GRUNDLAGEN UND PRAXIS DER MODERNEN ANTI-AGING MEDIZIN

Einfhrung Gesundheit und Gebrechlichkeit Altern ein vermeidbarer Prozess? Altern oder die Einschrnkung der funktionellen Kapazitt Von der Theorie zur Praxis

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Alterungstheorien und mgliche therapeutische Anstze 7 Evolutionre Theorien des Alterns 7 Die Theorie der Mutationsakkumulation 8 Die Theorie der antagonistischen Pleiotropie 9 Die Disposable-Soma Theorie 9 Altern auf zellulrer Ebene 10 Die Theorie der Freien Radikale 10 Antioxidative Therapien, die zu einer Verlngerung der maximalen Lebenserwartung fhren knnten 13 Die Cross-linking Theorie 15 AGE-Theorie des Alterns 16 Das Geheimnis der Kalorienrestriktion 18 Carnosin, ein Anti-Aging Molekl? 22 Genetische Alterungsmechanismen 23 Klonale Alterung und Tumorsuppressionsmechanismen 24 Gibt es eine Anti-Aging Medizin? Komponenten einer Therapie gegen das Altern Lifestyle-Massnahmen Krperliche Aktivitt Ernhrungsumstellung Vermeidung von Noxen Zusatzstoffe Antioxidantien Hormonersatztherapie Wachstumshormon DHEA Melatonin Zuknftige Mglichkeiten Zusammenfassung Literatur Tabellen 28 29 29 29 30 30 31 31 32 32 33 36 39 40 42 52

Grundlagen und Praxis der modernen Anti-Aging Medizin

Einfhrung
Die Vereinten Nationen erklrten das Jahr 1999 zum Jahr der lteren Person und haben damit einer Tatsache Rechnung getragen, die unter Demographen und vielen Anderen schon seit lngerem bekannt ist: die Weltbevlkerung altert und zwar mit einer beispiellosen Geschwindigkeit. Verminderte Geburtenrate zumindest in den industrialisierten Lndern und verbesserte Gesundheitsprogramme haben zu einer drastischen Vernderung der Alterspyramiden gefhrt, mit einem proportional stark gewachsenen Anteil an alten Leuten. Diese Vernderungen in der Demographik der globalen Bevlkerung werden sich in den nchsten Jahren weiter zuspitzen. Nach 2010 werden Zahl und Anteil der lteren, speziell der ltesten, in einem noch strkeren Masse anschwellen, als dies bereits whrend der letzten 10 Jahre des vergangen Jahrhunderts der Fall gewesen ist. Dies ist zum einen auf den Geburtenanstieg nach dem 2. Weltkrieg, aber in noch viel grsserem Masse auf die Reduktion der Sterberaten fr alle Altersstufen zurckzufhren. So gesehen stehen wir erst am Anfang einer Entwicklung, die eine Myriade neuer Herausforderungen an Politik und Sozialwesen stellen wird. Denn nicht nur werden die lteren immer zahlreicher, sie werden auch, dank besserer Erziehung und hherem Einkommen, gesteigerte persnliche Anforderungen an ihren dritten Lebensabschnitt stellen wollen. Einer dieser wesentlichen Anforderungen an den dritten Lebensabschnitt ist die Erhaltung der Gesundheit.

Gesundheit und Gebrechlichkeit

Viele Gesellschaften weltweit erfuhren einen Wechsel von einem Zustand hoher Geburtenrate und hoher Mortalitt hin zu einem Zustand niedriger Geburtenraten und niedriger Mortalitt, ein Prozess, der auch als demographischer bergang bezeichnet wird. Gemeinsam mit diesem Trend steht der Begriff epidemiologischer bergang fr den Wechsel der hufigsten Todesursachen, weg von den Infektions- und Akutkrankheiten, hin zu chronischen und degenerativen Erkrankungen. Im klassischen demographischen bergang ist der initiale Rckgang der Mortalittsrate vor allem eine Folge der Kontrolle infektiser und parasitrer Erkrankungen im Kindesalter. Nach Erreichen der Adoleszenz und des Erwachsenenalters ist die Sterblichkeitsrate vor allem geprgt von Risikofaktoren, die in Zusammenhang stehen mit chronischen Erkrankungen und Unfllen. Gemss WHO werden die wichtigsten mit dem Alterungsprozess zusammenhngend Erkrankungen in den nchsten Jahren Depressionen und kardiovaskulre Erkrankungen sein. Bedeutet nun aber die Tatsache, dass wir eine gesteigerte

Lebenserwartung haben, auch, dass wir ein lngeres und gesnderes Leben vor uns haben, oder verbringen wir nur einen viel grsseren Zeitraum unseres Lebens mit Krankheit, Gebrechlichkeit und mentalen Strungen? In einer alternden Gesellschaft wird diese Frage einen tiefen Einfluss auf unser Gesundheitswesen, die Altersversorgung sowie auf familire Systeme und im Besonderen auf die Versorgung pflegebedrftiger Personen haben. In naher Zukunft wird die Gesundheitserwartung ein ebenso wesentlicher Parameter werden, wie es heute die Lebenserwartung ist.

Altern ein vermeidbarer Prozess?

Wollen wir die Herausforderungen der Zukunft annehmen, die uns durch eine stetig alternde Population auferlegt werden, mssen wir uns zunchst mit der Frage nach dem Altern an sich befassen. Es ist gut dokumentiert, dass die Menschen mit zunehmendem Alter weniger aktiv werden, eine hhere Krankheitswahrscheinlichkeit besitzen und generell einen Verlust der optimalen physiologischen Funktionen erfahren. Solche chronologischen und

altersabhngigen Vernderungen fhren schliesslich zum Tod eines Individuums, vorausgesetzt, der Tod tritt nicht schon frher durch zufllige Gegebenheiten ein. Diese zeitabhngigen akkumulativen Ereignisse werden normalerweise als Alterungsprozess bezeichnet, obwohl bis zum heutigen Tage nur wenig ber die Ursache, Komplexitt oder Beeinflussungsmglichkeit bekannt ist. Es scheint allerdings ausser Frage zu stehen, dass die Alterungsprozesse intrinsisch und selbstgeneriert sind und eine natrliche obere Limite fr eine gesunde und produktive Lebenserwartung aller Menschen setzen. Spekulationen bezglich Unsterblichkeit grnden oftmals in antiken Mythen oder sind schlicht Ausdruck urtiefster menschlicher Hoffnungen. Leider widerspricht die Erfahrung solchem Wunschdenken. Wre die relative Unsterblichkeit mglich, so msste man davon ausgehen, gewissen Leuten zu begegnen, die die zuknftigen Ereignisse antizipiert und sich entsprechend verhalten htten. Wir mssten also davon ausgehen, dass es Personen gbe, die sei dies aufgrund ausserordentlich gnstiger Gene, oder einfach nur aus Glck, gesund geblieben zu sein wesentlich lter wren als der Rest. Es gibt aber keine Berichte ber solche Personen. Ganz im Gegenteil, die uns zur Verfgung stehenden Daten (abgesehen von einigen Bibeltexten) suggerieren, dass ber die meiste Zeit menschlicher Geschichte, die Alterserwartung in etwa konstant und unverndert geblieben ist. Das bedeutet, dass seit dem Auftreten des Homo sapiens keine Vernderungen bezglich mglicher Lebenserwartung oder Alterserwartung stattgefunden hat und dass die generellen intrinsischen oder

angeborenen Fhigkeiten die Krperfunktionen zu erhalten und bewahren gleich geblieben sind. Gleich wie wir annehmen, dass die biologischen und genetischen Grundlagen ber die Zeitperiode stabil waren, mssen wir auch annehmen, dass der Alterungsprozess eines Organismus oder seine Lebenserwartung unverndert geblieben sind. Dies rhrt daher, dass die Lebenserwartung fr eine bestimmte Spezies charakteristisch und gleich wie alle anderen charakteristischen Merkmale Folge der genetischen Grundlage ist. Verschiedene Befunde untersttzen diese Schlussfolgerung, wobei der am vielleicht eindrcklichste die Tatsache ist, dass die maximale menschliche Lebenserwartung offenbar unter den verschiedensten Umweltbedingungen konstant geblieben ist. Bemerkenswert ist allerdings, dass ber die letzten 400 Jahre und speziell im vergangenen Jahrhundert, die Reduktion umweltbedingter Einflsse zu einer substantiellen Ausweitung der durchschnittlichen Lebenserwartung gefhrt hat. Betrug diese im 17. Jahrhundert noch 25-30 Jahre, so betrgt sie heute weltweit 55-60 Jahre und in den industrialisierten Lndern gar 7585 Jahre. Sterbestatistiken von Labortieren beschreiben mehr oder weniger eine Normalverteilung. Nimmt man nun diese statistischen Daten und legt die Kurve ber die Sterbedaten der westlichen Industrienationen, so sieht man, dass ein Alter von 100 Jahren ca. vier Standarddeviationen vom Durchschnitt entfernt liegt und die Standarddeviation ca. vier Jahre betrgt. Unter idealen Bedingungen msste man demnach mit einer normalen Sterberate von ca. 66% der Population innerhalb der Alterskategorie 81 bis 89 Jahre rechnen. 95% der Sterbeflle wrde man zwischen 77 und 93 Jahre finden und lediglich 5% der Personen wrden ausserhalb dieser Grenzen eines natrlichen Todes versterben. Wenn wir nun die berlebenskurve unter diesem Gesichtspunkt betrachten, so werden wir feststellen, dass der Trend hin zu einer rechtwinkligen (idealen) Kurve praktisch abgeschlossen ist. Es erstaunt daher nicht, dass die Zunahme der Lebenserwartung in den letzten Jahrzehnten deutlich nachgelassen hat und dass ber das Alter von 85 Jahren keine substantielle Ausweitung mehr erwartet wird. Es scheint also eine biologische Limite zu geben, die die Dauer eines gesunden und biologisch aktiven Lebens definiert unabhngig davon, welche medizinischen, ditetischen oder Lifestyle-Massnahmen prventiv getroffen werden. Die Wichtigkeit der verschiedenen in die Alterung eingreifenden Prozesse, nicht nur in Zusammenhang mit dem Gesundheitszustand einer einzelnen Nation, sondern auch in Anbetracht der soziokonomischen Auswirkungen, wird zusehends offensichtlich in den entwickelten Staaten rund um den ganzen Erdball. Dies beruht zu einem grossen Teil auf

ihrem Erfolg, intrinsische umweltbedingte Faktoren in den Hintergrund treten zu lassen, wodurch fr einen immer grsser werdenden Bevlkerungsanteil das Erreichen eines hohen Alters wahrscheinlich wird. Es ist daher von zunehmender Bedeutung, herauszufinden, ob der Alterungsprozess grundstzlich von aussen beeinflussbar ist, z.B. durch ditetische, pharmakologische oder andere Massnahmen oder sich als Folge der intrinsischen Ereignisse der usseren Einflussnahme entzieht. Hierfr ist es von absolutem Interesse herauszufinden, welche Mechanismen den Alterungsprozess steuern.

Altern oder die Einschrnkung der funktionellen Kapazitt

Will man verstehen, was den Alterungsprozess bestimmt, so kann es hilfreich sein, die Vernderung der physiologischen Parameter als Funktion des chronologischen Alters zu betrachten. Typische Daten, wie sie unter anderem von Hochschild evaluiert wurden, zeigen einen deutlichen Peak zwischen dem 10. und 25. Lebensjahr fr die meisten menschlichen Funktionen. Jenseits dieser Altersgrenze scheinen sie ebenso uniform nachzulassen. Lsst man ausser Betracht, dass es Normvarianten gibt, die altersunabhngig zu einer Vernderung der physiologischen Normalleistung fhren, so wird man nicht nur eine bemerkenswerte interindividuelle Uniformitt im Nachlassen der einzelnen Organsysteme bezogen auf das chronologische Alter finden, sondern auch innerhalb der einzelnen Organsysteme selbst scheint die physiologische Reservekapazitt in vergleichbarem Masse abzunehmen. Ausgehend von solchen physiologischen Betrachtungen, kann man den Alterungsprozess als einen Prozess bezeichnen, der zu einer Verminderung der maximalen Reservekapazitt fhrt. Es scheint nun aber grosse interindividuelle Unterschiede bezglich der Fhigkeit nach Erhaltung der physiologischen Funktionen bei zunehmendem chronologischem Alter zu geben. Dies erstaunt insofern nicht, als dass es generell akzeptiert ist, dass der Alterungsprozess genetische Determinanten aufweist. Insofern mssen wir von Varianten innerhalb der Genexpression ausgehen, genauso wie wir es fr die Haarfarbe oder andere offensichtliche Merkmale auch tun. Unterschiede dieser Art sollten aber von Extremen, wie sie beispielsweise bei den Progerien angetroffen werden abgesehen nicht besonders gross sein. Es erstaunt daher auch wenig, wenn wir sehen, dass der Unterschied bezglich der quantitativen Alterungsrate zwischen den einzelnen Spezies zwar relativ gross, innerhalb der gleichen Spezies aber berraschend klein ist. Es ist immer noch unklar, welche biologischen Eigenschaften eines Lebewesens fr den individuellen lebenslangen Gesundheitszustand verantwortlich sind. Der physiologische Alterungsprozess scheint einer davon zu sein. Ein anderer, ebenso entscheidender, scheint der

Grad an maximaler Reservekapazitt eines Organsystems zu sein. Dieser zweite Faktor scheint in einem nicht unwesentlichen Mass fr die interindividuellen Unterschiede bezglich Alterungsprozess verantwortlich zu sein. Finden wir zu einem bestimmten Zeitpunkt im Leben eines Individuums eine im Vergleich zur Restpopulation hhere funktionelle Reservekapazitt, so knnen wir davon ausgehen, dass dieser Unterschied bis ans Lebensende erhalten bleibt. Der Alterungsprozess einer Spezies beschreibt daher den statistischen Abfall der individuellen Reservekapazittskurven ihrer Mitglieder. Ausgehend von solchen berlegungen knnen wir annehmen und tatschlich wurde dies auch auf eindrckliche Weise gezeigt dass der Alterungsprozess nicht nur innerhalb der gleichen Spezies unterschiedlich schnell abluft, sondern auch innerhalb eines Individuums auf Organebene betrchtliche Unterschiede bezglich chronologischem Alter und maximaler Reservekapazitt bestehen. Von einem solchen Modell, bei dem sowohl die Alterungsrate wie auch die individuelle maximale Reservekapazitt einen potentiellen Einfluss auf die Erhaltung der lebenslangen physiologischen Gesundheit haben, mssten wir erwarten, dass es Antworten auf Fragen nach usserer Beeinflussung liefert. So wre anzunehmen, dass es durch extrinsische Faktoren zwar mglich wre, die maximale funktionelle Reservekapazitt zu erhhen, allerdings ohne auch gleichzeitig einen Einfluss auf die Alterungsrate selber auszuben. Erst wenn wir annehmen, dass der Altersvorgang tatschlich durch ein solches Modell der partiell variablen Inputfaktoren regiert wird, knnen wir auf berzeugende Art und Weise extrinsische Faktoren auf ihr Einflusspotential prfen und bei Erfolg anwenden.

