PRODUCCIN ESTRIL

Preparado por : ROSALBA ALZATE DE SALDARRIAGA QUMICA FARMACUTICA Profesora Emrita Universidad de Antioquia Universidad del Valle , Guatemala abril del 2012 ,

Principios bsicos de las BPM

PRODUCCIN ESTRIL, Informe 32 Anexo 1

Actualizaciones Informe 36 Anexo 6 2002 Informe 44 anexo 4, 2010 Informe 45 Anexo 6 2011

Parte Tres informe 32 anexo 1

BPM Estriles anexo 6 informe 45 del 2011

Consideraciones generales
Control de calidad Saneamiento

Fabricacin de preparaciones estriles

Esterilizacin Tecnologa del aislador

Esterilizacin terminal, asptica y por filtracin

Inyeccin, llenado tecnologa del sellado Local y equipos personal Acabado de productos estriles

Esterilizacin terminal, asptica y por filtracin

Produccin estril
Las operaciones de fabricacin se dividen en dos categoras

Preparados, llenados y Esterilizados terminalmente Esterilizados

Preparacin asptica

Esterilizados por filtracin Preparacin asptica

Produccin estril
Requerimientos de BPM para productos estriles

Adicional ms que reemplazo Conserva la estructura bsica del informe 32 Puntos especficos relacionados con la disminucin de los riesgos de contaminacin
microbiolgica material particulado pirgenos

Produccin estril

Control de calidad
Validacin Validacin del Prueba de del ciclo llenado esterilidad de asptico y esterilizamuestreo (simulacin cin)
Utilizacin Agua para de inyeccin mtodos y prueba rpidos de de endotoximicrobiona loga

Produccin estril
Programa de limpieza y saneamiento y monitoreo peridico Rotacin de desinfectantes , validar interferencias, incluir agente esporicida Validacin del proceso de limpieza, evaluacin de los desinfectantes

SANEAMIENTO

Produccin estril
Requisitos generales

Produccin en reas limpias Esclusas de aire para entrar personal artculos reas separadas para las operaciones preparacin de componentes preparacin de productos llenado etc Nivel de limpieza Aire filtrado

SISTEMAS APOYO CRTICO

Instalaciones

Agua
Aire Vapor

Aire comprimido

Produccin estril
Requisitos generales (continuacin)
Clasificacin del aire : Grado A, B, C y D (ISO 14644-3 ) Aire de flujo laminar: velocidad del aire (flujo horizontal versus vertical ), 0.360.54 m/s a 1530 cm del filtro terminal o sistema de distribucin del aire nmero de cambios de aire/hora mnimo 20 muestra de aire Conformidad con los estndares Estacin de trabajo y ambiente Barreras tecnolgicas y sistemas automatizados

Produccin estril
Productos esterilizados terminalmente

Tipo de producto
PPV y PGV PPV y PGV

Preparacin de solucin
C D

Llenado de solucin
A/C A/C

Otros

Parte Tres 17.5.1

Produccin estril
Productos estriles filtrados por membrana Tipo de producto
PPV y PGV

Preparacin de Llenado de solucin solucin

C A/B

PPV y PGV
PPV y PGV

C
D (recipiente
cerrado)

B/C
B/C

Otros productos

B/C
Parte Tres 17.5.2

Table 2 Ejemplo de operaciones que pueden llevarse a cabo en distintos niveles

Informe 45

Grade Examples of operations for terminally sterilized products (see sections 4.144.17 )

A
C

Filling of products when unusually at risk

Preparation of solutions when unusually at risk. Filling of products
Preparation of solutions and components for subsequent filling

Informe 45
Table 2 Ejemplo de operaciones que pueden llevarse a cabo en distintos grados de limpieza

Grade Examples of operations for aseptic preparations (see sections 4.184.22)

A C D

Aseptic preparation and filling Preparation of solutions to be filtered Handling of components after washing

