Flores Figueroa E.

Hematopoyesis en los Sndromes Mielodisplsicos

SIMPOSIUM SNDROMES MIELODISPLSICOS

Programa Educativo

Hematopoyesis en los Sndromes Mielodisplsicos

Eugenia Flores Figueroa*
* Grupo de investigacin en Hematopoyesis y clulas troncales, UIMEO. IMSS. D.F.

HEMATOPOYESIS NORMAL
En condiciones de homeostasis, el sistema hematopoytico de un individuo se mantiene por un nmero limitado de clulas troncales hematopoyticas (CTH); las cuales originan a todas las clulas sanguneas.1 En los adultos, las CTH son residentes de la mdula sea, en la cual, se localizan en sitios definidos denominados nichos hematopoyticos. El nicho hematopoytico se define como una regin especfica dentro de la mdula sea, compuesta por clulas y productos celulares que regulan la fisiologa de las CTH. Es dentro de los nichos en donde se determina el destino celular de las CTH, el cual las lleva a su autorrenovacin o a su diferenciacin. Una vez que la CTH se divide y da origen a una clula con un mayor grado de diferenciacin (progenitor hematopoytico, PH), ste abandona el nicho y ocupa un nuevo espacio dentro de la mdula sea, denominado como microambiente hematopoytico (MH). El MH se refiere a un sitio anatmico-funcional de la mdula sea, compuesto por clulas y sus productos, que regula la diferenciacin y la maduracin de los PH y su progenie.2 Las clulas que conforman tanto al nicho, como al microambiente hematopoytico son de origen mesenquimal, y al igual que en el sistema hematopoytico, son originadas a partir de una clula troncal, denominada como Clula Troncal Mesenquimal (CTM).3 La CTM da origen a los osteoblastos (forman el nicho), adipocitos y fibroblastos estromales (forman el microambiente hematopoytico); y a los condrocitos, los cuales hasta la fecha no se les ha involucrado con la hematopoyesis, pero que llevan a cabo funciones importantes en la formacin del cartlago. Las CTM regulan la hematopoyesis a travs de varios mecanismos que incluyen, la secrecin de molculas reguladoras como citocinas y quimiocinas; el contacto clula-clula a travs de diversas molculas de adhesin y receptores membranales, as como mediante la secrecin de matriz extracelular.3 Tanto el compartimiento hematopoytico, como el micro-

ambiente y el nicho hematopoytico son de vital importancia para mantener la homeostasis del organismo. Para que se lleve a cabo la hematopoyesis todos los componentes deben de estar en un balance, que permita al organismo contar con el nmero necesario de clulas sanguneas, y ser capaz de responder ante una mayor demanda (infeccin o sagrado), por lo que alteraciones en alguno de estos componentes pueden resultar en el desarrollo y progresin de enfermedades hematolgicas.

SNDROMES MIELODISPLSICOS
Los sndromes mielodisplsicos (SMD) se caracterizan por presentar una hematopoyesis inefectiva y un alto riesgo de transformacin a leucemia mieloide aguda (LMA).4 Diversos estudios in vitro, han demostrado que en la mdula sea de estos pacientes existe una elevada tasa de proliferacin celular, la cual se ve abatida por una alta tasa de muerte celular. Yoshida (1993)5 propuso que la paradoja (mdula hipercelular vs citopenias en sangre perifrica) en los SMD puede deberse a diversos mecanismos dentro de los que se encuentran, alteraciones en las propias clulas hematopoyticas como, anormalidades en la expresin de molculas involucradas en la apoptosis (Fas, Bcl-2, caspasas), anormalidades en el ciclo celular; as como a la presencia de alteraciones en el componente estromal. Alrededor del 50% de los pacientes con SMD presentan alteraciones cromosmicas,6 cuando son analizados por medio de citogentica. Dentro de los cambios citogenticos se encuentra la presencia de alteraciones numricas considerables, en donde se pierden (aneuploida) o se ganan (poliploida), varios cromosomas, por lo que se considera que se encuentren involucrados mecanismos de inestabilidad cromosmica en la generacin de estas alteraciones. La inestabilidad cromosmica es, a su vez, el reflejo de errores en genes involucrados en dao al DNA.