Von der Theorie zur Praxis

Wie wir oben schon beschrieben haben, sehen wir uns heutzutage durch den epidemiologischen bergang einer Vielzahl chronischer Krankheiten ausgesetzt, whrend die akuten Krankheiten in der westlichen Welt keinen wesentlichen Beitrag mehr zur allgemeinen Sterbestatistik leisten. Chronische Krankheiten werden fr mehr als 80% aller Todesflle und fr einen sogar noch hheren Prozentsatz aller Pflegeflle verantwortlich gemacht. Arteriosklerose (inklusive koronare Herzkrankheit und cerebrovaskulrer Insult), Arthritis, Diabetes II, chronisch obstruktive Lungenerkrankungen und Malignome sind usserst weit verbreitet und prgen in einem hohen Mass die Sterbestatistiken. Normalerweise entstehen sie bereits im Kern in jungen Jahren und entwickeln sich auf heimtckische Art und Weise. Mit zunehmendem Alter steigt dann die Wahrscheinlichkeit ihrer Manifestation. Chronische Erkrankungen knnen generell gesprochen als ein Problem zusehends eingeschrnkter

Reservekapazitt beschrieben werden. Normalerweise entwickeln sie sich langsam und bleiben lange Zeit asymptomatisch (der Krper besitzt gengend Reservekapazitt um die physiologische Funktionalittseinbusse auszugleichen), bis sie schliesslich einen gewissen Punkt berschreiben, an dem die Krankheit klinisch manifest wird (die maximale funktionelle Reservekapazitt wird berschritten). In der Folge sehen wir hufig ein immer schnelleres Fortschreiten, das schliesslich in Tod oder Pflegebedrftigkeit kulminiert. Pflegebedrftigkeit und verminderte Lebensqualitt aufgrund der hufigsten chronischen Erkrankungen sind daher unausweichlich mit spterem Tod verbunden. Man begegnet ihnen therapeutisch am besten mit einer Strategie der Verschiebung oder, besser noch, der Vermeidung. Ist es nmlich mglich den Fortschritt der Erkrankung zu bremsen, so wird sie sich auch erst zu einem spteren Zeitpunkt klinisch manifestieren. Gelingt es therapeutisch sogar, den Krankheitsverlauf so stark zu bremsen, dass er nicht mehr zu Lebzeiten klinisch manifest wird, so hat man die Krankheit vermieden. Dieses Konzept wird gemeinhin als morbidity compression (d.h. Verkrzung der Krankheitsphase bei unbeeinflusster Lebensspanne) Modell bezeichnet. Bei diesem Ansatz gehen wir von einem an sich unvermeidbaren Endpunkt des Lebens und einer relativ fixen Lebenserwartung aus. Diese Annahmen scheint insofern berechtig, als dass wir selbst bei einer totalen Elimination der wichtigsten Todesursachen keine dramatische Ausweitung der totalen Lebensspanne erwarten drfen. Folglich sollte der praktische Fokus einer allgemeinen Verbesserung der Gesundheit und damit einer Verkrzung der Krankheitsphase im hheren Alter auf chronische und nicht akute Krankheiten gerichtet sein. Nicht Lebensverlngerung sondern Erhhung der Lebensqualitt sollte daher Zentrum unserer Bemhungen sein.

Alterungstheorien und mgliche therapeutische Anstze

Altern wird normalerweise als progressiver Verlust der funktionellen Kapazitt bei gleichzeitig abnehmender Fruchtbarkeit und zunehmender Todeswahrscheinlichkeit

beschrieben. Ein solcher Prozess scheint oberflchlich betrachtet unsinnig. Warum sollte die Natur einen Vorgang begnstigen, der nicht zum Wohl des Individuums bestimmt ist? Diese Frage stellt sich umso mehr, als dass der Alterungsprozess ein ubiquitrer, wenn auch nicht universeller Vorgang zu sein scheint.

Evolutionre Theorien des Alterns

Ursprnglich wurde davon ausgegangen, dass der Alterungsprozess ein von der Evolution begnstigter Prozess ist, weil dadurch ein schnellerer Generationenwechsel uns somit eine verbesserte Anpassung an die Umweltgegebenheiten erreicht werden kann. Diese Theorie

scheint jedoch alleine schon deswegen nicht geeignet zu sein, den Alterungsprozess zu begrnden, da dieser in der freien Wildbahn kaum gesehen wird. Normalerweise bestimmen nicht intrinsische Alterungsprozesse die Mortalittsrate einer wild lebenden Spezies, sondern extrinsische Faktoren wie Klte, Nahrungsangebot, oder einfach nur Jgerdichte. Wild lebende Tiere erreichen schlicht das hohe Alter nicht, bei dem Alterungsprozesse zum statistisch bestimmenden Todesfaktor werden. Es ist daher auch unwahrscheinlich, dass der Alterungsprozess im Verlaufe der Evolution einer natrlichen Plastizitt unterlag, d.h., dass sich Gene htten entwickeln knnen, die spezifisch den Alterungsprozess mitbestimmen.

Die Theorie der Mutationsakkumulation

Die Tatsache, dass alte Individuen in der freien Wildbahn kaum berlebensfhig sind und daher kaum gesehen werden, gibt einen wichtigen Hinweis auf die Frage nach dem Warum der Entstehung des Alterns. Aufgrund der Tatsache, dass ein grossteil einer Spezies bereits in jungen Jahren extrinsischen Faktoren zum Opfer fllt und daher das hohe Alter gar nie erreicht, dnnt sich deren Population mit zunehmendem Alter aus. Der Genpool wird dadurch verringert und der positive Einfluss der natrlichen Selektion durch genbestimmte Eigenschaften somit immer unbedeutender. Demgegenber steigt die Wahrscheinlichkeit mutationsbedingter Vernderungen mit zunehmendem Alter deutlich an. Da sich aufgrund des mangelnden Genpools keine effizienten Abwehrstrategien entwickeln konnten, gewinnen die mutationsbasierten Vernderungen die berhand. Aufgrund der Heterogenitt der Mutationslokalitt und deren Auswirkungen auf die Zellbiologie ist daher auch von einer starken Heterogenitt im individuellen Alterungsprozess auszugehen. Diese auf den ersten Blick einleuchtende Theorie steht heute im Schatten der zwei nachfolgend aufgefhrten Theorien, der antagonistischen Pleiotropie und der Theorie des disposablen Somas. Einer der Hauptgrnde dafr mag sein, dass es bislang mit Ausnahme der Progerien nicht gelungen ist, einzelne Mutationen zu identifizieren, die fr einen rascheren Alterungsprozess verantwortlich gemacht werden knnten. Die Progerien selbst knnen nur begrenzt zur Untersttzung der Mutationsakkumulations-Theorie herangezogen werden, da sie einen speziellen Alterungsprozess auslsen, der so in der Natur nicht gesehen wird. Einzig bei den Mitochondrien knnte die Theorie der Mutationsakkumulation eine spezielle Bedeutung haben. Mitochondrien akkumulieren tatschlich im Laufe der Zeit Mutationen, die zu verschiedenen Krankheiten und mglicherweise auch zu einer Verkrzung der Lebenserwartung fhren knnen.

Die Theorie der antagonistischen Pleiotropie

Eine sehr populre evolutionre Theorie des Alterns wird normalerweise als antagonistische Pleiotropie beschrieben. Gemss dieser Theorie kann es dazu kommen, dass pleiotrope Gene (Pleiotropie = ein Gen ist fr viele Phnotypen zustndig), die eigentlich fr ntzliche Eigenschaften in der Jugend kodieren und daher von der Evolution begnstigt selektioniert wrden, mit zunehmendem Alter negative Effekte auf das berleben des Individuums ausben knnten. Diese Theorie wird durch viele Beobachtungen untersttzt. Eine Spielart davon ist die Theorie des disposablen Somas, die heute als eine der berzeugendsten Alterungstheorien gilt.

Die Disposable-Soma Theorie

Die Disposable-Soma Theorie grnden auf der Idee einer optimalen Allokation der metabolischen Ressourcen zwischen Reproduktion und somatischer Erhaltung. Eine effektive somatische Erhaltung ist nur solange zu rechtfertigen, wie ein Lebewesen in der freien Wildbahn durchschnittlich berleben kann. Zurckgreifend auf den oben beschriebenen Umstand, dass nur wenige Vertreter einer Spezies nicht schon in der Jugend extrinsischen Faktoren zum Opfer fallen, profitieren demnach von jeder weiteren energetischen Investition in die somatische Erhaltung immer weniger Individuen. Da aber im Krper alle mechanischen Vorgnge, zu denen auch Reparaturvorgnge zhlen, die in die Zellregeneration eingreifen (letztendlich gleichzusetzen mit somatischer Erhaltung), einem Wettkampf um die vorhandenen Energievorrte unterliegen, wird ein Individuum und damit eine Spezies eine hhere berlebenswahrscheinlichkeit besitzen, wenn die raren Energievorrte in die Reproduktionskapazitt und den damit verbundenen biologischen Eigenschaften investiert werden, als wenn die Zellregeneration und damit ein mglichst hohes Alter fr einige wenige Vertreter untersttzt wrde. Dies gilt ungeachtet der Tatsache, dass dieser Weg mit einer hheren Wahrscheinlichkeit an Zellschdigung und damit Lebensverkrzung verbunden ist. Eine wesentliche Schlussfolgerung aller drei Theorien ist, dass die Bestimmung der Lebensspanne nur indirekt genetisch determiniert zu sein scheint. Vielmehr ist Altern offenbar grundstzlich ein stochastischer Prozess, der in einer akzentuierten Form erst nach Abschluss der reproduktiven Phase auftritt und urschlich durch eine fortschreitende molekulare Unordnung bedingt ist. Der hauptschliche Bestimmungsfaktor in der Evolution der Lebensspanne resultiert aus dem Grad an extrinsischer Mortalitt. Das berleben einer Spezies hngt entscheidend von einer gengenden Anzahl Vertretern ab, die die reproduktive Phase erleben, sich vermehren und optimalerweise die Nachkommen betreuen. Evolutionsbiologisch werden daher diejenigen Vertreter einer Art favorisiert, deren

physiologische Reservekapazitt in vitalen Organen mglichst gross ist und die daher die hchste Wahrscheinlichkeit haben, der frhen extrinsischen Mortalitt zu entgehen. Die natrliche Selektion wird daher Lebewesen hervorbringen, deren vitale Organe ber eine berflusskapazitt verfgen oder zumindest eine grssere physiologische Reservekapazitt. Ausgehend vom Grad der extrinsischen Mortalitt kann man daher sagen, dass in einer Umwelt, wo dieser Faktor sehr hoch und die Lebenserwartung in der Wildbahn daher gering ist, der Hauptteil der zur Verfgung stehenden Energie in die Reproduktion unter Vernachlssigung der somatischen Erhaltung fliessen wird. Die Spezies wird daher auch unter optimalen Bedingungen kurzlebig bleiben. Im Gegenzug wird der evolutive Prozess in einer Umwelt, deren Grad an extrinsischer Mortalitt fr eine Spezies gering ist, einen hohen Anteil der zur Verfgung stehenden Energie in die Erhaltung des Krpers stecken und damit die reproduktive Phase entscheidend verlngern. Da es aber immer einen minimalen Grad an extrinsischer Mortalitt gibt, wird auch immer ein Teil der Energie fr die Reproduktion abgezweigt werden, der dann nicht mehr fr die Zellregeneration zur Verfgung steht. Auf molekularer Ebene bedeutet das, dass die Unordnung stets zunimmt. Diese Unordnung nimmt auch dann zu, wenn der Krper einen grossen Teil der Energie in die Erhaltung der molekularen Integritt steckt, da die Reparaturmechanismen selbst dem Prozess der zunehmenden Unordnung ausgesetzt sind und daher zunehmend unzureichend in ihrer Funktion werden. Schliesslich wird ein Grad an molekularer Unordnung erreicht, der mit dem Leben nicht mehr zu vereinbaren ist.

Altern auf zellulrer Ebene

Die Theorie der Freien Radikale

Wenn nun aber die evolutionren Theorien eine zunehmende Unordnung im genetischen Material als hauptschliche Ursache fr den Alterungsprozess heranziehen, so sollte man mit Recht fragen knnen, woher diese Unordnung kommt. Einer der ersten, der einen Vorschlag zur Lsung dieses Problems vorbrachte, war Denham Harman. In einer wegweisenden Publikation aus dem Jahre 1956 postulierte er die These, dass besonders aggressive Molekle, so genannte freie Radikale, eine Schlsselrolle im Alterungsprozess spielen. Als freie Radikale werden Atome oder Moleklbruchstcke bezeichnet, die ein ungepaartes Elektron haben. Zumeist entstehen sie aus natrlichen oxidativen Stoffwechselvorgngen. Man bezeichnet diesen Prozess auch als Initiation. Das einzelne Elektron verleiht den Radikalen eine enorme chemische Reaktivitt. Zur Erreichung eines stabilen Zustandes muss einem anderen Molekl ein Elektron entrissen werden, wobei ein neues Radikal entsteht

(Propagation). Die Radikalkettenreaktion setzt sich so lange fort, bis sich zwei Radikale miteinander verbinden oder die Reaktion durch ein Antioxidanz unterbrochen wird (Termination). Sauerstoffradikale werden unter natrlichen Bedingungen kontinuierlich in den Mitochondrien gebildet. Ein bis fnf Prozent des Sauerstoffes werden dabei nicht vollstndig zu Wasser verbrannt, sondern bilden durch die unvollstndige Verbrennung freie Radikale. Dabei entstehen neben dem Superoxidradikal (O2-) Wasserstoffperoxid (H2O2) und das besonders aggressive Hydroxylradikal (OH). Zustzlich zu der oben beschriebenen Quelle, sind zahlreiche weitere krpereigene sowie krperfremde Ursachen fr die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies bekannt. Zu den krpereigenen zhlen vor allem Stoffwechselvorgnge und Immunreaktionen. Zu den krperfremden oder exogenen Quellen zhlen z.B. Chemikalien, UVStrahlung, Ozon, Luftverschmutzung durch Stickoxide, Pestizide und Schwermetalle, sowie das Rauchen. Radikale knnen an der Zelle selbst oder an Zellbestandteilen oxidative Prozesse auslsen. Besonders gefhrdet durch freie Radikale sind die an mehrfach ungesttigten Fettsuren reichen Zellmembranen. Oxidationsprodukte der Zellmembran sind starke Zellgifte und knnen die Erbsubstanz verndern. Ausserdem werden durch die Oxidation der Zellmembran das Durchlssigkeitsverhalten der Zellmembran sowie die Aktivitt von Enzymen und das Bindungsverhalten von Rezeptoren modifiziert. Im Schlimmsten Fall kann dadurch der frhzeitige Zelltod eingeleitet werden. An der Erbsubstanz knnen die freien Radikale Mutationen herbeifhren. Fr den Menschen werden pro Zelle und Tag etwa 10000 oxidative DNSSchden geschtzt. Eine hufige Folge dieser oxidativen DNSSchdigung ist eine Fehlpaarungen bei der Zellteilung wodurch eine weitere geordnete Zellteilung in der Regel verunmglicht wird. Die Theorie der freien Radikale wird am besten durch frhe Experimente mit Antioxidantien untersttzt. Diese Arbeiten konnten zeigen, dass die durchschnittliche Lebenserwartung verschiedenster Versuchstiere (u.a. Rdertierchen, Drosophila, Nematoden, Muse, Ratten) verlngert werden konnten. Leider haben die Versuche bei der Verlngerung der maximalen Lebenserwartung bislang keine berzeugenden Daten oder zumindest keine reproduzierbaren Daten gezeigt, so dass die Funktion antioxidativer Substanzen auf den Alterungsprozess weitgehend ungeklrt bleibt. Eine mgliche Erklrung dafr knnte sein, dass die zellulre antioxidative Homostase durch Zugabe frei gewhlter Antioxidantien negativ beeinflusst wird. Ebenso mglich scheint eine Beeinflussung durch die prooxidative Eigenschaft verschiedener Antioxidantien (z.B. Ascorbat) unter bestimmten physiologischen