Produccin estril
Productos fabricados a partir de materiales estriles
Tipo de producto PPV y PGV PPV y PGV Otros productos Otros productos Preparacin de la solucin A/B B/C A/B B/C Llenado de la solucin A/B B/C A/B B/C

Parte Tres 17.5.3

Produccin estril
Instalaciones fsicas

Diseo

evitar entradas innecesarias

reas limpias

superficie lisas, impermeables, intactas fcilmente limpiables sin separaciones, bordes, armarios, equipos no puertas deslizables Techos falsos tuberas y ductos lavaderos y drenajes
Parte Tres 17.16 - 17.21

Produccin estril
Instalaciones fsicas

reas para cambio de ropa diseados como esclusas de aire soplados con aire filtrado es deseable que tengan entradas y salidas separadas instalaciones para el lavado de las manos sistemas de cerraduras interconectadas sistemas de alarmas visuales y/o auditivas Parte Tres

17.22 - 17.23

Produccin estril
Sanitizacin

reas limpias frecuencia POE Desinfectantes alternar peridicamente control de la contaminacin microbiana diluciones, almacenamiento y relleno de recipientes parcialmente vacos con una nueva dilucin Fumigacin Vigilancia material particulado y microorganismos
Parte Tres 17.34 - 17.37

Produccin estril
Tabla 1 anexo 6 informe 45

Mxima concentracin permitida en el aire

nmero mximo permitido de partculas por m mayores que o igual al tamao tabulado En reposoa En operacinb

Grado 0.5 m
A B C D 3 520 3 520 352 000 3 520 000

5.0m

0.5 m

m 5.0m

20 29 2 900 29 000

3 520 352 000 3 520 000 No definido

20 2 900 29 000 No definido

a El estado en reposo es la condicin en la que una instalacin se completa con los equipos instalados y que

operan en una forma convenida por el cliente y el proveedor pero sin personal presente. b El estado en funcionamiento es la condicin en la que una instalacin est funcionando en la operacin definida, el modo y el nmero de personas especficamete definido, estn presentes, Las reas y sus asociados (medio ambiente, sistemas de control), deben estar diseados para alcanzar las condiciones en reposo y en funcionamiento.

Produccin estril
Comparacin de varios cdigos
Comparacin de diferentes sistemas de clasificacin BPF OMS A B C D US Customary M 3.5 M 3.5 M 5.5 M 6.5 US 209E 100 100 10 000 100 000 ISO/TC 209 ISO 5 ISO 5 ISO 7 ISO 8 CEE Anexo I BPF A B C D

Actualizacin en el 45 anexo 6

Produccin estril
Personal

Nmero mnimo en las reas limpias procesamiento asptico inspeccin y control Capacitacin regular fabricacin higiene microbiologa personal externo Cultivos de tejido animal y de microorganismos
Parte Tres 17.6 - 17.8

Nmero de puntos de muestreo y tamao de la muestra

Grado A
Vol. Mn. muestra 1 m3

Grado C
Vol. Mn. muestra 2 m3

Grado D
Vol. Mn. muestra 2 m3

Puntos y tamao
Puntos y tamao de Puntos y tamao

muestra definidos
segn ISO 14644-1

demuestra definidos
segn ISO 14644-1

demuestra definidos segn ISO 14644-1

Mnimo 3 muestras por rea

Tiempo de exposicin por ubicacin no inferior a 1 minuto

Produccin estril
Procesamiento

Validacin procesos nuevos re-validacin: Peridica y luego de algn cambio Proceso asptico: Llenado de medio estril (llenado de caldo) simula la operacin real medio/medios adecuados nmero de unidades lmites aceptables investigaciones revalidacin: peridica y despus de algn cambio
Parte Tres 17.52, 17.40

