos
mielides, juntamente com a fluxocitometria, so
muito teis para a classificao de LLA versus LMA,
o que crtico para o tratamento.
As leucemias crnicas tambm so descritas
como linfocticas (LLC) ou mielocticas (LMC).
TABELA 138.1 CLASSIFICAO FRANCO-AMERICANO-BRITNICA (FAB) DE
LEUCEMIAS AGUDAS
Classificao FAB Classificao FAB Classificao FAB Classificao FAB Classificao FAB Descrio Descrio Descrio Descrio Descrio
Leucemia linfoblstica aguda
L1 Linfoblastos com ncleos uniformes arredondados e citoplasma escasso
L2 Variabilidade maior dos linfoblastos; ncleos podem ser irregulares com mais
citoplasma que L1
L3 Linfoblastos com cromatina nuclear mais fina e citoplasma azul a azul-escuro
com vacuolizao citoplasmtica
Leucemia mielognica aguda
M1 Mieloblstica indiferenciada; sem granulao citoplasmtica
M2 Mieloblstica diferenciada; poucas a muitas clulas com granulao esparsa
M3 Promieloctica; granulao tpica de morfologia promieloctica
M4 Mielomonoblstica; morfologia mista mieloblstica e monocitide
M5 Monoblstica; morfologia monoblstica pura
M6 Eritroleucemia; predomnio de morfologia eritroblstica imatura, algumas vezes
com aspecto megaloblstico
M7 Megacarioblstica; uma nova classificao de clulas com bordas hirsutas que
podem mostrar brotos
TABELA 138.2 CLASSIFICAO DA
LEUCEMIA LINFOBLSTICA AGUDA
SEGUNDO O IMUNOFENTIPO
Linhagem celular Linhagem celular Linhagem celular Linhagem celular Linhagem celular Descrio Descrio Descrio Descrio Descrio
Clula B Redistribuies do gene imu-
noglobulnico
Indiferenciada LLAC-negativa
Comum LLAC-positiva
Pr-B LLAC-imunoglobulina cito-
plasmtica positiva
B Imunoglobulina de superfcie,
morfologia L3 da Classificao
Franco-americana-britnica
Clula T Redistribuies do gene recep-
tor-antgeno
Pr-T Antgeno T-positivo; receptor
negativo de hemcias ovinas
T Antgeno T e receptor positivo
de hemcias ovinas
LLAC = antgeno da leucemia linfoblstica aguda comum.
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As caractersticas gerais da LLA, LMA, LLC e
LMC so mostradas na TABELA 138.3.
As sndromes mielodisplsicas representam
insuficincia da medula ssea, mas com uma pro-
poro insuficiente de blastos (< 30%) para o
diagnstico definitivo de LMA; 40 a 60% de casos
de volume para LMA.
LEUCEMIA AGUDA
uma forma de leucemia em geral rapidamente
progressiva, caracterizada pela substituio de
medula ssea normal por blastos de um clone
que surge da transformao maligna de uma c-
lula-tronco hematopoitica.
As leucemias agudas consistem de leucemia lin-
foblstica aguda (ou LLA) e leucemia mielognica
aguda (ou LMA).
As clulas leucmicas acumulam-se na medula
ssea, substituem as clulas hematopoiticas nor-
mais e disseminam-se para o fgado, bao, linfo-
nodos, SNC, rins e gnadas. Como as clulas so
hematognicas, podem se infiltrar em um rgo ou
stio. A LLA quase sempre envolve o SNC, ao pas-
so que a leucemia monoblstica aguda envolve as
gengivas, e a LMA envolve colees localizadas
em um stio (sarcomas ou cloromas granulocticos).
A infiltrao leucmica surge como camadas de
clulas redondas indiferenciadas, geralmente com
ruptura mnima de uma funo orgnica com exce-
o do SNC e medula ssea. A infiltrao menngea
resulta em aumento da presso intracraniana com
papiledema e paralisia de nervos cranianos. A in-
filtrao da medula ssea com substituio da he-
matopoiese normal causa anemia, trombocitopenia
e granulocitopenia.
Sintomas e sinais
Os sintomas de apresentao so geralmente
inespecficos (por exemplo, fadiga, febre, mal-
estar, perda de peso) e refletem a insuficincia
da hematopoiese. Com freqncia, a causa da
febre no encontrada, embora a granulocito-
penia possa levar a uma infeco bacteriana muitas
vezes grave. O sangramento geralmente se ma-
nifesta por petquias, equimoses fceis com
hemorragia da membrana mucosa (por exem-
plo, epistaxe), ou irregularidade menstrual. A
hematria e o sangramento GI so incomuns. O
envolvimento inicial do SNC (provocando cefa-
TABELA 138.3 ACHADOS DOS QUATRO TIPOS MAIS COMUNS DE LEUCEMIA AO
DIAGNSTICO
Linfoblstica Linfoblstica Linfoblstica Linfoblstica Linfoblstica Mielognica Mielognica Mielognica Mielognica Mielognica Linfoctica Linfoctica Linfoctica Linfoctica Linfoctica Mieloctica Mieloctica Mieloctica Mieloctica Mieloctica
Caracterstica Caracterstica Caracterstica Caracterstica Caracterstica aguda aguda aguda aguda aguda aguda aguda aguda aguda aguda crnica crnica crnica crnica crnica crnica crnica crnica crnica crnica
Picos de incidncia Infncia Qualquer idade Meia-idade e velhice Adulto jovem
etria
Concentrao de Alta em 50%; normal Alta em 60%; normal Alta em 98%; Alta em 100%
leuccitos ou baixa em 50% ou baixa em 40% normal ou baixa
em 2%
Contagem diferencial Muitos linfoblastos Muitos mieloblastos Linfcitos pequenos Toda a srie
de leuccitos mielide
Anemia Grave em > 90% Grave em > 90% Cerca de 50%, leve Em 80%, mas leve
Plaquetas Baixas em > 80% Baixas em > 90% Baixas em 20 30% Altas em 60%;
baixas em 10%
Linfadenopatia Comumente Ocasionalmente Comumente Infreqentemente
observada observada observada observada
Esplenomegalia 60% 50% Usual e moderada Usual e grave
Outros achados 50% de ocorrncia Rara ocorrncia Anemia hemoltica Fosfatase alcalina
no SNC aps 1 no SNC; ocasional leucocitria baixa;
ano bastonetes de Auer e hipogama- cromossomos Ph
podem ser vistos globulinemia positivos em 85%
nos mieloblastos
Ph = Philadelphia.
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lias, vmito e irritabilidade) incomum. Algu-
mas vezes ocorre dor articular e ssea, especial-
mente na LLA.
A anemia e trombocitopenia so muito comuns
(75 a 90%). A contagem de leuccitos pode estar
diminuda, normal ou aumentada. Inevitavelmente
encontram-se blastos leucmicos nos esfregaos do
sangue, a no ser que a contagem de leuccitos este-
ja acentuadamente diminuda. Embora o diagnsti-
co geralmente possa ser feito no esfregao, deve-se
sempre realizar o exame da medula ssea para con-
firmao. Algumas vezes, o aspirado de medula s-
sea produz um aspirado hipocelular tornando neces-
sria a bipsia por agulha. A anemia aplstica, a mo-
nonucleose infecciosa e deficincia de vitamina B
12
e folato devem ser consideradas no diagnstico di-
ferencial de pancitopenia grave.
importante distinguir os blastos de LLA da-
queles da LMA atravs de estudos histoqumicos,
citogentica, imunofenotipagem e estudos de bio-
logia molecular. Alm dos esfregaos com os co-
rantes usuais, transferase terminal, mieloperoxida-
se, preto Sudo B e os corantes histoqumicos es-
pecficos e no especficos de esterase freqente-
mente so teis.
A cura uma meta realizvel, tanto na LLA como
na LMA, especialmente em pacientes mais jovens. A
subclassificao de acordo com o caritipo ajuda a
esclarecer o prognstico (ver TABELA 138.4).
O primeiro objetivo conseguir a remisso com-
pleta, com resoluo de caractersticas clnicas anor-
mais, retorno a contagens sangneas e hematopoie-
se normais na medula ssea com < 5% de blastos, e
desaparecimento de clone leucmico. A terapia es-
pecfica est sendo constantemente melhorada (ver
LEUCEMIA LINFOBLSTICA AGUDA e LEUCEMIA
MIELOGNICA AGUDA, adiante). Os programas de
tratamento e situaes clnicas so complexos e ne-
cessitam de uma equipe experiente. Sempre que pos-
svel, os pacientes devem ser tratados em centros m-
dicos especializados, particularmente durante as fa-
ses crticas (por exemplo, induo remisso).
Cuidado de suporte Cuidado de suporte, o
qual tipicamente maior em pacientes com LMA,
requer servios de banco de sangue, farmacuti-
cos, laboratoriais e de enfermagem de primeira li-
nha. O sangramento, normalmente uma conseqn-
cia de trombocitopenia, em geral responde admi-
nistrao plaquetria. A anemia (< 86%) tratada
com transfuses de concentrados de hemcias, a
menos que seja causada por hemorragia macia,
a qual pode necessitar de sangue total para restau-
rar o volume sangneo.
As infeces so graves em paciente neutrop-
nico, imunossuprimido. Devido semelhana com
a sepse bacteriana, mesmo sem a evidncia clnica
de infeco, em pacientes com contagens de neu-
trfilos < 500/L deve ser iniciado em um trata-
mento antibitico bactericida de amplo espectro
(por exemplo, ceftazidima, primaxina), que inclui
a cobertura de microrganismos Gram-positivos. De
modo semelhante, para a febre em um paciente
neutropnico, uma combinao de antibioticote-
rapia deve ser administrada imediatamente aps
serem obtidos estudos e culturas apropriados. As
infeces fngicas esto aumentando em freqn-
cia sendo difceis de diagnosticar. O tratamento
emprico com drogas fungicidas indicado, se uma
terapia antibacteriana no for eficaz em 48 a 72h.
Em pacientes com pneumonite refratria, deve-se
suspeitar de Pnemocystis carinii ou de infeco
viral e confirmada atravs de broncoscopia e lava-
do broncoalveolar e tratada apropriadamente. A te-
rapia emprica com trimetoprim-sulfametoxazol
(TMP-SMX), anfotericina e aciclovir, quase sem-
pre com transfuses de granulcitos, freqente-
mente necessria. As transfuses de granulcitos
podem ser teis em pacientes neutropnicos com
sepse Gram-negativa mas no apresenta benefcio
TABELA 138.4 FATORES CLINICAMENTE
IMPORTANTES NA LEUCEMIA AGUDA*
Caracterstica Caracterstica Caracterstica Caracterstica Caracterstica Prognstico Prognstico Prognstico Prognstico Prognstico
Leucemia linfoblstica aguda
t(12;21)/FAB L1 Favorvel
t(1;19) Desfavorvel
t(8;14), t(2;8), t(8;22)/FAB L3 Desfavorvel
t(9;22) Desfavorvel
Leucemia mielognica aguda
t(15;17)/FAB M3 Muito favorvel
t(8;21)/FAB M2 Favorvel
inv16 (p13;q22)/FAB M4e Desfavorvel
7 Desfavorvel
5 Desfavorvel
Idosos Desfavorvel
Lactentes Desfavorvel
Disfuno heptica ou renal Desfavorvel
Leucemia secundria Desfavorvel
Contagem alta de leuccitos Desfavorvel
(> 25.000/L)
Mielodisplasia Desfavorvel
* Ver tambm TABELA 138.1.
FAB = Classificao Franco-americana-britnica; inv =
inverso; p = brao curto do cromossomo; q = brao longo
do cromossomo; t = translocao; = deleo.
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comprovado como profilaxia. Em pacientes com
imunossupresso induzida por drogas, em risco de
infeces oportunistas, TMP-SMX deve ser admi-
nistrado para prevenir pneumonia por P. carinii.
Em pacientes que sofrem de lise rpida de clu-
las leucmicas associada com terapia inicial, hipe-
ruricemia, hiperfosfatemia e hipercalemia podem
ser prevenidas atravs de rigorosa ateno hidra-
tao, alcalinizao urinria e monitorao eletro-
ltica. A hiperuricemia pode ser minimizada pela
administrao de alopurinol (um inibidor da xantina
oxidase) antes de iniciar a quimioterapia para re-
duzir a converso de xantina em cido rico.
Embora os princpios bsicos no tratamento da
LLA e LMA sejam semelhantes, os esquemas medi-
camentosos diferem.
LEUCEMIA LINFOBLSTICA
AGUDA
(Leucemia Linfoctica Aguda)
A LLA a malignidade mais comum em crianas,
com um pico de incidncia nas idades de 3 a 5 anos.
Tambm ocorre em adolescentes e apresenta um pico
secundrio, inferior, em adultos.
Os fatores prognsticos favorveis incluem a idade
de 3 a 7 anos, contagens de leuccitos < 25.000/L,
morfologia FAB L1 (ver TABELA 138.4), um caritipo
celular leucmico com > 50 cromossomos e t(12;21),
e sem doena do SNC ao diagnstico. Os fatores des-
favorveis so um caritipo celular leucmico com cro-
mossomos que so normais em nmero, mas anormais
em morfologia (pseudiplides), aumento de idade em
adultos e imunofentipo de clula B com imunoglobu-
lina citoplasmtica ou de superfcie.
Independentemente dos fatores de risco, a seme-
lhana da remisso inicial 95% em crianas e 70 a
90% em adultos. Dentre as crianas, dois teros deve-
ro ter uma sobrevida de 5 anos livre da doena e apa-
rentemente estaro curadas. A maioria dos protocolos
investigatrios seleciona pacientes com fatores de ris-
co precrios para terapia mais intensa, uma vez que o
risco e toxicidade do tratamento so sobrecarregados
por maior risco de falha no tratamento levando a bito.
Vrios esquemas enfatizam a introduo precoce
de um esquema intensivo de multidrogas. A remis-
so pode ser induzida com prednisona oral diaria-
mente e vincristina IV semanalmente, com adio
de antraciclina ou asparaginase. Outras drogas e com-
binaes, que podem ser introduzidas precocemen-
te no tratamento, so citarabina e etoposida e ciclo-
fosfamida. Em alguns esquemas, administra-se dose
intermediria ou alta de metotrexato IV com auxlio
de leucovorina. As combinaes e suas dosagens so
modificadas conforme a presena de fatores de ris-
co. Um local importante de infiltrao leucmica so
as meninges (ver MENINGITE CRNICA E SUBAGU-
DA no Cap. 176); a profilaxia e o tratamento podem
incluir altas doses de metotrexato intratecal, arabino-
silcitosina e corticosterides. A irradiao de todo o
crebro ou do nervo craniano pode ser necessria,
sendo essencial para pacientes em alto risco de doen-
a do SNC (por exemplo, contagem de leuccitos e
DHL srica altas, fentipo de clula B).
A maioria dos esquemas inclui tratamento de ma-
nuteno com metotrexato e mercaptopurina. A du-
rao da terapia geralmente de 2,5 a 3 anos, mas
pode ser mais breve com esquemas mais intensos
em fases iniciais. Para um paciente em remisso com-
pleta contnua por 2,5 anos, o risco de recidiva, aps
a suspenso da terapia, de cerca de 20%, geralmen-
te em um 1 ano. Desse modo, quando for possvel
interromper o tratamento, a maioria dos pacientes
est curada.
A recidiva ocorre geralmente na medula ssea mas
tambm pode ocorrer no SNC ou nos testculos, iso-
lada ou simultaneamente. A recidiva medular um
evento ruim. Embora se possam reduzir as remisses
em 80 a 90% das crianas (30 a 40% dos adultos),
as remisses subseqentes tendem a ser breves. En-
tretanto, uma pequena proporo de pacientes, que
apresenta recidivas tardias de medula ssea, pode con-
seguir remisses secundrias prolongadas livres da
doena podendo at se curar. Caso se disponha de um
irmo com sistema HLA compatvel, advoga-se o
transplante de medula ssea (TMO) para pacientes
em segunda remisso (ver Cap. 149).
A doena do SNC pode ser a primeira evidncia
de recidiva, mesmo naqueles que tiveram profilaxia
eficaz do SNC. O tratamento inclui injeo intrate-
cal de metrotexato (com ou sem citarabina ou corti-
costerides) 2 vezes por semana at o desapareci-
mento de todos os sinais. A maioria dos esquemas
inclui quimioterapia de reinduo sistmica devido
semelhana de disseminao sistmica de blastos.
O papel da droga intratecal contnua ou irradiao
do SNC no clara. A recidiva testicular pode ser
evidenciada clinicamente por edema firme, indolor,
dos testculos ou ser identificada na bipsia de roti-
na. Se for clinicamente evidente o envolvimento tes-
ticular unilateral, o testculo aparentemente no en-
volvido deve ser submetido a bipsia. O tratamento
atravs de irradiao dos testculos envolvidos e
administrao de terapia de reinduo sistmica
como no caso de recidiva isolada do SNC.
LEUCEMIA MIELOGNICA AGUDA
(Leucemia Mielide Aguda; Leucemia Mieloctica
Aguda)
A incidncia de LMA aumenta com a idade; a
leucemia aguda comum em adultos. A LMA pode
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ser associada com quimioterapia ou irradiao
(LMA secundria).
As caractersticas prognsticas mais importan-
tes so a idade, fase mielodisplsica precedente,
leucemia secundria, caritipo celular leucmico
(ver TABELA 138.4), contagem de leuccitos e pre-
sena de bastonetes de Auer. A classificao FAB
isoladamente no prediz a resposta. As taxas de
induo remisso variam de 50 a 85%. Os pa-
cientes > 50 anos (especialmente aqueles > 65
anos) so menos provveis de conseguir a remis-
so. A incapacidade de atingir a remisso pode-se
relacionar a bito ou resistncia a drogas decor-
rente de infeco ou sangramento durante o pe-
rodo de hipoplasia.
Ocorre um perodo de sobrevida prolongado,
livre da doena, conforme relatos, em 20 a 40%
de pacientes e aumenta para 40 a 50% em pacien-
tes jovens tratados com TMO. Os pacientes com
LMA secundria apresentam mau prognstico.
A terapia inicial tem o objetivo de induzir a re-
misso. O tratamento difere muito da LLA pelo fato
de que a LMA responde a algumas drogas. O esque-
ma de induo bsica inclui a citarabina atravs de
infuso IV contnua por 5 a 7 dias, a daunorrubicina
ou idarrubicina administrada IV por 3 dias durante
este perodo. Alguns esquemas incluem 6-tioguanina,
etoposida, vincristina e prednisona, mas suas con-
tribuies no so claras. Geralmente, o tratamento
resulta em mielossupresso significativa; assim, qua-
se sempre por perodos prolongados, clinicamente
antes da recuperao da medula ssea. Durante este
perodo, vital o cuidado preventivo e de suporte
(ver anteriormente).
Na leucemia promieloctica aguda (LPA) e em
alguns outros casos de LMA, a coagulao intra-
vascular disseminada (CID) pode ocorrer apre-
sentao e piorar quando a lise celular leucmica
libera pr-coagulantes. Na LPA, o cido todo-trans-
retinico corrigir a CID em 2 a 5 dias e, quando
em combinao com daunorrubicina ou idarrubici-
na, pode-se conseguir remisso em 80 a 90% dos
pacientes.
Aps conseguir a remisso, muitos esquemas
envolvem uma fase de intensificao com estas ou
outras drogas; os esquemas de altas doses de citara-
bina podem aumentar as taxas de remisso, parti-
cularmente quando administrados com intensifica-
o em pacientes < 60 anos. Geralmente, no ad-
ministrada profilaxia de SNC, pois com um melhor
controle da doena sistmica, a leucemia do SNC
uma complicao menos freqente. O tratamento de
manuteno no tem um papel demonstrado em pa-
cientes com LMA que receberam tratamento inten-
sivo. Os locais extramedulares so envolvidos na
recidiva isolada com pouca freqncia.
LEUCEMIA CRNICA
LEUCEMIA LINFOCTICA
CRNICA
(Leucemia Linftica Crnica)
uma expanso clonal de linfcitos aparentemen-
te maduros, que envolve linfonodos e outros te-
cidos linfides, com infiltrao progressiva da
medula ssea e presena no sangue perifrico.
Setenta e cinco por cento dos casos so diag-
nosticados em pacientes > 60 anos. A LLC duas
a trs vezes mais comum em homens que em mu-
lheres. A etiologia desconhecida, mas algumas
so familiares. A leucemia linfoctica crnica (LLC)
rara no Japo e na China e aparentemente no
aumenta em imigrantes japoneses dos EUA, suge-
rindo um fator gentico.
Patologia
Provavelmente, o acmulo de linfcitos inicia-
se na medula ssea e dissemina-se para outros te-
cidos linfides. Geralmente, na doena tardia, a he-
matopoiese anormal resulta em anemia, neutro-
penia, trombocitopenia e produo diminuda de
imunoglobulina. Muitos pacientes desenvolvem hi-
pogamaglobulinemia e resposta de anticorpos pre-
judicada, a qual s vezes parece relacionar-se ati-
vidade de clula T supressora. Outra anormalidade
imunorreguladora a suscetibilidade a doenas
auto-imunes caracterizada por anemias imuno-he-
molticas (geralmente com teste de Coombs-posi-
tivo) ou trombocitopenia. Existe um pequeno risco
de malignidades secundrias.
A descrio tradicional da LLC tem sido o do
subtipo mais comum (ou seja, a forma de clula
B), o que representa quase todos os casos. Em 2 a
3% casos, a expanso clonal de clula T, no tipo,
e at este grupo apresenta um subtipo (por exem-
plo, grandes linfcitos granulares com citopenias).
Alm disso, foram categorizados outros padres
leucmicos sob LLC: leucemia pr-linfoctica, fase
leucmica de linfoma cutneo de clula T (ou seja,
sndrome de Szary), leucemia de clulas cabelu-
das, leucemizao de linfomas (ou seja, alteraes
leucmicas observadas nos estgios avanados de
linfoma maligno). A diferenciao desses subtipos
da LLC tpica geralmente franca.
Sintomas e sinais
O incio geralmente insidioso e, com freqn-
cia, diagnosticada inicialmente pelos testes san-
gneos incidentais ou durante avaliao de linfa-
denopatia assintomtica. Geralmente, o paciente
sintomtico apresenta queixas inespecficas de fa-
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dem ter uma sobrevida de 5 a 20 anos sem tratamen-
to. Um paciente em Estdio III ou IV tem maior pro-
babilidade de ir a bito em 3 a 4 anos do diagnstico.
A progresso para insuficincia da medula ssea em
geral associa-se a uma sobrevida curta. Os pacientes
com LLC so mais provveis de desenvolver maligni-
dades secundrias.
Embora a LLC seja progressiva, alguns pacien-
tes podem ser assintomticos durante anos; no
indicada a terapia at ocorrer progresso ativa ou
sintomas. O cuidado de suporte inclui transfuses
de concentrados de hemcias para a anemia e trans-
fuses plaquetrias, em caso de sangramento asso-
ciado trombocitopenia, e antimicrobianos para
infeces bacterianas, fngicas ou virais. As lti-
mas associam-se em geral neutropenia e agama-
globulinemia; portanto, a antibioticoterapia deve ser
bactericida. O herpes zster comum e geralmen-
te dermatmico. A resposta ao aciclovir e drogas
antivirais relacionadas geralmente satisfatria. As
infuses teraputicas de -globulina devem ser con-
sideradas no paciente com hipogamaglobulinemia e
diga, anorexia, perda de peso, dispnia aos esfor-
os ou a sensao de plenitude abdominal (devido
a um bao aumentado ou ndulos palpveis). Os
achados iniciais incluem linfadenopatia generali-
zada e hepatomegalia e esplenomegalia de mnima
a moderada. Com a progresso da doena, pode
surgir palidez decorrente de anemia. A infiltrao
cutnea pode ser um achado dos pacientes com LLC
de clulas T. Ocorre uma predisposio infeco
bacteriana na doena tardia devido hipogamaglo-
bulinemia e granulocitopenia.
A caracterstica principal da doena uma lin-
focitose permanente e absoluta (> 5.000/L) e um
aumento dos linfcitos (> 30%) na medula ssea.
Ao diagnstico pode haver, incomumente, anemia
moderada e trombocitopenia devido infiltrao
da medula ssea (10% dos casos), esplenomegalia
ou anemia imuno-hemoltica e trombocitopenia.
Alguns pacientes tero hipogamaglobulinemia (<
15% dos casos), e ocasionalmente pode-se encon-
trar o pico de imunoglobulinas sricas monoclo-
nais do mesmo tipo presente na superfcie das c-
lulas leucmicas (2 a 4% dos casos).
Em um paciente assintomtico, a LLC pode ser
diagnosticada a partir de contagens sangneas
anormais. Por outro lado, suspeita-se de LLC num
paciente com incio insidioso de caractersticas
inespecficas, mencionadas anteriormente, que
apresente linfadenopatia generalizada. O diagns-
tico ento confirmado pelo hemograma e aspi-
rado de medula ssea. A linfocitose reativa asso-
ciada a infeces virais pode ser diferenciada pelo
quadro clnico e presena de linfcitos atpicos
no esfregao sangneo. As clulas, na LLC de
clulas B, co-expressam os marcadores de clula
B, CD5 e CD23. O diagnstico diferencial sim-
plificado por imunofenotipagem. Os linfomas
linfocticos com uma fase leucmica so associa-
dos a clulas circulantes, maiores que as observa-
das na LLC com ncleos chanfrados proeminen-
tes. As clulas da sndrome de Szary (ou seja,
ncleos cerebriformes) e as leucemias de clulas
cabeludas (ou seja, projees citoplasmticas) tam-
bm so muito distintas.
O estadiamento clnico til para prognstico e
tratamento. Duas abordagens comuns ao estadiamento
so a Rai, que se baseia primariamente nas alteraes
hematolgicas, e a Binet, baseada na extenso da
doena (ver TABELA 138.5).
A sobrevida mdia dos pacientes com LLC de c-
lulas B ou suas complicaes de cerca de 10 anos.
Um paciente nos Estdios 0 a II, ao diagnstico, po-
TABELA 138.5 ESTADIAMENTO CLNICO
DE LEUCEMIA LINFOCTICA CRNICA
Classificao Classificao Classificao Classificao Classificao Descrio Descrio Descrio Descrio Descrio
e estdio e estdio e estdio e estdio e estdio
Rai
Estdio 0 Linfocitose absoluta de > 10.000/L
no sangue e 30% de linfcitos
na medula ssea
Estdio I Estdio 0 mais linfonodos aumen-
tados
Estdio II Estdio I mais hepato ou espleno-
megalia
Estdio III Estdio II mais anemia com Hb
< 11g/dL
Estdio IV Estdio III mais trombocitopenia
com contagens plaquetrias
< 100.000/L
Binet
Estdio A Linfocitose absoluta de > 10.000/L
no sangue e 30% de linfcitos
na medula ssea; Hb 10g/dL,
plaquetas > 100.000/L, 2 s-
tios envolvidos*
Estdio B O mesmo que para o Estdio A,
mas 3 a 5 stios envolvidos
Estdio C O mesmo que para o Estdio A ou
B, mas Hb < 10g/dL ou plaque-
tas < 100.000/L
* Stios considerados: cervical, axilar, inguinal, hepti-
co, esplnico, linftico.
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citos predomine, o clone neoplsico inclui hem-
cias, megacaricitos, moncitos e at algumas c-
lulas T e B. As clulas-tronco normais so retidas e
podem surgir aps a supresso medicamentosa do
clone da LMC. A medula ssea hipercelular, mas
em 20 a 30% de pacientes a mielofibrose desen-
volve-se, geralmente aps vrios anos. Na maioria
dos pacientes, o clone da LMC progride para uma
fase acelerada e crise blstica final. Nesse momen-
to, os tumores de clulas blsticas podem se de-
senvolver em outros stios extramedulares (por
exemplo, SNC, linfonodos, pele).
Sintomas e sinais
Os pacientes quase sempre so assintomti-
cos precocemente; a LMC pode ser diagnostica-
da durante um hemograma completo incidental.
Em outros pacientes, o incio insidioso de sinto-
mas inespecficos (por exemplo, fadiga, fraque-
za, anorexia, perda de peso, febre, sudorese no-
turna, sensao de plenitude abdominal) podem
suscitar avaliao imediata. Inicialmente, pali-
dez, sangramento e equimoses fceis, bem como
linfadenopatia so incomuns, mas esplenomega-
lia moderada ou ocasionalmente extrema co-
mum (60 a 70% dos casos). Com a progresso da
doena, pode aumentar a esplenomegalia, ocor-
rendo palidez e sangramento. Febre, linfadeno-
patia acentuada e envolvimento cutneo so de-
senvolvimentos de risco.
No paciente assintomtico, a contagem de leuc-
citos geralmente < 50.000/L. No paciente sinto-
mtico, a contagem de leuccitos geralmente de
cerca de 200.000/L mas pode atingir 1.000.000/L.
A contagem plaquetria normal ou moderadamen-
te aumentada, e a Hb geralmente > 10g/dL. Nos
esfregaos sangneos, observam-se todos os est-
gios de diferenciao granuloctica, embora em pa-
cientes com contagens de leuccitos < 50.000/L,
os granulcitos imaturos podem ser incomuns. As
concentraes eosinoflicas e basoflicas podem ser
surpreendemente aumentadas, mas as concentra-
es linfo e monocticas podem ser normais. Po-
dem estar presentes algumas hemcias nucleadas,
e a morfologia de clulas sangneas normal. A
medula ssea hipercelular ao aspirado e bipsia.
Mesmo ao diagnstico, alguns pacientes podem
apresentar alguma mielofibrose. A fosfatase alca-
lina leucocitria muito baixa.
O cromossomo Philadelphia (Ph, anteriormente
denominado Ph
1
) pode ser demonstrado em quase
todos os pacientes (95%) atravs de anlise cro-
mossmica. Embora o cromossomo 22 seja fre-
qentemente referido como o cromossomo Ph, o
infeces refratrias ou, como profilaxia, quando ocor-
rerem duas ou mais infeces em 6 meses.
O tratamento especfico inclui quimioterapia, corti-
costerides e radioterapia. No se tem comprovado que
o tratamento prolonga a sobrevida. O supertratamento
mais arriscado que o subtratamento.
Quimioterapia As drogas alquilantes, es-
pecialmente clorambucil, isoladamente ou com
corticosterides, tem sido utilizada h bastante
tempo para a LLC de clula B. Entretanto, a
fludarabina mais eficaz. As remisses so mais
prolongadas com outros tratamentos, embora a
vantagem da sobrevida no tenha sido demons-
trada. O interferon- (IFN-), desoxicoformici-
na e 2-clorodesoxiadenosina tm sido altamente
eficazes na leucemia de clulas cabeludas. Os
pacientes com leucemia pr-linfoctica e leuce-
mizao de linfomas geralmente necessitam qui-
mioterapia de drogas mltiplas e quase sempre
respondem parcialmente.
Tratamento com corticosterides Anemia
imuno-hemoltica e trombocitopenia so indicaes
para terapia com corticosterides. Prednisona, em
doses de 1mg/kg ao dia, pode ocasionalmente re-
sultar em uma melhora rpida e acentuada de pa-
cientes com LLC avanada, embora a resposta fre-
qentemente seja breve. As complicaes metab-
licas e o aumento da taxa e da gravidade das infec-
es exigem cautela para seu uso prolongado. A
prednisona utilizada com fludarabina aumenta o
risco de infeces por P. carinii e Listeria.