Bedingungen. Eine weitere Erklrungsmglichkeit bietet sich durch die Wahl des Angriffspunktes. Antioxidantien, wie sie z.B. in der Nahrung aufgenommen werden knnen, reichern sich berwiegend im Zytosol an. Der tatschliche Ort der hchsten

Radikalentstehung ist aber im Mitochondrium, dem Ort der Sauerstoffverbrennung. Es knnte daher sein, dass oxidativer Stress sehr wohl eine wesentliche Komponente des Alterungsprozesses darstellt, dass aber die antioxidativen Therapien, wie sie bis heute entwickelt und getestet wurden, auf das falsche Ziel ausgerichtet waren. Bessere Resultate bezglich Lebensverlngerung knnten daher mit einer selektiveren anitoxidativen Dit erwartet werden. Als Hauptangriffsort einer solchen Supplementation kmen die Mitochondrien in Frage. Mitochondrien sind Zellorganellen, die aufgrund ihrer phylogenetischen Herkunft ber eine eigene DNS (mtDNS) verfgen. Diese kodiert im Rahmen der Atmungskette fr 13 Proteine, die als Untereinheiten der ATP-Synthetase und der Atmungskettenkomplexe fungieren. Weiter spezifiziert sie ebenfalls die

Aminosurensequenz von 24 RNS Moleklen, die hauptschlich in der Synthese der Atmungskettenproteine gebraucht werden. Die Atmungskette selbst gilt als eigentlicher Hauptentstehungsort freier Radikale. Die Mitochondrien produzieren im Rahmen der Atmungskette Energie in Form von ATP (Adenosin-Triphosphat), indem sie den Elektronentransfer entlang einer Reihe von Proteinkomplexen (I-IV) an der mitochondrialen Innenwand kontrollieren. Am Komplex IV werden die Elektronen paarweise auf Sauerstoff bertragen, der sich mit Protonen (H+) zu Wasser vereint. Das Mitochondrion benutzt die daraus entstehende Energie, um Protonen auf die Aussenseite der Innenmembran zu pumpen. Das so entstehende elektrische und chemische Potential ermglicht es der ATP-Synthetase aus ADP (Adenosin-Diphosphat) energiereiches ATP herzustellen. Ein besonders schwaches Glied in dieser Kette scheint es im Komplex II im Umfeld des Ubichinons zu geben. Hier entweichen besonders viele Elektronen aus der Atmungskette und knnen sich mit dann mit Sauerstoff zu freien Radikalen verbinden. In der Folge kommt es zu Schdigungen der mtDNS, was insbesondere deshalb von besonderer Bedeutung ist, als dass die mtDNS im Gegensatz zur Kern-DNS nicht ber ein spezifisches Reparatursystem verfgt. Gesetzte Schden bleiben daher fr immer erhalten. Als Folge davon kann es zu Funktionseinbussen in der Proteinsynthese und damit zu einem progressiven Verlust des Elektronentransfers mit konsekutiv gesteigerter Produktion freier Radikale kommen. Die ATP-Produktion sinkt und der Zelle steht damit zunehmend weniger Energie zur Verfgung. Es kommt zu zellulren Fehlfunktionen und Anhufung von Zellabbauprodukten: Zelle und Gewebe altern. Schon 1972 hat Harman auf diesen Umstand aufmerksam gemacht, und die

Mitochondrien als die biologische Altersuhr bezeichnet. Verschiedene Studien haben einen klaren Zusammenhang zwischen Alterungsprozess und mitochondrialer Schdigung zeigen knnen. Diese Untersuchungen liefern eine experimentelle Untersttzung fr die mitochondriale Theorie des Alterns differenzierter Zellen. Gemss dieser Theorie, die erstmals 1980 von Miquel et al. postuliert wurde, sind mitochondriale Mutationen durch freie Radikale in differenzierten Zellen (differenzierte Zellen knnen zerstrte Mitochondrien nicht mehr durch Zellteilung regenerieren) und dem damit verbundenen Abfall an ATP fundamental mit dem Alterungsprozess gekoppelt. Interessanterweise lsst sich diese Theorie nahtlos in das Konzept der physiologischen Reservekapazitt einbinden. Denn in Zellen, die bereits ber eine reduzierte

Energieversorgung verfgen (sei dies durch hereditre mitochondriale Mutationen oder Toxine oder andere Faktoren) wrden Mutationen auf Ebene der mtDNS zu einem schnelleren Abfall der Energieversorgung fhren, was sich wiederum verfrht negativ auf die Funktionalitt der betroffenen Organe ausben wrde, wodurch das betroffene Lebewesen die physiologische Reservekapazitt schneller ausschpfen und somit schneller altern wrden. Tatschlich haben verschiedene Gruppen einen altersabhngigen Aktivittsabfall mindestens eines mglicherweise sogar eines zweiten Atmungskettenkomplexes im Gehirn, Skelettmuskel, Herz und in der Leber zeigen knnen. Des Weiteren finden sich verschiedene Mutationen in der mtDNS mehrerer Gewebe, die allesamt mit zunehmendem Alter gehuft auftreten (speziell betroffen sind gewisse Gehirnregionen, die verantwortlich sind fr Gedchtnis und Bewegung). Typisch fr alle diese Mutationen ist, dass sie im Menschen kaum jemals ein vor dem 30. oder 40. Lebensjahr feststellbares Niveau erreichen, danach aber exponentiell zunehmen und somit mglicherweise zur rapide abnehmenden physiologischen Reservekapazitt beitragen, die bei Gesunden typischerweise erst nach dem 40. Lebensjahr gesehen wird.

Antioxidative Therapien, die zu einer Verlngerung der maximalen Lebenserwartung fhren knnten
Wenn die Produktion freier Radikale tatschlich urschlich fr die Akkumulation somatischer mtDNS Mutationen und somit fr den Alterungsprozess verantwortlich gemacht werden kann, so msste folglich eine Therapie, die die Produktion mitochondrialer freier Radikale hemmt oder gnzlich unterdrckt und somit die mtDNS vor Folgeschden schtzt, geeignet sein, den Alterungsprozess zu bremsen und den Beginn altersspezifischer Ausflle zu verzgern. Leider ist es bis heute nicht gelungen ein spezifisches Antioxidanz zu finden, das selektiv die Produktion mitochondrialer freier Radikale unterdrckt. Dies mag daran liegen, dass ein

gewisser Teil der Produktion eines wesentlichen Vertreters der freien Radikale, des Superoxidradikals (O2-), auf der Aussenseite der inneren mitochondrialen Membran (also gewissermassen im mitochondrialen intermembransen Spalt [MIMS]) stattfindet (der grsster Teil der Produktion freier Radikale findet auf der Innenseite der inneren mitochondrialen Membran statt). Dies ist deshalb von Relevanz, weil es im MIMS keine neutralisierenden antioxidativen Systeme gibt und es bislang auch nicht gelungen ist ein solches in den MIMS einzuschleusen. Da die mtDNS aber teilweise an der Innenseite der inneren mitochondrialen Membran festgemacht ist (mglicherweise um die Abtrennung gewisser mtDNS-Molekle bei der mitochondrialen Vermehrung sicherzustellen), scheint es nur logisch, dass eine Schdigung durch freie Radikale erwartet werden kann, die auf der anderen Seite der Membran also im MIMS entstanden sind. Abhilfe knnte ein spezieller Fe-abhngiger Typ der Superoxiddismutase (SOD) schaffen. Dieser spezielle Typ der SOD konnte krzlich in einem Hefemodell in den MIMS eingeschleust werden, was tatschlich zu einer Erhhung der Resistenz gegenber freien Radikalen gefhrt hat. Tiere haben allerdings diese Form der SOD nicht und es bleibt abzuwarten ob dieser Typ der SOD bei Tieren eingesetzt werden kann oder ob gar die bei Tieren verbreiteten Mn- und CuZn-abhngigen SOD-Varianten genetisch so verndert werden knnen, dass sie im MIMS berlebensfhig werden. Alternativ zur Vernderung der krpereigenen antioxidativen Systeme kme auch eine Supplementation mit mitochondrienspezifischen Antioxidantien in Frage. Deprenyl z.B. schwcht sowohl die altersspezifische sowie auch die pathologische (bei M. Parkinson auftretende) fortschreitende Degeneration der dopaminergen Neuronen im Striatum nigrum ab. Dieser Effekt beruht unter anderem auf einem spezifischen Schutz der Mitochondrien gegen oxidativen Stress, ausgelst durch die Atmungskette. Deprenyl wirkt dabei vermutlich nicht nur selbst als Antioxidanz, sondern erhht auch die Aktivitt der

mitochondrienprotektiven SOD und Katalasen (zellulre antioxidative Enzyme). Zudem wird durch Deprenyl die Expression der Glutathionperoxidase (einem weiteren zellulren Antioxidanz) gesteigert, sowie das mitochondriale Membranpotential stabilisiert (der Abfall des mitochondrialen Membranpotentials stellt eines der frhesten Anzeichen einer drohenden Apoptose dar). Aufgrund der zentralen Rolle, die die mitochondriale Dysfunktion beim Auslsen der Zellapoptose spielt, kommt Deprenyl im Rahmen der Prvention der mitochondrialen Schdigung durch freie Radikale eine besondere Rolle zu und erklrt mglicherweise auch den antiapoptotischen Effekt, den Deprenyl im neuronalen Apoptosemodell zeigt.

Eine weitere Substanz, die als mitochondrienspezifisches Antioxidanz einsetzbar wre, ist das Coenzym Q10 (Ubichinon). Coenzym Q10 stellt, wie oben beschrieben, nicht nur eines der zentralen Bindeglieder in der Atmungskette der Mitochondrien dar, sondern fungiert gleichzeitig als beraus effizienter Radikalfnger in der Zellmembran. Da das Ubichinon aber auch eine der ausgesprochenen Schwachstellen im Elektronentransportsystem ist und zudem mit dem Alter konstant abnimmt, ist es nahe liegend Ubichinon zu supplementieren um dadurch nicht nur die mitochondriale ATP-Produktion zu untersttzen und folglich die zellulre Integritt und Funktion zu erhalten, sondern gleichzeitig auch einen exzellenten Schutzmechanismus gegen freie Radikale zu besitzen. Eine weitere Strategie zur Verlangsamung der Alterungsprozesse, die durch mitochondriale Mutationen ausgelst werden, besteht in der Korrektur der letzteren. Fortschritte in der Entwicklung von Mitochondrientherapien waren bislang wenig Erfolg versprechend. Dies knnte sich durch den Einsatz gentherapeutischer Massnahmen fundamental ndern. Drei unterschiedliche Wege sind dabei vorgeschlagen worden: 1) Replikationshemmung mutanter mtDNS; 2) Herstellung von Ersatzproteinen aus transgener mtDNS; und 3) Herstellung modifizierter Ersatzproteine aus transgener nuklerer DNS, von wo sie ber das Zytosol in die Mitochondrien eingeschleust werden. Allen diesen Massnahmen ist gemein, dass sie noch etliche technische Hrden zu berwinden haben, bevor sie Erfolg versprechend in einer mitochondrienspezifischen Therapie des Alterungsprozesses eingesetzt werden knnen. Ob und wann das der Fall sein wir, ist Gegenstand aktuellster Forschung.

Die Cross-linking Theorie

Eine weitere stochastische Alterstheorie ist die Cross-linking Theorie. Sie besagt, dass der Alterungsprozess auf der pathologischen Vernetzung von Proteinen, darunter Kollagen und Elastin, beruht. Dadurch werden normale Stoffwechselvorgnge der Zelle gestrt und es kommt zu einer Anhufung metabolischer Abfallprodukte im intrazellulren Raum mit konsekutiver Einschrnkung der organspezifischen Funktionalitt. berdies verlieren die betroffenen Proteine ihre Flexibilitt was ebenfalls zu einer weiteren Funktionseinbusse des Gewebes fhrt. Am besten ist dieser Prozess an der Haut nachvollziehbar. Whrend die junge Haut straff und elastisch ist, verliert die ltere Haut diese Eigenschaften nach und nach bis hin zum typischen faltigen und ausgetrockneten Erscheinungsbild der alten Haut. Ob die Crosslinking Theorie in dieser Form auch in anderen Organen eine wesentliche Rolle spielt ist umstritten.

Cross-linking ist gemss dieser Theorie auch auf Ebene der Nukleinsuren mglich, wodurch es zu Funktionseinbussen im Transkriptionsprozess und damit zu fehlerhaften

Proteinstrukturen kommen kann. Fehlerhafte Proteine knnen aber ihr eigentliche Aufgabe nicht, oder nur mangelhaft, ausfhren, was in der Folge zu einer Anhufung von Zellschden, oder eben zu einem zellulren Alterungsprozess fhrt. Die Cross-linking Theorie als Ursache des Alterungsprozesses hat heute nicht mehr viele Anhnger. Dies ist vor allem auf den Umstand zurckzufhren, dass es nicht klar ist, welchen Anteil vernetzte Proteine am Alterungsprozess tatschlich haben. Erwiesenermassen verndern sich die physiologischen Eigenschaften von Kollagen und Elastin im Alter durch Zunahme des Vernetzungsgrades, was schliesslich in eine Reduktion der physiologischen Reservekapazitt mndet und damit Alterungsprozesse beschleunigen kann. Ob das allerdings ausreicht den Alterungsprozess zu erklren ist eher zu bezweifeln. Cross-linking auf Ebene der Erbsubstanz knnte schon eher fr fundamentale Alterungsprozesse verantwortlich gemacht werden. Genomische Instabilitt ist im hohen Mass mit Zellapoptose oder Zellseneszenz assoziiert. Allerdings ist der Einfluss des Cross-linking in der oben beschriebenen Form auf das Genom nicht vollstndig geklrt. Ein mglicher Reaktionsweg wird durch den spontanen Verlust an Purin und Pyrimidin aufgezeigt, der als hufigste Form der spontanen DNS-Schdigung zu bezeichnen ist und in einem Bruch der glykosidischen Verbindung zwischen dem Purin und dem Kohlenstoff Nummer 1 der Deoxyribose resultiert. Durch diesen Bruch entsteht ein Deoxyribose Teil, das sich chemisch wie ein Glukosemolekl mit stark gesteigerter Reaktionsfhigkeit verhlt. Nebst der direkten zytotoxischen Wirkung sind in diesem Zusammenhang auch chromosomale Aberrationen beschrieben. Es wre also durchaus denkbar, dass Cross-linking auf DNS-Ebene ebenfalls hnliche schdigende Einflsse ausben knnte.