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HEMATOPOYESIS EN LOS SNDROMES MIELODISPLSICOS

El componente hematopoytico de los SMD se encuentra afectado, en circulacin existe una deficiencia clara de clulas maduras que conducen a diversas citopenias, las cuales pueden hacerse evidentes mediante una biometra hemtica. Sin embargo, para poder estudiar a las clulas ms inmaduras, son necesarios estudios in vitro. Los primeros estudios in vitro en los SMD se enfocaron al estudio de los progenitores mieloides, Greenberg P, et al.7 publicaron en 1979 un bajo crecimiento de los pogenitores granulo-monocticos (unidades formadoras de colonias, UFC-GM) en el 79% de las muestras analizadas. Ms tarde, Dan en 1993,8 demostr que tambin los progenitores eritroides y megacariocticos se encontraban disminudos. En 1999, resultados de nuestro grupo demostraron que tambin los progenitores ms inmaduros reconocidos en este tipo de cultivos que dan origen tanto a clulas mieloides como eritroides y megacariocticas, los progenitores multipotenciales o mixtos (UFC-Mix) tambin se encontraban disminudos.3 En el 2002, Nilsson, et al.9 demostraron que la alteracin en las clulas hematopoyticas, se encuentra incluso en una clula ms inmadura que la UFC-Mix, se encuentra en un progenitor linfo-mieloide. En su estudio analizaron pacientes que tenan la delecin 5q- y trisoma 8. Las clulas linfomieloides (CD34+CD38-Thy1+) presentaban en todos los casos analizados la delecin 5q- y presentaban anormalidades funcionales. Dentro de la hematopoyesis normal, el inmunofeontipo de la clula hematopoytica ms inmadura corresponde a CD45+CD34-CD38-linaje- , el cual incluye a las CTH. Sin embargo, en 2005, Ogata, et al.10 encontraron a una poblacin ms inmadura, en pacientes con SMD. Esta poblacin tena un inmunofenotipo CD45-CD34-CD38-CD133-CD117linaje-, la cual en cultivo, demostraba tener la capacidad de dar origen a clulas CD34+ y stas a clulas mieloides. Todas estas clulas tuvieron las mismas alteraciones cromosmicas que los mieloblastos del paciente de origen, lo que sugiri que fueran clonales. Debido a que esta poblacin no ha sido descrita en mdula sea normal, no puede establecerse con claridad si sta corresponde a una poblacin ms inmadura que la descrita por Nilsson, o es la misma poblacin con una expresin aberrante del antgeno CD45. En lo que se refiere al estroma de los pacientes con SMD, ste ha sido objeto de diversos trabajos. En los cultivos a largo plazo se ha estudiado la composicin celular y la confluencia de la capa de estroma. Existen varios estudios, incluyendo uno de nuestro laboratorio, en donde se

establece que no existe ninguna deficiencia cuantitativa en la capa de estroma,11 pero si cualitativa.10,12-15 Estos autores encontraron una marcada deficiencia del estroma de pacientes con SMD para sostener la hematopoyesis normal y encontraron que el estroma de algunos pacientes era capaz de inducir apoptosis a las clulas hematopoyticas y que no permita la diferenciacin de los precursores ni el desarrollo de los progenitores hematopoyticos, as como produca cantidades incrementadas de TNFalfa, IL-6 y de IL-1 beta. Los estudios con capas definidas de clulas estromales de origen mesenquimal han sido limitados. Coutinho, et al (1991).10 encontraron que la proliferacin de las MSC de pacientes con SMD se encontraba disminuida y en el 2002, reportamos la existencia de anormalidades cualitativas en los fibroblastos estromales de pacientes con SMD.15 Para conocer si las alteraciones encontradas en los fibroblastos estromales, se deban a que stos derivaban de las CTM que provenan de la clona displsica, nuestro grupo de investigacin realiz el anlisis citogentico tanto en las clulas hematopoyticas como en las CTM de pacientes con SMD. En este estudio16 reportamos que en ms del 50% de los pacientes, existen alteraciones cromosmicas en las CTM, siendo las alteraciones complejas las ms comunes. Al comparar en cada paciente el cariotipo de las clulas hematopoyticas y de las CTM encontramos que, en todos los casos en que se presentaron anormalidades en el cariotipo de las CTM tambin las clulas hematopoyticas se encontraban alteradas. En ninguno de los casos analizados, con excepcin de un paciente, se encontraron las mismas alteraciones cromosmicas en las CTM y en las clulas hematopoyticas. La hematopoyesis en los pacientes con SMD se encuentra afectada desde la clula troncal hematopoytica, afectando a todos los linajes, as como la clula troncal mesenquimal y el microambiente hematopoytico. Al parecer no existe un origen comn entre estos dos tipos celulares, por lo que posiblemente, el agente etiolgico es capaz de afectar tanto a las clulas hematopoyticas como estromales. Son necesarios ms estudios que permitan elucidar los mecanismos biolgicos afectados en esta patologa, que conduzcan a la mejor comprensin de estos sndromes y una mejor teraputica.
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LI Congreso Nacional AGRUPACIN MEXICANA PARA EL ESTUDIO DE LA HEMATOLOGA

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