Produccin estril
Procesamiento

Intervalos de tiempo: Componentes, recipientes, equipos lavado, secado y esterilizacin Esterilizacin y uso lmite de tiempo y condiciones de almacenamiento validados
Intervalos de tiempo: Preparacin del Producto preparacin y esterilizacin tan cortos como sea posible tiempo mximo para cada producto
Parte Tres 17.47,17.48

Produccin estril

Acabado de productos Procesos de cierre validados Pruebas de integridad Verificacin del mantenimiento de vaco (donde sea aplicable) Productos parenterales: inspeccin individual iluminacin y fondo verificacin visual roturas validacin

Produccin estril
Esterilizacin

Mtodos de esterilizacin esterilizacin por calor: mtodo de eleccin Validacin todos los procesos no es un mtodo compendial soluciones no acuosas u oleosas Idoneidad y eficacia parte de la carga tipo de carga repetida: anualmente y despus de algn cambio
Parte Tres 17.53 - 17.55

Produccin estril
Esterilizacin

Indicadores biolgicos Diferenciacin entre productos esterilizados y no esterilizados etiquetado cinta de autoclave
Parte Tres 17.56 - 17.57

Produccin estril
Esterilizacin por calor

Registro de cada ciclo, p.e. tiempo y temperatura parte mas fra validada segundo detector independiente indicadores Fase de calentamiento cada carga determinada Fase de enfriamiento no contaminacin fugas de los recipientes Parte Tres 17.58 - 17.60

Produccin estril
Esterilizacin por calor hmedo

Materiales permeables al agua Vigilancia de la temperatura, tiempo y presin Registrador y controlador independiente Indicador independiente Prueba de drenaje y fugas Remocin del aire

Penetracin del vapor, calidad del vapor

Contacto con todas las partes de la carga, tiempo y temperatura
Parte Tres 17.61- 17.63

ESTERILIZACIN CON CALOR SECO

Produccin estril
Esterilizacin por calor seco
Circulacin

de aire y presin positiva

en la cmara Aire filtrado, libre de partculas Deben registrarse la temperatura y el tiempo Remueve pirgenos validacin (pruebas de enfrentamiento con endotoxinas)
Parte Tres 17.64

Produccin estril
Esterilizacin por radiacin

Adecuada para productos y materiales termo sensibles

confirmar lo adecuado del mtodo para el material la irradiacin ultravioleta no es aceptable

Contrato de servicios Medicin de dosis Dosmetros

mediciones cuantitativas nmero, ubicacin y calibracin

Indicadores biolgicos Discos de colores

Parte Tres 17.65 - 17.67

Produccin estril
Esterilizacin por radiacin

Registro del lote Validacin densidad de los paquetes Confusiones: Materiales irradiados y noirradiados Dosis: Espacios de tiempo predeterminados
Monitoreo de equipos de medicin
Parte Tres 17.67 - 17.70

Produccin estril

Esterilizacin por gas de xido de etileno

nicamente cuando no es practicable otro mtodo Efecto del gas sobre el producto Desgasificacin (lmites especficos) Contacto directo con las clulas microbianas

naturaleza y cantidad de materiales de empaque

Equilibrio de humedad y temperatura Control de cada ciclo

tiempo, presin temperatura, humedad concentracin del gas

Parte Tres 17.71 - 17.76

Produccin estril
Esterilizacin por gas de xido de etileno

Almacenamiento post-esterilizacin ventilacin lmites definidos de gas residual proceso validado

Aspectos de seguridad y toxicidad Demostrar ausencia de trazas

Parte Tres 17.77

Produccin estril
Esterilizacin por filtracin

Recipientes esterilizados previamente Tamao nominal del poro 0.22 m o menos elimina bacterias y mohos no elimina virus o micoplasmas Doble capa de filtros o segunda filtracin No filtros de asbesto o que liberen fibras Ensayos de integridad de los filtros Tiempo de duracin y diferencia de presin validados