Radioterapia Pode-se administrar irradiao
local para as reas de linfadenopatia, ou envolvi-
mento heptico e esplnico, para alvio sintomti-
co temporrio. A irradiao corprea total em pe-
quenas doses tambm tem sido satisfatria.
LEUCEMIA MIELOCTICA
CRNICA
(Leucemia Mielide Crnica; Leucemia Mielognica
Crnica; ou Leucemia Granuloctica Crnica)
a mieloproliferao clonal causada pela trans-
formao de uma clula-tronco pluripotente e
clinicamente caracterizada por surpreendente
superproduo de granulcitos.
A LMC pode ocorrer em ambos os sexos. Em-
bora possa surgir em qualquer idade, a mdia et-
ria de aproximadamente 45 anos, sendo incomum
antes dos 10 anos de idade.
Patologia
A LMC caracteriza-se por produo excessiva
de granulcitos, primariamente na medula ssea,
mas tambm nos stios extramedulares (por exem-
plo, bao, fgado). Embora a produo de granul-
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achado correto uma translocao recproca t(9; 22)
com um fragmento do cromossomo 9, contendo o
oncogene c-abl translocado para o cromossomo 22,
onde a fuso a um outro gene bcr resulte em fuso
gentica (ABL-BCR) e em translocao de um frag-
mento do cromossomo 22 para o cromossomo 9.
ABL-BCR importante na patognese e expresso
da LMC. Em alguns pacientes, a redistribuio do
gene bcr pode ser mostrada por estudos molecula-
res (Southern blot).
Durante a fase acelerada da progresso da doen-
a, desenvolvem-se anemia e trombocitopenia. Os
basfilos podem aumentar e a maturao granu-
loctica pode ser defeituosa. A proporo de clu-
las imaturas e o escore da fosfatase alcalina neutro-
flica podem aumentar. Na medula ssea, pode se
desenvolver mielofibrose, podendo-se observar os
sideroblastos microscopia. A evoluo de clone
neoplsico pode-se associar ao desenvolvimento de
novos caritipos anormais.
A evoluo posterior pode levar crise blstica
com mieloblastos (60% dos pacientes), linfoblastos
(30%) e megacariocitoblastos (10%). Em 80% des-
ses pacientes, as anormalidades cromossmicas adi-
cionais ocorrem freqentemente.
Diagnstico
A LMC relativamente fcil de diagnosticar
devido esplenomegalia associada, leucocitose com
granulcitos imaturos e eosinofilia e basofilia ima-
turas, baixos nveis de fosfatase alcalina leucocit-
ria e a presena do cromossomo Ph. No diagnsti-
co diferencial, a leucocitose de pacientes com mie-
lofibrose geralmente associa-se com hemcias nu-
cleadas, hemcias em forma de lgrima, anemia e
trombocitopenia. As reaes leucemides mieli-
des resultantes do cncer ou infeco no se asso-
ciam com eosinofilia e basofilia absolutas tendo
geralmente um escore aumentado de fosfatase al-
calina leucocitria.
Prognstico
A LMC Ph-negativa e a leucemia mielomonoc-
tica crnica (LMMC) tm um prognstico pior que
a LMC Ph-positiva. Seu comportamento clnico
assemelha-se ao da sndrome mielodisplsica. Com
exceo dos casos em que o TMO pode ser utiliza-
do com sucesso, o tratamento no curativo. En-
tretanto, o uso de IFN- tem prolongado a sobrevi-
da mdia de 3 a 4 anos para 5 a 8 anos. Dos pacien-
tes, 5 a 10% vo a bito em 2 anos do diagnstico, e
10 a 15% a cada ano subseqente, 90% dos bitos
seguem-se a uma crise blstica ou fase acelerada da
doena. A sobrevida mdia aps crise blstica
de aproximadamente 8 a 12 meses se a remisso
for alcanada.
Tratamento
O objetivo usual do tratamento paliativo, no
a cura. Em geral, os sintomas e os achados fsicos
so diretamente relacionados contagem leucoci-
tria; portanto, a manuteno de uma contagem de
leuccitos total < 25.000/L geralmente ajuda a pre-
venir os sintomas.
A hidroxiuria e outras drogas mielossupressivas
podem manter o paciente assintomtico por pero-
dos prolongados, atravs da manuteno da conta-
gem total de leuccitos < 10.000/L, mas as remis-
ses verdadeiras no foram alcanadas, uma vez que
persiste o clone Ph-positivo na medula. Um TMO
de um doador compatvel durante a fase inicial da
doena pode resultar em perodos prolongados li-
vres da doena e em desaparecimento permanente
do clone Ph-positivo; o TMO durante a fase acelera-
da ou de crise blstica tem sido menos bem-sucedi-
do (ver tambm Cap. 149). Na LMC Ph-positiva, o
IFN- produz remisso hematolgica, com o desa-
parecimento de clulas Ph-positivas na medula em
20 a 25% dos pacientes, e prolonga a sobrevida. O
IFN- 3 a 5 milhes de unidades/m
2
ao dia s.c. o
tratamento de escolha para a maioria dos pacientes;
acrescentar citarabina benfico.
A hidroxiuria a droga citotxica de escolha se
o IFN no puder ser utilizado. A droga tem toxicida-
de cumulativa pequena, mas deve ser administrada
continuamente devido sua ao de curta durao.
As contagens de leuccitos aumentam, em geral, logo
aps a interrupo da droga. A dose inicial geral-
mente 1 a 2g ao dia VO em doses igualmente dividi-
das. As contagens sangneas devem ser seguidas a
cada 1 a 2 semanas e a dose ajustada de acordo.
O bussulfam no mais recomendado. Outras dro-
gas mielossupressivas tm sido utilizadas para tratar
a fase crnica da LMC, incluindo 6-mercaptopurina,
6-tioguanina, melfalan e ciclofosfamida. Entretanto,
como nenhum estudo demonstrou a superioridade
dessas drogas, elas no so preferidas hidroxiuria.
Embora a irradiao esplnica seja raramente
utilizada, pode ser til em casos refratrios de LMC
ou em pacientes terminais com esplenomegalia
acentuada. A dose total geralmente varia de 6 a
10Gy liberadas em fraes de 0,25 a 2Gy ao dia. O
tratamento deve comear com doses muito baixas
e avaliao cuidadosa da contagem de leuccitos.
A resposta geralmente desapontadora.
A esplenectomia pode aliviar o desconforto
abdominal, melhorar a trombocitopenia e aliviar as
necessidades de transfuso, quando a esplenecto-
mia no pode ser controlada com quimioterapia e
irradiao. No h evidncia de que a esplenecto-
mia desempenha um papel significante durante a
fase crnica de LMC.
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TABELA 138.6 SNDROME MIELODISPLSICA: ACHADOS MEDULARES E SOBREVIDA
Sobrevida mdia Sobrevida mdia Sobrevida mdia Sobrevida mdia Sobrevida mdia
Classificao Classificao Classificao Classificao Classificao Critrios Critrios Critrios Critrios Critrios (anos) (anos) (anos) (anos) (anos)
Anemia refratria Anemia com reticulocitopenia, medula normal ou hipercelular
com hiperplasia eritride e diseritropoiese; blastos 5%
5
Anemia refratria com
sideroblastos
O mesmo que a anemia refratria com sideroblastos anelados
> 15% de CMN
5
excesso de blastos
Alguma citopenia de 2 ou mais linhagens celulares com anor-
malidades morfolgicas das clulas sangneas; medula hi-
percelular com diseritropoiese e degranulopoiese; blastos =
5 a 20% de CMN
1,5
Leucemia mielomono-
ctica crnica
O mesmo que anemia refratria com excesso de blastos com
monocitose absoluta no sangue; aumento significativo nos
precursores de moncitos medulares
1,5
excesso de blastos
em transformao
Anemia refratria com excesso de blastos com 1 ou mais do
seguinte: 5% dos blastos no sangue, 20 a 30% dos blastos na
medula, bastonetes de Auer nos precursores de granulcitos
0,5
CMN = clulas medulares nucleadas.
O tratamento durante a fase de transforma-
o blstica atinge a remisso em cerca de 50%
dos pacientes com transformao linfoblstica; os
esquemas usados baseiam-se no tipo celular da crise
blstica. As remisses e sobrevida tendem a ser
breves. Em 20 a 25% dos pacientes com transfor-
mao mieloblstica, as remisses podem ser con-
seguidas, mas geralmente a sobrevida breve.
SNDROME
MIELODISPLSICA
um distrbio clonal proliferativo em que a me-
dula ssea normal ou hipercelular associa-se
mielopoiese ineficaz e anormal.
A sndrome mielodisplsica (SMD) um gru-
po de sndromes (pr-leucemia, anemias refrat-
rias, leucemia mieloctica crnica Ph-negativa,
leucemia mielomonoctica crnica, metaplasia
mielide agnognica) comumente observada em
pacientes > 50 anos. Sua incidncia desconhe-
cida, mas est aumentando, provavelmente em
parte devido ao aumento de proporo de idosos
na populao e um aumento no tratamento asso-
ciado a leucemias. A exposio ao benzeno e ra-
diao podem se relacionar ao seu desenvolvimen-
to. Na fase pr-leucmica de algumas das leuce-
mias secundrias (por exemplo, aps exposio a
droga ou txico), produo celular defeituosa ou
alterada pode ser observada com as caractersti-
cas diagnsticas de mielodisplasia.
Patologia
A SMD caracteriza-se por proliferao clonal de
clulas heatopoiticas, incluindo as formas eritride
e megacarioctica. A medula ssea normal ou hi-
percelular, e a hematopoiese ineficaz causa citopenias
variveis, sendo a mais freqente a anemia. O dis-
trbio na produo celular tambm associado com
as anormalidades celulares morfolgicas na medula
e no sangue. Pode ocorrer hematopoiese extrame-
dular, levando hepatomegalia e esplenomegalia. A
mielofibrose est ocasionalmente presente ao diag-
nstico ou se desenvolve durante o curso da SMD.
A classificao, de acordo com o sistema FAB,
mostrada na TABELA 138.6. O clone da SMD ins-
tvel e tende a progredir para LMA.
Sintomas e sinais
O paciente apresenta-se com quadro clnico va-
rivel, dependendo da classificao da SMD e do
grau de distrbio dehematopoiese. Os sintomas ini-
ciais podem ser fraqueza e fadiga associadas com
anemia. Dependendo do grau de anormalidades fun-
cionais e numricas de plaquetas e leuccitos, po-
dem estar presentes sangramento e febre associados
com infeco. Outros achados inespecficos incluem
anorexia, perda de peso e uma sensao de plenitu-
de abdominal (causada por espleomegalia).
A anemia a caracterstica mais comum, geral-
mente associada macro e anisocitose. Com os
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CAPTULO 139 LINFOMAS / 941
contadores celulares automticos, essas alteraes
so indicadas por aumento de volume corpuscular
mdio (VCM) e amplitude de volume de distribui-
o de hemcias (RDW). Algum grau de trombo-
citopenia usual; ao esfregao sangneo, as pla-
quetas variam em tamanho, e algumas parecem
hipogranulares. A contagem de leuccitos pode ser
normal, aumentada ou diminuda. A granularidade
citoplasmtica neutroflica anormal, com aniso-
citose e nmeros variveis de grnulos. Os eosin-
filos tambm podem ter granularidade anormal.
Podem ser observadas pseudoclulas de Pelger-
Hut. A monocitose caracterstica do subgrupo
de leucemia mielomonoctica crnica, e clulas
mielides imaturas podem ocorrer nos subgrupos
menos diferenciados. O padro citogentico ge-
ralmente anormal, com uma ou mais anormalida-
des citogenticas clonais quase sempre envolven-
do os cromossomos 5 ou 7.
Diagnstico
A SMD deve ser considerada em um paciente com
anemia refratria inexplicada e confirmada por uma
medula ssea normal ou hipercelular, com as caracte-
rsticas morfolgicas associadas de dismielopoiese.
A proporo de blastos < 30%. Em alguns pacien-
tes, as caractersticas megaloblsticas podem indi-
car a necessidade de medir os nveis de folato e vita-
mina B
12.
Uma anormalidade citogentica clonal
adicional estabelece o diagnstico. O sangue e a
medula ssea devem ser cuidadosamente examina-
dos para definir a classificao FAB.
O prognstico altamente dependente da clas-
sificao (ver TABELA 138.6) e de alguma doena
associada. Os pacientes com anemia refratria ou
anemia refratria com sideroblastos so menos pro-
vveis de progredir para formas mais agressivas
podendo ir a bito por causas no relacionadas.
No h tratamento estabelecido para SMD. O
tratamento de suporte com transfuses de hem-
cias, conforme indicado, e antibioticoterapia para
infeco. Em alguns pacientes, o tratamento com
citocina (eritropoietina para suportar necessidades
de hemcias, fator estimulante de colnia de gra-
nulcitos para controlar granulocitopenia sintom-
tica grave, e, quando disponvel, trombopoietina
para trombocitopenia grave) pode servir como im-
portante suporte hematopoitico. O TMO alognico
no recomendado para pacientes > 50 anos. Os
fatores estimulantes de colnia (por exemplo, fator
estimulante de colnia de granulcitos, fator esti-
mulante de colnia de granulcitos e macrfagos)
aumentam as contagens de neutrfilos e a produ-
o de eritropoietina em 20 a 25% de casos, mas a
vantagem de sobrevida no tem sido demonstrada.
A resposta da SMD quimioterapia da LMA se-
melhante da LMA, aps serem consideradas ida-
de e caritipo.
139/LINFOMAS
So um grupo heterogneo de neoplasias que surgem nos sistemas reticulo-
endoteliais e linfticos.
Os principais tipos so a doena de Hodgkin e
linfoma no-Hodgkin. Um tipo incomum a mi-
cose fungide.
DOENA DE HODGKIN
uma proliferao maligna disseminada de clu-
las tumorais que surgem do sistema linforreti-
cular, envolvendo especialmente o tecido linfo-
nodal e medula ssea.
Incidncia e etiologia
Anualmente, nos EUA, 6.000 a 7.000 novos ca-
sos so diagnosticados. A proporo homem:
mulher de 1,4:1. A doena de Hodgkin rara
antes da idade de 10 anos e observa-se uma distri-
buio etria bimodal, com um pico dos 15 a 34
anos e outro aps os 60 anos. Entretanto, o segun-
do pico pode ser um artefato de diagnstico pato-
lgico impreciso, uma vez que a maioria dos ca-
sos diagnosticados aps os 60 anos so um grau
intermedirio de linfomas no-Hodgkin (LNH
ver adiante). Os estudos epidemiolgicos no en-
contram evidncias de disseminao horizontal.
A causa desconhecida, mas os pacientes com a
doena de Hodgkin parecem apresentar susceti-
bilidade gentica (conforme demonstrado em es-
tudos com gmeos) e associaes ambientais (por
exemplo, ocupao, como o caso dos trabalha-
dores da madeira; infeco pelo vrus Epstein-
Barr; infeco por HIV).
Merck_11b.p65 02/02/01, 13:46 941
Patologia
O diagnstico depende da identificao de clu-
las de Reed-Sternberg (clulas grandes binuclea-
das) nos linfonodos ou outros locais. Os infiltrados
celulares de fundo so heterogneos e consistem
de histicitos, linfcitos, moncitos, plasmcitos e
eosinfilos. A doena de Hodgkin tem quatro
subtipos histopatolgicos (ver TABELA 139.1).
As clulas de Reed-Sternberg em geral so
CD15
+
e CD30
+
imunofenotipagem. A doena
de Hodgkin, com predominncia de linfcitos, pode
ser confundida com LNH de clulas B rica em c-
lulas T; esclerose nodular, celularidade mista e
doena de Hodgkin com depleo de linfcitos
podem ser confundidas com LNH de clulas gran-
des anaplsicas Ki-1.
Sintomas e sinais
Os sintomas e sinais relacionam-se primaria-
mente ao local, quantidade e extenso do envolvi-
mento da massa nodal. A maioria dos pacientes
apresenta-se com adenopatia cervical e mediasti-
nal, mas sem queixas sistmicas. Outras manifes-
taes desenvolvem-se medida que a doena dis-
semina-se atravs do sistema reticuloendotelial,
geralmente entre stios contguos. A taxa de pro-
gresso varia de acordo com o subtipo histolgico
(ver TABELA 139.1). Prurido intenso pode ocorrer
inicialmente; febre, sudorese noturna e perda de
peso so freqentes quando esto envolvidos nodos
internos (volumes mediastinais e retroperianais);
vsceras (fgado) ou medula ssea. A febre de Pel-
Ebstein (alguns dias a vrias semanas de tempera-
tura normal ou anormal) ocorre ocasionalmente.
Embora o mecanismo no seja claro, pode ocorrer
dor imediata em reas enfermas, aps ingesto de
bebida alcolica, proporcionando uma evidncia
precoce para o diagnstico.
O envolvimento sseo pode produzir dor com
leses vertebrais osteoblsticas (vrtebras marm-
reas) e raramente leses osteolticas com fratura
por compresso. A pancitopenia ocasionalmente
causada por invaso da medula ssea, geralmente
pelo tipo de depleo de linfcitos. A invaso
epidural, que comprime a medula espinhal, pode
levar paraplegia. Podem resultar sndrome de
Horner e paralisia larngea quando os linfonodos
aumentados comprimem respectivamente os ner-
vos simpticos cervicais e larngeos recorrentes.
Dores neurlgicas seguem-se compresso de ra-
zes nervosas. Raramente, ocorrem leses intracra-
nianas, gstricas e cutneas e, se presentes, suge-
rem doena de Hodgkin associada ao HIV.
A obstruo intra ou extra-heptica do ducto biliar
por massas tumorais produz ictercia. O edema de
membro inferior pode seguir-se obstruo linftica
na pelve ou virilha. A compresso traqueobrnquica
pode causar grave dispnia e sibilo. A infiltrao do
parnquima pulmonar pode simular consolidao
lobar ou broncopneumonia e resultar em cavitao
ou abscesso pulmonar.
A maioria dos pacientes apresenta um defeito
lentamente progressivo da imunidade tardia ou
mediada por clulas (funo de clulas T), que con-
tribui para a doena avanada, com infeces co-
muns bacterianas e no habituais, fngicas, virais
e por protozorios (ver Cap. 151). A imunidade
humoral (produo de anticorpos) ou a funo da
clula B est deprimida na doena avanada. H
evidncia de caquexia. Os pacientes freqentemente
morrem devido sepse.
Pode estar presente leucocitose polimorfonuclear
leve a moderada. Pode ocorrer linfocitopenia ini-
cialmente, podendo tornar-se pronunciada na doen-
a avanada. A eosinofilia est presente em cerca
TABELA 139.1 SUBTIPOS HISTOPATOLGICOS DA DOENA DE HODGKIN
Tipo Tipo Tipo Tipo Tipo Apresentao Apresentao Apresentao Apresentao Apresentao Incidncia Incidncia Incidncia Incidncia Incidncia Progresso Progresso Progresso Progresso Progresso
Predomina o linfcito Algumas clulas de Reed-Sternberg 3% Relativamente lenta ou indolente
e muitos linfcitos
Esclerose nodular Tecido fibroso denso* circunda ndulos 67% Progresso intermediria ou moderada;
de tecido de Hodgkin relativamente lenta ou indolente
(ocasionalmente)
Celularidade mista Um nmero moderado de clulas de 25% Progresso intermediria ou
Reed-Sternberg com um infiltrado misto moderada; agressiva
de fundo
Depleo de linfcitos Numerosas clulas de Reed-Sternberg e 5% Agressiva
fibrose extensa
* Mostra caracterstica de birrefringncia com luz polarizada.
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de 20% dos pacientes, podendo-se observar trom-
bocitose. A anemia, freqentemente microctica, em
geral desenvolve-se na doena avanada. Na ane-
mia avanada, a reutilizao defeituosa de ferro
caracterizada por ferro srico baixo, capacidade de
ligao de ferro baixa e aumento do ferro medular.
Pode surgir hiperesplenismo, mas principalmente
em pacientes com esplenomegalia acentuada. A ele-
vao dos nveis sricos de fosfatase alcalina, ge-
ralmente indica envolvimento da medula ssea ou
fgado, ou ambos. Aumentos na fosfatase alcalina
leucocitria, haptoglobina srica, VHS, cobre sri-
co e outros reagentes da fase aguda geralmente re-
fletem doena ativa.
Diagnstico
O complexo de sintomas de aumento de linfono-
dos (especialmente cervicais) e adenopatia mediasti-
nal, com ou sem febre, sudorese noturna e perda de
peso, sugere linfoma; entretanto, a doena de Hodgkin,
pode ser definitivamente diagnosticada atravs de bip-
sia linfonodal, que revela presena de clulas de Reed-
Sternberg em um quadro histolgico caracterstico. A
doena de Hodgkin muito rara na ausncia de linfa-
denopatia. A bipsia de amostras pode ento ser obti-
da da medula ssea, fgado ou outro tecido parenqui-
matoso. Os anticorpos monoclonais para certos ant-
genos nas clulas de Reed-Sternberg (por exemplo,
LeM1 [CD15] e CD30 [Ber-H2]) so importantes
em certos casos que podem ser confundidos com lin-
foma no-Hodgkin.
O diagnstico diferencial da doena de Hodgkin
versus linfadenopatias causadas por mononucleose
infecciosa, toxoplasmose, citomegalovrus, LNH ou
leucemia pode ser difcil. O quadro clnico tambm
pode ser simulado por carcinoma broncognico, sar-
coidose, TB e diversas doenas com esplenomega-
lia como achado predominante (ver Cap. 141).
Estadiamento
Radioterapia, quimioterapia ou combinao de am-
bas so potencialmente curativas, mas a extenso ou
estdio da doena deve ser primeiramente descrito. O
sistema de estadiamento Ann Arbor comumente utili-
zado (ver TABELA 139.2). A modificao de Cotswold
ao estadiamento de Ann Arbor utiliza X para designar
um stio volumoso de doena (> um tero do dimetro
torcico ou > 10cm de dimetro).
Os procedimentos no invasivos para o estadia-
mento incluem TC do trax, abdome e pelve e cin-
tilografia por glio. A cintilografia ssea e a IRM
geralmente no so necessrias. A linfangiografia
pode ser indicada em pacientes com TC abdominal
e plvica. Os estudos clnicos, que tentam detectar
a doena abaixo do diafragma, podem ser falsa-
mente positivos ou negativos (incluindo esplenec-
tomia), bipsia de linfonodos mesentricos e
retroperineais (especialmente aqueles aumentados
TC ou linfangiografia) e bipsia de ncleo da me-
dula ssea e de fgado devem ser consideradas quan-
do decises teraputicas sero significativamente
afetadas. Entretanto, indicaes de estadiamento
por laparotomia tm diminudo significativamen-
te. Podem ser considerados somente pacientes cujo
estdio clnico seja IIA, ou menor, e nos quais seja
planejada a irradiao de campo em manto. Se o
paciente ir receber quimioterapia, no necess-
rio o estadiamento por laparotomia.
Tratamento
Os esquemas de qumio ou radioterapia curam a
maioria dos pacientes. A doena nodal pode ser
erradicada em > 95% dos casos com 4 a 4,5 sema-
nas de 4.000 a 4.400cGy dentro da rea tratada. Alm
disso, a irradiao das regies adjacentes (campo
estendido) a 3.600cGy padro, visto que a doena
dissemina-se rapidamente por contigidade. Os pa-
cientes com subclassificao E tambm podem res-
ponder radioterapia, embora quase sempre se re-
comendem a qumio e a radioterapia combinadas. O
tratamento baseado principalmente em pacientes
patologicamente estadiados, embora pacientes sele-
cionados possam ser considerados para a radiotera-
pia primria sem estadiamento patolgico.
TABELA 139.2 ESTADIAMENTO DE ANN
HARBOR DA DOENA DE HODGKIN E
LINFOMA NO-HODGKIN
Estgio Estgio Estgio Estgio Estgio* Critrios Critrios Critrios Critrios Critrios
I Apenas em um linfonodo
II Em dois ou mais linfonodos no mesmo
lado do diafragma
III Nos linfonodos, bao, ou ambos, e am-
bos os lados do diafragma
1 Acima dos vasos renais (por exemplo, n-
dulos do bao; esplnicos, hilares, ce-
lacos e portais)
2 No abdome inferior (ndulos periarticos,
plvicos ou inguinais)
IV Envolvimento extranodal (por exemplo,
medula ssea, pulmo, fgado)
* Subclassificao E indica envolvimento extranodal adja-
cente ao linfonodo envolvido (por exemplo, doena dos ndu-
los mediastinais e adenopatia hilar com infiltrao pulmonar
adjacente so classificadas como Estdio IIE). Os estdios
podem ser ainda classificados por A para indicar ausncia ou
B para indicar presena de sintomas constitucionais (perda de
peso, febre ou sudorese noturna). Os sintomas B geralmente
ocorrem nos Estdios III e IV (20 a 30% de pacientes).
Merck_11b.p65 02/02/01, 13:46 943
A doena nos Estdios I, IIA e IIB pode ser
tratada com radioterapia isolada, com uso de cam-
po estendido para incluir todas as reas com linfo-
nodos acima do diafragma e, na maioria dos casos,
os linfonodos periarticos para a bifurcao da aorta
e pedculo esplnico. Esse tratamento cura cerca
de 80% dos pacientes. A cura refere-se a estar livre
da doena por 5 anos aps a terapia, aps os quais
a recidiva muito rara. Em pacientes com doena
mediastinal volumosa, a radioterapia isoladamen-
te apresenta uma alta taxa de recorrncia; a qui-
mioterapia seguida de radioterapia resulta em um
sobrevida livre de recidiva em cerca de 75% dos
pacientes. Em pacientes selecionados no Estdio
IA da doena e esclerose nodular ou histologia com
predominncia de linfcitos, somente radioterapia
com campo em manto pode ser suficiente.
Para a doena no Estdio IIIA1, a irradiao
nodal total (de manto e Y invertido) resulta em
sobrevida global de 85 a 90%, com sobrevida livre
de doena de 65 a 75% em 5 anos. Em casos sele-
cionados (por exemplo, apenas doena esplnica
mnima), uma radioterapia menos intensiva (omis-
so do campo plvico) tem sido igualmente eficaz.
Entretanto, para a maioria dos pacientes que apre-
sente a doena nos Estdios IIB e IIIA1, a qumio e
a radioterapia so geralmente indicadas. Para a
doena no Estdio IIIA2, a combinao de qui-
mioterapia geralmente utilizada com ou sem ra-
dioterapia de regies ganglionares volumosas. Tm-
se obtido taxas de cura de 75 a 80%.
Visto que a radioterapia isolada no consegue
curar a doena de Hodgkin no Estdio IIIB, ne-
cessria a quimioterapia combinada isolada ou esse
tratamento combinado com radioterapia. As taxas
de sobrevida variam de 70 a 80%.
No Estdio IVA e doena B, a combinao de
quimioterapia, particularmente MOPP (meclore-
tamina, vincristina, procarbazina, prednisona) ou
ABVD (doxorrubicina, bleomicina, vimblastina,
dacarbazina) tem produzido remisso completa em
70 a 80% dos pacientes com > 50% livres de doen-
a e provavelmente curados em 10 a 15 anos. O
esquema ABVD tornou-se o padro para a maio-
ria dos casos baseados nos resultados de estudos
randomizados recentes. O uso de MOPP e ABVD
alternados ou de combinaes hbridas no tm-
se comprovado superiores ao esquema ABVD em
estudos prospectivos. Outras drogas eficazes in-
cluem as nitrosurias, ifosfamida, cisplatina ou
carboplatina e etoposida. Os pacientes que no
conseguem obter cura completa ou recidiva em 6
a 12 meses apresentam um mau prognstico. Os
transplantes autlogos, utilizando medula ssea,
produtos celulares perifricos, tm sido realiza-
dos em pacientes selecionados; os esquemas de
recuperao geralmente no so curativos. Os
transplantes autlogos podem curar at 50% dos
pacientes fisicamente elegveis intensificao do
tratamento e responsivos induo de quimiote-
rapia de recuperao. Os transplantes alognicos
no se demonstraram superiores no sendo reco-
mendados. Os transplantes autlogos tambm es-
to sendo estudados em pacientes de alto risco ao
diagnstico inicial.
LINFOMAS
NO-HODGKIN
a proliferao monoclonal maligna de clulas lin-
fides em stios do sistema imunolgico, incluindo
linfonodos, medula ssea, bao, fgado e trato GI.
A classificao patolgica dos linfomas no-
Hodgkin (LNH) continua a evoluir, refletindo no-
vos conhecimentos sobre as clulas em bases bio-
lgicas e etiolgicas dessas doenas. A evoluo
do LNH varia de indolente e inicialmente bem-to-
lerado a rapidamente fatal. Um quadro semelhante
ao da leucemia pode-se desenvolver em at 50%
das crianas e em aproximadamente 20% dos adul-
tos com alguns tipos de LNH.
Incidncia e etiologia
O LNH ocorre mais freqentemente que a doen-
a de Hodgkin. Anualmente, nos EUA, cerca de
50.000 novos casos so diagnosticados em todas as
faixas etrias e a incidncia eleva-se com a idade.
Sua causa desconhecida, embora, como as leuce-
mias, as evidncias experimentais substanciais su-
giram uma causa viral para alguns linfomas. Por
exemplo, o retrovrus da leucemia-linfoma de clu-
las T humano (HTLV-1) foi isolado e parece ser en-
dmico no sudeste do Japo, Caribe, Amrica do Sul
e sudeste dos EUA. A doena aguda do adulto ca-
racteriza-se por uma evoluo clnica fulminante,
com infiltrados cutneos, linfadenopatia, hepatos-
plenomegalia e leucemia. As clulas leucmicas so
clulas T malignas, muitas delas com ncleos
convolutos. Freqentemente, desenvolve-se hiper-
calcemia relacionada a fatores humorais, ao invs
da invaso medular direta.
Tem-se observado em pacientes aidticos uma
incidncia aumentada de LNH, particularmente
dos tipos imunoblstico, e de clulas no clivadas
(linfoma de Burkitt). Tem-se relatado envolvimen-
to primrio do SNC e doena disseminada. Em
cerca de 30% dos casos, os linfomas geralmente
so precedidos por linfadenopatia generalizada,
sugerindo que a estimulao policlonal de clulas
B precede a gnese do linfoma. As redistribuies
do gene C-myc so caractersticas de linfomas as-
Merck_11b.p65 02/02/01, 13:46 944
sociados AIDS. A resposta quimioterapia pos-
svel, mas a toxicidade comum e as infeces
oportunistas continuam a ocorrer, resultando em
breve sobrevida.
Patologia
A Working Formulation classifica o LNH
nas categorias de prognsticos com implicaes te-
raputicas como segue (NOTA As designaes
prognsticas so baseadas em dados de sobrevida
de pacientes tratados antes de 1980 e podem no
refletir precisamente os resultados em pacientes
submetidos a tratamento moderno, conforme dis-
cutido em Tratamento, adiante):
Linfomas de baixo grau (38%): de clulas pe-
quenas clivadas e foliculares e difusas; de clu-
las pequenas e grandes foliculares mistas.