AGE-Theorie des Alterns

Als eine spezielle Form der Cross-linking Theorie kann die AGE-Theorie bezeichnet werden (AGE = advanced glycation endproduct). Nach dieser Theorie fhrt die nichtenzymatische Glykierung bestimmter Proteine zur Bildung chemisch stabiler Querverbindungen, die fr den im Alter auftretenden Funktionsverlust verantwortlich gemacht werden. Unter Glykierung (auch Maillard-Reaktion genannt) versteht man die nichtenzymatische Addition eines reduzierenden Zuckers an ein Protein. Der Prozess kann in zwei Schritte unterteilt werden. In einem ersten Schritt reagiert ein reduzierender Zucker (beispielsweise Glukose) mit freien Aminogruppen eines Proteins. Die daraus entstehende Verbindung ist

grundstzlich reversibel und wird als Schiffsche Base bezeichnet. Sie wird relativ schnell in ein weiteres Zwischenprodukt, das relativ stabile aber potentiell reversible Amadori-Produkt umgewandet. In einem zweiten Schritt entsteht durch zustzliche Dehydratation, Kondensation, Fragmentation und Oxidation eine Gruppe strukturell heterogener

Verbindungen, die irreversibel an das Protein gebunden bleiben und als Endprodukte fortgeschrittener Glykierung (AGE) bezeichnet werden. Fr die Zelltoxizitt von AGE sind vor allem Intermedirsubstanzen wie Dicarbonyle von grosser Wichtigkeit. Diese Intermedirsubstanzen fungieren als Cross-linkers. Cross-linking der Proteine resultiert in Verbindungen, die intrazellulre protease-resistente Ablagerungen bilden und dadurch den intrazellulren Materialtransport hemmen. Die so vernderten Proteine verlieren in aller Regel ihre spezifische Funktion und durchlaufen einen schnelleren Degradationsprozess. Zudem wirken sie immunogen und knnten so fr die Bildung von Auto-Antigenen verantwortlich sein, die mit dem Alterungsprozess in Verbindung gebracht werden. Die Zytotoxizitt der Glykierung resultiert also aus folgenden drei Mechanismen: 1) Hemmung der spezifischen Proteinfunktion; 2) Cross-linking, Verklumpung und Ausfllung von Proteinen; und 3) Produktion reaktiver Sauerstoffspezies. Ausgehend von der Tatsache, dass Zucker als Ausgangsprodukt der AGE-Bildung notwendig ist, hat sich die Forschung zunchst vor allem der Frage nach dem Einfluss der AGE-Produkte auf die Entstehung des Diabetes mellitus und seiner Komplikationen gewidmet. Selbstverstndlich ist die Glykierung nicht nur auf Diabetes-Patienten beschrnkt. Schon bei normalen Blutzuckerspiegeln kommt es zu einem bestimmten Grad an Glykierung mit der daraus resultierenden Schdigung der Proteine. Diese kumuliert ber die Zeit und resultiert in einer globalen Verminderung der Organfunktion (z.B. Bildung seniler Katarakte, Frderung der Arteriosklerose, Begnstigung neurodegenerativer Erkrankungen wie Alzheimer, Parkinson und amyotrophe Lateralsklerose, etc.). Es scheint also durchaus gerechtfertig zu sein, die Glykierung als einen treibenden Faktor in der physiologischen Alterung zu bezeichnen. Inwiefern aber Glykierung urschlich am Alterungsprozess teilhat ist damit nicht geklrt. Verschiedene Gruppen haben zeigen knnen, dass die Glykierung durch oxidativen Stress gefrdert wird. Gleichzeitig werden durch die Glykierung grosse Mengen an reaktiven Sauerstoffpartikeln frei, die ihrerseits durch Zell-, Organellen- und DNS-Schdigung Alterungsprozesse hervorrufen knnen. Es knnte also durchaus sein, dass die durch die Glykierung hervorgerufenen pathologischen Vernderungen als Folge oxidativer

Stressreaktionen, verstrkten Vernderungen in der Proteinstruktur durch fortschreitende Glykosierungsreaktionen und schliesslich vermehrter oxidativer Stressreaktionen durch die

Produktion von AGE zu sehen sind. Am Anfang dieses fatalen Circulus viciosus stnden somit freie Radikale. Aus der Erkenntnis, dass Glukose urschlich an der Entstehung von AGE beteiligt ist sowie der Tatsache, dass reaktive Sauerstoffspezies offenbar ebenfalls fr die Reaktion notwendig sind, lassen sich drei Therapieoptionen ableiten: 1) Reduktion des Glukose-Loads; 2) antioxidative Therapie; und 3) Einsatz von Substanzen, die Proteine vor der Bildung von AGE schtzen knnen.
Das Geheimnis der Kalorienrestriktion

Die Reduktion des Glukose-Loads oder allgemein formuliert, die Reduktion der Kalorienaufnahme, ist bislang die einzige Massnahme, die durchwegs zu einer Steigerung der maximalen Lebenserwartung bei den verschiedensten Tierarten gefhrt hat. Obwohl es Berichte gibt, dass auch andere Vernderungen der Umweltbedingung sowie die Supplementation mit den verschiedensten chemischen Substanzen zu einer Steigerung der maximalen Lebenserwartung fhren knnen, so gibt es doch keine zweite Methode, die einen solchermassen gleich bleibenden Effekt erzeugt wie die Kalorienrestriktion. Tatschlich ist die Kalorienrestriktion bis heute die einzige effektive Methode geblieben, mit der die maximale Lebenserwartung bei Sugern (speziell bei Musen und Ratten) gesteigert werden konnte. Untersuchungen zu den Auswirkungen einer reduzierten Kalorienaufnahme haben eine lange Geschichte und lassen sich bis in die Anfnge des 20. Jahrhunderts zurckverfolgen. 1914 publizierte Francis Rous eine Studie, in der er zeigen konnte, dass eine reduzierte Kalorienaufnahme mit einer Verminderung der Inzidenzrate spontaner Tumore bei Nagern assoziiert war. Obwohl diese Studie keinen direkten Hinweis auf einen Zusammenhang zwischen Kalorienrestriktion und Altern gab, so konnte doch indirekt auf einen solchen geschlossen werden, da seit langem bekannt war, dass Karzinogenese und Alterungsprozesse Gemeinsamkeiten aufweisen. 1915 und 1917 wurden dann die ersten Studien verffentlicht, deren Ziel es war, einen direkten Zusammenhang zwischen Nahrungsaufnahme und Altern respektive Langlebigkeit bei Ratten aufzuzeigen. Tatschlich konnte mit diesen Studien erstmals nachweisen werden, dass die Versuchstiere, deren Nahrungsmenge gegenber der Kontrollgruppe eingeschrnkt war, nicht nur lnger fertil waren, sondern auch eine hhere Lebenserwartung hatten. Diese Studien stellen den eigentlichen Ausgangspunkt fr eine enorme Anzahl weiterer Untersuchungen ber den Einfluss der Kalorienmenge auf die Karzinogenese sowie die maximale Lebenserwartung dar (fr eine ausgezeichnete bersicht

zu diesem Thema vergleiche auch: Weindruch R, Walford RL. The Retardation of Aging and Disease by Dietary Restriction). Diese Studien konnten zeigen, dass Kalorienrestriktion nicht nur bei Nagern, sondern bei praktisch allen untersuchten Lebewesen inklusive Primaten zu einer signifikanten Lebensverlngerung fhrt. Gleichzeitig konnte auch gezeigt werden, dass die Kalorienreduktion per se den entscheidenden Faktor fr den lebensverlngernden Effekt der Kalorienrestriktion darstellt und weniger die einzelnen Komponenten der Nahrung. Im Laufe der Jahre sind mehrere Hypothesen zum urschlichen Mechanismus der Kalorienrestriktion aufgestellt worden. So wird unter anderem postuliert, dass durch die verminderte Nahrungsverbrennung die oxidative Stressrate sinkt. Tatschlich ist es mehrfach gezeigt worden, dass Kalorienrestriktion die altersabhngige Akkumulation oxidativ geschdigter Lipide, Proteine und Nukleinsuren senkt. Allerdings, was bislang nicht einwandfrei bewiesen werden konnte, ist der Einfluss dieser Schdigung auf den Alterungsprozess (vergleiche Abschnitt Die Theorie der Freien Radikale). Bis also die Theorie der Freien Radikale einwandfrei besttigt werden kann, bleibt dieser Mechanismus auch im Rahmen der Kalorienrestriktion unbewiesen. Im Rahmen ihrer Untersuchungen an Ratten konnten Masoro et al. schon 1992 zeigen, dass ein wesentlicher Effekt der Kalorienrestriktion offenbar die lebenslange Reduktion des Glukose- und Insulinspiegels ist. Basierend auf dieser Erkenntnis, sowie der Tatsache, dass die langfristige Hyperglykmie und Hyperinsulinmie Schden verursachen, die denen des Alterungsprozesses gleichen, wurde postuliert, dass die lebensverlngernde Wirkung der Kalorienrestriktion hauptschlich eine Folge der anhaltenden Reduktion der Glukose- und Insulinspiegel sein knnte. Diese Hypothese ist umso interessanter, als dass bereits Mitte der 80er Jahre angenommen wurde, dass eine Erhhung des Zuckerspiegels mit einer erhhten Glykierungsrate von Proteinen und Nukleinsuren einhergehen und somit fr wesentliche Aspekte des Alterungsprozesses verantwortlich gemacht werden knnte. Tatschlich ist bekannt, dass Kalorienreduktion zu einer signifikanten Verminderung der Glykierungsrate sowie auch der Produktion von AGE fhrt. Allerdings ist bis heute nicht geklrt, welche Rolle die Glykierung beim lebensverlngernden Effekt der Kalorienrestriktion spielt.

Mglicherweise knnen neuere Studien, die mit Nematoden (Caenorhabditis elegans), Fruchtfliegen (Drosophila melanogaster) und Hefe (Saccharomyces cerevisiae) gemacht wurden, mehr Licht ins Dunkel bringen. Bei diesen Lebewesen konnte nmlich eine signifikante Verlngerung der maximalen Lebenserwartung dadurch erreicht werden, dass die Insulin-Signalkaskade durch genetische Manipulation ausser Kraft gesetzt wurde.

Kalorienrestriktion beeinflusst die wachstumshormonabhngige IGF-1 (IGF=insulinhnlicher Wachstumsfaktor) Signalkaskade. Sie vermindert in jungen Ratten sowohl die

Wachstumshormonproduktion und den Wachstumshormonplasmaspiegel, wie auch den Serumspiegel an IGF-1. Beide Effekte werden bei lteren Tieren nicht oder nur in einem reduzierten Ausmass gesehen. Dieser Effekt knnte mglicherweise mit der

lebensverlngernden Wirkung der Kalorienrestriktion zusammenhngen, zumal genetisch manipulierte Zwergmuse, die kein Wachstumshormon produzieren knnen, eine signifikant lngere Lebenserwartung haben. Gleiches gilt fr Muse, deren Wachstumshormonrezeptor aufgrund genetischer Manipulation nicht funktionsfhig ist, was in einem signifikant niedrigeren IGF-1 Spiegel zum Ausdruck kommt. Aufgrund der hnlichen Funktion der Insulin-Signalkaskade und der wachstumshormonabhngigen IGF-1 Signalkaskade sowie der Tatsache, dass bei Fruchtfliegen und Rundwrmern keine wachstumshormonabhngige IGF-1 Signalkaskade vorhanden ist, geht man von einer funktionellen Verwandtschaft dieser Regulationswege aus, was ebenfalls als Hinweis fr die Wichtigkeit der

wachstumshormonabhngigen IGF-1 Signalkaskade auf den Alterungsprozess gedeutet werden kann. Interessanterweise findet sich bei Ratten, die einer Kalorienrestriktion unterworfen sind, nicht nur ein verminderter Glukose- und Insulinspiegel, sondern auch ein leicht erhhter freier Cortisolspiegel. Diese Beobachtung fhrte zur Formulierung der Theorie, wonach Hormesis (Begriff, der ursprnglich aus der Strahlenbiologie kommt und biopositive Reaktionen in biologischen Systemen beschreibt) fr den lebensverlngernden Effekt der Kalorienrestriktion verantwortlich sein knnte. Hormesis in diesem Zusammenhang meint die biopositive Reaktion eines Organismus auf einen leichten Stressor. Hinweise fr diese Hypothese finden sich in Untersuchungen, die zeigen konnten, dass Ratten und Muse unter Kalorienrestriktion wesentlich besser auf Schden, wie sie im Rahmen von Operationen oder Kontakt mich chemischen Substanzen erfolgen, reagieren knnen. Wenn nun aber der Alterungsprozess eine direkte Folge intrinsischer biologischer Prozesse und schdlicher Umwelteinflsse ist, so scheint es vernnftig anzunehmen, dass Kalorienrestriktion bei diesen Schadensereignissen ebenfalls protektiv wirkt. Ein mglicher Weg diese Protektion auszuben ist ber einen chronischen Hyperkortizismus. Ein weiterer Weg ist mglicherweise in der Erhhung der Stress-Proteine zu sehen, die ebenfalls durch Kalorienreduktion bei einem Schadensereignis gesehen wird. Die Hormesis-Theorie wird auch durch Resultate aus Studien mit Invertebraten untersttzt, wo Genmutationen, die lebensverlngernd wirken, gleichzeitig die Stressresistenz des jeweiligen Organismus erhhen.

Im grsseren Rahmen evolutionsbiologischer Entwicklungsmglichkeiten lsst sich die Theorie der Kalorienrestriktion erstaunlich gut in das von Kirkwood vorgeschlagene Modell des disposablen Somas eingliedern. Ausgehend von der Annahme, dass das Leben in der Wildnis geprgt ist durch hufige Perioden von Nahrungsknappheit entsteht ein selektiver Druck mit Bevorzugung derjenigen, deren Genom eine Verlangsamung der Reproduktion zugunsten einer gesteigerten somatischen Erhaltung zulsst. Dies wrde der Spezies oder dem Individuum erlauben, Perioden kargen Nahrungsangebots zu berdauern und die Reproduktion dann wieder aufzunehmen, wenn die Nahrungsquellen wieder ppiger wrden. Eine Folge dieser Flexibilitt wre naturgemss eine hhere Lebenserwartung. Verschiedene Beobachtungen untersttzen diese These: 1) die Natur hat allgemein beobachtbare Antworten auf gut vorhersehbare Perioden relativer Nahrungskarenz hervorgebracht. Dazu zu zhlen wren etwa jahreszeitenabhngige Reproduktionsphasen, winterliche Starrephasen und ebenfalls winterliche Schlafphasen (Hibernation). Letzteres hat zur Formulierung der winterschlafhnlichen Hypothese der lebensverlngernden Wirkung der Kalorienrestriktion gefhrt. Gemss dieser Hypothese wren die funktionellen Charakteristika der

Kalorienrestriktion und diejenigen des Winterschlafes zwei Elemente eines Spektrums evolutionrer Anpassungen an Perioden reduzierten Nahrungsangebotes. 2) Tiere, die keine Vernderung ihres Reproduktionsverhaltens zeigen (gewisse Rdertierchen und Fliegenarten), profitieren nicht von einer lebensverlngernden Wirkung der Kalorienreduktion.