Produccin estril
Esterilizacin por filtracin

Duracin del uso un da de trabajo o validado

Interaccin del filtro con el producto remocin de ingredientes liberacin de sustancias

Produccin estril
Instalaciones fsicas

Diseo

evitar entradas innecesarias

reas limpias

superficie lisas, impermeables, intactas fcilmente limpiables sin separaciones, bordes, armarios, equipos no puertas deslizables Techos falsos tuberas y ductos lavaderos y drenajes

Parte Tres 17.16 - 17.21

Produccin estril
Instalaciones fsicas

Diseo

evitar entradas innecesarias

reas limpias

superficie lisas, impermeables, intactas fcilmente limpiables sin separaciones, bordes, armarios, equipos no puertas deslizables Techos falsos tuberas y ductos lavaderos y drenajes
Parte Tres 17.16 - 17.21

Produccin estril

Produccin estril
Control del ambiente

Microbiolgico

Aire Superficies Personal

Produccin estril
Monitoreo del ambiente

Fsico

Partculas Diferenciales de presin Cambios de aire Integridad del filtro Temperatura/humedad

Produccin estril
Control de calidad

Control de calidad Ensayos de esterilidad Ensayos de endotoxina

Qu son contaminantes ?
Contaminantes son 1. Productos o sustancias diferentes a los productos que se fabrican 2. Productos extraos 3. Material particulado 4. Microorganismos 5. Endotoxinas (microorganismos degradados) Contaminacin cruzada es un caso particular de contaminacin

Informe 45 Anexo 6

Produccin estril
Ensayos de esterilidad

Muestras representativas del lote llenado asptico al comienzo y al final del lote, o interrupcin esterilizacin por calor parte mas fra de la carga ltima de una serie de medidas de control Ensayos adecuados de la instalacin (p.e.. Clase A en ambiente B) Falla en el ensayo: Segundo ensayo sujeto a investigacin: tipo de microorganismo registros de lote, registros del control de ambiente

Informe 45 Anexo 6

La validacin de un proceso asptico, incluye la simulacin de un ensayo con medio de cultivo selectivo.

Criterio de decisin
Cuando el llenado se hace con un nmero de unidades inferior a 5000, ninguna puede salir contaminada.
Cuando el llenado se hace con un nmero de unidades entre 5000 y 10000, si una sale contaminada se hace investigacin Si resultan dos unidades se hace investigacin y pudiera llegar hasta la repeticin Cuando el llenado se hace con mas de 10000 unidades, una da origen a una investigacin Dos pueden ser causa para considerar una revalidacin, despus de la investigacin.

Validacin
Validacin de la esterilizacin (1)

Ensayo de esterilidad Mediciones fsicas

Indicadores qumicos y biolgicos

Patrones de carga

Validacin
Validacin de la esterilizacin (2)

Lquido o gas de enfriamiento Proceso automatizado Pruebas de fugas Instrumentacin de control Calidad del vapor Distribucin del calor

Validacin
Esterilizacin por calor seco

Parmetros Circulacin del aire, presin positiva del aire filtro HEPA Ventajas microorganismos son destruidos despirogenacin es posible Desventajas transferencia de calor pobre temperaturas ms altas por perodos largos

Validacin
Variacin del proceso
Las causas controlables de variacin pueden incluir: Temperatura, humedad Variaciones en suministro elctrico Vibracin Contaminantes ambientales Luz Factores humanos Variabilidad de los materiales Uso y desgaste del equipo

Validacin
Control de los cambios

Debe haber un proceso de revisin para procesos validados

De tiempo en tiempo los cambios podran ser necesarios Se necesita un procedimiento de control de cambios documentado Los cambios de similar por similar no requieren revalidacin

Validacin
Finalizacin del proceso de validacin

Se requiere un informe final Resumir y referenciar los protocolos y los resultados Se requiere la conclusin: El proceso es vlido Informe final debera ser revisado y aprobado por
el equipo de validacin

persona autorizada