Linfomas de grau intermedirio (40%): de c-
lulas grandes foliculares; de clulas pequenas
clivadas; de clulas grandes e pequenas; clulas
grandes difusas.
Linfomas de alto grau (20%): linfoma imuno-
blstico; linfoma linfoblstico; clulas pequenas
clivadas; linfoma de clulas pequenas (tipo
Burkitt e no-Burkitt).
Linfomas diversos (2%): linfomas compostos,
micose fungide, histioctico verdadeiro e outros
tipos no classificveis.
Uma nova classificao patolgica, a REAL
(Revised European-American Lymphoma Classi-
fication), foi introduzida recentemente sendo gra-
dualmente adotada. Esta classificao valiosa para
identificar entidades no reconhecidas na Working
Formulation e possui capacidade especial para in-
corporar imunofentipo, gentipo e citogentica nas
categorias diagnsticas. Entre os mais novos linfo-
mas importantes esto os tumores linfides asso-
ciados mucosa (TLAM ver Cap. 23); linfoma
de clulas em manto, uma doena de mau progns-
tico anteriormente classificada como linfoma de
clulas pequenas clivadas, e o linfoma anaplsico
de clulas grandes (linfoma Ki-1).
A imunofenotipagem, usando tecido tumoral
fresco ou fixado, revela que 80 a 85% dos LNH
originam-se de clulas B, 15% de clulas T e < 5%
de histicitos verdadeiros (moncitos-macrfagos)
ou clulas nulas indefinidas. Alm disso, estudos
imunolgicos tm mostrado que os linfomas origi-
nam-se de diferentes estgios da ativao e dife-
renciao linfides normais. Entretanto, exceto em
certos linfomas de clulas T, a classificao imu-
nolgica no desempenha um papel importante na
estratgia do tratamento.
Sintomas e sinais
Embora existam diversas manifestaes clnicas,
muitos pacientes apresentam-se com linfadenopa-
tia perifrica assintomtica. Os linfonodos aumen-
tados so fibroelsticos e isolados e tornam-se pos-
teriormente coalescentes. A doena local aparen-
te, em alguns pacientes, mas a maioria apresenta
reas mltiplas de envolvimento. O anel de Waldeyer
(especialmente as amgdalas) o local ocasional
de envolvimento. A linfadenopatia mediastinal e re-
troperitoneal pode causar sintomas de compresso
em diversos rgos. Os locais extranodais podem
dominar o quadro clnico (por exemplo, o envolvi-
mento gstrico pode simular carcinomas GI, e o
linfoma intestinal pode causar sndrome de malab-
soro). A pele e os ossos esto envolvidos inicial-
mente em 15% dos pacientes com linfoma de clu-
las grandes difusas e em 7% com linfoma linfo-
ctico pequeno. Cerca de 33% dos pacientes, com
dor abdominal extensa ou doena torcica desen-
volvem ascite quilosa ou derrame pleural (ver Cap.
80), respectivamente, devido obstruo linftica.
Perda de peso, febre, sudorese noturna e astenia
indicam doena disseminada.
Dois problemas so comuns no LNH, mas raros
na doena de Hodgkin: 1. congesto e edema fa-
cial e cervical podem resultar da presso na veia
cava superior (veia cava superior ou sndrome me-
diastinal superior); e 2. compresso ureteral dos lin-
fonodos plvicos pode interferir no fluxo urinrio
e causar insuficincia renal secundria.
A anemia est presente no incio da doena em
cerca de 33% dos pacientes e eventualmente desen-
volve-se na maioria. Ela pode ser causada por san-
gramento devido a envolvimento GI ou a nveis bai-
xos de plaquetas, hemlise devido a hiperesplenis-
mo ou anemia hemoltica Coombs-positiva, infiltra-
o da medula ssea pelo linfoma, ou supresso
medular devido a drogas ou irradiao. A fase leu-
cmica desenvolve-se em 20 a 40% dos linfomas
linfocticos e raramente em linfomas de grau inter-
medirio. Os linfomas de alto grau freqentemente
podem ser leucmicos. A hipogamaglobulinemia
devido diminuio progressiva da produo de imu-
noglobulinas ocorre em 15% dos pacientes e pode
predispor infeco bacteriana sria.
O linfoma de clulas grandes Ki-1-positivo,
linfoma de subgrupo de grau intermedirio (clu-
las grandes difusas), que afeta tanto crianas como
adultos atravs do antgeno Ki-1 (CD30) em clu-
las malignas. O CD30 tambm observado em c-
lulas Reed-Sternberg, ao passo que o CD15 limita-
se doena de Hodgkin. Os linfomas so hetero-
gneos; a imunofenotipagem mostra que 75% dos
casos so originrios das clulas T, 15% dos casos
so originrios de clulas B e 10% no so classifi-
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cados. Os pacientes apresentam leses cutneas
rapidamente progressivas, adenopatia e leses vis-
cerais. Podem ser confundidos com doena de
Hodgkin ou carcinoma metasttico.
Em crianas, o LNH pode ser de clulas peque-
nas no clivadas (linfoma de Burkitt), de clulas gran-
des, difusas ou do tipo linfoblstico. Os linfomas
infantis apresentam problemas diferentes (por exem-
plo, envolvimento GI ou menngeo) e so tratados
de modo diferente dos linfomas de adultos. O tipo
linfoblstico representa uma variao da leucemia
linfoblstica aguda (tipo clulas T), j que ambas
tm predileo pela medula, sangue perifrico, pele
e envolvimento SNC, e os pacientes freqentemen-
te apresentam-se com adenopatia mediastinal e sn-
drome da veia cava superior. Linfomas foliculares
so raramente observados em crianas.
Diagnstico
O LNH deve ser diferenciado da doena de Hodgkin,
leucemias aguda e crnica, carcinoma metasttico,
mononucleose infecciosa, TB (especialmente TB pri-
mria com adenopatia hilar) e outras causas de linfa-
denopatia, incluindo pseudolinfoma devido fenito-
na. O diagnstico pode ser feito somente pelo estudo
histolgico do tecido excisado. A destruio da arqui-
tetura linfonodal normal e invaso da cpsula e gordu-
ra adjacente por clulas neoplsicas caractersticas so
os critrios histolgicos habituais. Os estudos imuno-
fenotpicos para determinao da origem das clulas
identificaro os subtipos especficos e auxiliaro a de-
finir o prognstico e podero ser teis s decises tera-
puticas (ver adiante). A demonstrao da presena do
antgeno leucocitrio comum CD45 por imunoperoxi-
dase descarta carcinoma metasttico, que freqente-
mente est no diagnstico diferencial das malignida-
des indiferenciadas. O teste para antgeno comum
de superfcie pode ser feito sobre tecidos fixados. A
maioria dos estudos de marcadores de superfcie tam-
bm podem ser feitos em tecidos fixados com mto-
dos de imunoperoxidase. A redistribuio gentica (para
documentar clonalidade de clulas T ou B) e citogen-
tica requerem tecido fresco.
Estadiamento
Existe LNH localizado, mas a doena disse-
minada em cerca de 90% dos linfomas foliculares
e 70% dos linfomas difusos, quando reconheci-
dos pela primeira vez. Os procedimentos de es-
tadiamento clnico so os mesmos indicados para
a doena de Hodgkin (ver anteriormente), com ex-
ceo da laparotomia e esplenectomia, que rara-
mente so necessrias. TC de abdome e pelve po-
dem revelar locais de doenas pararticas e me-
sentricas. O estadiamento final de LNH (ver TA-
BELA 139.2) semelhante ao da doena de Hodgkin;
entretanto, baseia-se mais freqentemente em
achados clnicos que em achados patolgicos.
Inicialmente, os sintomas constitucionais tendem
a ser menos comuns no LNH que na doena de
Hodgkin e no alteram o prognstico. A infiltrao
de rgos mais disseminada e a medula ssea e o
sangue perifrico podem estar envolvidos. Deve-se
obter bipsia de medula ssea para determinao do
envolvimento medular em todos os pacientes, quan-
do se altere a recomendao de tratamento (por
exemplo, seleo de irradiao isolada para linfoma
localizado de baixo grau, considerando a terapia in-
tratecal para linfoma de grau intermedirio, deter-
minando o International Prognostic Index [IPI]).
A histopatologia, estdio da doena e (em al-
guns relatrios) resultados de estudos de marcador
de superfcie influenciam significativamente o
prognstico e resposta ao tratamento. Os pacientes
com linfomas de clulas T geralmente apresentam
um prognstico pior que aquele para os tipos de
TABELA 139.3 RESULTADO SEGUNDO O GRUPO DE RISCO DEFINIDO PELO
INTERNATIONAL PROGNOSTIC INDEX
Sobrevida Sobrevida Sobrevida Sobrevida Sobrevida Sobrevida Sobrevida Sobrevida Sobrevida Sobrevida
Resposta Resposta Resposta Resposta Resposta de 2 anos de 2 anos de 2 anos de 2 anos de 2 anos de 5 anos de 5 anos de 5 anos de 5 anos de 5 anos Sobrevida Sobrevida Sobrevida Sobrevida Sobrevida Sobrevida Sobrevida Sobrevida Sobrevida Sobrevida
Grupo de Grupo de Grupo de Grupo de Grupo de Fatores de Fatores de Fatores de Fatores de Fatores de Pacientes Pacientes Pacientes Pacientes Pacientes* completa completa completa completa completa livre de livre de livre de livre de livre de livre de livre de livre de livre de livre de de 2 anos de 2 anos de 2 anos de 2 anos de 2 anos de 5 anos de 5 anos de 5 anos de 5 anos de 5 anos
risco risco risco risco risco risco ( risco ( risco ( risco ( risco (n nn nn) )) )) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) recidiva (%) recidiva (%) recidiva (%) recidiva (%) recidiva (%) recidiva (%) recidiva (%) recidiva (%) recidiva (%) recidiva (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%)
Baixo 0 ou 1 35 87 79 70 84 73
Baixo-intermedirio 2 27 67 66 50 66 51
Alto-intermedirio 3 22 55 59 49 54 43
Alto 4 ou 5 16 44 58 40 34 26
* Total de 2.031 pacientes, incluindo 1.385 na amostra de treinamento e 646 na amostra de validao.
Adaptado a partir de The International Non-Hodgkins Lymphoma Prognostic Factors Project: A predictive model for
aggressive non-Hodgkins lymphoma. N. Engl. J. Med. 329(14):987-994, 1997.
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clulas B, embora os resultados dos programas re-
centes de tratamento intensivo possam minimizar
essa diferena. Outros fatores que afetam adversa-
mente o prognstico so o mau estado, idade > 60
anos, nvel elevado de DHL, massas tumorais vo-
lumosas (dimetro > 10 cm), e mais de dois stios
extranodais da doena.
Recentemente, foi relatado um ndice de prog-
nstico para os linfomas imunoblsticos mistos, de
clulas grandes difusas. O IPI considera cinco ca-
tegorias: idade, estado geral, nvel de DHL, nme-
ro de stios extranodais e estdios. Os grupos prog-
nsticos de riscos baixo, intermedirio baixo, in-
termedirio alto e alto podem ser definidos (ver
TABELA 139.3). O IPI tambm est sendo estuda-
do em linfomas de baixo e alto graus.
Tratamento de doena localizada (Estdios III
e IV) Em linfomas em baixo grau, os pacientes
raramente apresentam-se com doena localizada,
mas quando isso ocorre, a radioterapia regional pode
oferecer controle a longo prazo. Entretanto, podem
ocorrer recidivas > 10 anos aps a radioterapia.
Aproximadamente metade do pacientes com lin-
fomas de grau intermedirio apresenta-se com
doena localizada. Os pacientes devem receber
quimioterapia combinada e irradiao regional, a
qual geralmente curativa.
Os pacientes com linfomas de alto grau, linfo-
mas linfoblsticos, ou linfomas de clulas peque-
nas no clivadas (linfoma de Burkitt), mesmo que
aparentemente localizados, devem receber combi-
nao de quimioterapia intensiva com profilaxia
menngea. O tratamento pode requerer quimiote-
rapia de manuteno (linfoblstico), mas espera-
se a cura.
Tratamento de doena avanada (Estdios III
e IV) O tratamento varia consideravelmente com
os linfomas indolentes ou de baixo grau. Uma abor-
dagem do tipo observar e esperar, um tratamento com
um nico agente alquilante, ou programas de duas e
trs drogas, podem ser utilizados. O interferon, as-
sim como outros modificadores de resposta biolgi-
ca, podem ser benficos em alguns casos. Relat-
rios recentes de terapia de anticorpos radiomarca-
dos tambm pode parecer promissores. Embora a
sobrevida possa ser prolongada, em termos de anos,
ocorre recidiva tardia, resultando em um prognsti-
co desfavorvel a longo prazo.
Em pacientes com linfomas de grau intermedi-
rio, a combinao de drogas do esquema CHOP (ci-
clofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona)
padro. A regresso completa da doena em 50 a
70% dos pacientes esperada, dependendo da classi-
ficao IPI. Aproximadamente 70% de pacientes to-
talmente responsivos, aps 2 anos do trmino de tra-
tamento, so raros.
Os novos esquemas de quimioterapias, utilizan-
do o suporte do fator de crescimento, ainda esto
em estudo. Os dados preliminares sugerem que es-
quemas de altas doses podem ser superiores ao
CHOP. Foram relatados um esquema intensivo al-
ternativo para linfomas de clulas pequenas no
clivadas (de Burkitt) e CODOX-M/IVAC (ciclofos-
famida, vincristina, doxorrubicina, metotrexato,
ifosfamida, etoposida, citarabina) resultando em
uma taxa de cura > 90% para crianas e adultos.
Os pacientes com linfomas linfoblsticos de
clulas T so tratados de modo semelhante que-
les com leucemia de clulas T infantil, ou seja, com
esquemas intensivos de quimioterapias, incluindo
tratamento profiltico do SNC. Os resultados so
encorajadores com uma taxa de cura de, pelo me-
nos, 50%.
Tratamento de recidiva A primeira recidiva
aps quimioterapia inicial quase sempre tratada
com transplante de clulas-tronco. Os pacientes
devem ter fisiologicamente 65 anos e uma doen-
a responsiva, bom estado geral e uma fonte de c-
lulas-tronco no contaminada, bem como um n-
mero de clulas-tronco CD34
+
inadequado. A res-
posta tumoral geralmente avaliada com um es-
quema de recuperao de quimioterapia secund-
ria. As clulas-tronco so colhidas do sangue peri-
frico ou medula ssea. O produto da clula-tron-
co pode ser removido (de clulas tumorais por
mtodos in vitro) ou positivamente selecionado (co-
leta de clulas CD34
+
), e logo o pool de clulas-
tronco pode ser expandido in vitro. A terapia de
consolidao mieloablativa pode incluir quimiote-
rapia com ou sem irradiao total do corpo. A imu-
noterapia ps-tratamento (por exemplo, interferon,
IL-2) est sendo estudada.
O transplante autlogo (as prprias clulas-
tronco) recomendado como terapia de recupera-
o para todos os pacientes elegveis com recor-
rncia quimiossensvel. Se um doador HLA-com-
patvel estiver disponvel, o transplante alognico
(clulas-tronco de um parente doador) pode ser
considerado para aqueles com linfomas de alto grau,
envolvimento de medula ssea ou sangneo, ou
linfomas de baixo grau. O alotransplante de clu-
las-tronco livre de clulas tumorais contami-
nantes, podendo proporcionar um efeito teorica-
mente benfico de enxerto versus linfoma. Essas
vantagens devem ser equilibradas pelos riscos sig-
nificativamente aumentados do procedimento de
alotransplante.
Pode-se esperar a cura em 30 a 50% dos pacien-
tes elegveis com linfomas de graus intermedirio
e alto, que se submetem a terapia mieloablativa.
Nos linfomas de baixo grau, permanece incerto se
a cura pode ser obtida com transplante, embora a
Merck_11b.p65 02/02/01, 13:46 947
sobrevida seja superior terapia paliativa secun-
dria isolada. A taxa de mortalidade do transplante
mieloablativo diminuiu dramaticamente para 2 a
5% na maioria dos procedimentos autlogos e <
15% na maioria dos procedimentos alognicos.
Uma nova rea de investigao o papel dos trans-
plantes autlogos como primeiro tratamento, ao diag-
nstico inicial. Utilizando a IPI, os pacientes de alto
risco podem ser identificados e selecionados para a
dose de intensificao. Os dados preliminares suge-
rem um taxa de cura maior.
Uma seqela tardia da quimioterapia padro e
de alta dose a ocorrncia de neoplasias secun-
drias, especialmente mielodisplasias e leucemia
mielognica aguda. A quimioterapia combinada
com radioterapia aumenta este risco, embora sua
incidncia seja ainda de apenas cerca de 3%. Um
evento especial tardio em mulheres jovens com
doena de Hodgkin tratadas com radioterapia a
incidncia aumentada de cncer de mama.
LINFOMA DE BURKITT
(Linfoma de Clulas Pequenas no Clivadas)
Embora raro nos EUA, o linfoma de Burkitt,
endmico na frica Central. Pode se apresentar na
infncia com um aumento rpido da mandbula ou
como uma massa ovariana. Mais freqentemente,
aparece como uma doena abdominal volumosa, qua-
se sempre surgindo na regio da vlvula ileocecal.
Em adultos, pode ser volumosa e generalizada, quase
sempre com envolvimentos macios do fgado, bao
e medula ssea.
A patologia revela uma taxa mittica alta e um
padro de cu estrelado de linfcitos malignos de
proliferao rpida. A doena est estreitamente
relacionada ao vrus Epstein-Barr (EBV) no linfo-
ma endmico, entretanto, incerto se o EBV de-
sempenha um papel etiolgico. O linfoma de
Burkitt tem caractersticas citogenticas, geralmen-
te t(8; 14), envolvendo o oncogene C-myc. O esta-
diamento inclui TC torcica, bipsia de medula
ssea, citologia de fluido cerebroespinhal e cinti-
lografia por glio.
O tratamento deve ser iniciado urgentemente e os
estudos de estadiamento acelerados devido ao rpi-
do crescimento tumoral. Com o tratamento, a sn-
drome da lise tumoral pode ser uma complicao de
morte celular rpida. Um alto nvel de DHL prog-
nostica esta complicao, e os pacientes devem re-
ceber hidratao, alopurinol, alcalinizao e aten-
o aos eletrlitos (para prevenir ou tratar hiperca-
lemia), possvel nefropatia do cido rico e disfun-
o renal aguda, hipocalcemia e hiperfosfatemia. A
alta dose, a quimioterapia combinada de breve cur-
so pode ser altamente curativa (> 75%). essencial
a profilaxia menngea. Ocasionalmente, a doena
completamente ressecada antes da quimioterapia,
mas a terapia agressiva ainda indicada.
MICOSE FUNGIDE
um linfoma crnico de clulas T, raro, que afeta
primariamente a pele e ocasionalmente os r-
gos internos.
A micose fungide rara quando comparada com
a doena de Hodgkin e linfoma no-Hodgkin (LNH),
e ao contrrio da maioria dos outros linfomas, surge
insidiosamente. Pode surgir na forma de erupo
crnica pruriginosa difcil de ser diagnosticada. Ini-
cialmente do tipo semelhante a placas, pode se dis-
seminar e envolver quase toda a pele, tornar-se no-
dular e, eventualmente, apresentar envolvimento sis-
tmico. As leses podem se ulcerar. O diagnstico
patolgico retardado, j que s surgem muito gra-
dualmente quantidades suficientes de clulas
linfomatosas nas leses cutneas. Os estudos de
imunofenotipagem mostram que as clulas malig-
nas so clulas T maduras (T4
+
, T11
+
, T12
+
). Esto
presentes microabscessos de Pautrier caractersticos
na epiderme. A maioria dos pacientes tem > 50 anos
na poca do diagnstico, a partir da qual a expecta-
tiva mdia de vida de cerca de 7 a 10 anos, mesmo
sem tratamento. Em alguns casos, uma fase leuc-
mica chamada sndrome de Szary caracterizada
pelo surgimento de pequenos linfcitos T, com n-
cleos cerebriformes no sangue perifrico.
Tratamento
A radioterapia com feixe de eltrons, na qual a
maior parte da energia absorvida nos primeiros 5
a 10mm de tecido, e o uso tpico de mostarda ni-
trogenada comprovaram-se altamente eficazes no
controle da doena. As placas tambm podem ser
tratadas com luz solar e corticosterides tpicos. O
tratamento sistmico com agentes alquilantes e an-
tagonistas do cido flico produzem regresso tu-
moral transitria. A fototerapia extracorprea com
uma droga quimiossensvel tem demonstrado su-
cesso modesto. Os inibidores da adenosina desa-
minase, fludarabina e 2-clorodesoxiadenosina, tam-
bm so novas drogas promissoras.
Merck_11b.p65 02/02/01, 13:46 948
CAPTULO 140 DISCRASIAS PLASMOCITRIAS / 949
140/DISCRASIAS
PLASMOCITRIAS
um grupo de distrbios diversos clnica e bioquimicamente caracterizados
por proliferao desproporcional de um clone de clulas B, e a presena de
subunidades de imunoglobulinas ou polipeptdeos estrutural e eletroforeti-
camente homogneos (monoclonais), no soro e na urina.
neoplasias clinicamente sintomticas e progressivas
(por exemplo, mieloma mltiplo). Raramente, as
discrasias plasmocitrias transitrias foram descri-
tas em pacientes com hipersensibilidade (sulfona-
mida, fenitona e penicilina), supostas infeces vi-
rais e cirurgia cardaca. As discrasias plasmocitrias
esto classificadas na TABELA 140.1.
GAMOPATIA
MONOCLONAL DE
SIGNIFICAO
INDETERMINADA
a presena de protena M no soro ou urina em pes-
soas assintomticas, aparentemente saudveis.
A incidncia de gamopatias monoclonais de
significao indeterminada (GMSI) aumenta com
a idade, de 1% de pessoas com idade de 25 anos a
4% dos pacientes > 70 anos.
Muitos casos so aparentemente benignos. En-
tretanto, at 25% progridem para malignidade de
clula B ou mieloma, que podem no se tornar cli-
nicamente aparentes at aps os 20 anos. A evolu-
o impossvel de predizer. As GMSI so tam-
bm associadas a outras doenas (ver TABELA
140.1). Nessas circunstncias, os componentes M
sricos podem representar respostas de anticorpos
incomuns a estmulos antignicos prolongados.
A avaliao laboratorial geralmente mostra nveis
sricos baixos de protena M (< 3g/dL) ou na urina
(< 300mg/24h) que so estveis com o tempo, n-
veis normais de outras imunoglobulinas sricas e sem
leses sseas ou proteinria de Bence Jones; a me-
dula ssea mostra apenas leve plasmocitose.
No se recomenda nenhum tratamento. Os pa-
cientes devem ser observados quanto a alteraes
clnicas e imunoqumicas cada 4 a 6 meses.
MACROGLOBULINEMIA
(Macroglobulinemia Primria ou de Waldenstrm)
uma discrasia plasmocitria maligna de clulas
B que normalmente sintetizam e secretam IgM.
Patognese e classificao
(Para classificao e caractersticas das imunoglo-
bulinas, ver CLULAS B E IMUNIDADE HUMO-
RAL no Cap. 146.)
Normalmente, a produo de imunoglobulinas
heterognea (policlonal), com cada clone plas-
mocitrio secretando apenas uma cadeia pesada
(gama [], mi [], alfa [], delta [] ou psilon [])
e uma cadeia leve (kapa [] ou lambda []) duran-
te seu ciclo vital. Um ligeiro excesso de cadeias
leves normalmente produzido e pequenas quanti-
dades de cadeias leves policlonais ( 40mg por 24h)
so excretadas na urina de pessoas saudveis.
A proliferao desproporcional de um clone re-
sulta em um aumento correspondente ao nvel s-
rico de seu produto molecular secretado, a prote-
na imunoglobulnica monoclonal (protena M). A
protena M prontamente detectada como um alto
pico simtrico homogneo (pico M) com mobili-
dade
2
, ou eletroforese srica ou urinria. A
imunofixao ou imunoeletroforese necessria
para identificar a classe de cadeias pesada e leve da
protena. A magnitude do pico M relacionada ao
nmero de clulas na produo corprea de prote-
na M; assim, essas protenas so marcadores de
clones de clulas B.
A maioria das protenas M parece ser produtos
normais de um nico clone que se tornou superabun-
dante; no so qualitativamente anormais. Algumas
protenas M mostram atividade de anticorpos, mais
freqentemente direcionada para auto-antgenos e
antgenos bacterianos. A anlise recente sugere que
a expresso dos genes imunoglobulnicos que indu-
zem a produo de protenas M ocorre de forma an-
tigenicamente dirigida.
Os nveis sricos de imunoglobulinas, ao contr-
rio da imunoglobulina monoclonal, comumente se
reduzem. A produo prejudicada de imunoglobuli-
na em mielomas mltiplos pode ser devido pre-
sena de um moncito ou macrfago que suprime a
maturao de clulas B normais em plasmcitos que
secretam anticorpos. As discrasias plasmocitrias
variam de condies assintomticas, aparentemente
estveis (em que apenas a protena est presente), a
Merck_11b.p65 02/02/01, 13:46 949
Dentre os pacientes com gamopatia monoclo-
nal, 12% apresentam macroglobulinemia. Peque-
nos componentes monoclonais IgM so encontra-
dos no soro em cerca de 5% dos pacientes com lin-
foma no-Hodgkin de clulas B; esta circunstncia
foi denominada linfoma macroglobulinmico. Adi-
cionalmente, protenas IgM esto ocasionalmente
presentes em pacientes com leucemia linfoctica
crnica ou outras doenas linfoproliferativas.
A macroglobulinemia clinicamente distinta do
mieloma e outras discrasias celulares plasmocitrias;
assemelha-se doena linfomatosa. A causa des-
conhecida. Os homens so afetados mais freqente-
mente que as mulheres; a mdia de idade 65 anos.
Muitas manifestaes clnicas de macroglobuli-
nemia so devidas a grandes quantidades de macro-
globulina de alto peso molecular circulante no plas-
ma. Algumas dessas protenas M monoclonais so
anticorpos direcionados IgG autloga (fatores
reumatolgicos) ou a antgenos I (crioaglutininas).
Sintomas e sinais
A maioria dos pacientes assintomtica, mas
muitos apresentam-se com manifestaes da sn-
drome de hiperviscosidade: fadiga, fraqueza, san-
gramento cutneo e mucoso, distrbios visuais,
cefalia e diversas outras manifestaes neurol-
gicas variveis. Quando predominam alteraes
cardiopulmonares, elas esto associadas a uma fa-
lha circulatria causada por aumento do volume
plasmtico. Sensibilidade ao frio ou fenmeno de
Raynaud pode-se associar com a presena de uma
crioglobulina ou crioaglutinina. Alguns pacientes
apresentam como problema principal infeces
bacterianas recidivantes.
O exame pode mostrar linfadenopatia genera-
lizada, prpura, hepatosplenomegalia e ingurgi-
tamento acentuado e estreitamento localizado de
veias retinianas, as quais se assemelham a salsi-
chas ligadas. A amiloidose ocorre em 5% dos
pacientes.
Diagnstico
A maioria dos diagnsticos de gamopatia mo-
noclonal precede-se de descoberta incidental de
protena srica total elevada ou anemia. O diag-
nstico estabelecido pela demonstrao tpica
de pico M eletroforese de protena srica que
TABELA 140.1 CLASSIFICAO DAS DISCRASIAS PLASMOCITRIAS (DP)
Categoria Categoria Categoria Categoria Categoria Sintomas Sintomas Sintomas Sintomas Sintomas Distrbios Distrbios Distrbios Distrbios Distrbios Comentrios e exemplos Comentrios e exemplos Comentrios e exemplos Comentrios e exemplos Comentrios e exemplos
Discrasias
plasmocitrias
malignas
Sintomticas, pro-
gressivas
Macroglobulinemia IgM
Mieloma mltiplo IgG, IgA, somente cadeias leves (Bence
Jones), IgD, IgE, no secretora
Amiloidose sistmica pri-
mria no hereditria
Geralmente s cadeias leves (Bence Jones),
mas ocasionalmente molculas intactas de
imunoglobulinas (IgG, IgA, IgM, IgD)
Doenas de cadeia pesada Doena de cadeia pesada IgG (cadeia )
Doena de cadeia pesada IgA (cadeia )
Doena de cadeia pesada IgM (cadeia )
Doena de cadeia pesada IgD (cadeia )
Gamopatia
monoclonal
de significado
desconhecido
Associada a neoplasias
no linforreticulares
Especialmente carcinomas de prstata, rim,
trato GI, mama e rvore biliar
Assintomtica,
geralmente no
progressiva
Associada a condies
inflamatrias crnicas
e infecciosas
Colecistite crnica, osteomielite, TB, pielo-
nefrite, artrite reumatide
Associada a vrios ou-
tros distrbios
Lquen mixedematoso, doena heptica, ti-
reotoxicose, anemia perniciosa, miastenia
grave, doena de Gaucher, hipercoleste-
rolemia familiar, sarcoma de Kaposi
Ocorre em indivduos aparentemente sadios;
incidncia relacionada idade
Discrasias
plasmocitrias
transitrias
Associada hipersensibilidade a drogas,
infeces virais e cirurgia cardaca
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comprova ser a IgM atravs de imunoeletrofore-
se ou imunofixao.
A anemia moderada com grande formao de
rouleaux e VHS muito alta so caractersticas.
Ocasionalmente ocorrem leucopenia, linfocitose
relativa e trombocitopenia. As crioglobulinas, o
fator reumatide ou as crioaglutininas podem estar
presentes; neste ltimo caso, o teste de Coombs
direto geralmente positivo. Podem estar presen-
tes diversos distrbios de coagulao e de funo
plaquetria. Os resultados dos estudos sangneos
de rotina podem ser confusos na presena de uma
crioprotena ou se a viscosidade estiver acentuada-
mente aumentada. As imunoglobulinas normais
esto diminudas em metade dos pacientes.
Os estudos imunoeletroforticos de urina concen-
trada freqentemente mostram uma cadeia leve mo-
noclonal (geralmente ), mas a proteinria de Bence
Jones flagrante incomum. Os raios X dos ossos
mostram osteoporose, mas as leses lticas so raras.
Os estudos de medula ssea mostram um aumento
varivel nos plasmcitos, linfcitos e linfcitos plas-
macitides. O material do cido peridico de Schiff
(PAS)-positivo pode estar presente em clulas linfi-
des, e o nmero de mastcitos pode estar aumentado.
Alm disso, a bipsia linfonodal freqentemente
interpretada como linfoma linfoctico plasmactico ou
bem diferenciado, difuso.
A sndrome da hiperviscosidade pode ser diag-
nosticada pelo achado fundoscpico de veias reti-
nianas semelhantes a salsichas ligadas. Hemorra-
gias retinianas, exsudatos, microaneurismas e pa-
piledema indicam estdios muito avanados. A vis-
cosidade srica relativa geralmente > 4,0 (nor-
mal, 1,4 a 1,8) em pacientes com a sndrome da
hiperviscosidade.