Interessanterweise lst bei der Mittelmeerfruchtfliege (Ceratitis capitata) eine Ernhrung auf reiner Zuckerbasis die gewnschte lebensverlngernde Wirkung aus; die Tiere erhalten mit dieser Ernhrungsform keine Proteine und stoppen die Eierproduktion. Damit wre ein direkter Hinweis darauf zu gegeben, dass die lebensverlngernde auf Kosten einer Wirkung der

Kalorienrestriktion

einem

grossen

Teil

eingeschrnkten

Reproduktionsfhigkeit entsteht. Leider kommt der Kalorienrestriktion zurzeit kein grosser praktischer Nutzen zu, obwohl erste Studien mit Primaten ermutigende Resultate gezeigt haben und es ebenfalls Hinweise darauf gibt, dass vorteilhafte Effekte der Kalorienrestriktion auch beim Menschen zu sehen sind. Einer dieser Hinweise kommt aus den Untersuchungen der Probanden der Biosphre 2. Angewiesen darauf, smtliche Nahrungsmittel selber anzupflanzen und zu produzieren, befanden sich die Probanden in einer de facto radikalen Dauerdit. Whrend der ganzen zwei Jahre, die das Experiment dauerte, wurden biochemische und physiologische Messungen vorgenommen, deren Resultate in frappanter Weise denen gleichen, die wir aus Muse- und Rattenstudien bereits kennen. Whrend der ersten sechs Monate reduzierte sich das

Krpergewicht der Probanden um durchschnittlich 15%, der Blutzucker fiel um 20%, das Gesamtcholesterin fiel um 38% und auch der Blutdruck reduzierte sich signifikant (systolischer Blutruck: -30%, diastolischer Blutdruck: -27%). Unglcklicherweise werden die ditetischen Effekte der Kalorienrestriktion erst ab einer Einschrnkung von 30% oder mehr des normalen tglichen Kalorienbedarfs sichtbar. Angesichts der Tatsache, dass die wenigsten Leute gewillt sind ber lngere Zeit irgendeine Form der Nahrungseinschrnkung aufrecht zu erhalten, scheint eine solche drastische Form der Dit komplett impraktikabel. Dies knnte sich aber mit der Entdeckung von Substanzen ndern, die eine Kalorienrestriktion simulieren ohne dass dabei die Kalorienzahl drastisch reduziert werden msste. Solche Substanzen wrden idealerweise dem Krper eine Kalorienrestriktion vortuschen, ohne die negativen Nebenwirkungen einer solchen zu zeigen (verminderte Fruchtbarkeit, Abnahme der Muskelmasse und erhhte Infektanflligkeit) Verschiede Forschungsteams sind momentan mit der Suche nach solchen Substanzen beschftigt.
Carnosin, ein Anti-Aging Molekl?

Bis solche Substanzen entdeckt sind, mssen wir uns damit behelfen, die Folgen zu hohen Zuckerkonsums (also die Produktion von AGE) mglichst auf alternativem Wege zu therapieren. Carnosin knnte dabei von Nutzen sein. Carnosin ist ein kleines Dipeptid, das aus den Aminosuren Histidin und Alanin besteht. Es wird in verhltnismssig hohen Konzentrationen in einigen Krpergeweben, vornehmlich im skeletalen Muskel, im Herzmuskel und im Gehirn gefunden. Die genaue biologische Rolle von Carnosin ist nicht vollstndig geklrt, aber zahlreiche Untersuchungen an Tieren haben gezeigt, dass es starke und spezifische antioxidative Eigenschaften besitzt, gegen Zellschdigung durch Strahlung schtzt und die Wundheilung frdert. Carnosin scheint auf zellulrer Ebene das wasserlslichen Gegenstcke zu Vitamin E in Bezug auf seine membranschtzende Eigenschaft zu sein. Andere dem Carnosin zugeschriebene Rollen schliessen Ttigkeiten als Neurotransmitter, pH-Puffer, Histidin-Quelle, Modulator fr gewisse Enzymaktivitten und Chelatbildner fr Schwermetalle ein. 1994 erschien eine wegweisende Publikation von McFarland und Holliday, deren Resultate 1999 besttigt werden konnten. Darin beschreiben sie, dass die zellulre Alterung von Fibroblasten, die mit einer carnosinhaltigen Nhrlsung getrnkt wurden, verzgert und die maximale potentielle Zellteilungsrate (Hayflick-Limite; [vergleiche Kapitel Klonale Alterung und Tumorsuppressionsmechanismen"]) um bis zu 10 Teilungsschritte heraufgesetzt werden konnte. Zustzlich beobachteten sie nach Zugabe von Carnosin einen optischen Verjngungseffekt, bei dem die Zellen ihren alterstypischen Phnotyp verloren und den

jngerer Zellkulturen annahmen. Nebst diesen Studien von McFarland und Holliday gibt es wenige weitere Studien, die den Effekt von Carnosin auf die Lebenserwartung von Zellkulturen untersuchten. In einer 1998 erschienen Studie konnte gezeigt werden, dass Carnosin den Phnotyp von Rattenfibroblasten konservieren kann, wenn diese in einer stark mit Sauerstoff angereicherten Nhrlsung gezchtet werden. Eine weitere Studie, die 1996 erschien, konnte zeigen, dass Carnosin die Anzahl chromosomaler Brche vermindern kann. Die Tatsache, dass ein anderes Dipeptid (-Alethin), ebenfalls in der Lage ist, die HayflickLimite zu erhhen, hat schon frh den Verdacht erweckt, dass die terminalen Aminogruppen in der Modulation des Alterungsprozesses eine Rolle spielen knnten. Modulationen von Aminogruppen sind aber auch entscheidend fr die Prozesse der Glykierung und AGEBildung, sodass Carnosin schon bald damit in Verbindung gebracht wurde. Tatschlich konnte in einer Reihe von Studien gezeigt werden, dass Carnosin ein ausgesprochen gnstiges Ziel fr die Glykierung darstellt und dass das Dipeptid somit wahrscheinlich bevorzugt durch Zucker und andere reaktive Aldehyde und Ketone glykiert wird. Dadurch schtzt Carnosin die Zelle vor den typischen Effekten der Glykierung, wie Protein-Protein und Protein-DNS Cross-linking. Carnosin knnte aber auch einen direkten Einfluss auf bereits glykierte Proteine ausben. So konnten gezeigt werden, dass Carnosin die Reaktionsfhigkeit von glykiertem Lysin mit anderen Proteinen hemmen und somit der Entstehung von Cross-linking direkt vorbeugen konnte. Die molekularen Mechanismen dieser protektiven Reaktionen sind nicht bekannt. Eine direkte Interaktion mit den glykierten Proteinen scheint aber wahrscheinlich. Carnosin ist demnach ein pluripotentes protektives Peptid. Es verhindert Vernderungen der Proteine und der DNS durch Aldehyde und Ketone und kann ebenfalls die Reaktionsfhigkeit aldehyd-modizifizerter Proteine beeinflussen. Die genauen molekularen Wege, ber die das Carnosin seine Wirkung ausbt, sind zurzeit noch unklar. Carnosin ist als

Nahrungsergnzungsmittel auf dem Markt verfgbar.

Genetische Alterungsmechanismen
Die Frage nach den genetischen Mechanismen der Alterung bringt uns zurck zu unserem Ausgangspunkt: den evolutionren Alterungstheorien. Es ist heute eine allgemein akzeptierte Hypothese, dass es keine spezifischen Gene fr den Alterungsprozess gibt. Wir altern demnach nicht, weil es in unserem biologischen Code so verankert ist, sondern weil die Evolution uns nicht vor den unwillkommenen genetischen Aktionen im spten Leben schtzt. Welche Gene in diesen Prozess involviert sind, bleibt weitgehend im Dunkeln. Martin hat

1978 postuliert, dass von den ca. 100'000 Genen des menschlichen Genoms etwa 7'000 an der Entstehung des phnotypischen Alterungsprozesses durch Polymorphismen oder erworbene respektive angeborene Mutationen beteiligt sein knnten. Darunter gibt es solche, die sich durch progeroide Syndrome bemerkbar machen. Manche betreffen nur einzelne Facetten des Alterungsprozesses (ein typisches Beispiel dafr ist etwa der familire M. Alzheimer, wo drei unterschiedliche Mutationen jeweils die phnotypischen Charakteristika des Alzheimers hervorrufen knnen) andere betreffen mehrere Facetten des Alterungsprozesses

(beispielsweise das Werner-Syndrom, dem eine Mutation im Helicase-Gen zugrunde liegt). Diese Experimente der Natur erffnen Wege, den Alterungsprozess auf genetischer Ebene zu untersuchen und mglicherweise Therapieanstze dafr zu entwickeln.

Klonale Alterung und Tumorsuppressionsmechanismen

Die Untersuchungen zum Werner-Syndrom haben neue Blickpunkte auf das Problem der Hayflick-Limite erffnet. Die Zellalterung ist einer der fundamentalsten Aspekte zellulren Verhaltens und wurde erstmals von Hayflick und Moorhead im Jahre 1961 beschrieben. Die meisten normalen Zelltypen, die in einer Petrischale angezchtet werden, teilen sich nicht unendlich hufig, sondern verlangsamen nach einer gewissen Zeit die Teilungsrate und stellen sie schliesslich ganz ein. Dies geschieht selbst dann, wenn sie durch mitogene Stimuli zur Teilung angeregt werden. Die Zellpopulation bleibt zwar grundstzlich lebensfhig, ist aber im Prinzip vom replikativen Standpunkt her tot. Menschliche Fibroblasten haben in Kultur die Fhigkeit sich ca. 50-mal zu teilen, bevor sie die Teilung einstellen. Diese Zahl versteckt die Heterogenitt unterschiedlicher Zellklone und die Individualitt des Zellzyklus

unterschiedlicher Zelltypen. Dennoch zeigt das replikative Potential eine positive Korrelation mit der maximalen Lebenserwartung der Spezies und eine negative Korrelation mit dem Alter des individuellen Zellspenders und lsst somit den Rckschluss zu, dass die beschrnkte Teilungsmglichkeit der Zellen, wie sie in vitro gesehen wird, auch biologische relevant ist. Die Annahme hierbei ist, dass die Zellen einem Alterungsprozess unterworfen sind. Zellen, die altern, durchlaufen drastische phnotypische Vernderungen: das Zellvolumen nimmt zu und sie verlieren ihre ursprngliche Form (das Zytoplasma flacht ab). Dieser Wechsel ist auch begleitet von Vernderungen in der Nukleinstruktur, Genexpression, Proteinbildung und Vernderungen im Metabolismus. Man spricht von zellulrer Seneszenz. Jeden Tag verliert der Organismus tausende von Zellen, um die interne Homostase aufrechterhalten zu knnen. Dazu zhlen nicht nur Granulozyten, Keratinozyten, Hepatozyten und Erythrozyten, sondern auch Zellen der gastrointestinalen Schleimhaut, deren Lebensdauer

etwa eine Woche betrgt. In Anbetracht der oben beschriebenen Befunde, wonach Zellen nur eine bestimmte Anzahl von Teilungen durchlaufen knnen, wrden unserem Krper bald die Zellen fr den weitern Erhalt fehlen. Die Natur musste also Zellen hervorbringen, deren Teilungsrate nicht oder nur vermindert eingeschrnkt ist: die Stammzellen. Weshalb ist aber nur in dieser bestimmten Zellpopulation die Teilungsrate unbeschrnkt und nicht in allen anderen somatischen Zellen auch? Diese Frage kann am besten durch die Untersuchung maligner Zellen gelst werden, deren Teilungsrate ebenfalls unbeschrnkt zu sein scheint. Eine Konsequenz der massiven und obligaten Erneuerung somatischer Zellen ist, dass auch unter phyiologischen Bedingungen, das Genom der Stammzellen einer riesigen Zahl an Mutationen ausgesetzt ist, darunter solchen, die direkt die Entstehung maligner Zellen hervorrufen knnen. Eine in diesem Zusammenhang interessante Beobachtung ist, dass in etwa 1% aller Blutentnahmen aus der Nabelschnur bereits eine betrchtliche Anzahl onkogener Vernderungen im Genom myeloider Zellen gefunden werden kann. Da nun aber die Hufigkeit der sichtbaren Tumore viel niedriger ist, als es solche Befunde erwarten liessen, muss der Krper ber potente tumorsupprimierende Mechanismen verfgen. Tatschlich sind im menschlichen Krper verschiedene solcher Mechanismen installiert, von denen drei besonders gut untersucht sind: 1) der p16-Retinoblastom Protein (p16-Rb) Mechanismus; 2) der p53 Mechanismus; und 3) die Telomere. Ziel aller drei Mechanismen ist die Kontrolle des Teilungsverhaltens pluripotenter Stammzellen in den fr die Organregeneration notwendigen Kompartimenten. Ein typischer Endpunkt aller drei Tumorsuppressionsmechanismen ist die zellulre Seneszenz (irreversibler Teilungsstopp). Diese spezielle Form der Zelldifferenzierung kann durch eine ganze Reihe unterschiedlicher Stimuli aktiviert werden: Vernderungen in der Lnge oder Struktur der Telomere, DNS-Schdigungen (wie sie zum Beispiel bei oxidativem Stress gesehen werden) und Aktivierung bestimmter Onkogene. Zellulre Seneszenz unterscheidet sich grundlegend von anderen physiologischen Stadien des Zellzyklusstopps. Erstens ist die Zellseneszenz normalerweise irreversibel. Zweitens ist sie durch die oben beschriebenen morphologischen, physiologischen und funktionellen Vernderungen gekennzeichnet. Zustzlich zur Zellseneszenz kann es im Rahmen der Tumorsuppressionsmechanismen auch zur Induktion eines gnzlich anderen aber nicht weniger effektiven antitumoralen Effektes kommen, der Apoptose. Der apoptotische Verlust von Stammzellen ist im Tiermodell gut untersucht und die Rolle des Tumorsuppressorgens p53 in der Entstehung der Apoptose ist durch zahlreiche Studien belegt. Tatschlich fhrt der Verlust von p53 im Tiermodell bei Telomerendysfunktion zu einer starken Verminderung der Apoptose in proliferativen

Organen. Whrend der Verlust von p53 in den untersuchten Tieren zu einer Resistenz gegenber den Effekten der Telomerendysfunktion fhrt, zeigen sie eine gesteigerte Hufigkeit epithelialer Tumore, was die Hypothese untersttzt, dass Alterungsprozesse und Krebs in diesem Modell nah miteinander verwandt sind. Telomere sind Chromatinstrukturen die die Enden eukaryonter Chromosomen bedecken. Sie sind fr die Stabilitt von Chromosomen wesentliche Strukturelemente der DNS und besitzen eine hochrepetitive Sequenz, die hauptschlich aus den Nukleotiden Thymidin und Guanin besteht (TTAGGG). Den Abschluss bildet eine 3-Einzelstrangvelngerung, die zusammen mit spezifischen Telomerenproteinen fr die terminale Schleifenstruktur verantwortlich ist. Telomere werden durch Telomerase synthetisiert, die TTAGGG-Repeats an bestehende Telomere anhngt. In Zellen, die keine Telomerase exprimieren geht bei jeder Zellteilung ein Teil der Telomere verloren, was schliesslich zur Triggerung von Mechanismen fhrt, die weiter Zellteilungsschritte irreversibel unterbinden; ein Vorgang, der als replikative Seneszenz beschrieben wird. Die Telomerenverkrzung wurde daher als biologischer Zhlmechanismus betrachtet, der das mitotische Potential jeder Zelle limitiert.

Interessanterweise variiert aber die Telomerenlnge innerhalb der gleichen Spezies in einem betrchtlichen Mass (so misst etwa die Telomerenlnge beim Menschen 5 bis 15 kb). Es scheint also, dass fr die Kontrolle des mitotischen Potentials zustzliche Faktoren eine Rolle spielen. Man glaubt diese in der Sekundr- und Tertirstruktur der Telomere gefunden zu haben. Grundstzlich gilt heute die Auffassung, dass hinsichtlich der Zellalterung die Telomerenstruktur eine ebenso grosse Bedeutung fr die Telomerenfunktion hat wie die Telomerenlnge. Der Mechanismus, ber den die Telomere das replikative Potential einer telomerasenegativen Zelle steuern ist nicht gnzlich geklrt. Fest steht aber, dass die Zellteilung zur einer Verkrzung der 3Einzelstrangverlngerung fhrt, was einerseits die replikative Verlngerung des TTAGGG Doppelstranges verhindert und andererseits vermutlich sogar der wesentlichere Faktor eine funktionelle Demaskierung der Telomere verursacht. Die chromosomalen DNS Enden sind dann exponiert und werden von der Zelle als Doppelstrangbrche eingestuft. Dies fhrt zur Triggerung allgemeiner zellulrer

Korrekturmechanismen, von denen dem p53-abhngigen Mechanismus aufgrund seiner induktiven Wirkung auf die Zellalterung besondere Bedeutung zukommt. Die replikative Seneszenz kann somit als Folge einer p53-induzierten zellulren Antwort auf DNSSchdigung verstanden werden. In bereinstimmung mit diesem Modell steht die Tatsache, dass durch Expression des Korrekturenzyms fr Telomere, der Telomerase, die Verkrzung

der Telomere verhindert und somit der Eintritt in die zellulre Seneszenz verhindert werden kann ein Trick, der sowohl von den Stamm- wie auch von den Tumorzellen benutzt wird. Tatschlich scheint dieser Mechanismus der Telomerasereaktivierung in der Karzinogenese eine entscheidende Rolle zu spielen. Whrend die meisten menschlichen Somazellen keine Telomerase besitzen findet man diese hingegen bei schtzungsweise ber 80% aller menschlichen Tumore (mit Ausnahme einiger weniger Tumorstmme, deren Telomere ber einen alternativen Weg stabilisiert werden). Knstlich induzierte Telomeraseexpression in telomerasenegativen Somazellen fhrt zu einer gesteigerten Transformationsrate, whrend die Tumorneogense durch Telomerenverkrzung im Tiermodell nachweislich antitumorale Effekte hat. Es scheint also, dass die im Zuge der Tumorbekmpfung zur Anwendung kommenden Mechanismen einen Kompromiss zwischen somatischer Erhaltung und Tumorbekmpfung eingehen mssen. Dies wrde wiederum die Theorie der antagonistischen Pleiotropie untersttzen, wonach vorteilhafte Regulationsmechanismen zu einem bestimmten Zeitpunkt in der Lebensgeschichte negative Auswirkungen haben knnen. Damit wre auch klar, weshalb nur Stammzellen und nicht alle somatischen Zellen ber eine intakte Telomeraseaktivitt verfgen. Es scheint fr den Krper im Rahmen der somatischen Erhaltung billiger zu sein, sich auf die Kontrolle einer klar definierten Zellpopulation zu konzentrieren, als smtliche Zellen des Krpers dauernd auf maligne Entartung hin zu prfen. Tatschlich gibt es Hinweise darauf, dass smtliche Telomerase-positiven Krebsarten ursprnglich aus Stammzellen entstanden sind. Welchen therapeutischen Nutzen knnen wir aus diesen Mechanismen ziehen? Wie oben beschrieben fhrt die Zugabe von Telomerase oder deren Reaktivierung bei

telomerasenegativen Zellen zu Unsterblichkeit und gleichzeitig zu einer erhhten Transformationsrate. Daher scheint eine Supplementation mit Telomerase oder eine knstlich induzierte Telomerasereaktivierung keine gangbare Strategie zur Bekmpfung der zellulren Seneszenz zu sein (zumindest so lange nicht, wie nicht einwandfrei definiert ist, welche Zellen von einer Telomeraseinduktion profitieren wrden). Ein mglicher Nutzen kann aber im Verstndnis der Tumorbekmpfung liegen. Tatschlich mssen Tumore, wenn sie berleben wollen, die Tumorsuppressionsmechanismen ausschalten. Verschieden Wege wurden dafr postuliert. Wenn nun aber die Inaktivierung der replikativer

Seneszenzprogramme ein wesentlicher Mechanismus der Tumorentstehung ist, so msste die Reaktivierung dieser Mechanismen eine effiziente Waffe zur Bekmpfung entstandener Tumore sein. So konnte unter Therapie mit Doxorubicin zellulre Seneszenz in vitro und in vivo bei Tumorzellen nachgewiesen werden. In diesem Fall scheint die Anwesenheit von p53

und p16-Rb notwendig zu sein. Andere Substanzen werden nun untersucht, die ebenfalls zu zellulrer Seneszenz in p53- oder p16-Rb-Null Musen fhren knnen. Dadurch erhofft man sich auch zustzliche Erkenntnis ber weitere im Alterungsprozess involvierte

Biomechanismen, die unabhngig von p53 oder p16-Rb sind. Die Reaktivierung der replikativen Seneszenz knnte sich somit zu einem wichtigen Schritt in der Bekmpfung von Tumoren entwickeln. Wenn nun aber wie angedeutet einige Tumorsuppressorgene dem Prinzip der antagonistischen Pleiotropie folgend zum Alterungsprozess beitrgen, wre es wohl nicht mglich tumorsuppressive Mechanismen zu verbessern ohne gleichzeitig den

Alterungsprozess zu beschleunigen und vice versa wre eine Verlangsamung des Alterungsprozesses nur unter in Kaufnahme einer Steigerung der Tumorneogenese mglich. Glcklicherweise gibt es Hinweise darauf, dass der tumorsuppressive Mechanismus des p53 nicht ber die gleiche Bahn erfolgt wie derjenige der zellulren Seneszenz. Es scheint somit einen Ausweg aus dieser Sackgasse zu geben. Ob solche Einsichten jemals zu einer Therapie des Alterns und damit zu einer Verlngerung der maximalen Lebenserwartung fhren knnen, bleibt abzuwarten. Sicherlich aber knnten sie uns einen Schritt weiter bringen in der Bekmpfung altersbedingter Krankheiten und uns somit idealerweise zu einem gesnderen Alter verhelfen, frei von Malignomen und anderen Unannehmlichkeiten des Alters.

Gibt es eine Anti-Aging Medizin?

Anti-Aging Medizin ist eine Spezialitt, die erst in den letzten 5 bis 10 Jahren aufgekommen ist. Das ultimative Ziel der Vertreter dieser Spezialitt liegt in der Verlngerung des Lebens, d.h. in der Verlangsamung, Umkehrung oder im gnzlichen Stopp der altersbestimmenden Faktoren. Wie wir oben versucht haben darzustellen, ist der Alterungsprozess bis heute aber weitgehend unverstanden. Wir knnen, ausgehend von den evolutionren Theorien des Alterns, berlegungen zur Pathogenese des Alterungsprozesses und seines mglichen Sinns anstellen. Wir knnen aber bis zum heutigen Tag nicht mit Gewissheit sagen, weshalb es den Alterungsprozess gibt und noch viel weniger worauf er basiert. Sicherlich werden uns einige der oben besprochenen Anstze in Zukunft Therapiemglichkeiten erffnen. Davon sind wir aber wenn wir mal von Carnosin als Anti-Aging Substanz absehen weit entfernt. Den Alterungsprozess zu verstehen ist aber mglicherweise im Kontext einer Therapie des Alterns gar nicht notwendig. Verschiedene Punkte untersttzen diese Hypothese: 1) es gibt viele medizinische Krankheiten, die erfolgreich therapiert werden knnen, ohne dass deren Ursache bekannt wre (z.B. gewisse Tumorarten); 2) es ist nicht immer einfach oder mglich,

Folgen des Alterns von deren Ursache zu unterscheiden (z.B. Hormonabfall im Alter); 3) fr den Patienten spielt der Gewinn an gesunden Lebensjahren in der Regel die grssere Rolle als die Verlngerung des Lebens selbst (Konzept der morbidity compression). Die Idee eines solchen Therapieansatzes basiert demnach nicht auf einer Bekmpfung urschlicher Faktoren, sonder auf der Beseitigung altersbedingter Effekte und damit einer Verlangsamung oder Umkehrung des Alterungsprozesses. Dadurch erreichen wir nicht nur eine Verjngung des Gewebes oder Organs, sonder auch eine Verlngerung der Gesundheitsphase. Krankheiten, die altersspezifisch sind, knnen damit mglicherweise so lange aufgeschoben werden, bis fundamentalere Anstze zur Beseitigung der entsprechenden Krankheit zur Anwendung kommen. Ein solcher Prozess knnten dann mit Recht als Smart-Aging bezeichnet werden.

Komponenten einer Therapie gegen das Altern

Soll der Alterungsprozess erfolgreich gebremst oder umgekehrt werden, ist eine Mehrkomponententherapie anzustreben. Dabei ist es wesentlich, dass wir die zurzeit herrschenden therapeutischen Limitationen akzeptieren, ohne die zuknftigen Mglichkeiten und Entwicklungen ausser Acht zu lassen.

Lifestyle-Massnahmen
Eine kostengnstige, aber usserst effiziente Smart-Aging Therapie kann als LifesyleMassnahmen umschrieben werden. Dazu zhlen in erste Linie krperliche Aktivitt, Ernhrungsumstellung sowie die Vermeidung von Noxen.

Krperliche Aktivitt
Obwohl sich durch eine Steigerung der krperlichen Aktivitt die maximale Lebenserwartung nicht verlngern lsst, ist diese Massnahme doch bestens dazu geeignet, die Muskelmasse wie auch die Knochendichte zwei typische Effekte des Alterungsprozesses, die auch massgeblich zur Gebrechlichkeit beitragen wieder herzustellen. Insbesondere die pliometrische Kontraktion scheint eine ausserordentlich gnstige Form der physischen Aktivitt zu sein, die offenbar ber eine spezielle Variante des vom Skelettmuskel ausgeschtteten IGF-1 gesteuert wir. Muskeln und Knochen knnen auch durch Hormonersatztherapie verjngt werden. strogene beispielsweise verndern das Knochenremodelling nicht nur durch die Senkung des Interleukin-6 und der damit verbundenen Suppression der Osteoklastenbildung, sondern auch ber die Stimulation des TGF- und des NFB. Whrend ersterer die Osteoklasten der Apoptose zufhrt, vermindert letzterer die Produktion spezifischer Adhsionsmolekle, die

fr die Osteoklastenttigkeit unabdingbar sind. Androgene wie Dehydroepiandrosteron (DHEA) oder Testosteron sind seit langem fr ihre muskelanabolen Eigenschaften bekannt. Wachstumshormon schliesslich wirkt direkt und ber seine Mediatoren IGF-1 und IGF-2 auf die osteoblastre und osteoklastre Wirkung im Sinne einer Verstrkung der Knochenmatrix. Gleichzeitig verbessert Wachstumshormon auch die Funktion der Muskeln und fhrt zu einer besseren krperlichen Leistungsfhigkeit.

Ernhrungsumstellung
Die Ernhrung ist ein weiterer wesentlicher Faktor, der sich zur Verlangsamung von Alterungseffekten einsetzen lsst. So ist der Effekt der Blutfette auf die Entstehung von HerzKreislauferkrankungen hinlnglich bekannt. Ebenso gilt bergewicht als einer der Hauptverursacher des Diabetes mellitus und ist assoziiert mit arterieller Hypertonie, Fettstoffwechselstrungen und gewissen Tumorarten. Trichopoulou et al. fanden in einer Studie mit ber 22'000 Griechen eine signifikante Reduktion der Mortalitt aufgrund kardiovaskulrer Ereignisse oder Krebs in Zusammenhang mit mediterraner Ernhrungsweise. Damit konnte erstmals in einer grsseren Population der lebensverlngernde Nutzen einer Mischkost basieren auf Fisch, Hlsenfrchten, Getreideprodukten, Olivenl und Frchten bewiesen werden. hnlich interessante Resultate zeigen Studien, die das Essverhalten der Japanischen Bevlkerung analysierten. Insbesondere das Essverhalten der Bevlkerung Okinawas, die ber die lngste durchschnittliche Lebenserwartung verfgt und eine fast ausschliesslich auf Fisch, Sojaprodukte, Algen und grnem Gemse aufgebaute Dit hat, lsst erahnen, dass es nahrungsmittelabhngige Faktoren geben muss, die direkt in den Alterungsprozess eingreifen und die maximale Lebenserwartung verlngern knnen. Leider sind diese Faktoren zu einem grossen Teil nach wie vor unbekannt.

Vermeidung von Noxen

Die Vermeidung von Noxen ist wohl eine der wirkungsvollsten Mglichkeiten, den Alterungsprozess positiv zu beeinflussen und am Beispiel des Rauchens auch mehrfach wissenschaftlich belegt. Unglcklicherweise sind Noxen hufig in Genussmitteln versteckt, so dass eine Vermeidung derselben hufig auch mit einem Kompromiss bezglich Lebensqualittseinschrnkung verbunden ist.

Zusatzstoffe
Zusatzstoffe knnen in mannigfacher Weise zu einer Anti-Aging Therapie beitragen. Man muss sich aber immer bewusst sein, dass die meisten der so genannten Anti-Aging Produkte keinen nachgewiesenen Effekt auf den tatschlichen Alterungsprozess haben sondern lediglich zu einer Verlngerung der krankheitsfreien Phase im Alter fhren knnen.