A evoluo varivel, mas tende a ser mais be-
nigna que a do mieloma. A sobrevida mdia de
cerca de 5 a 7 anos. Idade > 60 anos, anemia e crio-
globulinemia associam-se a uma sobrevida menor.
Freqentemente, os pacientes no necessitam de
tratamento por muitos anos. Se houver hipervis-
cosidade, o tratamento inicial consiste em plasma-
ferese, que reverte rapidamente as anormalidades
neurolgicas e hemorrgicas causadas por nveis
altos de IgM. A plasmaferese quase sempre neces-
sita repetio.
Em geral, em alguns pacientes, necessria a
quimioterapia a longo prazo com agentes alqui-
lantes orais, geralmente clorambucil; entretanto,
pode ocorrer a toxicidade da medula ssea (ver
em MIELOMA MLTIPLO, adiante). Pode-se utili-
zar o clorambucil 0,03 a 0,09mg/kg ao dia ou pul-
sos de 0,25mg/kg ao dia por 4 dias a cada 4 a 6
semanas. Melfalan ou ciclofosfamida, administra-
dos da mesma forma que para o mieloma mlti-
plo, so possveis alternativas, e prednisona oral
(1mg/kg ao dia por 4 dias a cada 4 a 6 semanas)
pode ser acrescentada. Resultados recentes com o
anlogo purnico, fludarabina, e 2-clorodesoxia-
denosina tm sido encorajadores e oferecem al-
ternativas a pacientes no responsivos s drogas
alquilantes orais padro. O interferon reduz a pro-
tena M em alguns pacientes.
MIELOMA MLTIPLO
(Mieloma Plasmocitrio; Mielomatose)
uma doena neoplsica progressiva caracteri-
zada por plasmocitomas medulares (tumores
plasmocitrios da medula) e superproduo de
uma imunoglobulina monoclonal completa (IgG,
IgA, IgD ou IgE) ou protena de Bence Jones
(cadeias leves livres monoclonais ou ).
O mieloma mltiplo geralmente associado a
leses osteolticas mltiplas, hipercalcemia, ane-
mia, leso renal e suscetibilidade aumentada a in-
feces bacterianas; a produo normal de imuno-
globulinas est prejudicada. A incidncia estima-
da em 2 a 3/100.000 pessoas, a proporo homem:
mulher 1,6:1, e a maioria dos pacientes tm > 40
anos. A prevalncia em negros duas vezes maior
que em brancos.
A etiologia desconhecida. A relao sugerida
pelo achado de sarcoma de Kaposi associado ao
herpesvrus nas clulas dendrticas das culturas de
mieloma dos pacientes. Este vrus codifica um ho-
mlogo da interleucina-6; a interleucina-6 humana
promove o crescimento do mieloma e estimula a
reabsoro do osso.
A clula de origem especfica desconhecida.
A anlise das seqncias genticas imunoglobul-
nicas e os marcadores celulares de superfcie suge-
rem a transformao maligna de uma clula cen-
tral ps-germinal.
Patologia
Desenvolvem-se osteoporose ou leses osteolti-
cas isoladas ou difusas, geralmente na pelve, espi-
nha, costelas e crnio. As leses so devido reposi-
o ssea pela expanso de plasmacitomas ou um fator
secretado por plasmcitos malignos (fator ativador
de osteoclastos). As leses osteolticas so geralmen-
te mltiplas mas ocasionalmente so massas intra-
medulares solitrias. Os plasmocitomas extra-sseos
so incomuns, mas podem ocorrer em qualquer r-
go, especialmente no trato respiratrio superior.
Merck_11b.p65 02/02/01, 13:46 951
Os plasmacitomas produzem IgG em cerca de
55% de pacientes com mielomas e IgA em cerca
de 20% desses pacientes com IgG e IgA, 40% tam-
bm tm proteinria de Bence Jones. O mieloma
de cadeia leve encontrado em 15 a 20% dos pa-
cientes; seus plasmcitos secretam apenas cadeias
leves monoclonais livres (protenas de Bence Jones
ou ) e o pico M est geralmente ausente na ele-
troforese srica. Os pacientes com o subgrupo de
cadeia leve tendem a apresentar maior incidncia
de leses sseas lticas, hipercalcemia, insuficin-
cia renal e amiloidose que outros pacientes com
mieloma. O mieloma IgD responsavel por cerca
de 1% dos casos; os nveis sricos so quase sem-
pre relativamente baixos; a proteinria de Bence
Jones acentuada (tipo 80 a 90%) caracterstica.
Somente alguns casos de mieloma IgE foram rela-
tados. O mieloma no secretor (pico M no soro ou
urina) muito raro (< 1% dos casos).
Os depsitos de amilides (ver Cap. 18) ocor-
rem em 10% dos pacientes com mieloma e so es-
pecialmente provveis naqueles com proteinria de
Bence Jones.
Sintomas e sinais
As apresentaes mais comuns incluem dor es-
queltica persistente inexplicada (especialmente nas
costas ou trax), insuficincia renal ou infeces bac-
terianas recidivantes. As fraturas patolgicas e colap-
so vertebral so comuns; o ltimo pode levar com-
presso da medula espinhal e paraplegia. A insufi-
cincia renal (mieloma renal) pode ser causada por
formao de cilindros nos tbulos renais, atrofia de
clulas epiteliais tubulares e fibrose intersticial. A ane-
mia, algumas vezes com fraqueza e fadiga, predomi-
na em alguns pacientes e poucos apresentam mani-
festaes da sndrome de hiperviscosidade (ver MA-
CROGLOBULINEMIA, anteriormente). A linfadenopa-
tia e a hepatosplenomegalia so raras.
Diagnstico
No paciente com protena M no soro, um dos
trs achados preenche os critrios para o diagns-
tico de mieloma; camadas ou agregados de plas-
mcitos, leses osteolticas (sem evidncia de car-
cinoma metasttico ou doena granulomatosa), ou
proteinria de Bence Jones > 300mg/24h.
Os exames sangneos mostram anemia normo-
ctica e normocrmica com formao de rouleaux.
A contagem de leuccitos e plaquetas geralmente
normal. A VHS, em geral, est acentuadamente
elevada, algumas vezes > 100mm/h e uria, a crea-
tinina e o cido rico sricos esto freqentemente
elevados. Um hiato aninico baixo algumas vezes
se encontra presente. A hipercalcemia encontra-
da em cerca de 10% dos pacientes. O nvel srico
de
2
-microglobulina est freqentemente elevado
e correlaciona-se com a massa celular do mieloma.
A proteinria comum devido ao excesso de sn-
tese e secreo de cadeias leves monoclonais livres.
Os testes qumicos urinrios com tira de papel no
so confiveis na deteco de protena de Bence Jones,
e os testes trmicos quase sempre so enganosos, mas
os cidos sulfossaliclico e toluenossulfnico consti-
tuem testes de triagem teis. rara a albuminria signi-
ficante no mieloma; sua presena sugere amiloidose
coexistente ou doena de deposio de cadeia leve.
A eletroforese de protenas sricas mostra um
pico M alto, afilado e homogneo em cerca de 80%
dos casos; a mobilidade do pico pode se situar em
qualquer ponto desde a regio
2
at a regio lenta
. Os 20% restantes dos pacientes sintetizam somente
cadeias leves monoclonais livres (protena de Bence
Jones) e seu padro eletrofortico srico mostra hi-
pogamaglobulinemia sem um pico M. Entretanto,
essencialmente, em todos os pacientes com mielo-
ma de cadeia leve demonstrvel um pico M homo-
gneo na eletroforese de protenas de urina concen-
trada. A imunoeletroforese ou imunofixao, empre-
gando anti-soros monoespecficos, identifica a clas-
se imunoglobulnica do pico M no soro ou na urina.
Os raio X dos ossos podem mostrar leses lticas
tpicas em sacabocados ou osteoporose difusa. As
leses osteoblsticas so raras e, portanto, a cinti-
lografia ssea por radionucldeos geralmente no
til. A imagem por ressonncia magntica
(IRM) pode ser til, particularmente no prognsti-
co dos resultados em pacientes no estdio inicial
da doena.
A aspirao e bipsia da medula ssea geral-
mente mostra nmero aumentado de plasmcitos
em vrios estgios de maturao; raramente o n-
mero de plasmcitos normal. A morfologia plas-
mocitria no se correlaciona com a classe de imu-
noglobulina sintetizada. Apesar de camadas e gru-
pos de plasmcitos serem diagnsticos de tumores
medulares, o mieloma uma doena disseminada
e geralmente s se observa inicialmente plasmoci-
tose inespecfica modesta.
A doena progressiva, mas um bom tratamen-
to melhora a qualidade e durao da vida. Aproxi-
madamente 60% dos pacientes tratados mostram
melhora objetiva. A sobrevida mdia de cerca de
2,5 a 3 anos, mas isto varia de acordo com a exten-
so da doena ao diagnstico, medidas de suporte
adequadas e resposta s drogas. Ao diagnstico, os
nveis de protena M no soro ou urina, nveis sri-
cos elevados de
2
-microglobulina, leses sseas
difusas, hipercalcemia, anemia e insuficincia re-
nal so sinais prognsticos desfavorveis.
Merck_11b.p65 02/02/01, 13:46 952
A manuteno da deambulao vital para a pro-
teo contra a hipercalcemia e qualidade ssea.
Analgsicos e doses paliativas de radioterapia (18
a 24Gy) administradas em reas localizadas de en-
volvimento sseo sintomtico melhoram significa-
tivamente a dor. Entretanto, a radioterapia pode pre-
judicar a capacidade do paciente receber doses ci-
totxicas de quimioterapia sistmica. Todos os pa-
cientes devem receber pamidronato (90mg IV ao
ms), que reduz as complicaes esquelticas e di-
minui a dor ssea e a necessidade de analgsicos.
Este tratamento tambm pode melhorar a sobrevida.
A hidratao adequada tambm essencial (a
desidratao antes de uma urografia excretora pode
precipitar insuficincia renal oligrica aguda em
pacientes com proteinria de Bence Jones). Mes-
moos pacientes com proteinria de Bence Jones
macia e prolongada ( 10 a 30g ao dia) apresen-
tam poucas evidncias de insuficincia renal fun-
cional se forem bem hidratados (dbito urinrio
> 2.000mL ao dia).
A prednisona, 60 a 80mg ao dia, VO, til para o
controle de hipercalcemia; o pamidronato pode ser til
nos casos refratrios ver anteriormente). Embora a
maioria dos pacientes no necessite de alopurinol,
300mg ao dia, VO, controla a hiperuricemia. Indicam-
se antibiticos para infeces bacterianas documenta-
das, mas a antibioticoterapia profiltica no recomen-
dada. A maioria dos pacientes sofre de infeces ape-
nas durante a neutropenia induzida por quimioterapia.
Tem-se demonstrado em alguns estudos que a imuno-
globulina profiltica IV reduz o risco de infeces.
Entretanto, deve ser reservada a pacientes seleciona-
dos com infeces recorrentes. Indica-se transfuso de
concentrado de hemcias para anemia sintomtica. A
eritropoietina recombinante muito eficaz na reverso
da anemia, especialmente em pacientes com disfuno
renal; entretanto, seu uso deve ser limitado a pacientes
nos quais a quimioterapia no eleva a Hb.
Quimioterapia A resposta quimioterapia
indicada pela diminuio de protena M no soro ou
na urina. A quimioterapia convencional raramente
elimina a protena M; entretanto, a melhora objeti-
va (reduo de 50% da protena M srica ou uri-
nria) quase sempre ocorre aps o uso de agentes
alquilantes orais (melfalan ou ciclofosfamida). A
sobrevida mdia pode ser prolongada 3 a 7 vezes.
A prednisona (1mg/kg ao dia por 4 dias, a cada
4 a 6 semanas ou outro glicocorticide) deve ser
utilizada com melfalan ou ciclofosfamida. Os gli-
cocorticosterides podem ser utilizados isolada-
mente no tratamento de pacientes com diagnstico
recente de mieloma.
O melfalan pode ser administrado (0,25mg/kg
ao dia, por 4 dias, a cada 4 a 6 semanas). Aproxi-
madamente 2 semanas aps a administrao, deve
ser obtida a contagem leucocitria ao nadir; se os
leuccitos estiverem > 3.000L, a dose pode ser
inadequada. A prednisona, administrada intermi-
tentemente (1mg/kg ao dia, por 4 dias, a cada 6
semanas) pode melhorar a resposta ao melfalan. A
ciclofosfamida (200mg ao dia por 5 a 7 dias, em
seguida, 50 a 100mg ao dia, para manuteno) pa-
rece ser to eficaz quanto o melfalan. Visto que po-
dem se desenvolver leucopenia e trombocitopenia
com estes agentes, devem ser rigorosamente
monitoradas as contagens de leuccitos e plaquetas.
Leucemia no linfoctica aguda ou mielodispla-
sia ocorre numa minoria de pacientes responsivos,
o que pode estar relcionado exposio a agentes
mutagnicos (agentes alquilantes e irradiao). Des-
se modo, deve ser assegurado que o paciente rece-
ba tratamento pelo mais breve perodo de tempo
necessrio. A continuao da quimioterapia tem de-
monstrado melhorar a sobrevida.
Quimioterapia com altas doses, ou seja, o uso
de esquemas agressivos de mltiplas drogas requer
suporte hematopoitico, parece promissor, embora
a melhora na sobrevida como um todo tenha sido
difcil de demonstrar em estudos randomizados.
Uma vez que o agente alquilante deve ser evitado
em tratamento de altas doses (danifica as clulas-
tronco hematopoiticas), a vincristina infusional e
a doxorrubicina oral, com dexametasona, devem
ser consideradas antes do transplante. O tratamen-
to com altas doses, aps o transplante autlogo de
medula ssea, em pacientes que anteriormente re-
ceberam muitos cursos de quimioterapia conven-
cional, demonstrou ter melhorado as taxas de re-
misso e sobrevida em um estudo.
Suporte de clulas-tronco perifricas autlogas
tem substitudo amplamente o transplante de medula
ssea em pacientes com mieloma submetendo-se a
quimioterapia mieloablativa. Este procedimento deve
ser considerado em pacientes < 70 anos, com doena
estvel ou responsiva, aps tratamento com vrios cur-
sos de quimioterapia convencional. Entretanto, a mor-
talidade relacionada ao tratamento alta.
Terapia de manuteno tem sido experimenta-
da com drogas no quimioteraputicas, incluindo
interferon, que prolonga a remisso na sobrevida
total. Os glicocorticides esto sendo avaliados.
DOENAS DE
CADEIA PESADA
So discrasias plasmocitrias neoplsicas, carac-
terizadas por superproduo homognea de ca-
deia pesadas de imunoglobulinas monoclonais.
Na maioria das discrasias plasmocitrias, as
protenas M so estruturalmente semelhantes s
Merck_11b.p65 02/02/01, 13:46 953
molculas normais de anticorpos. Ao contrrio,
nas doenas de cadeia pesada so produzidas imu-
noglobulinas monoclonais incompletas (parapro-
tenas verdadeiras). Linfcitos ou plasmcitos
anormais secretam os diversos componentes de
cadeia pesada (alfa [], gama [], mi [] ou delta
[]) sem cadeias leves (a doena da cadeia pesa-
da ainda no foi descrita). A maioria das pro-
tenas de cadeia pesada constituda por frag-
mentos de suas contrapartes normais, com dele-
es internas de tamanho varivel; estas dele-
es parecem resultar de mutaes estruturais.
O quadro clnico mais semelhante ao do linfo-
ma que do mieloma mltiplo.
Doena de cadeia pesada
IgA (cadeia )
Esta a doena de cadeia pesada mais comum,
e tende a surgir em pessoas jovens na maioria
entre 10 e 30 anos de idade. Ela geografica-
mente concentrada no Oriente Mdio e asseme-
lha-se ao linfoma do Mediterrneo ou doena
imunoproliferativa do intestino delgado. O qua-
dro clnico surpreendentemente uniforme e
quase todos os pacientes apresentam-se com lin-
foma abdominal difuso e sndrome de malabsor-
o. O exame histopatolgico revela atrofia
vilosa e infiltrao macia da lmina prpria do
intestino com linfcitos, plasmcitos ou imuno-
blastos. O infiltrado celular pode ser pleomrfi-
co e no evidentemente maligno, conforme os
critrios histopatolgicos. Os linfonodos mesen-
tricos podem mostrar uma infiltrao plasmo-
citria semelhante, mas os gnglios perifricos,
a medula, o fgado e o bao geralmente no so
envolvidos. No se observam leses osteolticas
nos raios X dos ossos. Pode-se no observar um
pico M discreto na eletroforese de protenas s-
ricas, geralmente existe uma ampla faixa das re-
gies
2
e ou uma frao diminuda. O diag-
nstico imunoqumico requer a deteco de um
componente anormal imunoeletroforese reati-
va com anti-soro anti-IgA mas no com anti-soro
anticadeia leve. A protena anormal est presen-
te nas secrees intestinais e pode ser encontra-
da na urina concentrada. No h proteinria de
Bence Jones.
Aps tratamento com corticosterides, dro-
gas citotxicas e antibiticos de largo espectro,
diversos casos de remisses prolongadas foram
relatados. Em vista das respostas aos antibiticos
isolados e da incidncia geogrfica peculiar da
doena, a doena de cadeia pode representar
uma resposta imune aberrante a um parasita ou
outro microrganismo. Raramente se relata uma
forma respiratria da doena.
IgG (cadeia )
J foram relatados mais de 100 casos, primaria-
mente em homens idosos, com poucos relatos em
crianas. Doenas crnicas associadas incluem AR,
sndrome de Sjgren, LES, TB, miastenia grave, sn-
drome hipereosinoflica, anemia hemoltica auto-
imune e tireoidite. O quadro clnico assemelha-se
ao do linfoma maligno, com linfadenopatia e he-
patosplenomegalia como achados usuais. O ede-
ma palatal est presente em cerca de um quarto
dos pacientes. Ocorrem febre, infeces recorren-
tes e redues em nveis normais de imunoglobu-
lina. Anemia, leucopenia, trombocitopenia, eosi-
nofilia e linfcitos ou plasmcitos atpicos circu-
lantes so achados comuns.
O diagnstico baseado na demonstrao
imunoeletrofortica ou por imunofixao de frag-
mentos livres homogneos de cadeia pesada de IgG
na urina ou no soro. No existem evidncias de
produo associada monoclonal de cadeia leve.
Dentre os pacientes, metade apresenta componen-
tes sricos monoclonais (geralmente amplos e he-
terogneos) > 1g/dL e 50% apresentam protein-
ria > 1g/24h. Foram relatadas protenas de cadeia
pesada pertencentes a cada uma das 4 subclasses
de IgG, mas a subclasse G3 especialmente co-
mum. A histopatologia ganglionar e da medula
ssea varivel. So raras as leses lticas nos raios
X de ossos da maioria dos pacientes. Raramente
encontram-se depsitos amilides necropsia.
A sobrevida mdia de aproximadamente 1 ano,
mas varia de alguns meses a > 5 anos. O bito geral-
mente resulta de infeco bacteriana ou malignidade
progressiva. Os agentes alquilantes, vincristina, ou
corticosterides e radioterapia podem produzir remis-
ses temporrias.
IgM (cadeia)
O quadro clnico desta doena rara geralmente o
da leucemia linfoctica crnica de longa durao ou
de outra doena linfoproliferativa. A doena rara.
Os pacientes afetados apresentam primariamente en-
volvimento visceral (fgado, bao, linfonodos abdo-
minais) com linfadenopatia perifrica discreta. Esto
presentes plasmcitos vacuolizados caractersticos na
medula ssea em dois teros dos pacientes e, nesse
caso, so virtualmente patognomnicos. A protein-
ria de Bence Jones (tipo ) est presente em 10 a 15%
dos pacientes, podendo ocorrer fraturas patolgicas
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CAPTULO 141 DISTRBIOS DO BAO / 955
e amiloidose. A eletroforese de protenas sricas de
rotina normal e mostra hipogamaglobulinemia.
O diagnstico geralmente feito pelo achado
de um componente srico que migra rapidamente
e reage com o anti-soro contra cadeias , mas no
com anti-soros contra cadeias leves. Raramente
encontram-se cadeias livres na urina. As cadeias
leves monoclonais no esto estruturalmente li-
gadas a cadeias , embora aparentemente sejam
sintetizadas pelas mesmas clulas; a razo para
esta falta de ligao no clara, mas pode ser cau-
sada pela natureza da deleo das cadeias pesa-
das anormais.
Doena de cadeia pesada IgD
(cadeia)
Somente um caso foi relatado. O paciente era
um homem idoso com quadro clnico semelhante
ao do mieloma mltiplo. Estavam presentes plas-
mocitose medular acentuada e leses osteolticas
cranianas. Observava-se um pequeno pico M na
eletroforese de protenas sricas, que reagia com o
anti-soro monoespecfico anti-IgD, mas no espe-
cificamente com outros anti-soros contra cadeias
leves ou pesadas. No havia proteinria. Ocorreu
bito devido insuficincia renal.
141/DISTRBIOS DO BAO
(Ver tambm SNDROMES DE DEFICINCIA ESPLNICA no Cap. 147.)
Pela estrutura e funo o bao compreende dois
rgos um imunolgico, a polpa branca, que con-
siste de bainhas linfticas periarteriais e centros
germinativos, e um fagoctico, a polpa vermelha,
que consiste de macrfagos e granulcitos alinha-
dos ao longo dos espaos vasculares (cordes e si-
nusides).
Funes da polpa branca A polpa branca
gera anticorpos humorais protetores (auto-anti-
corpos inapropriados contra elementos sang-
neos circulantes tambm podem ser sintetizados,
como na prpura trombocitopnica imunolgica
[PTI] ou nas anemias imunes Coombs-positivas).
A produo e maturao de clulas B e T tam-
bm ocorrem na polpa branca, como em outros
rgos linfides.
Funes de polpa vermelha A polpa vermelha
remove material particulado indesejado (como bact-
rias ou elementos sangneos senescentes). Nas ci-
topenias imunes (prpura trombocitopnica imu-
nolgica, anemias hemolticas Coombs-positivas,
algumas neutropenias), a fagocitose de clulas reco-
bertas por anticorpos pelos macrfagos da polpa ver-
melha e granulcitos subjacente sua destruio.
A polpa vermelha tambm serve como um reserva-
trio de elementos sangneos, especialmente leu-
ccitos e plaquetas. A seleo e a identificao re-
movem os corpsculos eritrocitrios de incluso, por
exemplo, corpsculos de Heinz (precipitados de glo-
bina insolvel), corpsculos de Howell-Jolly
(fragmentos nucleares) e ncleos inteiros de hem-
cias); assim, aps esplenectomia encontram-se ha-
bitualmente hemcias nucleadas circulantes. Nor-
malmente, a hematopoiese, outra funo da polpa
vermelha, ocorre no bao somente durante a vida
fetal. Alm da vida fetal, a leso aos sinusides me-
dulares (como na fibrose ou tumores), pode permitir
a circulao e a repopulao de clulas-tronco he-
matopoiticas no bao e no fgado de adultos (ver
MIELOFIBROSE no Cap. 130 e SNDROME MIELODIS-
PLSICA no Cap. 138).
HIPERESPLENISMO
So diversas sndromes em que a citopenia circu-
lante est associada esplenomegalia.
Os achados mais importante no hiperesplenis-
mo incluem: 1. esplenomegalia; 2. reduo dos n-
veis de um ou mais elementos celulares sangneos,
resultando em anemia, leucopenia, trombocitopenia
ou uma combinao destes, em associao com
hiperplasia dos precursores medulares do tipo ce-
lular deficiente; e 3. correo das citopenias por
esplenectomia.
Etiologia
As anormalidades do bao quase sempre so
secundrias a outros distrbios primrios (ver
TABELA 141.1). A cirrose heptica ou a trombo-
se de veia porta ou esplnica, resultando em es-
plenomegalia congestiva (ver adiante) uma causa
freqente de hiperesplenismo. Doenas mielo-
proliferativas, linfoproliferativas, de depsito (por
exemplo, doena de Gaucher) e do tecido con-
juntivo so as mais comumente encontradas em
climas temperados, enquanto as doenas infec-
ciosas (por exemplo, malria e calazar) predo-
minam nos trpicos.
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Patognese
O hiperseqestro de sangue em um bao grande
o mecanismo predominante da citopenia no hi-
peresplenismo evidenciado pelo seguinte: 1. dimi-
nuio importante da contagem de leuccitos e pla-
quetas observada no sangue venoso esplnico (em
relao ao sangue arterial); 2. h acmulo irregular
de hemcias ou plaquetas marcadas com cromo
radioativo (
51
Cr) em baos aumentados, indicando
captura preferencial; 3. transplantes de baos vi-
veis, colocados em cmaras de difuso na cavida-
de peritoneal de animais esplenectomizados, no
apresentam efeito sobre as contagens sangneas,
o que argumenta fortemente contra a existncia de
um fator humoral esplnico; 4. a adrenalina injetada
em animais de laboratrio leva contrao esplnica
e elevao concomitante de leuccitos perifricos e
contagem de plaquetas; esta resposta pode ser bas-
tante irregular em pacientes hiperesplnicos, sugerin-
do que elementos sangneos excessivamente seqes-
trados possam ser liberados pela droga.
A esplenomegalia ocorre na maioria das anemias
hemolticas crnicas, sugerindo que o crescimento
esplnico pode ser estimulado por aumento em sua
carga de trabalho (ou seja, captura e destruio de
hemcias anormais). A espiral viciosa comumente
observada na hemlise de diversos estados hemo-
lticos crnicos (por exemplo, esferocitose heredi-
tria e talassemia) pode refletir esta hipertrofia re-
lacionada ao trabalho e a esplenectomia pode ter
um grande valor benfico nestes casos. O tecido
esplnico, quando estimulado, para se tornar hiper-
plsico pela hemlise crnica, pode ser no discri-
minante em sua hiperfuno; portanto, a tromboci-
topenia e a leucopenia so achados comuns de
muitas doenas hemolticas crnicas. Do mesmo
modo, podem ocorrer citopenias transitrias e ines-
pecficas comuns em pacientes com esplenomega-
lia aguda provocada por diversos microrganismos
circulantes (por exemplo, endocardite bacteriana
subaguda, tuberculose miliar, hepatite infecciosa,
psitacose e mononucleose infecciosa).
Sintomas e sinais
A maioria dos sintomas e sinais de hiperesplenis-
mo relaciona-se com a doena de base. Alm da es-
plenomegalia palpvel, pode-se encontrar saciedade
precoce que pode ser provocada por invaso do bao
aumentado no estmago. Dor no quadrante superior
esquerdo ou atrito esplnico sugerem infarto esplni-
co. Sopros epigstricos e esplnicos secundrios ao
TABELA 141.1 ETIOLOGIAS COMUNS DO HIPERESPLENISMO
Esplenomegalia congestiva
Cirrose do fgado
Compresso externa ou trombose de veia porta ou esplnica
Doenas inflamatrias e infecciosas
Infeces agudas, por exemplo, mononucleose infecciosa, hepatite infecciosa, endocardite bacteriana subaguda,
psitacose
Infeces crnicas, por exemplo, TB miliar, malria, brucelose, calazar, sfilis
Sarcoidose
Amiloidose
Doenas de tecido conjuntivo, por exemplo, LES e sndrome de Felty
Doenas linfo e mieloproliferativas
Mielofibrose com metaplasia mielide
Linfomas, por exemplo, a doena de Hodgkin
Leucemias, especialmente linfoctica crnica e mieloctica crnica
Policitemia vera
Anemias hemolticas crnicas, geralmente congnitas
Anormalidades da forma das hemcias, por exemplo, esferocitose hereditria, eliptocitose hereditria
Hemoglobinopatias incluindo talassemias, variantes falciformes (por exemplo, doena Hb, S-C), anemias
hemolticas congnitas de corpsculos de Heinz
Enzimopatias eritrocitrias, por exemplo, deficincia de quinase pirvica
Doenas de depsito
Lipides, por exemplo, doenas de Gaucher, de Niemann-Pick e de Hand-Schler-Christian
No lipides doena de Letterer-Siwe
Cistos esplnicos
Geralmente devido resoluo de hematoma prvio intra-esplnico
Adaptado a partir de Williams WJ, et al: Hematology. New York, McGraw-Hill Book Company, 1976.
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CAPTULO 141 DISTRBIOS DO BAO / 957
retorno irregular do sangue de um bao maciamente
aumentado, podem ser prenncios de sangramento
de varizes esofgicas. A citopenia pode resultar em
infeces, quando a contagem granuloctica absoluta
estiver < 1.000/L, prpura ou sangramento mucoso,
quando a contagem de plaquetas estiver baixa, ou sin-
tomas de anemia.
Abordagem diagnstica
Como o hiperesplenismo o resultado de mui-
tos distrbios primrios (ver TABELA 141.1), a se-
qncia de procedimentos diagnsticos determi-
nada pela avaliao dos dados clnicos.
Esfregao sangneo perifrico Visto que mui-
tas leses hematolgicas esto associadas espleno-
megalia congestiva, os achados perifricos especficos
podem fornecer evidncias para o diagnstico etiol-
gico (por exemplo, linfocitose na leucemia linfoctica
crnica, esferocitose na esferocitose hereditria). As
plaquetas raramente esto < 50.000/L e apresentam
um baixo volume plaquetrio mdio. Os leuccitos es-
to reduzidos em nmero, exceto nas leucemias. Ba-
sfilos, eosinfilos ou hemcias nucleadas ou em gota
em nmero excessivo sugerem distrbios mieloproli-
ferativos.
Exame de medula ssea Os achados de medu-
la ssea incluem hiperplasia celular aumentada na
linha (ou linhas) celulares, que se reduzem na circu-
lao e manifestam-se como citopenia perifrica, in-
filtrao linfocitria nos distrbios linfoproliferati-
vos; hiperplasia de elementos mielides nos distr-
bios mieloproliferativos; aumento de blastos nas leu-
cemias agudas; fibrose na metaplasia mielide; pre-
sena de agregados colorao por cido peridico
de Schiff (PAS), na amiloidose, e macrfagos carre-
gados de lipdeos na doena de Gaucher e nas doen-
as de depsito.
Exames por imagem A varredura com colide
marcado com tecncio um mtodo no invasivo
confivel para identificar o bao como uma massa
no quadrante superior esquerdo e pode identificar
uma patologia intra-esplnica. A TC pode ser usa-
da para definir o tamanho do bao e anormalidades
extrnsecas e intrnsecas caractersticas de vrias
leses. A IRM pode fornecer dados semelhantes
aos da TC e tambm definir os padres de fluxo
sangneo; especialmente til em detectar trom-
boses da veia porta ou esplnica.
Estudos de captao esplnica e de sobrevida
de plaquetas marcadas com
51
Cr Esses estudos
especiais so s vezes teis na avaliao do grau de
hiperseqestro destes elementos, para a deciso da
necessidade de esplenectomia.
Substncias qumicas hematolgicas As
substncias qumicas hematolgicas podem auxi-
liar o diagnstico de muitas doenas associadas com
esplenomegalia. Com a eletroforese srica, a ga-
mopatia monoclonal ou a diminuio de imuno-
globulinas sugerem distrbios linfoproliferativos ou
amiloidose; pode-se observar hipergamaglobuline-
mia difusa em infeces crnicas (por exemplo,
malria, calazar, brucelose, tuberculose) ou na cir-
rose com esplenomegalia congestiva, sarcoidose e
nas doenas vasculares do colgeno. O cido rico
elevado em distrbios mielo e linfoproliferativos.
A fosfatase alcalina leucocitria elevada nos dis-
trbios mieloproliferativos, mas baixa na leuce-
mia mielognica crnica. Os testes de funo he-
ptica so difusamente anormais na esplenomega-
lia congestiva associada cirrose; uma elevao iso-
lada da fosfatase alcalina srica sugere infiltra-
o heptica nos distrbios mielo e linfoprolifera-
tivos e na TB miliar. A vitamina B
12
srica pode
estar elevada nos distrbios mieloproliferativos, es-
pecialmente na leucemia mielognica crnica e po-
licitemia vera; os nveis elevados decorrem de au-
mento numa protena ligante de B
12
liberada pelos
leuccitos polimorfonucleares.
Tratamento
A maioria dos pacientes com esplenomegalia
necessita de tratamento da doena de base e no de
esplenectomia. J que os indivduos sem bao apre-
sentam maior suscetibilidade a infeces sistmi-
TABELA 141.2 INDICAES PARA
ESPLENECTOMIA OU RADIOTERAPIA NO
HIPERESPLENISMO
Indicao Indicao Indicao Indicao Indicao Exemplos Exemplos Exemplos Exemplos Exemplos
Sndromes hemolticas em
que a sobrevida diminu-
da das hemcias intrin-
secamente anormais
mais reduzida pela es-
plenomegalia
Pancitopenia grave asso-
ciada esplenomegalia
macia
Acidentes vasculares en-
volvendo o bao
Invaso mecnica em ou-
tros rgos abdominais
Tendncia hemorrgica in-
tolervel
Esferocitose hereditria, ta-
lassemia
Doenas de depsito de li-
pdeos (o bao pode es-
tar 30 vezes maior que o
normal)
Infartos recorrentes, varizes
esofgicas hemorrgicas
associadas a retorno ve-
noso esplnico excessivo
Estmago com saciedade
precoce, rim esquerdo
com obstruo caliceal
Trombocitopenia hiperes-
plnica
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cas srias por bactrias encapsuladas (por exem-
plo, Haemophilus influenzae, pneumococos) as in-
dicaes de esplenectomia ou radioterapia devem
ser estritas (ver TABELA 141.2).
SNDROMES
ESPLENOMEGLICAS
Distrbios mieloproliferativos Estes distrbios
incluem policitemia vera, mielofibrose com metaplasia
mielide, leucemia mielognica crnica e tromboci-
topenia essencial (ver Cap. 130). O bao torna-se
aumentado, particularmente na mielofibrose, em que
a medula ssea obliterada e o bao assume funo
hematopoitica crescente. A esplenomegalia pode ser
macia e a esplenectomia ser benfica se os indica-
dores anteriormente descritos forem preenchidos (ver
TABELA 141.2).
Distrbios linfoproliferativos O bao est
aumentado na leucemia linfoctica crnica e nos
linfomas, incluindo doena de Hodgkin (ver Caps.
138 e 139). A esplenomegalia geralmente est
associada com linfadenopatia, anormalidades nas
imunoglobulinas e disfuno linfocitria (por
exemplo, anergia). O achado de invaso da me-
dula ssea por elementos linfides til para o
diagnstico.
Doenas de depsito de lipdeos O glicoce-
rebrosdeo (na doena de Gaucher) ou a esfingo-
mielina (na doena de Niemann-Pick) podem se
acumular no bao. Na doena de Gaucher, o hipe-
resplenismo pode ser o nico problema significati-
vo; a esplenectomia pode ser benfica, embora o
acmulo de glicolipdeos no fgado e nos ossos
possa piorar aps cirurgia (ver Cap. 150).
Doenas vasculares do colgeno Esplenome-
galia e leucopenia podem coexistir no LES e na artri-
te reumatide. Na ltima, geralmente denominada de
sndrome de Felty, a neutropenia pode ser intensa e
estar associada a infeces freqentes. A patognese
da esplenomegalia nesta sndrome desconhecida e a
esplenectomia somente benfica em cerca de 50%
dos casos, provavelmente porque o excesso de imu-
nocomplexos (por exemplo, fator reumatide ou IgG)
causa marginalizao de neutrfilos ao longo das pa-
redes dos vasos por toda a circulao. Tambm se deve
considerar a amiloidose esplnica na artrite reuma-
tide com esplenomegalia; um indcio comum asso-
cia-se evidncia de corpsculos de Howell-Jolly nas
hemcias circulantes.
Esplenomegalia congestiva (sndrome de
Banti) A presso esplnica venosa cronicamente
aumentada pode ser causada por cirrose heptica,
trombose de veia porta ou esplnica ou por certas
malformaes da vasculatura do sistema venoso
portal. O sangramento associado devido a varizes
esofgicas pode piorar pela trombocitopenia sobre-
posta induzida pela esplenomegalia. A venografia
esplnica e a IRM, que podem demonstrar ou ex-
cluir obstruo extra-heptica portal, auxiliam o
diagnstico. O tratamento determinado pela doen-
a de base.
RUPTURA ESPLNICA
As causas principais so: 1. trauma fsico, espe-
cialmente acidentes automobilsticos ou esportes
de contato corpreo; e 2. mais raramente, como
complicao espontnea de aumento esplnico r-
pido em doena por vrus Epstein-Barr (mononu-
cleose infecciosa ou pseudolinfoma ps-transplante
mediado por vrus Epstein-Barr). Neste ltimo caso,
um bao frgil, agudamente aumentado pode ser
rompido por um mdico bem-intencionado ou es-
tudante de medicina ao realizar vigorosa palpao.
A ruptura da cpsula esplnica com acentuada he-
morragia no abdome , em geral, clinicamente evi-
dente, aps trauma fsico; pode ser confirmada por
radiografia simples do abdome (perda de sombra
do msculo psoas esquerdo) e por tampo perito-
neal, que demonstra o sangue livre. Uma leso mais
sutil, como aquela que pode ser causada por vigo-
rosa palpao, pode produzir hemorragia intra-es-
plnica confinada. Assim como nos hematomas
subdurais, os hematomas intra-esplnicos podem
gradualmente aumentar de tamanho durante sema-
nas ou meses atravs de edema osmtico que acom-
panha a decomposio da hemoglobina em part-
culas menores. Este aumento mais lento de volu-
me esplnico produz sintomas de dor e plenitude
no quadrante superior esquerdo e deve levar ao diag-
nstico auxiliado por TC. esplenectomia, desco-
bre-se geralmente que o tecido esplnico foi signi-
ficantemente substitudo por um grande cisto cho-
colate, que consiste de metemoglobina e outros pro-
dutos de decomposio sangnea.
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CAPTULO 142 UMA VISO GERAL DO CNCER / 959
142/UMA VISO GERAL DO
CNCER
uma proliferao de clulas cuja nica caracterstica perda dos controles
normais resulta em crescimento desregulado, falta de diferenciao, invaso
tecidual local e metstase.
Cintica celular
O tempo de gerao aquele que as clulas
levam para entrar no ciclo celular (ver FIG. 142.1)
e dar origem a duas clulas-filhas. As clulas
malignas tm um ciclo menor que as no malig-
nas. A maioria das clulas no malignas apre-
senta uma porcentagem maior de clulas em G
0
(fase de repouso), de modo que ocorre uma fra-
o menor de proliferao. O tumor exponencial
inicial seguido por uma fase de plat quando a
morte celular equivalente taxa de formao
de clulas-filhas. Comparados com grandes tu-
mores, os pequenos tumores apresentam maior
porcentagem de clulas no ciclo e, portanto, maior
proliferao.
A cintica celular importante para planejar os
esquemas de drogas antineoplsicas. Muitas dro-
gas antineoplsicas so eficazes apenas se as clulas
estiverem no ciclo celular, e algumas drogas atuam
apenas durante a fase especfica do ciclo. A cintica
celular pode influenciar os programas de dosagens
e ritmo do tratamento.
Crescimento e metstase do tumor
medida que um tumor cresce, os nutrientes
so fornecidos atravs da difuso direta da circula-
o. A invaso tecidual local pode resultar em pres-
O cncer (malignidade) pode se desenvolver no
tecido de um rgo em qualquer idade. A maioria
deles potencialmente curvel, se detectada em um
estdio inicial. Realizando o auto-exame, os pacien-
tes podem ajudar no reconhecimento dos sinais ini-
ciais de algumas possveis malignidades. O teste e
terapia diagnsticos so essenciais para resultados
timos. Quando existe a probabilidade de cura ou
paliao razovel, os mdicos devem discutir todas
as opes teraputicas.
Os pacientes com cncer, com pouca possibili-
dade de ser curados, precisam ser informados so-
bre qual tratamento possvel ser realizado e os efei-
tos colaterais que este pode produzir. O cuidado in-
tensivo pode ser necessrio para as complicaes re-
lacionadas ao tratamento. O apoio psicolgico do
mdico e equipe mdica (que pode incluir um psi-
quiatra e um assistente social) ajuda os pacientes du-
rante a terapia (ver Complicaes, adiante).
Os mdicos devem ser confiveis, transmitindo,
portanto, uma sensao de otimismo. Alguns pacien-
tes podem precisar ser alertados a respeito de profis-
sionais de sade que lhes prometem falsamente a cura.
O paciente deve sentir que os membros da equipe m-
dica se preocupam e esto disponveis para responder
perguntas. O mdico deve iniciar discusses francas
sobre os cuidados de fase terminal e diretivas mdicas
avanadas em um momento apropriado (ver Cap. 294).
FIGURA 142.1 Ciclo celular. G
0
= fase de repouso (no proliferao de clulas); G
1
= fase pr-sntese
de DNA varivel (12h a alguns dias); S = sntese de DNA (habitualmente 2 a 4h); G
2
= aps a sntese de
DNA (2 a 4h) encontra-se uma quantidade tetraplide de DNA no interior das clulas; M
1
= mitose
(1 a 2h).
M
1
G
2
S
G
1
G
0
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so sobre tecidos normais, e causar inflamao ou
o tumor pode produzir substncias (por exemplo,
colagenase) que leva destruio enzimtica teci-
dual. Subseqentemente, a sntese do fator da angio-
gnese tumoral provoca a formao de um supri-
mento vascular independente para o tumor. Quase
desde o incio, um tumor pode disseminar clulas na
circulao. Estima-se, a partir de modelos animais,
que um tumor de 1cm lana > 1 milho de clulas/
24h na circulao venosa. Em animais, as clulas tu-
morais circulantes geralmente morrem como resulta-
do de trauma intravascular; quanto mais tempo uma
clula tumoral passe em circulao, maior a chan-
ce de sua morte. A probabilidade de que uma clu-
la tumoral circulante se torne um tumor metastti-
co estimada em < 1:1 milho.
As metstases desenvolvem-se quando as clulas
se aderem ao endotlio vascular e penetram nos te-
cidos circunjacentes, sobrevivendo e multiplicando
tumores independentes em stios distantes. Portan-
to, o crescimento do tumor recomea, rompendo o
tecido normal e a funo orgnica. Os tumores me-
tastticos podem dar origem a outras metstases.
Experimentos sugerem que a metstase no
um evento casual, existindo a possibilidade de que
o tumor primrio regule o crescimento de tumores
metastticos (por exemplo, no carcinoma de clu-
las renais, a taxa de crescimento quase sempre
semelhante no ndulo primrio e nos ndulos me-
tastticos). Teoricamente, a remoo de um tumor
primrio pode resultar em crescimento rpido de
metstases.
Anormalidades moleculares
As mutaes em genes so parcialmente respon-
sveis pelo crescimento ou reproduo de clulas ma-
lignas. Essas mutaes alteram a quantidade ou o com-
portamento das protenas codificadas pelos genes re-
guladores do crescimento e alteram a diviso celular.
Duas principais categorias de genes mutados so
oncogenes e genes supressores tumorais.
Os oncogenes so formas anormais de genes que
normalmente regulam o crescimento celular. Por
exemplo, o gene ras anormal em aproximadamen-
te 25% dos cnceres humanos. A protena Ras (co-
dificada pelo gene ras) regula ou sinaliza a diviso
celular. Na maior parte das situaes, o gene ina-
tivo, mas nessas clulas malignas a protena Ras
ativa e transmite a mensagem para as clulas se di-
vidirem, ainda que estas no devam faz-lo.
Outro exemplo da atividade do oncogene envol-
ve as protenas cinases, enzimas que ajudam a re-
gular muitas atividades celulares, sinalizando par-
ticularmente a partir da membrana celular para o
ncleo, iniciando dessa forma a entrada da clula
no ciclo celular e controlando vrias outras fun-
es. Vrios cnceres humanos (por exemplo, cn-
cer vesical, cncer de mama, leucemia mieloctica
crnica [LMC]) contm a enzima protena quinase
estruturalmente alteradas. Quando produzida em
excesso ou alterada, a quinase estimula continua-
mente a diviso celular.
Os oncogenes celulares so amplificados em
vrias malignidades humanas (por exemplo, C-myc
e N-myc no cncer pulmonar de clulas pequenas,
N-myc no neuroblastoma, C-erb B-2 no cncer de
mama). A ativao de oncogenes no inteiramen-
te conhecida, mas muitos fatores podem contribuir,
incluindo carcingenos qumicos (por exemplo, no
fumo de cigarro) ou agentes infecciosos (por exem-
plo, vrus).
A ativao pode resultar de redistribuies cro-
mossmicas (DNA). No linfoma de Burkitt, t(8;14)
muda o locus C-myc no cromossomo 8 para uma
posio distal para um locus de imunoglobulina de
cadeia pesada no cromossomo 14, aumentando a
sntese da imunoglobulina. Na LMC, o t(9;22) re-
sulta em uma protena quimrica uma fuso da
poro terminal N de bcr e a poro terminal C de
abl. Essas translocaes de DNA localizam-se pr-
ximo ou nos genes responsveis pelo crescimento
e proliferao celular.
Os genes supressores tumorais normalmen-
te suprimem o desenvolvimento de malignida-
des atravs da codificao de protenas que eli-
minam o incio e o crescimento do tumor. Por
exemplo, o gene do retinoblastoma (RB) codifica
para a protena pRB, que regula o ciclo celular,
interrompendo a replicao do DNA. As muta-
es no gene RB ocorre em 30 a 40% de todos os
cnceres humanos, permitindo que clulas afeta-
das dividam-se continuamente.
Outra protena reguladora importante, p53, im-
pede a replicao de DNA lesado em clulas nor-
mais e promove a morte celular (apoptose) em c-
lulas com DNA anormal. A p53 ativa ou alterada
permite que clulas com DNA anormal sobrevivam
e se dividam. As mutaes so transmitidas s c-
lulas-filhas, conferindo-lhes alta probabilidade de
neoplasias. O gene p53 aparece defeituoso na maio-
ria dos cnceres humanos.
Anormalidades cromossmicas (ver tambm
Cap. 286) Embora a heterogeneidade fenotpica
ocorra em qualquer malignidade, supe-se que um
determinado cncer, em termos genotpicos, d ori-
gem a um clone de clulas transformadas. Os fato-
res que finalmente causam alteraes cromossmi-
cas e gnicas so desconhecidos; entretanto, a de-
leo, translocao, ou duplicao de genes impor-
tantes conferem s clulas cancerosa um vantagem
proliferativa sobre as clulas normais, podendo se
desenvolver um tumor.
Merck_11b.p65 02/02/01, 13:46 960
Encontram-se anormalidades cromossmicas em
certos cnceres humanos (ver TABELA 142.1), por
exemplo, cerca de 80% dos pacientes com LMC tm
o cromossomo Philadelphia (Ph) t(9:22) (ver LEUCE-
MIA MIELOCTICA CRNICA no Cap. 138). Usando-se
G6PD como um marcador proteico, apenas uma iso-
enzima est presente em hemcias e leuccitos de pa-
cientes com LMC, enquanto os fibroblastos desses
pacientes contm duas isoenzimas. Esses achados in-
dicam que uma alterao cromossmica est presen-
te em clulas malignas. A perda dos alelos localiza-
dos nos cromossomos 17p e 18q parece importante
na etiologia do cncer colorretal. A perda dos alelos
no cromossomo 17p tambm tem sido implicado no
cncer de mama, gliomas, carcinoma pulmonar e os-
teossarcoma. Tem-se sugerido que os stios 17p e 18q
sejam os locais dos genes supressores tumorais.
Tem sido proposto um mecanismo cromossmi-
co da converso do epitlio normal em cncer na
polipose familiar do clon. Primeiro, a perda de
um gene supressor no cromossomo 5 torna o epit-
lio hiperproliferativo. Uma alterao de metilao
do DNA resulta em um adenoma inicial que o
oncogene ras converte em um adenoma interme-
dirio; a perda de um gene supressor no cromosso-
mo 18 converte-o posteriormente em um adenoma,
e a perda de um gene no cromossomo 17 converte-
o em cncer. Outras alteraes genticas podem ser
necessrias para a metstase do cncer.
A anlise cromossmica das clulas cancerosas
pode proporcionar informao prognstica ou tera-
putica; por exemplo, pacientes com leucemia
mielognica aguda e cromossomos normais tm um
melhor prognstico do que aqueles com cromosso-
mos anormais. Do mesmo modo, pacientes com trans-
locao de cromossomos t(15;17) sempre desenvol-
vem leucemia promieloctica aguda.
Em algumas doenas, os cromossomos se rom-
pem facilmente, pondo crianas em grande risco
de desenvolver leucemia aguda e outros cnceres.
Estes incluem a sndrome de Bloom (um distrbio
autossmico recessivo raro com nanismo, eritema
facial telangiectsico e fotossensvel e fcies ca-
racterstica), sndrome de Fanconi e sndrome de
Down (trissomia do 21).
Fatores ambientais
Os vrus relacionados aos cnceres humanos in-
cluem papilomavrus (carcinoma cervical), citome-
galovrus (sarcoma de Kaposi), vrus Epstein-Barr
(linfoma de Burkitt, linfoma imunoblstico e carci-
noma nasofarngeo) e vrus da hepatite B (carcino-
ma hepatocelular). Os retrovrus humanos tm sido
ligados aos linfomas de clulas T (vrus linfotrpico
T humano [HTLV-1]), que tm predileo por en-
volvimento cutneo e sseo, hipercalcemia e uma
fase leucmica. O mecanismo da transformao neo-
plsica do HTLV-1 a integrao do provrus (cpia
do genoma do RNA viral do DNA de filamento du-
plo) no genoma celular. O HTLV-2 tem sido fraca-
mente associado a uma forma no habitual de leu-
cemia de clulas cabeludas de ligao de clulas T.
O HIV Tipos I e II patogenicamente ligado AIDS
(ver Cap. 163). Os pacientes com AIDS tm pre-
disposio ao sarcoma de Kaposi e linfoma, os quais
podem ser de origem viral.
Dentre os parasitas, Schistosoma haematobium
foi relacionada ao cncer de bexiga que habitualmen-
te se desenvolve aps inflamao crnica e fibrose.
Opisthorchis sinensis foi relacionado ao carcinoma
de pncreas e ductos biliares.
A carcinognese qumica um processo de
vrias etapas: 1. no incio, uma clula que sofre
um evento carcinognico pode desenvolver-se po-
tencialmente num clone neoplsico; 2. na promo-
o, que reversvel, a existncia contnua da pro-
liferao clonal neoplsica depende de uma subs-
tncia ou agente qumico com pouca atividade
carcinognica; 3. na progresso, ocorre o cresci-
mento irreversvel de clulas alteradas (neoplsi-
cas). Um agente que possua pouca ou nenhuma
potncia carcinognica (co-carcingeno) aumenta
o efeito de outro agente quando a exposio si-
multnea. A carcinognese qumica influenciada
pela idade, estado endcrino, dieta, outros agentes
exgenos (co-carcingenos ou promotores) e esta-
do imunolgico. Os carcingenos qumicos comuns
so relacionados na TABELA 142.2.
A radiao ultravioleta uma causa definitiva
dos cnceres de pele (isto , carcinomas basocelu-
lares e de clulas escamosas, melanomas e espe-
cialmente no xeroderma pigmentar).
A radiao ionizante carcinognica; os sobre-
viventes da bomba de Hiroshima e Nagasaki apre-
sentam maior incidncia de leucemia que a espera-
da e vrios outros cnceres. De forma similar, quan-
do a radiao ionizante sob a forma de raios X
utilizada para o tratamento de patologias no ma-
lignas (acne facial, aumento tmico ou das adeni-
des e espondilite anquilosante), a incidncia de cn-
cer aumenta, incluindo leucemias aguda e crnica,
linfomas de Hodgkin e no-Hodgkin; mieloma ml-
tiplo; anemia aplstica que evolui para a leucemia
no linfoctica aguda (LNLA); mielofibrose; mela-
noma e cncer de tireide. A exposio industrial
(por exemplo, ao urnio nos trabalhadores de mi-
nas) est relacionada ao desenvolvimento de cncer
de pulmo aps um perodo de latncia de 15 a 20
anos. A exposio a longo prazo irradiao ocupa-
cional ou deposio interna de dixido de trio
predispe os indivduos ao desenvolvimento de
angiossarcomas e LNLA.
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TABELA 142.1 ANORMALIDADES CROMOSSMICAS ASSOCIADAS AO
CNCER HUMANO
Tipo de cncer Tipo de cncer Tipo de cncer Tipo de cncer Tipo de cncer Anormalidade cromossmica Anormalidade cromossmica Anormalidade cromossmica Anormalidade cromossmica Anormalidade cromossmica Tipo de cncer Tipo de cncer Tipo de cncer Tipo de cncer Tipo de cncer Anormalidade cromossmica Anormalidade cromossmica Anormalidade cromossmica Anormalidade cromossmica Anormalidade cromossmica
Leucemia mielide
Leucemia mieloctica t(9;22)
crnica
Leucemia mielognica aguda t(8;21)
com maturao
Leucemia promieloctica t(15;17)
aguda
Leucemia no linfoctica t(6;9)
aguda com basfilos
aumentados
Leucemia monoctica aguda 11q
Leucemia mielomonoctica inv16
aguda com eosinofilia
Leucemia mielognica aguda 7 ou del(7q) ou
relacionada terapia 5 ou del(5q)
Linfoma maligno
de Burkitt t(8;14)
no-Hodgkin t(14;18), t(11;14)
Leucemia linfoctica
Leucemia linfoblstica t(1;19), t(8;14),
aguda t(8;22)
Leucemia linfoctica crnica t(11;14), t(14;19),
t(2;14), +12
Doenas mieloproliferativas +1
Tumores slidos
Adenocarcinomas
Cncer pulmonar de 3p
clulas pequenas
Rim 3p
tero 1q
Prstata 10q
Bexiga 9 ou inv9, 11, 5
Ovrio t(6;14)
Clon 17q , 18p
Sarcomas
Lipossarcoma mixide t(12;16)
Sarcoma sinovial t(X;18)
Rabdomiossarcoma t(2;13)
(alveolar)
Condrossarcoma mixide t(9;22)
extra-esqueltico
Tumor de Ewing t(11;22)
Neuroepitelioma t(11;22)
Diversos
Disgerminoma testicular inv12
e ovariano
Retinoblastoma 13q
Tumor de Wilms 11p
Neuroblastoma 1p
Melanoma maligno 6q ou inv6
Mesotelioma 3p
t = translocao; q = brao longo do cromossomo; inv = inverso; p = brao curto do cromossomo; = deleo; + =
cromossomo extra.
A irritao crnica da pele causa dermatite
crnica e, em raras ocasies, em ltima instncia,
leva ao carcinoma de clulas escamosas.
Distrbios imunolgicos
Os pacientes com distrbios imunolgicos so
predispostos a neoplasias linforreticulares e de-
vem ser monitorados periodicamente; o desenvol-
vimento de linfadenopatia nova ou suspeita deve
ser avaliado por bipsia. Em pacientes com ataxia-
telangiectasia, a incidncia de leucemia linfobls-
tica aguda (LLA), tumores cerebrais e cncer gs-
trico excede da populao normal. Os pacientes
com a sndrome de Wiskott-Aldrich e agamaglo-
bulinemia ligada ao X tambm esto em alto risco
de linfoma e LLA.
Os pacientes com imunodeficincia adquirida
como resultado de drogas imunossupressoras ou
de infeco por HIV apresentam risco de desen-
volver uma variedade de neoplasias, especialmente
linfoma de clulas grandes e sarcoma de Kaposi.
Os pacientes com LES, artrite reumatide e sn-
drome de Sjgren apresentam tambm risco de
desenvolver linfomas, habitualmente de clulas
B, presumivelmente relacionados ao estado imu-
nolgico alterado.
Diagnstico e triagem
Uma histria completa e o exame fsico so pr-
requisitos para um diagnstico precoce. Os mdicos
devem ter conhecimento dos fatores predisponentes
e indagar especificamente a respeito de cncer fa-
miliar, exposio ao ambiente e patologias anterio-
res (por exemplo, doenas auto-imunes, terapia
imunossupressiva prvia, AIDS). A reviso dos sis-
temas importante e deve-se dirigir aos sintomas de
fadiga, perda de peso, febres ou sudorese noturna,
tosse, hemoptise, hematmese ou hematoquezia, al-
terao nos hbitos intestinais e dor persistente. O
exame fsico deve dar particular ateno pele, lin-
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fonodos, pulmes, mamas, abdome e testculos e
tambm prstata, reto e vagina.
Os principais objetivos da triagem do cncer
e diagnstico precoce so diminuir a mortalida-
de por cncer e reduzir os custos financeiros. Os
procedimentos de triagem que diminuram a
mortalidade por cncer so o esfregao de Papa-
nicolaou (Pap) (cncer cervical), o auto-exame
das mamas e a mamografia (cncer da mama).
Para procedimentos de triagem recomendados
pela American Cancer Society, ver TABE-
LA 142.3.
Entretanto, as triagens tm seus prprios riscos:
morbidade fsica e psicolgica decorrente de re-
sultados falsos-positivos, falsa tranqilizao do
paciente com achados falsos-negativos e morbida-
de do procedimento de triagem.
Os tumores podem sintetizar protenas que pro-
duzem sintomas clnicos, por exemplo, gonadotro-
pina corinica humana, -fetoprotena, antgeno
carcinoembriognico, CA 125 e CA 153. Esses pro-
dutos proteicos podem ser usados como marcado-
res tumorais na avaliao em srie de pacientes para
determinao de recorrncia da doena ou respos-
ta terapia (ver Cap. 143).
Estadiamento
Uma vez existindo um diagnstico histolgico
(por exemplo, determinao da extenso da doen-
a), o estadiamento determina as decises apropria-
das de tratamento e d informaes sobre o progns-
tico. O estadiamento clnico utiliza dados da hist-
ria do paciente, exame fsico e da fisiopatologia dos
tumores em particular e exames no invasivos. O
estadiamento patolgico requer amostras teciduais.
Para o estadiamento de neoplasias especficas, ver
detalhes em outra parte do MANUAL.
A mediastinoscopia (ver Cap. 65) especialmente
valiosa no estadiamento de cncer pulmonar de clu-
las no pequenas, caso mostre envolvimento de lin-
fonodos mediastinais, o paciente no se beneficiar
da toracotomia e resseco pulmonar.
A bipsia da medula ssea especialmente til
na determinao de metstases de linfomas malig-
nos ou de cncer de pulmo de clulas pequenas. A
bipsia de medula ssea positiva em 50 a 70%
dos pacientes com linfomas malignos (de grau bai-
xo ou intermedirio) e em 15 a 18% dos pacientes
com metstases de cncer pulmonar de clulas pe-
quenas ao diagnstico.
A remoo de linfonodos axilares, com exame
histolgico para deteco de metstases (parte de te-
rapia cirrgica), ajuda a estadiar cncer de mama.
A laparotomia no carcinoma de clon permite
a interveno teraputica e o estadiamento cirrgi-
co. A laparatomia com esplenectomia, remoo de
TABELA 142.2 CARCINGENOS
COMUNS QUMICOS CAUSADORES DE
CNCER
Carcingeno Carcingeno Carcingeno Carcingeno Carcingeno Tipo de cncer Tipo de cncer Tipo de cncer Tipo de cncer Tipo de cncer
Carcingenos
ocupacionais
leo mineral e fuligem
Arsnico
Asbestos
Tinturas para cabelo e
aminas aromticas
Benzeno
Nquel
Formaldedo
Cloreto de vinil
Materiais de pintura,
pesticidas no arsni-
cos, escapamento a
diesel, cromados, fi-
bras minerais manu-
faturadas pelo ho-
mem
Carcingenos do esti-
lo de vida
lcool
Noz-de-areca
Tabaco
Drogas carcingenas*
Agentes alquilantes
Dietilestilbestrol
Oximetolona
Thorotrast
Cncer de pele
Cncer de pulmo, cncer
de pele
Cncer de pulmo, meso-
telioma
Cncer vesical
Leucemia
Cncer de pulmo, cncer
do seio nasal
Cncer nasal, cncer naso-
farngeo
Angiossarcoma heptico
Cncer de pulmo
Cncer do esfago, cncer
orofarngeo
Cncer orofarngeo
Cncer de cabea e pesco-
o, cncer do pulmo, cn-
cer do esfago, cncer ve-
sical
Leucemia
Adenoma de clulas hep-
ticas, cncer vaginal em
fetos femininos expostos
Cncer do fgado
Angiossarcoma
* Profissionais da sade expostos a drogas antineoplsi-
cas tambm se encontram em risco de efeitos adversos
reproduo.
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linfonodos e bipsia de fgado so partes integran-
te do estadiamento da doena de Hodgkin em cer-
tos pacientes (ver Cap. 139).
Enzimas e substncias qumicas sricas po-
dem auxiliar o estadiamento. A elevao das en-
zimas hepticas (fosfatase alcalina, DHL e alanina
aminotransferase [ALT]) sugere a presena de
metstases hepticas. A elevao da fosfatase
alcalina e Ca srico pode ser a primeira evidn-
cia de metstases sseas. Fosfatase cida eleva-
da (inibida por tartarato) sugere extenso extra-
capsular de carcinoma de prstata. A hipoglice-
mia do jejum pode indicar insulinoma, carcino-
ma hepatocelular ou sarcoma retroperitoneal. A
elevao de BUN ou dos nveis de creatinina
pode indicar uropatia obstrutiva secundria a uma
massa plvica, obstruo intra-renal devido
precipitao tubular de protenas do mieloma ou
nefropatia por cido rico devido a linfoma ou
outros cnceres. Geralmente ocorrem nveis ele-
vados de cido rico, em distrbios mielo ou
linfoproliferativos. A -fetoprotena pode estar
elevada em carcinomas hepatocelular e testicu-
lar, o antgeno S carcinoembrionrio no cncer
de clon, a gonadotropina corinica humana,
imunoglobulinas sricas no mieloma mltiplo e
provas de DNA (prova de bcr para identificar
alterao do cromossomo 22) na LMC.