Antioxidantien
Ob der Einsatz von Antioxidantien zur Vermeidung altersbedingter Krankheiten gerechtfertigt ist oder nicht, ist ein offener Streitpunkt. Die Tatsache, dass die Theorie der Freien Radikale als Theorie des Alterns akzeptiert ist, wird dabei hufig als Grundlage fr Behauptungen bezglich des Nutzens antioxidativer Substanzen genommen. Tatschlich ist es so, dass der Konsum von Frchten und Gemse (die Antioxidantien enthalten), das Risiko von altersbedingten Erkrankungen wie Krebs, Herz-Kreislauferkrankungen, Makuladegeneration und Katarakt senken kann. hnliche Resultate gibt es auch bezglich einzelnen Vitaminen. So zeigen zum Beispiel gewisse Studien, dass durch die Einnahme von Vitamin E das Krebsrisiko wie auch das Risiko fr Herz-Kreislauferkrankungen deutlich gesenkt werden kann. Andere Studien allerdings haben diese Befunde nicht besttigen knnen. Tatschlich gibt es zurzeit nur wenig Hinweise aus grsseren Studien dafr, dass eine Supplementation mit Antioxidantien eine konstante Reduktion der oben erwhnten Krankheitsrisiken oder gar der Alterungsgeschwindigkeit bewirken wrde. Mglicherweise reicht unser Verstndnis der antioxidativen Mechanismen im Krper nicht aus, um eine effektive antioxidative Therapie zu konzipieren. Es gibt Hinweise dafr, dass nicht der Spiegel einzelner Antioxidantien von Bedeutung fr die Wirkung antioxidativer Systeme ist, sondern die antioxidative Homostase, also das Zusammenspiel aller antioxidativer Systeme. Mglicherweise wrde das auch erklren, weshalb einzelne Antioxidantien, wie z.B. Betakarotin, negative Effekte in Studien mit Risikopatienten gezeigt haben. Zudem wre dann auch verstndlicher weshalb nahrungsmittelbasierte Studien so viel erfolgreicher sind, als Studien, die mit Supplementen durchgefhrt werden. Pflanzen enthalten nmlich in der Regel eine betrchtliche Anzahl verschiedener Vitamine und Mineralstoffe in unterschiedlicher Zusammensetzung.

Ausserdem und das scheint vielleicht fast noch wichtiger zu sein besitzen Pflanzen zustzlich Tausende von unterschiedlichen Substanzen, deren Einfluss auf die Gesundheit erst allmhlich aufgeklrt wird. Antioxidantien knnen also durchaus einen protektiven Einfluss auf die Krankheitsentstehung bei gewissen Personen ausben. Wie sie verabreicht werden mssen und ob sie tatschlich beim Menschen lebensverlngernd wirken ist aber bis heute ungeklrt.

Hormonersatztherapie
Seit langem ist bekannt, dass die Konzentration bestimmter Hormone mit dem Alter abfllt. Typischerweise ist das bei den weiblichen Geschlechtshormonen der Fall, deren Produktion mit dem Beginn der Menopause praktisch komplett zum Versiegen kommt. Die Menopause ist insofern einzigartig, als dass bei den anderen Hormonen der Abfall nicht unmittelbar, sondern langsam ber viele Jahre hinweg stattfindet. Beim Mann spricht man dann von der so genannten Andropause oder vielleicht besser vom PADAM (partielles Androgendefizit des alternden Mannes). Analog dazu wird die Verminderung der DHEA-Produktion als Adrenopause und diejenige des Wachstumshormons als Somatopause benannt. Ob das Melatonin im Alter auch absinkt wird kontrovers diskutiert. Eine einfache Strategie zur Behebung des altersbedingten Hormonabfalls durch Hormonsubstitution besteht schon seit Jahrzehnten in der Gynkologie, wo strogene und Gestagene zur Behandlung der Menopausenbeschwerden erfolgreich eingesetzt werden. Ob eine solche Substitutionstherapie im Lichte der neusten Erkenntnisse noch sinnvoll ist, wird in einem anderen Kapitel dieses Buches abgehandelt.
Wachstumshormon

Unabhngig von den neusten Zweifeln bezglich der gynkologischen Hormonersatztherapie hat sich dieser Ansatz grundstzlich auch in der Therapie allgemeiner Altersbeschwerden durchgesetzt. Allen voran ist heute der Einsatz von Wachstumshormon eine Standardtherapie der Anti-Aging Medizin. Diese Tatsache beruht nicht zuletzt auf einer bahnbrechenden Publikation von Rudman et al. aus dem Jahre 1990, deren Ziel es war, herauszufinden ob sich die verminderte Muskelmasse lterer Mnner durch kontinuierliche Injektion mit Wachstumshormon wieder auf das Niveau junger Mnner verbessern liesse. Tatschlich konnte mit dieser Arbeit erstmals an einem kleinen Kollektiv gezeigt werden, dass sich typische altersbedingte Vernderungen wie Fettakkumulation, Abnahme der Muskelmasse und Verdnnung der Haut rckgngig machen liessen. Zwar konnten nicht alle beschriebenen Effekte von anderen Arbeitsgruppen besttigt werden, aber gut dokumentiert sind inzwischen positive Effekte von Wachstumshormon auf die Body-Composition (Verhltnis von fettfreier zu fetthaltiger Krpermasse), die Knochendichte und das Lipidprofil. Grundstzlich erscheint somit eine Substitution von Wachstumshormon bei nachgewiesenem Mangel gerechtfertigt, nicht zuletzt deshalb schon, weil die Lebenserwartung bei nachgewiesenem

Wachstumshormonmangel aufgrund einer hheren Anzahl kardiovaskulrer Ereignisse eingeschrnkt ist.

Neuere Daten aus der Tierforschung lassen allerdings Fragen bezglich der Sicherheit einer solchen Substitutionstherapie aufkommen. In mehreren Studien konnte nmlich belegt werden, dass eine lebenslange berproduktion von Wachstumshormon die Lebenserwartung bei Musen senkt und dass eine Unterproduktion oder ein Nichtansprechen auf Wachstumshormon (meistens basierend auf einem Rezeptordefekt oder -mangel) diese deutlich verlngert. Transgene Muse, die Wachstumshormon berexprimieren, zeigen gravierende Nierenschden und haben eine erhhte Tumorrate (ein Befund, der allerdings beim Menschen nicht besttigt werden konnte). Zudem zeigen die Studien mit Nematoden und Fruchtfliegen (vergleiche Kapitel Das Geheimnis der Kalorienrestriktion), dass nicht eine Erhhung, sondern eine Verminderung der IGF-1-Signalkaskade zu einer Verlngerung der maximalen Lebenserwartung fhrt. Abgesehen von Situationen, wo ein nachgewiesener Wachstumshormonmangel vorliegt, braucht es wohl noch mehr Einsichten in die physiologische Wirkung des

Wachstumshormons, bevor dieses als sichere und effiziente prophylaktische Alterstherapie eingesetzt werden kann.
DHEA

Ein weiteres Hormon, das von Anti-Aging Spezialisten gerne substituiert wird, ist das DHEA. DHEA und DHEA-Sulfat (DHEAS) wurden bereits 1934 respektive 1944 im Urin lokalisiert. Seither hat man diese beiden Hormone in zahlreichen Geweben inklusive Fettgewebe und Gehirn nachgewiesen. DHEA wird in der Zona reticularis der Nebennierenrinde (NNR) gebildet und zeigt ein besonderes (nur bei wenigen hheren Primaten vorkommendes) altersabhngiges

Sekretionsprofil. Nach fetal sehr hoher Sekretion sinkt die Produktion im Suglingsalter auf ein niedriges Niveau. Zwischen dem 5. und 7. Lebensjahr erfolgt ein erneuter Anstieg, der als Adrenarche bezeichnet wird. Die Produktion erreicht mit ca. 35-50 mg/Tag im Alter von etwa 25 Jahren ihren Hhepunkt, wo DHEA das im Blutkreislauf am hufigsten vorkommende Hormon ist. Ab etwa 30 Jahren geht die DHEA-Produktion stetig zurck, so dass der/die durchschnittliche 75jhrige nur noch ca. 20% der Menge besitzt, die er/sie 50 Jahre vorher hatte. In allen Altersstufen tendieren Mnner zu hheren DHEA-Werten als Frauen. DHEA(S) dient dem Krper einerseits als Vorlufersubstanz zahlreicher wichtiger Hormone, allen voran der Sexualhormone, besitzt aber zudem auch selbstndige biologische Wirkungen. Es wird geschtzt, dass ber 30% aller mnnlichen Sexualhormone beim erwachsenen Mann und ber 90% der strogene bei der postmenopausalen Frau aus DHEA gebildet werden. Da

die im Krper produzierte Menge an DHEA mit fortschreitendem Alter abnimmt, vermindern sich folglich auch die sexualhormonabhngigen Stoffwechselfunktionen. Die Sekretion von DHEA durch die Zona reticularis folgt beim Menschen einem pulsatilen Muster mit zunehmender Frequenz die und Amplitude unter in der Nacht, wobei von der

Steuerungsmechanismus

ber

Hypophyse

Ausschttung

ACTH

(Adrenocorticotropes Hormon) luft. Die ACTH-Produktion unterliegt im Fall von DHEA keinem negativen Feedback-Mechanismus. Mit zunehmendem Alter nehmen sowohl die Amplitude als auch die maximale Antwort auf die ACTH-Stimulation ab, whrend die Cortisol-Produktion unbeeinflusst bleibt. Dies lsst den Rckschluss zu, dass die Abschwchung der DHEA-Produktion nicht auf einen Fehler in einem bergeordneten Steuerungsmechanismus zurckzufhren ist, sondern als direkte Folge einer Verminderung der produktiven Leistung innerhalb der NNR selber gesehen werden muss. Als mgliche Schwachstelle knnte die Desmolase-vermittelte Umwandlung von Pregnenolon in die DHEA-Vorstufe 17-OH-Pregnenolon fungieren. Die altersbedingte Abnahme des DHEA(S)Spiegels zeigt eine grosse interindividuelle Varianz und scheint teilweise genetisch kontrolliert zu sein. Aufgrund des gleichmssig Abfallenden Wertes wurde DHEA auch als Massstab fr den individuellen Alterungsprozess vorgeschlagen. Die biologische Wirkung des DHEA(S) ist noch nicht vollstndig aufgeklrt. Im menschlichen Alterungsprozess ist der Abfall dieser beiden Hormone begleitet von einer Unzahl neuroendrokriner metabolischer Strungen. Darunter sind so wesentliche

Vernderungen wie der Abfall im Wachstumshormon-IGF-1-System, der Verminderung in der Schilddrsenhormonproduktion, die graduelle Abschwchung der Immunkompetenz, die Schlaffragmentierung und der gesteigerte Verlust neuronaler Zellen. Ob zwischen diesen Vernderungen und dem Abfall des DHEA(S)-Spielgels eine Rolle besteht ist unklar. DHEA scheint aber, zumindest bei Rauchern, ein guter Indikator fr die relative

Mortalittswahrscheinlichkeit zu sein. In einer Studie ber acht Jahr mit 290 Personen war ein niedriger initialer DHEA-Spiegel bei mnnlichen Rauchern mit einem signifikant grsseren Mortalittsrisiko verbunden. Bei weiblichen Rauchern hingegen war der DHEA-Spiegel nicht mit der Mortalittswahrscheinlichkeit korreliert. DHEA hat also offenbar

geschlechtsspezifische Funktionen eine Tatsache, die auch durch andere Studien besttigt wird. Interessante Hinweise auf die Wirkungsweise von DHEA kommen aus Studien mit Hundertjhrigen. Ravaglia et al. berichteten, dass unter den ltesten Mnnern diejenigen die

beste Konstitution bewahrt htten, die ber den hchsten DHEAS-Spiegel verfgten, whrend diejenigen mit dem niedrigsten DHEAS-Spiegel ber die schlechteste physiologische Konstitution verfgten. Interessanterweise verfgen gesunde Hundertjhrige ber bessere anthropometrische Charakteristika und eine ebenfalls bessere insulinabhngige

Glukoseverwertung als alte Personen (55-80 Jhrige). Mglicherweise knnten diese Befunde durch einen erhhten IGF-1/IGF-BP3-Quotienten erklrt werden, der bei gesunden Hundertjhrigen im Vergleich mit einer Kontrollgruppe bestehend aus alten Personen (75-99 Jhrige) gefunden wurde. Der vermehrte Anteil an freiem IGF-1 wrde so die Theorie zu einer Verminderung der Blutfette und einer verbesserten Glukoseverwertung fhren. Wie wir oben schon beschrieben haben, ist ein hoher IFG-1 Spiegel mit einer reduzierten kardiovaskulren Mortalitt assoziiert, whrend ein erniedrigter IGF-1 Spiegel mit einer Verminderung der allgemeinen Gesundheit aber nicht unbedingt mit einer erhhten Gebrechlichkeit vergesellschaftet ist. DHEA steigert nachweislich die Produktion von IGF-1, was die Verminderung der Mortalittsrate in der Studie von Mazat et al. erklren wrde. Gleichzeitig knnte der durch DHEA erhhte IGF-1 Spiegel ein selektiver Faktor fr die berlebenswahrscheinlichkeit einer lteren Population sein. Eine weitere Erklrung sowohl fr die besseren anthropometrischen Charakteristika wie auch fr das allgemeine reduzierte Mortalittsrisiko bietet mglicherweise auch die Tatsache, dass DHEAS am Peroxisom Proliferator Aktivator Rezeptor (PPAR) andockt. ber eine Aktivierung hepatischer PPAR-gesteuerter metabolischer Bahnen kme es dann zu einer Verbesserung der Lipidhomostase. Gleichzeitig wrde auch das altersbedingte Absinken der PPARExpression verhindert, was zumindest im Tierversuch mit einer Verbesserung der Zytokinsituation verbunden ist. Speziell davon betroffen ist das IL-6, das generell mit zunehmendem Alter ansteigt und eine negative Korrelation mit dem DHEAS Spiegel bei Mnner und Frauen zeigt. Durch Verbesserung des DHEAS-Spiegels lsst sich das IL-6 effizient supprimieren. Damit wre auch eine Brcke geschlagen zur Immunoseneszenz, einem Phnomen, dessen Ursachen bislang weitgehend unbekannt geblieben sind. Die Daten aus Studien mit DHEA deuten aber darauf hin, dass die Immunoseneszenz direkt mit der Endokrinoseneszenz verbunden sein knnte und dass der altersbedingte Abfall des DHEA damit ein wesentlicher Kofaktor fr das Entstehen entzndungs- und altersbedingter Krankheiten darstellt. Die Erhhung des DHEA-Spiegels durch Supplementation zeigt in den meisten Studien positive Effekte. So haben Arlt et al. bei einer Gruppe postmenopausaler Frauen zeigen knnen, dass die Gabe von DHEA zu einer deutlichen Verbesserung des Wohlbefindens fhrt.