Os exames por imagem, especialmente TC e
IRM podem detectar metstases para o crebro, pul-
mes, medula espinhal ou vsceras abdominais, in-
cluindo glndulas supra-renais, linfonodos retro-
peritoneais, fgado e bao. IRM (com gadolnio)
o procedimento de escolha para o reconhecimento
e avaliao de tumores cerebrais.
A ultra-sonografia pode ser utilizada para
estudar reas orbitria, tireidea, cardacas, pe-
ricrdica, heptica, pancretica, renal e retrope-
ritoneal. Pode orientar bipsias percutneas e di-
ferenciar carcinoma de clulas renais de um cis-
to renal benigno. A linfangiografia revela o au-
mento dos linfonodos plvicos ou da regio lom-
bar baixa, sendo til para o estadiamento clnico
de pacientes com doena de Hodgkin e carcino-
ma testicular.
Varreduras heptico-esplnicas podem iden-
tificar metstases hepticas e esplenomegalia. As
varreduras sseas so sensveis na identifica-
o de metstases antes destas se tornarem evi-
dentes ao raio X. Como uma varredura positiva
requer nova formao ssea (por exemplo, ativi-
dade osteoblstica), esta tcnica intil na neo-
TABELA 142.3 PROCEDIMENTOS DE TRIAGEM RECOMENDADOS PELA AMERICAN
CANCER SOCIETY
Tipo de cncer Tipo de cncer Tipo de cncer Tipo de cncer Tipo de cncer Procedimento Procedimento Procedimento Procedimento Procedimento Freqncia Freqncia Freqncia Freqncia Freqncia
Cncer de mama Auto-exame da mama Mensalmente aps os 18 anos de idade
Exame fsico da mama A cada 3 anos entre as idades de 18 e 40 anos; em
seguida, anualmente
Mamografia Exame inicial de base entre as idades de 35 e 40 anos,
a cada 1 a 2 anos, entre as idades de 40 e 49 anos
e anualmente aps os 50 anos
Cncer cervical Teste de Papanicolaou (Pap) Anualmente entre as idades de 18 e 65 anos*
Cnceres cervical, uterino Exame plvico A cada 1 a 3 anos entre as idades de 18 e 40 anos;
e ovariano em seguida, anualmente
Cncer do pulmo Raio X de trax No recomendado em base rotineira
Citologia do escarro No recomendado em base rotineira
Cncer da prstata Exame retal e teste sangneo Anualmente aps os 50 anos (ou 45 anos se em
para deteco de antgeno grupo de alto risco)
especfico da prstata
Cncer retal e colnico Exame de fezes para deteco Anualmente aps os 50 anos
de sangue oculto
Exame retal Anualmente aps os 40 anos
Sigmoidoscopia A cada 3 a 5 anos aps os 50 anos
* Aps trs ou mais exames consecutivos normais, o Papanicolaou pode ser realizado com menos freqncia a critrio
do mdico; a maioria das mulheres > 65 anos necessita do teste menos freqentemente.
Modificado a partir da publicao da American Cancer Society #2070-LE e 92-10M-No. 3402.
Merck_11b.p65 02/02/01, 13:46 964
plasia puramente ltica (por exemplo, mieloma
mltiplo); os raios X de rotina so o exame de
escolha nessas patologias. As varreduras com
glio so teis no estadiamento de alguns pa-
cientes com neoplasias linfides. Os anticorpos
monoclonais radiomarcados (por exemplo, ant-
geno carcinoembrionrio, cncer pulmonar de c-
lulas pequenas) fornecem importantes dados de
estadiamento numa variedade de neoplasias (por
exemplo, cncer de clon, cncer pulmonar de
clulas pequenas).
Complicaes
O cncer pode levar dor, emaciao, neuropatia,
nusea, anorexia, convulses, hipercalcemia, hiperu-
ricemia, obstruo e falncia de rgos.
Tamponamento cardaco geralmente ocorre
de modo precipitado. As causas mais comuns
so os cnceres de pulmo e de mama e linfo-
mas. Como um derrame pericrdico maligno pre-
cede o tamponamento cardaco, a histria do pa-
ciente geralmente revela dor torcica maldefinida
ou presso que pior quando em posio supina
e melhora quando em posio sentada (ver Cap.
209). Para fins diagnsticos e teraputicos, uma
pericardiocentese deve ser feita e consideradas a
janela pleuropericrdica ou pericardiectomia. Os
derrames pleurais, se presentes, devem ser dre-
nados se sintomticos e seguidos de reacmulo.
Se o derrame reacumular-se rapidamente, devem
ser utilizados tubo de drenagem de toracostomia
e agentes esclerosantes (ver Cap. 65). A com-
presso da medula espinhal requer imediata
ateno para evitar morbidade (ver Cap. 182). A
hipercalcemia pode ser causada por cncer (ver
Cap. 12). A sndrome da veia cava superior,
uma situao clnica dramtica, requer cuidados
urgentes, mas no de emergncia (ver Cap. 81).
A dor em pacientes com cncer metasttico fre-
qentemente resulta de metstases sseas, envol-
vimento dos nervos ou do plexo, ou presso exer-
cida por uma massa tumoral ou derrame. O trata-
mento da dor discutido no Captulo 167.
Sndromes paraneoplsicas As sndromes
paraneoplsicas (ver tambm em Sintomas e Si-
nais no Cap. 81; Hipercalcemia nos Caps. 12 e 177)
podem ser a conseqncia de hormnios excessi-
vos ou ectpicos sintetizados por um tumor, imu-
nocomplexos, produo de receptores ectpicos,
liberao de compostos fisiologicamente ativos, ou
causas desconhecidas. A produo de hormnios
por clulas tumorais inclui hipoglicemia do jejum
(insulina decorrente de insulinoma), diarria (poli-
peptdeo intestinal vasoativo de um tumor neuroen-
dcrino, ou seja tumor de clulas das ilhotas) e hi-
pertenso (adrenalina e noradrenalina do feocro-
mocitoma). A sntese de hormnio ectpico inclui
ACTH e ADH (do cncer pulmonar de clulas pe-
quenas e no pequenas), hormnio paratireideo (do
cncer pulmonar de clulas escamosas e cncer da
cabea e pescoo, pulmonar de clulas pequenas e
carcinoma tireideo medular) e hormnio tireide-
estimulante (do coriocarcinoma gestacional). As ma-
nifestaes variam com o tipo de hormnio produ-
zido. O tratamento bem-sucedido melhor obtido
pelo controle da malignidade de base, mas os sinto-
mas podem ser paliados com drogas, por exemplo,
minociclina para ADH ectpico, cipro-heptadina
para a sndrome carcinide, ou pamidronato e corti-
costerides para hipercalcemia.
As sndromes clnicas associadas a maligni-
dades sem produtos identificveis so paraneo-
plsicas verdadeiras podendo envolver vrios sis-
temas de rgos. As sndromes paraneoplsi-
cas neurolgicas (ver Cap. 177) incluem a de-
generao cerebelar subaguda, esclerose lateral
amiotrfica, neuropatia perifrica sensorial ou
sensoriomotora, sndrome de Guillain-Barr, der-
matomiosite, polimiosite, miastenia grave e sn-
drome de Eaton-Lambert. As outras polineuro-
patias carcinomatosas so de etiologia desconhe-
cida e no possuem tratamento especfico, em-
bora a miastenia grave possa ser tratada com
neostigmina ou prednisona.
As sndromes paraneoplsicas hematolgicas
incluem a aplasia eritrocitria pura, anemia da doen-
a crnica, leucocitose (reao leucemide), trombo-
citose, eosinofilia, basofilia e coagulao intravascu-
lar disseminada. Alm disso, a prpura trombocito-
pnica idioptica e anemia hemoltica Coombs-posi-
tiva podem complicar a evoluo de pacientes com
cncer linfide e doena de Hodgkin.
A sndrome paraneoplsica renal (glomeruli-
te membranosa) pode ocorrer em pacientes com
cnceres de clon, de ovrio e linfoma, como re-
sultado de imunocomplexos circulantes.
As leses cutneas pigmentares ou ceratoses
associadas a doenas malignas incluem acantose
nigricans (doena maligna do GI), melanose gene-
ralizada (linfoma, melanoma, carcinoma hepatoce-
lular), doena de Bowen (doenas malignas do pul-
mo, GI e GU) e ceratose seborrica mltipla ex-
tensa, ou seja, sinal de Leser-Trlat (linfoma e doen-
as malignas do GI).
Outras complicaes paraneoplsicas diver-
sas incluem febre, acidose lctica (leucemia, linfo-
ma), hiperlipidemia (mieloma), osteoartropatia pul-
monar hipertrfica (cncer de pulmo ou metsta-
ses pulmonares de cncer renal, timoma, sarcoma
e doena de Hodgkin).
Para o prognstico e tratamento do cncer, ver
Captulo 144.
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CARCINOMA
METASTTICO DE
ORIGEM PRIMRIA
DESCONHECIDA
uma doena maligna metasttica comprovada
por bipsia e para a qual no se encontrou um
stio primrio.
Os carcinomas metastticos de origem prim-
ria desconhecida constituem 0,5 a 7% de todos
os cnceres. Como o tratamento do cncer geral-
mente varia pelo tipo de tecido, necessria uma
avaliao minuciosa. Devem ser realizados uma
histria e exame fsico detalhados, com particu-
lar ateno aos sinais e sintomas de doenas da
mama, plvicas, da prstata, retais e GI. Os tes-
tes laboratoriais devem incluir hemograma com-
pleto, urinlise, exame de fezes para deteco de
sangue oculto e substncias qumicas sricas (in-
cluindo ensaios de antgenos especficos da prs-
tata em homens). Os raios X devem ser limitados
a radiografia torcica, TC abdominal e mamo-
grafia. Um exame do GI superior e enema de
brio no devem ser feitos rotineiramente. Em
um tecido canceroso disponvel, a colorao de
imunoperoxidase para imunoglobulina, os exa-
mes de redistribuio gentica e a eletromicros-
copia ajudam a diagnosticar o linfoma de clulas
grandes, enquanto que a colorao de imunope-
roxidase para deteco da -fetoprotena ou
-HCG pode sugerir tumores de clulas germi-
nativas. A anlise tecidual para receptores de es-
trognio e progesterona ajuda a identificar o cn-
cer de mama e a colorao de imunoperoxidase
para deteco do antgeno especfico da prstata
ajuda a identificar o cncer da prstata.
Mesmo que um diagnstico histolgico preci-
so no possa ser feito, devem ser oferecidos aos
pacientes com carcinomas mal diferenciados pr-
ximos ou nas regies da linha mdia (por exem-
plo, mediastino, retroperitnio) dois ciclos de
um esquema baseado em cisplatina. Se ocorrer
resposta, trs ou quatro ciclos devem ser admi-
nistrados, visto que 50% dos pacientes experi-
mentam intervalos livres de doena. Para outros
pacientes, alguns mdicos consideram um teste
com doxorrubicina ou esquemas baseados em
paclitaxel. Em geral, as respostas so modestas e
de breve durao. Entretanto, como muitos pa-
cientes abrigam cnceres primrios ocultos, pro-
vvel que o tratamento futuro seja melhor en-
quanto desenvolvida uma quimioterapia mais
eficaz para muitos tipos de tumores.
143/IMUNOLOGIA TUMORAL
O conhecimento dos mecanismos envolvidos
na induo da imunidade e o reconhecimento de
antgenos pelas clulas efetoras tem melhorado
dramaticamente na ltima dcada, quando a bio-
logia molecular uniu suas foras com a imunolo-
gia tumoral clssica. Este melhor conhecimento
molecular levou a muitas abordagens teraputi-
cas novas. Por exemplo, as respostas imunolgi-
cas podem ser dramaticamente alteradas por alte-
raes de um nico aminocido em antgenos
ou receptores.
Um antgeno associado a tumor (AAT) aque-
le relativamente restrito a clulas tumorais. Os an-
tgenos especficos de tumor (AET) so aqueles
exclusivos de clulas tumorais. Este desenvolvi-
mento de tumores, apesar da presena de antge-
nos, a significncia do reconhecimento imune na
patognese de tumores e o potencial de aumento
teraputico de respostas imunolgicas so objetos
de intensa investigao.
ANTGENOS TUMORAIS
So antgenos presentes nas clulas tumorais mas
no esto presentes ou aparentes em clulas
normais.
Em animais experimentais, a maioria dos tu-
mores induzidos ou transplantados em recepto-
res singnicos proporciona imunidade contra o
desafio subseqente, com o mesmo tumor, mas
no contra o desafio com tecidos normais trans-
plantados ou outros tumores. Os antgenos tu-
morais so particularmente bem demonstrados
por: 1. tumores induzidos por carcingenos qu-
micos, os quais tendem a apresentar antgenos
especficos que variam entre tumores, mesmo
entre tumores induzidos pelo mesmo carcinge-
no; e 2. tumores induzidos por vrus, os quais
tendem a mostrar reao cruzada entre os tumo-
res induzidos pelo mesmo vrus. As infeces
virais podem resultar em modificao de si pr-
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CAPTULO 143 IMUNOLOGIA TUMORAL / 967
prio, ou seja, novos antgenos reconhecidos no
contexto do complexo de histocompatibilidade
principal (MHC).
Os mecanismos de origem sugeridos para es-
ses antgenos incluem: 1. novas informaes gen-
ticas introduzidas por um vrus, como as protenas
E6 e E7 do papilomavrus humano no cncer cer-
vical; 2. alterao de oncogenes por carcingenos,
os quais geram uma nova seqncia proteica dire-
tamente ou resultam em induo de genes que nor-
malmente no so expressos (com exceo talvez
durante o desenvolvimento embrionrio); 3. des-
coberta de antgenos normalmente enterrados na
membrana celular, uma vez que as clulas neopl-
sicas so incapazes de sintetizar componentes da
membrana (por exemplo, cido silico); e 4. libe-
rao de antgenos normalmente seqestrados na
clulas ou em suas organelas quando as clulas
neoplsicas morrem.
As tcnicas para definio de antgenos tu-
morais tm melhorado com a clonagem molecular.
Os antgenos tm sido diretamente purificados a
partir de clulas cancerosas e identificados pelas
tcnicas fsico-qumicas, como a espectrometria de
massa em srie. Alternativamente, clones de clu-
las T especficas de tumor podem ser testados con-
tra clulas antgeno-negativas, que tenham adqui-
rido um antgeno, atravs da transfeco com clones
de plasmdeos do DNA, para isolar o clone que
expressa o antgeno. Os peptdeos sintticos podem
ento ser construdos para identificar precisamen-
te o stio ou eptopo antignico.
Tm sido identificados alguns AAT e AET em
cnceres humanos, por exemplo, linfoma de
Burkitt, neuroblastoma, melanoma maligno, osteos-
sarcoma, carcinoma de clulas renais, carcinoma
da mama e alguns carcinomas GI e pulmonares.
Os coriocarcinomas em mulheres derivaram pater-
nalmente antgenos MHC, os quais podem agir
como AET, desencadeando uma resposta imunol-
gica, a qual possivelmente contribui para a cura
completa desses tumores com quimioterapia. Infe-
lizmente, embora outros tumores humanos possam
ter AAT ou AET antignicos, nem todos so imuno-
gnicos no hospedeiro.
RESPOSTAS DO
HOSPEDEIRO A TUMORES
IMUNIDADE CELULAR
A importncia das clulas linfides na imunida-
de tumoral tem sido demonstrada repetidamente em
animais experimentais. A clula T a primeira que
se acredita ser responsvel direta pelo reconheci-
mento e extermnio de clulas tumorais. As clulas
T realizam uma vigilncia imunolgica, destruin-
do clulas tumorais recm-transformadas, aps o
reconhecimento dos AAT. Em seres humanos, os
clones especficos de clulas T podem estar madu-
ros, os quais reconhecem e eliminam diretamente
as clulas tumorais autlogas. As clulas T so ex-
clusivamente capazes de exterminar clulas que ex-
pressam AAT intracelularmente, pois os fragmentos
peptdicos derivados dessas protenas intracelulares
podem ser ligados aos antgenos MHC de Classe I
na superfcie da clula tumoral, os quais podem ser
reconhecidos pelos receptores de superfcie das c-
lulas T. Assim, os antgenos reconhecidos pelos lin-
fcitos T citotxicos (LTC) no precisam ser pro-
tenas de superfcie celular, mas podem ser prote-
nas intracelulares ou mesmo intranucleares. Essas
molculas podem representar alvos imunoterapu-
ticos ideais, uma vez que que podem estar direta-
mente envolvidos no crescimento celular desregulado
associado ao desenvolvimento do cncer.
Os LCT especficos de tumores tm sido encon-
trados em neuroblastomas, melanomas malignos,
sarcomas e carcinomas de clon, mama, crvice,
endomtrio, ovrio, testculos, nasofaringe e rins.
A significao das reaes imunolgicas no con-
trole do crescimento tumoral no clara, mas pa-
rece provvel que as clulas T lesem as clulas tu-
morais in vivo sob algumas condies. As clulas
natural killer (NK), que podem exterminar c-
lulas tumorais tambm so encontradas em pessoas
sem tumores. As clulas NK parecem reconhecer
certas caractersticas comuns das clulas tumorais,
particularmente baixos nveis de molculas MHC
de Classe I. Algumas clulas T requerem a presen-
a de anticorpos humorais dirigidos contra as clu-
las tumorais (citotoxicidade celular dependente de
anticorpo) para iniciar as interaes que levam ao
extermnio das clulas tumorais.
Embora aparentemente menos eficaz que os me-
canismos citotxicos mediados por clulas T, os ma-
crfagos podem exterminar clulas tumorais es-
pecficas quando ativados em presena de AAT, lin-
focinas (fatores solveis) produzidas por clulas T
ou por interferon (IFN). Outras clulas T, chamadas
linfcitos T supressores, inibem a produo de uma
resposta imune contra tumores. A clula apresenta-
dora de antgeno tambm uma chave na induo
da resposta imunolgica. Esta clula est presente em
tecidos-barreira (por exemplo, pele, linfonodos) e apre-
senta novos antgenos contra as clulas efetoras imu-
nolgicas, como as clulas T.
Alm das diversas populaes celulares, as lin-
focinas produzidas por clulas imunolgicas esti-
mulam o crescimento ou induzem atividades de
outras clulas imunolgicas (ver tambm Cap. 144).
Merck_11b.p65 02/02/01, 13:46 967
soras de alguma maneira. 2. Agentes qumicos, f-
sicos ou virais podem suprimir a resposta imune.
Um exemplo dramtico desta ltima visto em
pacientes com infeco por HIV, nos quais as clu-
las T auxiliares so destrudas seletivamente pelo
vrus (ver Cap. 163). 3. A terapia, especialmente
drogas citotxicas e irradiao, pode suprimir a res-
posta imune. A ocorrncia > 100 vezes da incidn-
cia esperada de tumores em pacientes que se sub-
metem terapia imunossupressora para transplan-
te renal sugere um prejuzo dos mecanismos de
vigilncia imunolgica postulados. Estes tumo-
res geralmente so malignidades linfides e no
cnceres comuns (por exemplo, de pulmo, mama,
clon e prstata). Os tumores que tm sido trans-
plantados inadvertidamente aos receptores de rim
humanos, que se submetem terapia imunossupres-
sora, regridem quando a imunossupresso inter-
rompida. Em contraste com este efeito pernicioso
das drogas imunossupressoras ou da radioterapia,
o pr-tratamento de pacientes cancerosos com bai-
xas doses de ciclofosfamida inibe as respostas das
clulas T supressoras s vacinas de clula tumoral
e outros antgenos, aumentando assim potencialmen-
te a imunidade tumoral. 4. O prprio tumor pode
suprimir a resposta imune. A imunidade celular de-
ficiente pode estar associada recorrncia e disse-
minao de tumores, embora seja difcil determinar
causa e efeito. Esta deficincia tem sido demonstra-
da repetidamente com uma variedade de tumores hu-
manos, mais dramaticamente na doena de Hodgkin,
que parece envolver um defeito varivel na funo
de clulas T. Produo diminuda de IL-2, aumento
dos receptores solveis circulantes de IL-2, e defei-
tos induzidos na funo da clula apresentadora de
antgeno parecem estar associados a este defeito. A
funo defeituosa das clulas T que infiltram o tu-
mor tem sido demonstrada e pode ser superada pela
apresentao suficiente de antgeno pelas clulas
apresentadoras de antgeno e suporte apropriado de
citocina. A imunidade tumoral deficiente comu-
mente associada com neoplasias envolvendo deri-
vados anormais de clulas B (por exemplo, mielo-
ma mltiplo, leucemia linfoctica crnica).
IMUNODIAGNSTICO
DE TUMORES
Os AAT podem ser marcadores tumorais teis
no diagnstico e tratamento de vrios tumores. Um
marcador tumoral ideal liberado de um tecido
tumoral apenas, especfico de um dado tipo de
tumor (para dirigir a avaliao diagnstica), de-
tectvel em baixos nveis de massa tumoral, tem
uma relao direta com a massa tumoral e a con-
Essas linfocinas incluem a interleucina-2 (IL-2),
tambm conhecida como fator de crescimento de
clulas T, e interferon. Os fatores de crescimento
recentemente descritos, como a interleucina-12
(IL-12), induzem especificamente os LCT, em vez
de suprimir as respostas de clula T e assim au-
mentam as respostas imunolgicas antitumorais.
IMUNIDADE HUMORAL
Os anticorpos humorais que reagem com as c-
lulas tumorais in vitro so produzidos em resposta
a uma variedade de tumores animais induzidos por
carcingenos qumicos ou vrus. Os anticorpos hu-
morais direcionados contra clulas tumorais huma-
nas ou seus constituintes tm sido demonstrados in
vitro no soro de pacientes com linfoma de Burkitt,
melanoma maligno, osteossarcoma, neuroblastoma
e carcinomas pulmonar, de mama e GI. Entretanto,
a proteo mediada por anticorpo humoral contra
crescimento tumoral in vivo demonstrvel ape-
nas em certas leucemias e linfomas animais. Em
contraste, a proteo mediada por clula linfide
in vivo ocorre em muitos tumores animais.
Anticorpos antitumorais
Os anticorpos citotxicos so, em geral, fixadores
de complemento e dirigidos contra os antgenos de
superfcie de densidade relativamente alta. Os anti-
corpos IgM geralmente so mais citotxicos nos sis-
temas de transplante que os anticorpos IgG.
Anticorpos potencializadores (anticorpos blo-
queadores) podem favorecer em vez de inibir o cres-
cimento tumoral. Geralmente so IgG, possivel-
mente em complexos com antgeno solvel. Os
mecanismos e a importncia relativa desta poten-
cializao imunolgica no so bem conhecidos,
mas podem envolver imunocomplexos solveis e
clulas T supressoras. A relao de anticorpos ci-
totxicos e bloqueadores ainda no est clara; isto
, se os anticorpos envolvidos so ou no distintos
um do outro, no se sabe.
ALTERAES DA
IMUNORREATIVIDADE
DO HOSPEDEIRO
Os tumores que possuem AAT so capazes de
crescer in vivo, o que sugere uma resposta deficiente
do hospedeiro ao AAT. Seguem os possveis meca-
nismos: 1. Pode-se desenvolver tolerncia imuno-
lgica especfica ao AAT (por exemplo, devido
exposio pr-natal ao antgeno, possivelmente vi-
ral na origem). Isto pode envolver clulas T supres-
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CAPTULO 143 IMUNOLOGIA TUMORAL / 969
centrao do marcador no sangue ou outro lquido
corpreo, e est presente em todos os pacientes com
tumor. A maioria dos tumores libera macromol-
culas antignicas na circulao, as quais podem ser
detectadas por imunoensaios. Embora teis na
monitorao de pacientes para deteco de recidi-
va tumoral aps terapia, nenhum marcador tumo-
ral apresenta especificidade ou sensibilidade
inconteste para a aplicao no diagnstico precoce
ou nos programas de triagem de cncer.
O antgeno carcinoembrionrio (CEA) um
complexo proteico-polissacardeo encontrado nos car-
cinomas de clon e intestino fetal normal, pncreas e
fgado. Um imunoensaio sensvel permite a deteco
de nveis aumentados no sangue de pacientes com
carcinoma de clon, mas a especificidade desta tc-
nica relativamente baixa, j que tambm podem
ocorrer testes positivos em fumantes crnicos, cirro-
se, colite ulcerativa e outros cnceres (por exemplo,
de mama, pncreas, bexiga, ovrio e crvice). A mo-
nitorao dos nveis de CEA tambm pode ser til
para detectar recorrncias do cncer quando o tumor
primrio estiver associado a CEA elevado.
A -fetoprotena, um produto normal das clulas
hepticas fetais, tambm encontrada no soro de pa-
cientes com hepatoma primrio, neoplasias do saco
vitelino e, freqentemente, no carcinoma embrion-
rio do ovrio ou testculos.
Sbunidade da gonadotropina corinica hu-
mana (-HCG), medida por imunoensaio, o prin-
cipal marcador clnico nas mulheres com neoplasia
trofoblstica gestacional (NTG) um espectro de
doenas que inclui mola hidatiforme, NTG no me-
tasttica e NTG metasttica (ver tambm DOENA
TROFOBLSTICA GESTACIONAL, Cap. 241) e em
aproximadamente dois teros de homens com test-
culos embrionrios ou coriocarcinoma. A subunida-
de medida porque especfica para HCG.
Antgeno especfico da prstata (AEP), uma
glicoprotena localizada nas clulas epiteliais dos
ductos da prstata, pode ser detectada em baixas
concentraes no soro de homens normais. Utili-
zando um limite superior apropriado do normal, os
ensaios com anticorpos monoclonais detectam n-
veis elevados de AEP em cerca de 90% dos pacien-
tes com cncer de prstata avanado, mesmo na
ausncia de doena metasttica definida. mais
sensvel que a fosfatase cida prosttica. Entretan-
to, como o AEP est elevado na hipertrofia prost-
tica benigna, menos especfico. Pode ser usado
para monitorar a recorrncia aps um diagnstico
e tratamento de carcinoma prosttico.
O CA 125 clinicamente til para diagnosticar
e monitorar a terapia do cncer ovariano, embora
um proceso inflamatrio peritoneal possa causar
aumentos nos nveis circulantes.
Anticorpo monoclonal radiomarcado B72.3, o
qual reconhee um antgeno de pancarcinoma (aque-
le que reconhece carcinomas de todos os tecidos)
denominado TAG-72, est sendo utilizado em estu-
dos de localizao de tumores para descobrir dep-
sitos de tumores ocultos. O benefcio clnico de en-
contrar esses tumores ocultos est em estudo.
IMUNOTERAPIA
A imunoterapia para o cncer melhor consi-
derada como parte do assunto mais amplo, deno-
minada, terapia biolgica, ou a aplicao dos
modificadores das respostas biolgicas (MRB).
Estes agentes podem atuar atravs de um ou mais
mecanismos: 1. estimular a resposta antitumoral
do hospedeiro, aumentando o nmero de clulas
efetoras ou produzindo um ou mais mediadores
solveis (por exemplo, linfocinas); 2. diminuir
os mecanismos supressores do hospedeiro; 3.
alterar as clulas tumorais aumentando sua imu-
nogenicidade ou torn-las mas suscetveis le-
so pelos processos imunolgicos; e 4. melhorar
a tolerncia do hospedeiro a drogas citotxicas
ou radioterapia (por exemplo, estimulando a fun-
o da medula ssea com o fator estimulante de
colnia de granulcitos ou outros fatores hema-
topoiticos). Os trs primeiros mecanismos re-
presentam manipulao dos processos imunol-
gicos e so considerados imunoterapia. Um dado
MRB pode apresentar efeitos imunolgicos e no
imunolgicos; por exemplo, o interferon- au-
menta a expresso do AAT nas clulas tumorais
e aumenta a atividade de clulas NK, mas tam-
bm inibe a proliferao de clulas tumorais atra-
vs de mecanismos no imunolgicos.
IMUNOTERAPIA CELULAR
PASSIVA
Imunoterapia celular passiva um termo utili-
zado quando as clulas efetoras especficas, ati-
vadas, so diretamente infundidas ou expandidas
em um paciente. As tentativas iniciais envolvem
reinfuso dos linfcitos do paciente aps a expan-
so in vitro pela exposio IL-2 (fator de cresci-
mento de clulas T). Estas clulas so chamadas
de clulas exterminadoras ativadas por linfo-
cina (clulas LAK). Algumas vezes, as clulas so
primeiramente expostas fito-hemaglutinina, um
mitgeno linfocitrio, para expandir uma ampla
variedade de clulas linfides perifricas. Tais
abordagens so uma extenso de trabalho no qual
linfcitos alognicos eram transfundidos cruza-
damente entre pacientes com tumores aps tenta-
Merck_11b.p65 02/02/01, 13:46 969
tiva de imunizao com enxertos tumorais. A dis-
ponibilidade de IL-2 recombinante purificada em
grandes quantidades tornou vivel a tcnica de c-
lula LAK mais IL-2, e alguns melanomas e carci-
nomas renais apresentaram respostas positivas.
Visto que a infuso de IL-2 aps a infuso de c-
lula LAK tem sido associada a significativa toxici-
dade, variaes desse mtodo esto em estudo. Uma
abordagem isolar e expandir populaes de linf-
citos que apresentam tumores infiltrados in vivo, e
assim podem ter especificidade ao tumor (chama-
dos linfcitos infiltrantes de tumor [LIT]). A infu-
so de LIT permite o uso de nveis mais baixos de
IL-2 com efeitos antitumorais iguais ou maiores.
Uma outra variao tem sido o uso concomi-
tante de interferon, que aumenta a expresso dos
antgenos MHC e AAT nas clulas tumorais, au-
mentando assim o extermnio destas pelas clulas
efetoras infundidas. Entretanto, as remisses tm
sido infreqentes.
IMUNOTERAPIA HUMORAL
PASSIVA
O uso de anticorpos antitumorais como forma
de imunoterapia passiva (em contraste com a esti-
mulao ativa do prprio sistema imune do hospe-
deiro) est pelo menos no sculo passado. A tecno-
logia do hibridoma aumentou o potencial desta
abordagem imunoterapia humana porque permi-
te a deteco e a produo in vitro de anticorpos
antitumorais monoclonais dirigidos contra uma
variedade de neoplasias humanas e animais.
O soro antilinfocitrio tem sido usado na leuce-
mia linfoctica crnica e nos linfomas de clulas T e
B, resultando em diminuies temporrias nas con-
tagens de linfcitos ou no tamanho do linfonodo.
Alguns estudos com anticorpos monoclonais de ca-
mundongos contra uma variedade de antgenos as-
sociados a melanoma maligno tm mostrado respos-
tas significantes; atualmente, anticorpos humani-
zados so utilizados para evitar uma reao imune
contra a imunoglobulina de camundongo.
Outra variao a conjugao de anticorpos
antitumorais monoclonais com toxinas (por exem-
plo, ricina, difteria) ou com radioistopos, de for-
ma que os anticorpos liberem estes agentes txi-
cos especificamente para as clulas tumorais. Uma
nova abordagem, usando tanto mecanismo celu-
lar como humoral, o desenvolvimento de anticor-
pos biespecficos, os quais ligam um anticorpo que
reage com uma clula tumoral a um segundo anti-
corpo que reage com uma clula efetora citotxi-
ca, tornando a ltima mais especificamente dire-
cionada ao tumor.
IMUNOTERAPIA
ESPECFICA ATIVA
As abordagens destinadas a induzir imunidade
celular teraputica em hospedeiro de tumor so mais
promissoras que as tcnicas imunoteraputicas pas-
sivas. A imunidade induzida em um hospedeiro que
no desenvolveu uma resposta efetora, em primeiro
lugar, requer procedimentos especiais para apresen-
tar antgenos tumorais aos efetores do hospedeiro.
So utilizadas clulas tumorais intactas, antgenos
tumorais definidos, ou imunoestimulantes gerais.
Tm sido utilizadas clulas tumorais autctones
(clulas do prprio hospedeiro) aps irradiao, tra-
tamento com neuraminidase, conjugao de hapteno
ou hibridizao com linhagens celulares a longo pra-
zo in vitro em carcinoma renal para pacientes com
melanoma maligno, entre outros. Mais recentemen-
te, as abordagens utilizando clulas tumorais geneti-
camente modificadas para produzir molculas imu-
noestimuladoras (incluindo citocinas como o fator es-
timulante de colnias de granulcitos e macrfagos
ou IL-2, molculas co-estimuladoras como a B7-1, e
molculas MHC alognicas de Classe I) tm sido uti-
lizados com sucesso em estudos com animais e esto
sendo avaliados em ensaios clnicos humanos.
Clulas tumorais alognicas (aquelas de outros
pacientes) tm sido usadas aps sua irradiao na
leucemia linfoblstica aguda e na leucemia mielo-
blstica aguda. A remisso induzida por qumio e
radioterapia intensiva; as clulas tumorais alognicas
so irradiadas e ento injetadas com a vacina do ba-
cilo de Calmette-Gurin (BCG) ou outros adjuvantes
(ver adiante). O prolongamento das remisses ou a
melhora nas taxas de reinduo tm sido relatados
em alguns estudos, mas no na maioria.
As vacinas baseadas em antgenos tumorais
definidos esto entre as mais promissoras abordagens
na imunoterapia oncolgica. Uma vantagem da utili-
zao de antgenos definidos que a imunizao tc-
nica pode ser prontamente avaliada pela eficcia, pois
um objetivo final definido encontra-se disponvel (ou
seja, respostas mensurveis a um peptdeo especfi-
co). Um nmero aumentado de antgenos tumorais
foi inequivocamente identificado como alvo de clu-
las T especficas desenvolvidas a partir de pacientes
com cncer. Estes incluem antgenos com uma se-
qncia normal, mas inapropriadamente expressos no
tumor, e antgenos derivados de genes que mutaram
durante desenvolvimento tumoral (por exemplo,
oncogenes). Os linfomas de clulas B tm um nico
antgeno derivado da regio varivel da seqncia imu-
noglobulnica (iditipo). Isto exclusivo para clulas
tumorais mas varia entre os pacientes.
A imunidade celular (envolvendo clulas T cito-
txicas) para antgenos especficos, muito bem defi-
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CAPTULO 144 PRINCPIOS DO TRATAMENTO ONCOLGICO / 971
nidos, pode ser induzida utilizando pequenos pept-
deos sintticos adjuvantes ou ligados a clulas apre-
sentadoras de antgenos autlogas in vitro (antgeno
pulsante). Estes antgenos pulsantes, clulas apre-
sentadoras de antgenos, so reintroduzidos intrave-
nosamente e estimulam as clulas T do paciente a
responder ao antgeno peptdico pulsante. Os resul-
tados iniciais em ensaios clnicos tm mostrado res-
postas significantes. A imunizao, com as seqn-
cias idiotpicas sintetizadas de modo personalizado
pelos linfomas de clulas B do paciente, tem demons-
trado taxas significantes de respostas.
A imunidade especfica do antgeno tambm
pode ser induzida com vrus recombinantes (por
exemplo, adenovrus, vrus da vacnia) expressan-
do esses AAT com o CEA. Estes vrus liberadores
de antgenos esto sendo testados quanto eficcia
antitumoral.
IMUNOTERAPIA INESPECFICA
Interferons (IFN) derivados dos leuccitos
(IFN- e IFN-) ou fibroblastos (IFN-), ou sinte-
tizados em bactrias por tcnicas genticas recom-
binantes, so glicoprotenas que apresentam ativi-
dade antitumoral e antiviral, que podem se origi-
nar parcialmente de mecanismos mediados imuno-
logicamente. Dependendo da dose, os IFN podem
aumentar ou diminuir as funes imunes humoral
e celular e tambm afetam a atividade dos macr-
fagos e das clulas NK. Os IFN tambm inibem a
diviso e certos processos sintticos numa varie-
dade de clulas. Os estudos clnicos humanos tm
indicado que os IFN apresentam atividade antitu-
moral na leucemia de clulas cabeludas, leucemia
mieloctica crnica e sarcoma de Kaposi associado
AIDS. Alguma responsividade tem sido observa-
da em menor grau no linfoma no-Hodgkin, mie-
loma mltiplo e carcinoma de ovrio; os pacientes
podem, desenvolver febre, mal-estar, leucopenia,
alopecia e mialgia.
Os adjuvantes bacterianos (por exemplo, ba-
cilos da tuberculose atenuados [BCG]), extratos
de BCG (por exemplo, resduo extrado do
metanol), ou suspenses de Corynebacterium
parvum tm sido utilizados em estudos randomi-
zados. Eles tm sido utilizados com ou sem acrs-
cimo de antgeno tumoral para tratar ampla varie-
dade de cnceres, geralmente junto com quimiote-
rapia adjuvante ou radioterapia. A injeo direta
de BCG nos ndulos do melanoma quase sempre
leva regresso de ndulos injetados e, ocasional-
mente, de ndulos distantes no injetados. A insti-
lao intravesicular de BCG, em pacientes com car-
cinoma vesical, tem prolongado os intervalos li-
vres da doena, possivelmente como resultado de
mecanismo imunolgico. Alguns estudos sugerem
que o resduo extrado do metanol pode ajudar a
prolongar a remisso induzida por drogas em leu-
cemia mieloblstica aguda e que o BCG adiciona-
do combinao quimioterpica pode aumentar a
sobrevida em pacientes com carcinoma ovariano e
possivelmente com linfoma no-Hodgkin. Entre-
tanto, muitos estudos no tm mostrado benefcio.
144/PRINCPIOS DO
TRATAMENTO
ONCOLGICO
O tratamento oncolgico bem-sucedido requer
a eliminao de todas as clulas cancerosas, seja
no stio primrio, estendido a reas regionais-
locais, ou metasttico para outras regies do cor-
po. As principais modalidades teraputicas so a
cirurgia e radioterapia (para doena regional-lo-
cal e local) e quimioterapia (para stios sistmi-
cos). Outros mtodos importantes incluem en-
docrinoterapia (para cnceres selecionados, por
exemplo, prstata, mama, endomtrio, fgado),
imunoterapia (modificadores de resposta biol-
gica para intensificar a morte celular imunolgi-
ca endgena e as vacinas tumorais) e termotera-
pia (crioterapia e calor). A terapia de modalida-
des mltiplas combina as vantagens de cada um
destes itens.
As definies clnicas dos termos oncolgicos
ajudam a esclarecer os objetivos e o progresso da
terapia. Para uma cura potencial, uma remisso
ou resposta completa deve ser alcanada, o que
requer o desaparecimento da doena clinicamen-
te evidente. Esses pacientes podem aparentar es-
Merck_11b.p65 02/02/01, 13:46 971
TABELA 144.1 SOBREVIDA LIVRE DE DOENA DE 5 ANOS PARA CNCERES
CURADOS POR TERAPUTICA ONCOLGICA
Taxa de 5 Taxa de 5 Taxa de 5 Taxa de 5 Taxa de 5
Tratamento Tratamento Tratamento Tratamento Tratamento Local Local Local Local Local Estadiamento Estadiamento Estadiamento Estadiamento Estadiamento anos livres anos livres anos livres anos livres anos livres
de doena (%) de doena (%) de doena (%) de doena (%) de doena (%)
Cirurgia (modalidade Crvice I 94
nica) Mama I 82
Bexiga 0 + A 81
B
1
66
Clon A 81
B 64
C 27
Prstata A + B 80
Laringe I + II 76
Endomtrio I 74
Ovrio I 72
Cavidade oral I + II 67 76
Rim I + II 67
Testculo (no seminomatoso) I 65
Pulmo (de clulas no pequenas) I 50 70
II 37
Radioterapia Linfoma no-Hodgkin (nodular) Estdio patolgico I 60
(modalidade nica) Linfoma no-Hodgkin (difuso) 90
Doena de Hodgkin Estdio patolgico IA 88
Estdio patolgico IIA 83
Estdio patolgico IIIA 71
Testculo (seminoma) II + III 84
Prstata A + B 80
C 67
Laringe I + II 76
Crvice II + III 60
Nasofaringe I, II, III 35
Seios nasais I, II, III 35
Mamas III 29
Esfago 10
Pulmo III
M0
(excluindo tumor de Pancoast) 9
Quimioterapia Coriocarcinoma (mulheres) Todos os estdios 95
(modalidade nica) Testculo (no seminomatoso) III 88
Doena de Hodgkin IIIB + IVA + B 74
Linfoma difuso de clulas grandes II, III, IV 64
Linfoma de Burkitt I, II, III 60
Leucemia (infncia, LNLA) 54
Leucemia (< 40 anos, LNLA) 50
Leucemia (> 40 anos, LNLA) 25
Pulmo (pequenas clulas) Limitado 25
Cirurgia e irradiao Testculo (seminoma) I 94
Endomtrio II 62
Bexiga B
2
+ C 54
Cavidade oral III 36
Hipofaringe II + III 33
Pulmo III
M0
Pancoast 32
Cirurgia e quimioterapia Mama II 62
Clon III 70
Prstata C 50 68
Ovrio: carcinoma II, III, IV 30 60
Ovrio: clula germinativa II, III, IV 85
Irradiao e quimioterapia SNC (meduloblastoma) 71 80
Sarcoma de Ewing Todos os estdios 70
Reto (carcinoma de clulas escamosas) 40
Pulmo (cncer de clulas pequenas) Limitado 16 20
Cirurgia, irradiao e Rim (tumor de Wilms) Todos os estdios 80
quimioterapia Rabdomiossarcoma embrionrio Todos os estdios 80
Pulmo IIIB 35
Cavidade oral, hipofaringe III + IV 20 40
Reto II + III 50
LNLA = leucemia no linfoctica aguda.
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tar curados mas ter ainda clulas neoplsicas que,
em algum momento, causaro a recidiva. Uma res-
posta parcial uma reduo > 50% no tamanho
da massa ou massas tumorais; uma resposta par-
cial pode levar paliao e prolongamento signi-
ficante da vida, mas o recrescimento do tumor
inevitvel. Um paciente pode tambm no apre-
sentar resposta.
O intervalo entre o desaparecimento do cncer
e a recidiva denominada intervalo livre da
doena ou sobrevida livre da doena. Da mes-
ma forma, a durao da resposta o perodo des-
de a resposta parcial at o perodo de progresso
manifesta. A sobrevida o perodo desde o diag-
nstico at o bito.
CIRURGIA
A cirurgia a forma mais antiga da terapia on-
colgica eficaz. A cirurgia curativa requer que o
tumor seja localizado ou tenha disseminao li-
mitada local-regional, o que permite resseco em
bloco. Isto aplica-se particularmente ao cncer ve-
sical, de mama, crvice, clon, endomtrio, larin-
ge, cabea e pescoo, rins, pulmes, ovrios e tes-
tculos. Em circunstncias em que uma resseco
em bloco no possa ser realizada, a terapia de ml-
tiplas modalidades com rdio, quimioterapia ou
quimiorradiao pode reduzir o tamanho do cn-
cer, tornando-o tratvel por resseco cirrgica
para a cura.
Os cnceres curveis com cirurgia apenas so re-
lacionados na TABELA 144.1 Os itens detalhados so-
bre o tratamento cirrgico so discutidos nos captu-
los sobre cnceres de rgos especficos.
RADIOTERAPIA
A radioterapia pode ser aplicada por vrios m-
todos. A mais comum o feixe externo com um
acelerador linear, que libera principalmente ftons
(-radiao). A radioterapia por feixes de nutrons
utilizada em alguns tumores com uma margem
tecidual estreita. A radioterapia com feixe de el-
trons tem pouca penetrao tecidual sendo melhor
utilizada para os cnceres de pele ou superficiais.
A terapia por prtons, embora com disponibilida-
de limitada pode proporcionar reduzida profundi-
dade de campo de exposio com margens bem de-
finidas. A braquiterapia envolve a colocao de uma
fonte radioativa poderosa no prprio leito tumoral
(por exemplo, na prstata ou crebro), atravs de
agulhas, proporcionando, portanto, uma dose mui-
to alta em um campo pequeno. Os istopos radioa-
tivos sistmicos podem ser utilizados por rgos
que tm receptores para sua captao (cncer ti-
reideo) ou para paliao de stios sseos generali-
zados (ou seja, radioestrncio para cncer de prs-
tata metasttico). A radioterapia curativa geralmente
requer doena local ou local-regional que possa ser
abrangida no campo de radiao.
A leso da radiao s clulas aleatria e inespe-
cfica, com complexos efeitos sobre o DNA. A efic-
cia da terapia depende da leso celular alm da capa-
cidade normal de reparo. Em geral, o reparo de tecido
normal mais eficaz que o do cncer, permitindo a
morte celular diferencial.
A radioterapia curativa em muitos cnceres (ver
TABELA 144.1). A radioterapia combinada com ci-
rurgia (para cnceres na cabea e pescoo, larn-
geo ou uterino) ou com quimioterapia e cirurgia (para
sarcomas ou cnceres de mama, esofgico, pulmonar
ou retal) tem maiores taxas de cura que a terapia tra-
dicional de uma s modalidade. A fototerapia, a
mais recente abordagem de modalidades mltiplas,
utiliza um derivado porfirnico (uma protoporfiri-
na) para fixar e ento iluminar o tumor para capta-
o selecionada de radiao.
QUIMIOTERAPIA
A droga quimioteraputica ideal deveria fo-
calizar e destruir apenas as clulas cancerosas
sem efeitos adversos ou toxicidades sobre as c-
lulas normais. Infelizmente, no existe uma droga
assim; existe um escasso ndice teraputico en-
tre o extermnio celular de clulas cancerosas e
o de clulas normais. Apesar disso, a quimiote-
rapia, mesmo com drogas isoladas tem consegui-
do a cura em cnceres selecionados (ou seja, co-
riocarcinoma, leucemia de clulas cabeludas, leu-
cemia linfoctica crnica). Mais comumente, es-
quemas de mltiplas drogas com diferentes me-
canismos, stios intracelulares de ao e toxici-
dades (para reduzir o potencial do composto de
toxicidade) proporcionam taxas de cura signifi-
cantes (por exemplo, na leucemia aguda, cncer
vesical e testicular, doena de Hodgkin, linfoma
maligno, cnceres pulmonar de clulas peque-
nas e nasofarngeo).
A falha in vivo das drogas quimioterpicas, quan-
do a eficcia foi documentada in vitro, levou a ex-
tensos estudos de resistncia a drogas. Um meca-
nismo identificado, resistncia a mltiplas drogas,
devido a vrios genes que limitam a demora e
funo da droga nas clulas cancerosas do pacien-
te. Tentativas de alterar esta resistncia no tm sido
bem-sucedidas.
As drogas quimioteraputicas eficazes, comuns,
so descritas na TABELA 144.2.
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TRATAMENTO
ADJUVANTE E DE
MLTIPLAS
MODALIDADES
O limitado sucesso do tratamento apenas com
cirurgia ou radioterapia levou descoberta de que
a cirurgia combinada com radiao pode aumentar
a sobrevida livre de doena e a taxa de cura em al-
guns tumores (por exemplo, cnceres ginecolgico,
pulmonar, larngeo e da cabea e pescoo). Como
essas modalidades focalizam-se no controle local-
regional, acrescenta-se a quimioterapia como um
adjuvante para eliminar o clulas cancerosas alm
do limite regional. A quimioterapia adjuvante pode
aumentar a sobrevida livre de doena e taxas de cura
em aproximadamente 30% no cncer de mama em
mulheres e homens, cncer de clon (B2 e C de
Dukes), cncer vesical avanado e cncer ovariano.
Este sucesso levou ao uso de qumio ou radioterapia
antes da cirurgia, sendo denominada terapia de in-
duo (ou neoadjuvante). Esta abordagem melho-
rou a sobrevida nos cnceres inflamatrios avana-
dos de mama, pulmo (por exemplo, Estdios IIIA e
B), nasofarngeo e vesical.
OUTRAS MODALIDADES
ENDOCRINOTERAPIA
A endocrinoterapia aditiva ou ablativa pode in-
fluenciar o curso de alguns cnceres. A endocrino-
terapia no curativa apenas paliativa. A or-
quiectomia tem significante valor paliativo no cn-
cer de prstata metasttico, comumente prolongan-
do a sobrevida em 3 a 5 anos. Sua eficcia basea-
da na populao de clulas do cncer de prstata
dependente de testosterona. Outros cnceres com
receptores hormonais em suas clulas (por exem-
plo, mama, endomtrio, ovrio) podem, em geral,
ter paliao atravs de terapia hormonal ablativa.
Este sucesso levou ao uso de hormnios como te-
rapia farmacolgica para esses tumores. O estro-
gnio oferece paliao eficaz no cncer de prsta-
ta, mas aumenta o risco de doena cardaca. Essas
observaes levaram ao tratamento com inibidores
da secreo de gonadotropina. Leuprolida, um an-
logo sinttico do hormnio liberador de gonado-
tropina, inibe a secreo de gonadotropina e resul-
tante produo de andrognio gonadal, sendo to
eficaz para a paliao do cncer de prstata quanto
a orquiectomia. At mesmo o bloqueio andrognico
completo pode ser conseguido acrescentando-se um
antiandrognio oral (flutamida ou bicalutamida), o
qual limita a ligao do andrognio ao seu recep-
tor; esta combinao parece aumentar a sobrevida
livre de doena em torno de 6 a 12 meses com
leuprolida ou com orquiectomia apenas.
Da mesma forma, a ablao estrognica (atra-
vs de ooforectomia) proporciona paliao em
cncer de mama avanado. O tamoxifeno, um
hormnio oral, pode ligar-se ao estrognio sen-
do to eficaz na paliao quanto a ooforectomia.
Constitui uma terapia particularmente eficaz para
o cncer de mama metasttico em mulheres na
ps-menopausa. Como terapia adjuvante no cn-
cer de mama, prolonga a durao da sobrevida
livre de doena, melhora a taxa de cura nos pa-
cientes receptor-positivos, em torno de 20 a 30%,
e reduz o risco de cncer de mama contralateral
em aproximadamente 60%. Para detalhes sobre
endocrinoterapia, ver TABELA 144.2.
MODIFICADORES DE RESPOSTA
BIOLGICA
Interferons, interleucinas e fator de necrose tu-
moral (TNF) so protenas biolgicas que agem nas
respostas imunes (protetoras). Eles so sintetiza-
dos pelas clulas do sistema imunolgico, quando
invadido por vrus, como uma resposta fisiolgica
protetora. Em quantidades farmacolgicas, apresen-
tam eficcia paliativa em alguns tipos de cncer.
Os interferons tm demonstrado atividade em
cnceres selecionados. Na leucemia de clulas ca-
beludas, tm ocorrido taxas de resposta completas
de 60 a 80%. Na leucemia mielognica crnica, at
20% dos pacientes podem conseguir resposta com-
pleta (estado negativo do cromossomo Philadelphia).
O interferon pode prolongar a sobrevida livre da
doena (12 a 24 meses) aps quimioterapia eficaz
no mieloma e algumas formas de linfoma. A sobre-
vida de certa forma prolongada em pacientes com
melanoma e cncer de clulas renais. A paliao cos-
mtica ocorre no sarcoma de Kaposi. As toxicidades
significantes de interferon incluem fadiga, nusea,
leucopenia, calafrios, febre e mialgias.
As interleucinas, primariamente a interleucina-
2 da linfocina, produzidas por clulas T ativadas
tm sido utilizadas com modesto efeito paliativo
no cncer de clulas renais. Vrias outras interleu-
cinas esto em estudo, como o TNF.
HIPERTERMIA E CRIOTERAPIA
O aquecimento dos leitos tumorais (a 41C
[105,8F]) para aumentar a morte celular, utilizan-
do drogas ou radiao, tem sido experimentado com
eficcia quase insignificante. A criocirurgia (utili-
Merck_11b.p65 02/02/01, 13:46 974
zando uma sonda diretamente na massa tumoral)
proporciona paliao modesta no cncer heptico
e cncer de mama inopervel.
TRATAMENTO DOS
EFEITOS ADVERSOS
NUSEA E VMITO
Os antiemticos evitam ou aliviam a nusea e o
vmito, que comumente ocorrem na radioterapia do
abdome e com muitas drogas quimioterpicas, espe-
cialmente quando administrados em combinao.
Algumas vezes, a nusea e o vmito so funcionais
(ver VMITO FUNCIONAL no Cap. 21) ou devido ao
prprio cncer. Portanto, a causa de base deve ser
sempre investigada e corrigida.
O estmulo ao centro do vmito na medula pode
surgir na zona de disparo dos quimiorreceptores
(ZDQ), crtex cerebral ou aparelho vestibular ou
ser transmitido diretamente das reas perifricas
(por exemplo, mucosa gstrica). Os antiemticos
parecem agir nessas reas, mas seu mecanismo de
ao no bem conhecido. Geralmente, a farma-
coterapia mais bem-sucedida na profilaxia que
no tratamento da nusea e vmito.
Os antagonistas de receptores de serotonina
so as drogas mais eficazes disponveis para o tra-
tamento da nusea e vmito associados rdio ou
quimioterapia e a muitos processos patolgicos. Vir-
tualmente no ocorre toxicidade com granisetron e
ondansetron, embora tenham ocorrido cefalia e
hipotenso ortosttica com o ondansetron. Essas
drogas so terapia antiemtica de primeira linha;
sua maior desvantagem o custo.
Os antidopaminrgicos incluem muitas feno-
tiazinas (por exemplo, proclorperazina, flufenazi-
na), que parecem agir atravs de depresso seletiva
de ZDQ e, em menor grau, do centro do vmito.
Essas drogas de segunda linha so teis no trata-
mento de nusea e vmito leves a moderados. Como
a maioria das fenotiazinas (com exceo da tiori-
dazina e mesoridazina) parecem ser igualmente
eficazes se administradas em doses suficientes, a
escolha da droga pode depender da considerao
dos efeitos colaterais.
Metoclopramida estimula a motilidade do tra-
to GI superior, aumenta o tnus e a amplitude das
contraes gstricas, e tambm o peristaltismo duo-
denal e jejunal. O resultado o esvaziamento gs-
trico acelerado e o trnsito intestinal.
Metoclopramida age como um antiemtico atra-
vs de efeitos gastrocinticos e, alm disso, parece
ter algumas aes antagonistas da dopamina cen-
tral. Os efeitos colaterais mais importantes so os
extrapiramidais, os quais so em parte relacionados
dose. Benadryl protege contra este efeitos. Outros
efeitos colaterais incluem sonolncia e fadiga. A dro-
ga contra-indicada quando o estmulo da motilida-
de GI pode ser perigoso (obstruo mecnica ou per-
furao), no feocromocitoma, e na epilepsia ou em
pacientes que esto recebendo outras drogas pode
causar reaes extrapiramidais. Seu uso como an-
tiemtico foi amplamente substitudo pelos antago-
nistas dos receptores de serotonina.
Dronabinol, -9-tetraidrocanabinol (THC)
aprovado para tratamento de nusea e vmito cau-
sados por quimioterapia em pacientes irresponsivos
ao tratamento antiemtico convencional. THC o
principal componente psicoativo de marijuana. Seu
mecanismo de ao antiemtica desconhecido, mas
os canabinides ligam-se a receptores opiides no
crebro anterior, podendo inibir indiretamente o cen-
tro do vmito. A droga foi largamente abandonada
visto que tem biodisponibilidade oral varivel, ine-
ficaz contra a nusea e vmito dos esquemas de qui-
mioterapia baseados em platina, possuindo efeitos
colaterais significantes (por exemplo, sonolncia,
hipotenso ortosttica boca seca, alteraes do hu-
mor, alteraes visuais e de sensao temporal).
CITOPENIAS
Anemia, leucopenia e trombocitopenia podem
se desenvolver durante rdio ou quimioterapia. Os
sintomas clnicos e diminuio da eficcia da ra-
dioterapia ocorrem a nveis de Ht < 30%. Embora
as transfuses de concentrados de hemcias sejam
raramente necessrias, utiliza-se eritropoietina re-
combinante para controlar a fadiga do cncer e ne-
cessidade de hemcias. Em geral, 100 a 150U/kg
s.c. 3 vezes por semana (uma dose conveniente para
adultos 10.000U) so muito eficazes e reduziram
ou eliminaram a necessidade de transfuses. A
trombocitopenia significante (contagem plaquet-
ria < 10.000/mL), especialmente se estiver presen-
te sangramento, pode ser tratada com transfuses
de concentrados de plaquetas. A trombopoietina re-
combinante encontra-se disponvel e pode reduzir
acentuadamente essas necessidades de transfuso.
A neutropenia (contagem absoluta de neutrfi-
los < 1.000/L) a citopenia mais relevante em
termos clnicos, uma vez que ocorrem febre neutro-
pnica e risco aumentado de infeco. Febre > 38C
(100,4F) em um paciente granulocitopnico deve
ser considerada uma emergncia. A avaliao de
pacientes neutropnicos deve incluir culturas ime-
diatas de sangue, escarro, urina e fezes. O exame
deve focalizar-se em possveis stios de abscessos
(por exemplo, retina, ouvidos, reto). Como a au-
sncia de neutrfilos significa que os sinais espe-
Merck_11b.p65 02/02/01, 13:46 975
9
7
6
TABELA 144.2 DROGAS ANTINEOPLSICAS COMUMENTE UTILIZADAS
Tumores comumente Tumores comumente Tumores comumente Tumores comumente Tumores comumente
Classe Classe Classe Classe Classe Droga Droga Droga Droga Droga Dose usual e via Dose usual e via Dose usual e via Dose usual e via Dose usual e via Mecanismo de ao Mecanismo de ao Mecanismo de ao Mecanismo de ao Mecanismo de ao Ciclo Ciclo Ciclo Ciclo Ciclo responsivos responsivos responsivos responsivos responsivos Toxicidade e observaes Toxicidade e observaes Toxicidade e observaes Toxicidade e observaes Toxicidade e observaes
Agentes
alquilantes
Mecloretamina
(mostarda
nitrogenada)
Clorambucil
(Leukeran)
Ciclofosfamida
(Cytoxan)
Melfalan
(Alkeran)
Ifosfamida (Ifex)
6mg/m
2
IV Alquilao do DNA com
restrio do desenrolar
e replicao dos
filamentos
Inespecfico Doena de Hodgkin,
linfoma maligno,
cncer de pulmo de
clulas pequenas,
cncer de mama e
testculos, leucemia
linfoctica crnica
Alopecia com dose IV alta; nusea e
vmito; mielossupresso; cistite
hemorrgica (especialmente com
ifosfamida), que pode ser melhorada
com mesna; muta e leucemognico;
aspermia; esterilidade permanente
(possvel)
4 10mg ao dia VO
600mg/m
2
IV
50 200mg/m
2
VO
1mg/kg VO a cada 4
semanas
2 4g/m
2
ao dia IV
3 5 dias a cada
3 4 semanas
Antimetablitos
Antagonista de
folato
Metotrexato 2,5 5,0mg ao dia
VO
25 50mg/ 1 dose
por semana VO
100 10.000mg/m
2
IV (com resgate)
Liga-se diidrofolato
redutase e interfere na
sntese de timidilato
(pirimidina)
Especfico
para fase S
Coriocarcinoma (feminino),
cncer de cabea e pes-
coo, leucemia linfoc-
tica aguda, cncer de ov-
rio, linfoma maligno, sar-
coma osteognico
Ulcerao mucosa; supresso da medula
ssea; toxicidade aumentada com pre-
juzo da funo renal ou lquido asctico
(com acmulo de droga); o resgate com
leucovorina pode reverter a toxicidade
em 24h (10 20mg a cada 6h 10 doses)
Antagonista de
purina
Antagonista de
pirimidina
6-mer-
captopurina
5-fluorouracil
100mg/m
2
ao dia VO
300 1.000mg/m
2
IV ou infuso
contnua
Bloqueia de novo a
sntese de purina
Interfere na timidilato
sintetase para reduzir a
produo de timidina
Especfico
para fase S
Especfico
para fase S
Leucemia aguda
Neoplasias gastrointesti-
nais, cncer de mama
Mielossupresso, alopecia
Mucosite, alopecia, mielossupresso,
diarria e vmitos, hiperpigmentao;
o efeito sinergstico significativo
quando dada aps metotrexato
Citarabina 100mg/m
2
IV ou
infuso contnua
Inibio da DNA
polimerase
Especfico
para fase S
Leucemia aguda (especial-
mente no linfoctica),
linfoma maligno
Mielossupresso, nuseas e vmitos,
toxicidades cerebelar e da conjuntiva
em alta dose, erupo cutnea
Gencitabina
(Gemzar)
1.200g/m
2
por
semana IV
Interfere na converso de
dCMP em dUMP, limi-
tando portanto a reserva
disponvel de timidina
Especfico
para fase S
Cncer da bexiga,
pulmo e pncreas
Mielossupresso
M
e
r
c
k
_
1
1
b
.
p
6
5
0
2
/
0
2
/
0
1
,

1
3
:
4
6
9
7
6
9
7
7
Alcalides
vegetais
Vincas Vimblastina
(Velban)
0,1 0,2mg/kg IV a
cada 7 10 dias
Parada mittica por
alterao das protenas
microtubulares
Metfase Linfomas, leucemias,
cncer de mama,
sarcoma de Ewing,
cncer de testculos
Alopecia, mielossupresso, neuropatia
perifrica, leo
Vincristina
(Oncovin)
1,4mg/m
2
IV* O mesmo da vimblastina Metfase O mesmo da vimblastina Neuropatia perifrica, sndrome da
secreo inapropriada do hormnio
antidiurtico
Vinorelbina
(Navelbine)
Paclitaxel (Taxol)
20mg/m
2
por
semana IV
135mg 200g/mL
IV a cada 3
semanas
O mesmo da vimblastina Metfase Cncer de mama e
pulmo
Cncer de mama,
pulmo, ovrio, cabea
e pescoo e de bexiga
Mielossupresso, neuropatia
Promove agrupamento de
microtbulos
Parada da
metfase e
G
2
Mielossupresso, alopecia, mialgia,
artralgia, neuropatia
Docetaxel
(Taxotere)
100g/m
2
IV a cada 3
semanas
Promove agrupamento de
microtbulos
Parada da me-
tfase e G
2
Cncer de mama e
pulmo
Mielossupresso, alopecia, erupo
cutnea, reteno de fluido
Podofilotoxinas Etoposida
(VePesid)
100mg/m
2
ao dia IV
por 3 5 dias
100mg ao dia VO
por 14 dias/ms
Inibio da mitose por
mecanismos
desconhecidos; inibe a
topoisomerase II
Metfase Linfoma, doena de Hodg-
kin, cncer de testculo,
cncer de pulmo (espe-
cialmente de clulas pe-
quenas), leucemia aguda
Nuseas, vmitos, mielossupresso,
neuropatia perifrica; a etoposida sofre
clearance pelo fgado (a teniposida
pelo rim); toxicidade aumentada na
insuficincia renal
Irinotecan
(Camptosar)
100 125g/m
2
por
semana IV
Inibe a topoisomerase I Inespecfico Cncer de clon, reto e
pulmo
Diarria, mielossupresso, alopecia
Topotecan
(Hycamtin)
1,5g/m
2
IV diariamen-
te 5 dias a cada 3
a 4 semanas
Inibe a topoisomerase I Inespecfico Cncer do ovrio e
pulmo
Mielossupresso
Antibiticos Doxorrubicina
(Adriamicina)
40 75mg/m
2
rapida-
mente IV ou 30mg/
m
2
ao dia por 3 dias
em infuso contnua
IV**
Inibe o desenrolar do
DNA intercalando-se
entre os filamentos do
DNA
Inespecfico Leucemia aguda, doena
de Hodgkin, outros
linfomas, cncer de
mama, cncer de
pulmo
Nuseas e vmitos, mielossupresso,
alopecia; toxicidade cardaca na dose
cumulativa > 500mg/m
2
; daunomicina,
um derivado relacionado, apresenta
maior toxicidade cardaca; seu papel
tem sido limitado leucemia aguda
Continua
M
e
r
c
k
_
1
1
b
.
p
6
5
0
2
/
0
2
/
0
1
,

1
3
:
4
6
9
7
7
9
7
8
300g/m
2
ou rea alvo
sob a curva de 5
6 IV a cada 3
semanas
Bleomicina
(Blenoxane)
6 15U/m
2
s.c. ou IV Causa inciso dos
filamentos do DNA
Inespecfico Clulas cancergenas esca-
mosas, linfoma, cncer
testicular e pulmonar
Anafilaxia, calafrios e febre, erupo
cutnea; fibrose pulmonar dosagem
> 200mg/m
2
; requer excreo renal
Mitomicina Geralmente 10 a
12mg/m
2
, IV
lentamente
Inibe a sntese do DNA
agindo como um
alquilante bifuncional
Sem ciclo ou
fase especfi-
cos; os efei-
tos so maxi-
mizados
quando as
clulas esto
em fase G
ou S precoce
Adenocarcinoma
gstrico; cncer de
clon, mama, pulmo;
cncer de clula
transicional da bexiga
O extravasamento local causa necrose
tecidual; mielossupresso com
leucopenia e trombocitopenia 4 a 6
semanas aps o tratamento; alopecia;
letargia; febre; sndrome
hemoliticourmica
Nitrosurias Carmustina
(BiCNU)
150 200mg/m
2
IV
a cada 6 semanas
Alquilao do DNA com
restrio do desenrolar
do DNA e replicao
dos filamentos
Inespecfico Tumores cerebrais,
linfoma
Mielossupresso, toxicidade pulmonar
(fibrose), toxicidade renal
Lomustina
(CeeNU)
100 130mg/m
2
VO
a cada 6 semanas
Carbamoilao de
aminocidos nas
protenas
Inespecfico Tumores cerebrais
(astrocitoma,
glioblastoma)
Mielossupresso (retardada),
nefrotoxicidade
ons inorgnicos Cisplatina
(Platinol)
60 100mg/m
2
IV
ou
20mg/m
2
IV diaria-
mente 5 dias
Intercalao e permeao
entre os filamentos do
DNA inibindo o seu
desenrolar
Inespecfico Cncer do pulmo
(especialmente de
clulas pequenas),
testicular, de mama e
gstrico; linfoma
Anemia, ototoxicidade, nusea, vmito,
neuropatia perifrica, mielossupresso
Carboplatina
(Paraplatin)
O mesmo da cisplatina Inespecfico Cncer do pulmo,
cabea e pescoo e de
mama
Mielossupresso
TABELA 144.2 DROGAS ANTINEOPLSICAS COMUMENTE UTILIZADAS
Tumores comumente Tumores comumente Tumores comumente Tumores comumente Tumores comumente
Classe Classe Classe Classe Classe Droga Droga Droga Droga Droga Dose usual e via Dose usual e via Dose usual e via Dose usual e via Dose usual e via Mecanismo de ao Mecanismo de ao Mecanismo de ao Mecanismo de ao Mecanismo de ao Ciclo Ciclo Ciclo Ciclo Ciclo responsivos responsivos responsivos responsivos responsivos Toxicidade e observaes Toxicidade e observaes Toxicidade e observaes Toxicidade e observaes Toxicidade e observaes
9
7
9
Modificadores de
resposta
biolgica
Interferon
(Intron-A,
Roferon-A)
3 25 10
6
U/m
2
3
vezes por semana
s.c. ou IV
Efeito antiproliferativo Desconheci-
do
Leucemia de clula cabelu-
da, leucemia mielogni-
ca crnica, linfomas, sar-
coma de Kaposi (AIDS),
cncer de clulas renais,
melanoma
Fadiga, febre, mialgias, artralgias,
mielossupresso, sndrome nefrtica
(raramente)
Enzimas Asparaginase
(Elspar)
1.000 6.000U/m
2
IV ou IM
Depleo de asparagina,
da qual dependem as
clulas leucmicas
Ciclo-
especfico
Leucemia linfoctica
aguda
Anafilaxia aguda, hipertermia,
pancreatite, hiperglicemia, hipofibri-
nogenemia
Hormnios Tamoxifeno
(Nolvadex)
10mg 2 vezes ao dia
VO
Coloca as clulas em re-
pouso; liga os receptores
de estrognio
Inespecfico Cncer de mama Rubores, hipercalcemia, trombose de
veia profunda
Leuprolida
(Lupron)
7,5mg ao ms IM ou
deposio de
21mg IM a cada 3
meses
Inibe a secreo de
gonadotropina
Inespecfico Cncer de prstata Rubores, diminuio da libido, irritao
no local da injeo
Flutamida
(Eulexin)
250mg VO a cada 8h Liga-se ao receptor de
andrognio
Cncer de prstata Diminuio da libido, rubores,
ginecomastia
Acetato de
megestrol
(Megace)
160 240mg ao dia
VO
Inibe a ao estrognica Inespecfico Cncer de mama e do
endomtrio
Ganho de peso, reteno de fluidos
* Dose comumente coberta em um total de 2mg para adultos.
** Dose mxima tolerada quando administrada em infuso contnua IV.
dCMP= monofostato de desoxicitidina; dUMP = monofosfato de desoxiuridina.
rados de reconhecimento de um abscesso podem
no ser evidentes, a dor e a sensibilidade focais
podem ser indcios de um abscesso incipiente.
Um paciente estvel pode ser tratado com um
esquema de paciente ambulatorial em muitas insti-
tuies, mas na ausncia de um programa definido,
necessria a hospitalizao. O tratamento com an-
tibiticos de amplo espectro deve ser iniciado ime-
diatamente aps serem obtidas culturas de sangue,
escarro, urina e de quaisquer leses cutneas sus-
peitas. Se infiltrados pulmonares difusos estiverem
presentes, o mdico deve incluir pneumonia por
Pneumocystis carinii no diagnstico diferencial e
instituir terapias empricas, especialmente em pacien-
tes com leucemia e linfoma. Na presena desses in-
filtrados, o esquema antibitico deve incluir trime-
toprim-sulfametoxazol, um aminoglicosdeo e uma
cefalosporina. Em pacientes com cateter venoso de
demora, as infeces por Gram-positivos so comuns
devendo-se acrescentar vancomicina. Se a febre con-
tinuar aps 24h, deve-se acrescentar uma penicilina
semi-sinttica (por exemplo, ticarcilina). Se a febre
continuar por 72 a 120h, deve ser considerada uma
etiologia fngica, devendo-se acrescentar anfoteri-
cina B ao programa teraputico.
Uma importante adio teraputica durante sepse
neutropnica ou febre a terapia com citocina uti-
lizando o fator estimulante de colnia de granul-
citos (G-CSF ou de modo alternativo, fator esti-
mulante de colnia de granulcitos e macrfagos
[GM-CSF]. G-CSF (5g/kg ao dia s.c. ou por infu-
so) a droga de escolha e deve ser instituda no
incio da febre ou sepse.
OUTROS EFEITOS ADVERSOS
COMUNS
A enterite decorrente da radioterapia abdominal
pode ser aliviada com drogas antidiarricas. A
mucosite decorrente de radioterapia pode impedir
a ingesto oral substancial e levar desnutrio e
perda de peso. Medidas simples (por exemplo, uso
de analgsicos e lidocana tpica entre as refeies,
uma dieta leve sem alimentos ou sucos ctricos,
evitar temperaturas extremas) permite ao paciente
alimentar-se e manter o peso. Se essas medidas sim-
ples falharem, deve ser considerada a alimentao
parenteral com uma sonda plstica flexvel (Dobhoff)
logo que o intestino delgado esteja normal em ter-
mos funcionais. Em casos de mucosite e diarria,
ou de funcionamento intestinal anormal, a alimen-
tao parenteral pode ser substituda. A dor pode
ser um problema, mas pode ser tratada com dro-
gas, radioterapia focal, ou cirurgia (ver Cap. 167).
Igualmente, a depresso deve ser reconhecida. A
discusso franca sobre os receios do paciente em
geral pode aliviar a ansiedade; encontra-se atual-
mente disponvel para tratamento de depresso um
armamentrio crescente (ver Cap. 189).
CNCER INCURVEL
Um conceito errneo comum de que alguns cn-
ceres so intratveis. Embora o cncer possa ser in-
curvel, o paciente pode ser tratado. O tratamento
significa mais que o emprego de cirurgia, rdio ou
quimioterapia; significa o cuidado criterioso do pa-
ciente. Para pacientes cujos cnceres so irresponsi-
vos a essas modalidades, o uso de drogas quimiote-
rpicas ineficazes para fazer alguma coisa contra
o cncer uma precria medicina. A terapia apro-
priada para esses pacientes (e para todos os pacien-
tes com cncer) inclui suporte nutricional, tratamento
de dor efetiva, cuidado paliativo relevante e apoio
psiquitrico e social. Acima de tudo, o paciente deve
saber que a equipe mdica no o abandonar, pelo
fato de no existir terapia especfica ou que tenha
sido ineficaz. A participao em estudos de pesqui-
sa bem-controlados, se disponveis e apropriados,
deve ser considerada e discutida com o paciente. Pro-
gramas de hospedaria ou outros tipos de cuidados
de fase terminal so partes importantes do tratamento
oncolgico. Para maiores informaes relativas aos
pacientes com doena incurvel ver Captulo 294.
Merck_11b.p65 02/02/01, 13:46 980
CAPTULO 145 DISTRBIOS HEMATOLGICOS ASSOCIADOS AIDS E MALIGNIDADES / 981
145/DISTRBIOS
HEMATOLGICOS
ASSOCIADOS AIDS E
MALIGNIDADES
volvidas. Este achado no se associa comumente
hemlise clinicamente significativa.
Os pacientes infectados por HIV podem tambm
ter um anticoagulante lpico associado com um tem-
po de tromboplastina parcial ativada prolongado na
ausncia de sangramento. Isto pode ter maior signi-
ficado quando associado a distrbios que predispo-
nham ditese hemorrgica (trombocitopenia, dis-
funo plaquetria qualitativa, hipoprotrombinemia).
O defeito tambm pode levar trombose.
ANEMIA
A anemia da reutilizao de ferro (anemia da
doena crnica ver Cap. 127) ocorre em aproxi-
madamente um quarto de pacientes assintomticos
infectados por HIV, virtualmente todo paciente
manifesta anemia.
Embora muitas infeces durante o curso de AIDS
sejam comumente implicadas como causas dessa
anemia progressiva, duas so particularmente pro-
blemticas. A infeco crnica por parvovrus hu-
mano B19 reduz os precursores eritrocitrios, em
presena de eritropoiese prejudicada secundria
infeco por HIV, e infeco secundria comum por
Mycobacterium avium-intracellulare tambm pro-
duz uma grave anemia. Em geral, o diagnstico
facilitado pelo exame e cultura da medula ssea. A
terapia anti-retroviral pode tambm ser um fator na
anemia progressiva.
Tratamento
A causa primria para a anemia (por exemplo,
infeco, inflamao, cncer) deve ser pesquisada e
tratada. Entretanto, a anemia sintomtica de qual-
quer causa pode ser aliviada com transfuso de con-
centrado de hemcias. Os pacientes, que necessitam
transfuso sangnea secundria administrao de
zidovudina (AZT), e tm um nvel endgeno de eri-
tropoietina de 500mU/mL podem diminuir sua
necessidade de transfuso e aumentar os nveis de
Hb com a administrao de eritropoietina. A eritro-
poietina tambm pode ser utilizada para tratar ane-
mia associada terapia antineoplsica. A anemia cau-
As citopenias progressivas (anemia, trombocito-
penia, leucopenia) ocorrem comumente em pacien-
tes com infeco por HIV. Os mecanismos fisiopa-
tolgicos so multifatoriais e incluem efeitos dire-
tos do HIV sobre as clulas precursoras hematopoi-
ticas, alteraes no microambiente da medula ssea
e destruio imunolgica de clulas sangneas pe-
rifricas. A gravidade dessas alteraes relaciona-se
s infeces ou malignidades sobrepostas na AIDS
e aos efeitos mielossupressivos das terapias anti-
retrovirais, antiinfecciosas e antineoplsicas.
A AIDS tem sido diretamente relacionada ao au-
mento da incidncia de doenas malignas. O sarcoma
de Kaposi, linfoma no-Hodgkin e cncer cervical so
doenas que definem a AIDS em pacientes infectados
por HIV. Outras doenas neoplsicas incluem a doen-
a de Hodgkin, cncer anal, cncer testicular, melano-
ma, cnceres cutneos no melanomatosos, cncer pul-
monar e linfoma primrio do SNC. O leiomiossarco-
ma tem sido relatado como uma complicao rara de
infeco por HIV em crianas.
Avaliao da medula ssea
As indicaes para a avaliao da medula ssea em
pacientes infectados por HIV incluem avaliao de cito-
penias, estadiamento de malignidades e cultura para
deteco de infeces ocultas. A avaliao da medula
ssea pode detectar M. avium-intracellulare, M.
tuberculosis, criptococos, Histoplasma, Toxoplasma, ci-
tomegalovrus, parvovrus humano B19, Pneumocystis
carinii e Leishmania.
A morfologia da medula ssea em pacientes com
AIDS inespecfica; a maioria dos pacientes tm
medula normo ou hipercelular, a despeito da cito-
penia perifrica. Plasmocitose leve a moderada,
agregados linfides, nmeros aumentados de his-
ticitos e alteraes displsicas em clulas hema-
topoiticas so comuns. As reservas de ferro geral-
mente so normais ou aumentadas (como no defei-
to da reutilizao do ferro).
At 40% de pacientes hospitalizados com AIDS
apresentaram teste de antiglobulina direta positivo re-
presentando IgG ou complemento nas hemcias en-
Merck_11b.p65 02/02/01, 13:46 981
sada por parvovrus pode ser aliviada com um pre-
parado comercial intravenoso de imunoglobulina.
Para anemia devido a M. avium-intracellulare, o tra-
tamento da prpria infeco necessrio.
TROMBOCITOPENIA
A incidncia de trombocitopenia imune quase
equivalente da anemia; ocorre comumente durante
estdio assintomtico da infeco por HIV. Em geral,
os pacientes apresentam modesto sangramento da
mucosa (epistaxe, gengival) ou facilidade de equimose.
As manifestaes clnicas so bem menores que o es-
perado para suas contagens plaquetrias baixas. V-
rios mecanismos imunolgicos foram identificados (por
exemplo, doena do imunocomplexo, anticorpos de
glicoprotena plaquetria, interaes de membrana
megacarioctica). Ao contrrio dos pacientes com pr-
pura trombocitopnica idioptica (imunolgica) (PTI
ver Cap. 133), esses pacientes raramente apresentam
sangramento srio, comumente tm remisses espon-
tneas, e em geral respondem terapia anti-retroviral.
Tratamento
Altas doses de -globulina intravenosa podem ele-
var a contagem plaquetria, em casos de sangramento
clinicamente significante, ou na preparao para ci-
rurgia invasiva. A resposta a corticosterides, em
trombocitopenia associada a HIV, muito menos
durvel que na PTI, e h certa preocupao sobre a
imunossupresso adicional induzida por corticoste-
rides. A esplenectomia segura e relativamente efi-
caz, mas deve ser cuidadosamente reservada a pa-
cientes selecionados com episdios repetidos de
trombocitopenia assintomtica.
Outras terapias que resultam em respostas va-
riveis incluem doses repetidas de -globulina
intravenosa, anti-Rh
0
(D) IgG, vincristina, dana-
zol e interferon.
LEUCOPENIA
A neutropenia comum durante o curso da AIDS.
Embora a hematopoiese ineficaz e hipocelularidade
medular sejam fatores, a neutropenia significante (con-
tagem de neutrfilos absoluta < 1.000/L) geralmen-
te o resultado de terapia anti-retroviral, antiviral e
antifngica. O fator de crescimento hematopoitico
fator estimulante de colnia de granulcitos, o qual
aumenta neutrfilos, e fator estimulante de colnia de
granulcitos e macrfagos, o qual aumenta os neutr-
filos, eosinfilos e moncitos pode reagir contra o
efeito neutropnico dessas drogas. A resposta mantida
apenas durante a administrao do fator de crescimento.
caracterstico do HIV produzir linfocito-
penia de CD4
+
; o nvel de CD4
+
pode ser usado
como marcador do estado do HIV. Uma evidn-
cia recente do aumento dos nveis de CD4
+
com
terapia de mltiplas drogas sugere ainda o valor
prognstico desse marcador (ver tambm Cap. 135).
DROGAS
ANTI-RETROVIRAIS
As drogas anti-retrovirais usadas no tratamento da
infeco por HIV foram associadas a muitas toxicidades
hematolgicas, as quais so mais comuns em pacien-
tes com doena avanada (contagem de CD4 200/L).
Entre os anlogos nucleosdicos, o AZT induz um de-
feito metablico no desenvolvimento de precursores
de hemcias e eleva o volume corpuscular mdio. AZT,
estavudina, zalcitabina e didanosina so associados
anemia e neutropenia, embora a estavudina apresente
incidncia menor de citopenia em pacientes anterior-
mente tratados, quando comparada com AZT. A inci-
dncia de trombocitopenia muito menor, e em geral
os pacientes com trombocitopenia associada ao HIV
respondem terapia retroviral.
Os inibidores de protease (indinavir, saquinavir,
nelfinavir, ritonavir) podem se associar a citopenias,
linfadenopatias, disfuno esplnica e linfocito-
penia, mas so mais comuns em casos avanados
de HIV. Essas drogas no exacerbam significante-
mente a toxicidade hematolgica, quando utiliza-
das com anlogos nucleosdicos.
O inibidor da transcriptase reversa no nucleosdi-
co, delarvidina, pode ser associado a citopenias, eosi-
nofilias, equimose, disfuno esplnica e tempo de
tromboplastina parcial prolongado. associado reduo
na neutropenia quando utilizado em combinao com
AZT. Nevirapina associa-se mais comumente com
neutropenia, anemia e, pelo menos, trombocitopenia.
SARCOMA DE KAPOSI
O sarcoma de Kaposi (SK) a malignidade mais
comum em pacientes com AIDS. Nos EUA e Europa
> 90% de casos de SK so encontrados entre homens
homo e bissexuais com AIDS. Esta e outras observa-
es epidemiolgicas sugerem que um outro agente,
possivelmente transmitido atravs de contato sexual,
pode causar SK. A descoberta de uma seqncia do
DNA semelhante do herpesvrus no SK associado
AIDS, chamada herpesvrus SK ou herpesvrus hu-
mano 8 (HHV8) e o achado dessa seqncia no s-
men e outras secrees corpreas de pacientes com
SK associado ao HIV apiam essa teoria. As seqn-
cias de DNA do HHV8 foram tambm encontradas
Merck_11b.p65 02/02/01, 13:46 982
em SK clssico e SK endmico na frica. O vrus
pode ser detectado vrios anos antes do desenvolvi-
mento de SK. O genoma do HHV8 tambm foi iden-
tificado no linfoma associado ao HIV (excluindo lin-
fomas de cavidades corpreas).
Patognese
A clula de origem do SK provavelmente uma
clula endotelial displsica ou vascular derivada de
uma clula precursora mesenquimal, a qual pode
ser transformada pela exposio a um agente in-
feccioso. O gene de transativao do HIV-1 (TAT)
e o produto gentico (protena tat) estimula o cres-
cimento de clulas do SK em cultura. Isto pode al-
terar os receptores celulares e levar expresso dos
receptores da oncostatina-M e interleucina-6 (IL).
As clulas do SK produzem ento a IL-6, que age
como um fator autcrino para sustentar o cresci-
mento das clulas, e citocinas parcrinas, as quais
podem estimular proliferao de outras clulas me-
senquimais e induzir a angiognese.
Sintomas e sinais
O SK quase sempre se apresenta como uma pla-
ca ou leso eritematosa elevada, violcea, que pode
aumentar e sangrar. As leses podem causar grande
desconforto e disfuno, especialmente se na boca
ou na face, plantas dos ps, ou genitlia e virilha.
Quando o SK ocorre em pessoas com AIDS, no
uma doena indolente como em outras pessoas.
O envolvimento mucocutneo pode afetar os lin-
fonodos locais, como conseqente linfadenopatia
e linfedema macio. O SK pode tambm envolver
mucosa GI, causando sangramento e desconforto
no GI superior. Essas leses so melhor visualiza-
das sob endoscopia e podem ser confirmadas por
bipsia. O SK tambm pode lesar outros rgos,
incluindo pulmo e fgado, causando bito.
Tratamento
A terapia locorregional, como injeo de leses
cutneas com vimblastina, bleomicina ou interfe-
ron, radioterapia de feixe externo local, e criotera-
pia so utilizados com sucesso variado.
H relatos de que a terapia sistmica com altas
doses de interferon apresenta taxas de respostas de
at 50%, mas seu uso limitado pela toxicidade
sendo necessrio que o paciente seja imunocom-
petente (contagem de CD4 200/L). Muitas dro-
gas quimioterpicas tm sido utilizadas isoladamen-
te e em combinao, com taxas de resposta de 20 a
80%. Essas drogas incluem toxinas fusiformes
vimblastina e vincristina, etoposida, doxorrubici-
na, bleomicina e paclitaxel. Doxorrubicina, bleo-
micina e vimblastina de dose modificada, recente-
mente descobertas, mostraram boas taxas de res-
posta, mas esto associadas toxicidade signifi-
cante (por exemplo, alopecia, nusea, vmito, mi-
elossupresso, fibrose pulmonar, cardiotoxicidade).
O perodo livre de sintomas pode ser prolongado
com este esquema, mas o efeito da sobrevida total,
especialmente em pacientes com metstase visce-
ral, limitada a alguns meses.
Drogas mais recentes para o SK incluem as antra-
ciclinas encapsuladas lipossmicas, daunorrubicina e
doxorrubicina. Este novo sistema de liberao me-
lhora os parmetros farmacocinticos, tais como con-
centrao plasmtica de pico, melhorando assim a
eficcia e reduzindo a toxicidade. Em um grande en-
saio de Fase III, a daunorrubicina lipossmica foi to
eficaz quanto a quimioterapia combinada.
As drogas experimentais incluem IL-4, que faz
a infra-regulao da expresso de IL-6 e oncos-
tatina-M, cidos retinicos, os quais regulam a ex-
presso da citocina e induzem a diferenciao ce-
lular, e inibidores da neoangiognese.
LINFOMAS
NO-HODGKIN
At 10% de pacientes infectados por HIV desen-
volvero linfoma no-Hodgkin (LNH); esta incidncia
60 vezes maior que em paciente no infectados por
HIV. Os pacientes com AIDS, com infeco de longa
durao, esto em maior risco.
A maioria dos LNH de linfomas agressivos de
clulas B, com subtipos histolgicos de alto grau, in-
cluindo linfomas imunoblsticos e linfomas no
clivados difusos, pequenos (Burkitt e no-Burkitt). O
LNH associado ao SK geralmente disseminado, ao
diagnstico, e freqentemente envolve stios
extranodais, tais como medula ssea e trato GI, e s-
tios que no so habituais e LNH no associado ao
HIV, tais como nas cavidades corpreas e no SNC
(pleural, pericrdico e peritoneal).
Patognese
Os mecanismos patognicos envolvidos no
LNH associado ao HIV variam com subtipos his-
topatolgicos ou stios anatmicos da doena. Por
exemplo, vrus Epstein-Barr, que pode causar a
expanso clonal de clulas B, foi detectado na
maioria dos linfomas semelhantes aos de Burkitt
e em quase todos os linfomas do SNC associados
ao HIV, mas incomum em outros linfomas imu-
noblsticos. Igualmente, as redistribuies do
oncogene C-myc e as mutaes dos genes supres-
sores tumorais p53 so tpicos em linfomas no
clivados, pequenos, difusos, e menos comuns nos
linfomas imunoblsticos.
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Um paciente com AIDS com LNH apresenta co-
mumente uma massa que aumenta rapidamente de
volume em um ou mais linfonodos ou em stio
extranodal, ou com sintomas (B) sistmicos, inclu-
indo perda de peso (> 10% do peso corpreo), su-
dorese noturna, ou febres. Linfcitos anormais na
circulao ou citopenias inesperadas podem suge-
rir envolvimento da medula ssea, que podem se
comprovar por bipsia. TC de trax e do abdome e
de outras reas de envolvimento clnico impor-
tante na definio do estgio e extenso da doena
e para o planejamento da teraputica. A alta inci-
dncia de envolvimento do SNC proporciona base
para exame de LCR no momento do diagnstico.
Maus fatores prognsticos incluem estado geral
precrio, envolvimento da medula ssea, histria
de infeces oportunistas e subtipo histolgico de
alto grau.
O tratamento de escolha para um LNH agressivo
a quimioterapia de mltiplas drogas, geralmente
em combinao com terapia anti-retroviral, antibi-
ticos profilticos e fatores de crescimento hemato-
lgicos. A quimioterapia profundamente mielos-
supressiva podendo ser difcil tolerar em pacientes
com AIDS avanada. Os programas de doses modi-
ficadas tm sido desenvolvido para esses pacientes.
Uma histria de infeces oportunistas quase sem-
pre determina a tolerncia terapia. Terapias anti-
retroviral, antibacteriana e antifngica concomitan-
tes diminuem a tolerncia. Entretanto, se um paciente
apresenta-se com LNH, como uma doena que defi-
ne AIDS, e sem infeco oportunista significante,
ento a quimioterapia de mltiplas drogas agressiva
e medidas de suporte, como indicado anteriormen-
te, podem ser curativas.
A radiao adjuvante pode ser eficaz no trata-
mento de linfomas grandes, volumosos ou no con-
trole dos sintomas, tais como dor ou sangramento
decorrente do tumor.
LINFOMA PRIMRIO DO
SISTEMA NERVOSO
CENTRAL
Aproximadamente 20% de linfomas associados
ao HIV so linfomas do SNC. O SNC como um
stio extranodal incomum em pacientes no in-
fectados por HIV e ocorre em apenas 1 a 2% dos
casos. Nos pacientes com AIDS, este um linfoma
de clula B com histologia de grau intermedirio
ou alto grau.
Os pacientes geralmente apresentam-se com ce-
falia, convulses, dficits neurolgicos (por exem-
plo, paralisias de nervos cranianos), ou alteraes
no estado mental. Este distrbio deve ser diferen-
ciado de outras leses que ocupam espao no cre-
bro, tais como toxoplasmose, os linfomas tendem
a ter algumas leses grandes na regio periventri-
cular, ao passo que mltiplas leses menores so
comuns na toxoplasmose. A bipsia pode confir-
mar o diagnstico, especialmente se o paciente for
negativo para ttulos de Toxoplasma e as leses per-
manecem irresponsivas terapia anti-Toxoplasma.
O tratamento do linfoma do SNC consiste de al-
tas doses de corticosterides, a fim de reduzir agu-
damente os sintomas secundrios ao edema cerebral,
e da radioterapia. Embora este tratamento possa in-
duzir o completo desaparecimento aos raios X, o
prognstico mau (sobrevida < 6 meses). A barreira
hematoenceflica impede a maior parte das drogas
quimioterpicas de entrar com segurana no SNC,
reduzindo a eficcia de quimioterapia combinada.
DOENA DE HODGKIN
Embora no seja uma doena maligna que define
AIDS, a doena de Hodgkin (especialmente celula-
ridade mista e subtipos com depleo de linfcitos)
parece ocorrer mais comumente em presena de in-
feco por HIV, especialmente em usurios de drogas
IV. A associao pode, entretanto, dever-se simples-
mente incidncia de ambas as doenas relacionadas
idade. Nos pacientes com AIDS, a doena de Hodgkin
mais agressiva e menos responsiva terapia.
A doena de Hodgkin com depleo de linfcitos
pode sobrepor-se a linfomas anaplsicos Ki-1. A in-
feco monoclonal por vrus Epstein-Barr em geral
pode ser demonstrada nesta populao.
CNCER CERVICAL
A incidncia de neoplasia intra-epitelial cervical
em mulheres infectadas por HIV aumenta, enquanto
caem as contagens de CD4 e diminui a funo do
sistema imunolgico. Dentre as mulheres infectadas
por HIV, 60% apresentam displasia cervical observa-
da ao esfregao de Papanicolaou, ressaltando a im-
portncia da triagem citolgica e colposcopia no tra-
tamento dessas mulheres. A patognese da maligni-
dade associada ao papilomavrus humano (HPV), em
pacientes infectados por HIV, pode-se relacionar aos
efeitos das oncoprotenas E
6
e E
7
dos subtipos de HPV
16 e 18, nos genes supressores tumorais p53 e RB. De
modo alternativo, pode haver interao sinrgica en-
Merck_11b.p65 02/02/01, 13:46 984
tre HPV e HIV para aumentar a expresso gentica
atravs dos fatores de transativao E
2
e gene TAT.
O cncer cervical em mulheres HIV-positivas
mais extenso e mais difcil de curar que em mulhe-
res HIV-negativas. A taxa de recorrncia aps o tra-
tamento padro alta.
CNCER ANAL
Os mecanismos que do origem ao cncer de
clulas escamosas do nus associado ao HIV pode
ser semelhante queles envolvidos no desenvol-
vimento do cncer cervical. Nos pacientes HIV-
positivos, o aumento aparente no cncer anal pode
estar relacionado mais ao comportamento ho-
mossexual masculino e presena de HPV que
especificamente a uma infeco por HIV. Comu-
mente, a displasia anal ocorre nesses pacientes,
e os cnceres de clulas escamosas podem ser
muito agressivos. A extirpao cirrgica, radio-
terapia e modalidade de quimioterapia combina-
da com mitomicina ou cisplatina e 5-fluoroura-
cil tm sido utilizados.
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Anemias: causas, sinais e tratamento

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TABELA 129.2 CARACTERSTICAS E REAES DOS

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