Gleichzeitig konnte in der behandelten Gruppe eine ausgeprgte Verbesserung fr ngstlichkeit und Depressivitt sowie Erschpfungsneigung festgestellt werden. Im Bereich Sexualitt fanden sie einen hochsignifikanten Anstieg des sexuellen Interessens, sowie mit der Zufriedenheit des physischen und psychischen Erlebens der Sexualitt. Andere Studien zeigen ebenfalls deutlich antidepressive Effekte: Wolkowitz et al. fanden in einer Studie eine signifikante Stimmungsverbesserung unter DHEA-Gabe sowohl bei Mnnern wie auch bei Frauen, die an einer endogenen Depression litten. Ebenso fanden Bloch et al. bei Frauen positive Effekte einer DHEA-Therapie bei der Behandlung der typischen perimenopausalen Stimmungslabilitt. Vermittelt wird dieser aufhellende Stimmungseffekt mglicherweise durch die antagonistische Wirkung des DHEA am hemmenden GABA-A Rezeptor (GammaAminobuttersure Rezeptor) sowie seine exzitatorische Wirkung am Sigmarezeptor, wo es eine Noradrenalinausschttung in die Synapsen bewirkt. Die Gabe von DHEA zur Bekmpfung altersbedingter Erkrankungen und Vernderungen im Wohlbefinden erscheint nach heutigen Erkenntnissen mglich. Weitere Studien zur Sicherheit der DHEA-Therapie wie auch zur Festlegung optimaler Indikationen sind allerdings notwendig, um abschliessend ber den Nutzen einer solchen Therapie urteilen zu knnen.
Melatonin

Melatonin wird in der Zirbeldrse (Corpus pineale) gebildet, einer kleinen zapfenhnlichen Drse des Gehirns. Die Zirbeldrse hat im zweiten Lebensjahr ihre Endgrsse erreicht und macht das weitere Krperwachstum nicht mit. Ebenso erreicht die Melatoniproduktion im frhen Kindesalter ihren Hhepunkt, um dann kontinuierlich bis ins hohe Alter abzunehmen. Melatonin wird nach der Produktion nicht gespeichert, sondern sofort in das zirkulierende Blut abgegeben und am Zielorgan verbraucht. Die Halbwertszeit ist entsprechend kurz. Chemisch ist Melatonin ein Tryptophanderivat, wobei als Zwischenprodukt Serotonin anfllt. Die Melatoninsynthese wird hauptschlich durch den Hell-Dunkel-Rhythmus des Tages beeinflusst, wobei Licht die Produktion hemmt und Dunkelheit frdert. Die Sekretion von Melatonin ist whrend des Tages minimal. Mit Einbruch der Dunkelheit fhrt eine gesteigerte Melatoninproduktion zu Mdigkeit und Schlfrigkeit. Dieser Mechanismus kann auch saisonal verfolgt werden, wobei im Sommer die Melatoninproduktion vermindert und im Winter gesteigert ist. Aufgrund seiner Sensibilitt auf das einfallende Tageslicht, kann Melatonin auch als innere Uhr angesehen werden. Interessanterweise scheint es aber Hinweise dafr zu geben, dass Melatonin nicht nur den Tag-Nacht-Rhythmus reguliert, sonder darber hinaus auch saisonale Rhythmen beeinflussen kann. So beeinflusst Melatonin

etwa die Fruchtbarkeit verschiedener Tiere und trgt somit zu saisonalen Paarungszyklen bei. Zustzlich spielt es eine Rolle in der tiologie von Immunstrungen und endogenen Depressionen. Am besten untersucht ist Melatonin in seiner Wirkung als schlafinduzierende Substanz. Melatonin besitzt aufgrund seiner Funktion leicht hypnotische Eigenschaften und kann daher bei Schlafstrungen eingesetzt werden. Bei Blinden, die aufgrund ihrer Sehrstrung normalerweise keinen zirkadianen Rhythmus haben, kann dieser durch Melatonin knstlich hergestellt werden, was zu einer signifikant besseren Schlafqualitt fhrt. Da Melatonin altersabhngig vermindert ausgeschttet wird, profitieren vor allem ltere Leute von der schlafinduzierenden Wirkung von Melatonin. Dies umso mehr, als dass Melatonin weder ber ein Suchtpotential verfgt, noch Hangover-begnstigende Eigenschaften besitzt. Melatonin kann aufgrund seiner regulatorischen Wirkung auf den Tag-Nacht-Rhythums auch bei der Jetlagsymptomatik eingesetzt werden. Jetlag ist eine Strung des zirkadianen Rhythmus, die durch eine Vernderung der Zeitzonen und damit des Lichteinfalls auf die Retina ausgelst wird. Mehrere Studien belegen den Nutzen von Melatonin in der Behandlung von Jetlagsymptomen. Seine ausgezeichneten Anti-Aging Eigenschaften verdankt das Melatonin v.a. seiner hemmenden Eigenschaften auf den Zellmetabolismus. Zahlreiche biologische Reaktionen werden durch Melatonin verlangsamt und der Alterungsprozess dadurch hinausgeschoben. Hinweise auf den lebensverlngernden Effekt von Melatonin kommen von allem aus Studien mit Nagern. Pierpaoli und Regelson konnten bereits 1994 zeigen, dass durch den Ausstausch der Zirbeldrse von alten auf junge Muse und vice versa, der Alterungsprozess beider Populationen entscheidend beeinflusst werden konnte. Nicht nur fanden sie eine rasche Vernderung in der Physiognomie der jungen Ratten hin zu demjenigen alter Muse, sondern die Versuchstiere hatten auch eine um durchschnittlich 30% verkrzte Lebenserwartung. Im Gegenzug fanden sie bei der alten Versuchspopulation, denen die Zirbeldrsen der jungen Muse eingepflanzt wurden, einen deutlichen Verjngungseffekt. Gleichzeitig lebten diese Tiere im Durchschnitt bis zu 30% lnger als nichtbehandelte Altersgenossen. In dieser Studie konnte auch gezeigt werden, dass Melatonin den altersentsprechend verkleinerten Thymus der alten Muse vergrssern konnte. Eine Tatsache, die mglicherweise signifikante Vernderungen in der Immunkompetenz nach sich zieht. Dies wre kongruent mit der Idee, dass die Immunoseneszenz einer der wesentlichen Faktoren im Alterungsprozess darstellt.

Melatonin besitzt wahrscheinlich auch onkostatische Eigenschaften. Zahlreiche Studien belegen, dass die Zirbeldrse das Wachstum verschiedener Tumore durch Ausschttung von Melatonin beeinflussen kann. Besonders gut untersucht ist die Wirkung von Melatonin auf die Entstehung des Brustkrebses. Melatonin ist in der Lage, die Bildung von Hypophysen- und Gonadenhormone zu hemmen, die unter Anderem die Entwicklung der Brustdrsen kontrollieren und die auch fr das Wachstum hormonabhngiger Mammakarzinome verantwortlich sind. Zudem gibt es Hinweise darauf, dass Melatonin direkt auf die Tumorzellen einwirkt, indem es als sich als natrliches Antistrogen an die Rezeptoren heftet und dadurch den Wachstumsprozess verlangsamt. Frhe Studien zeigten ebenfalls eine Korrelation zwischen der Hufigkeit strogen-positiver Brusttumore mit einem niedrigen Melatonin-Plasmaspiegel. Nachfolgende Studien, die hauptschlich auf epidemiologischen Daten basierten, beschrieben eine niedrige Brustkrebsinzidenz bei blinden Frauen und eine inverse Korrelation zwischen Brustkrebshufigkeit und Sehbehinderung. Da Licht die Melatoninsekretion hemmt, kann die relative Zunahme im Melatonin-Plasmaspiegel bei Frauen mit einem reduzierten Lichteinfall als Hinweis fr die protektive Wirkung des Melatonins auf die Entstehung des Mammakarzinoms genommen werden. Von in vitro Studien an Tiermodellen mit chemisch induzierten Mammakarzinomen weiss man, dass experimentelle Manipulationen, die zu einer Aktivierung der Zirbeldrse fhren, oder aber die direkte Administration von Melatonin, zu einer Verlngerung der Latenzzeit und Reduktion der Inzidenz respektive der Wachstumsrate von Brusttumoren fhrt, whrende die Pinealektomie normalerweise einen gegenteiligen Effekt ausbt. Melatonin verringert auch die Inzidenz spontaner Brusttumore bei verschiedenen transgenen Musen und Mauslinien, die natrlicherweise ber eine hohe Tumorinzidenz verfgen. In vitro Experimente mit strogen-positiven menschlichen Brustkrebszellen haben zeigen knnen, dass die Administration von Melatonin in physiologischer Dosierung verschiedene antitumorale Effekte auslst: 1) Hemmung der Zellproliferation; 2) Erhhung der p53-Expression und Modulation des Zellzyklus; und 3) Reduktion der metastatischen Kapazitt der Tumorzellen. Ebenfalls konnte eine deutliche Hemmung auf den strogen-stimulierten invasiven Effekt der Tumorzellen beobachtet werden; eine direkte Folge der gesteigerten Melatonin-induzierten Expression verschiedener Zelloberflchenadhesionsproteine. Andere tumorsupprimierende Eigenschaften des Melatonins knnten auch auf seiner antioxidativen Eigenschaft beruhen. Melatonin ist der strkste und effektivste

Hydroxylradikalfnger, der wegen seiner lipophilen Eigenschaften an der Phasengrenze zwischen Lipidmembran und Zytoplasma agiert und auch in den Nukleus eindringen kann, wo

es zu einer direkten DNS-protektiven Wirkung kommt. Im Gegensatz zu anderen Antioxidantien kann Melatonin einmal oxidiert nicht rckreduziert oder regeneriert werden und nimmt deswegen nicht an Redoxcyclingprozessen teil, was zu einer signifikant niedrigeren Gesamtbelastung von Wasserstoffperoxid fhrt. Bislang sind keine Studien bekannt geworden, die fr Melatonin einen eindeutig lebensverlngernden Effekt gezeigt htten. Allerdings gibt es auch keine Studien, die irgendwelche Nebeneffekte von Melatonin in der Langzeitbehandlung gezeigt htten. Es bleibt aber festzuhalten, dass die meisten positiven Studienresultate mit physiologischen Dosierungen durchgefhrt wurden, und dass die Menge an Melatonin, die in den handelsblichen Tabletten angeboten wird, diese Dosis um ein Mehrfaches bersteigt.

Zuknftige Mglichkeiten
Als Folge der Publikation der humanen Genomsequenzen kann es zu Behauptungen, wonach diese Wissensgrundlage zur Entdeckung von Genen fhren msse, deren Manipulation uns eine direkte Einflussnahme auf den Alterungsprozess erlauben wrde. Obwohl es wahrscheinlich ist, dass die Fortschritte, die in den letzten Jahren in der Molekularbiologie gemacht wurden, Therapiemglichkeiten erffnen werden, die zu effizienteren

Behandlungsmethoden genetisch und altersbedingter Erkrankungen fhren werden, ist es doch unwahrscheinlich, dass der Alterungsprozess selber durch gentechnologische Manipulationen beeinfluss werden kann (abgesehen von klar definierten Progerien, wo der Defekt fr das frhzeitige Altern auf singulre Mutationen zurckgefhrt werden kann), weil es wie wir schon mehrfach erwhnt haben keine direkt fr das Altern verantwortliche Gene gibt. Wenn aber die Gentechnologie keinen entscheidenden Beitrag zur Lsung des Alterungsproblems leisten kann, welche Mglichkeiten stehen uns den zuknftig berhaupt offen? De Grey et al. zeigten in einer 2002 erschienen Publikation mgliche Wege auf. Ihr Lsungsansatz beruht darauf, bereits bekannte Technologie einzusetzen, um den Alterungsprozess umzukehren. De Grey et al. sind der Ansicht, dass die Umkehrung des Alterungsprozesses viel einfacher sei, als dessen Verlangsamung. Diese Behauptung basiert auf folgender Begrndung: 1) Um den Alterungsprozess erfolgreich stoppen und damit eine Verlngerung der maximalen Lebenserwartung erzielen zu knnen, mssen wir in Prozesse eingreifen, deren Komponenten nebst ihrer schdlichen Wirkung auf den Krper immer auch potentiell vorteilhafte Funktionen ausben. Dadurch ist es mglich, dass sich etwaige Interventionen wie ein Bumerang gegen uns selbst richten knnten, da der Krper versuchen wird, die natrliche Homostase dieser Komponenten wieder herzustellen. Das Resultat wre

dadurch in den meisten Fllen negativ fr unseren Metabolismus. 2) Die Umkehrung des Alterungsprozesses hingegen wird definiert als die Beseitigung der Endprodukte, die als Resultat der Nebeneffekte des Metabolismus entstehen. Die Komponenten dieser Prozesse bleiben dabei unberhrt und es entsteht keine Dysbalance in der internen Homostase. Da die Endprodukte metabolischer Nebeneffekte in der Regel keinen Nutzen fr die Zelle haben, wird sich deren Beseitigung auch nicht negativ auf den Zellmetabolismus auswirken. Damit wird es mglich mittels einfacher Technologie grosse Wirkungen zu erzielen (Tabelle 1). Selbstverstndlich gibt es verschiedene kritische Stimmen zu diesem Ansatz, da viele der prsentieren Ideen im Menschen bislang noch nicht durchgefhrt wurden und die dafr notwendige Technik nur fr Tiermodelle bereit steht. Zudem haben erste Versuche bei einigen von de Grey et al. vorgeschlagenen Mglichkeiten (z.B. Stammzellersatz) zu massiven Nebenwirkungen gefhrt, so dass deren grundstzliche Durchfhrbarkeit bislang nicht bewiesen ist. Wie auch immer die Zukunft diesbezglich aussehen wird, so scheint es doch einen generellen Konsens darber zu geben, dass die rasche Ausweitung unserer wissenschaftlichen Erkenntnisse schliesslich zu einer Lsung des Alterungsproblems fhren muss.

Zusammenfassung
In den letzten Einhundert Jahren hat sich die durchschnittliche Lebenserwartung in den industrialisierten Lndern drastisch erhht. Obwohl eine Fortfhrung dieser Entwicklung unwahrscheinlich erscheint, so mssen wir doch damit rechnen, dass sich die Alterspyramide in den nchsten Jahrzehnten stark zugunsten einer lteren Bevlkerungsschicht verndern wird. Deren Bedrfnisse nach erfllten Lebensjahren werden eine immer zunehmende Beanspruchung der modernen Medizin nicht nur in Hinblick auf Erhalt der Gesundheit, sonder auch in Hinblick auf mgliche Verlngerung gesunder Lebensjahre nach sich ziehen. Um diesem Anspruch gerecht werden zu knnen, sind fundamentale Vernderungen in der Behandlung altersbedingter Erkrankungen notwendig. Der fundamentalste Ansatz dazu besteht in der Behandlung des Alters selbst. Obwohl zum jetzigen Zeitpunkt das Wissen um den Alterungsprozess noch limitiert ist, geben neuste Erkenntnisse zur Hoffnung Anlass, eines Tages urschliche Therapiemodelle zur Bekmpfung des Alterungsprozesses in der Hand zu haben. Obwohl Altern und Tod nicht genetisch programmiert sind, sind sie doch ein (von vielen ungewolltes) Nebenprodukt einer Biologie, die sich in unwirtlichen Gegebenheiten behaupten musste. Ironischerweise sind es aber gerade gentechnologische Fortschritte, die Mglichkeiten aufzeigen, wie man der Evolution ein Schnippchen schlagen knnte. Eine

Reihe von Experimenten mit Labortieren zeigt deutlich, dass sowohl der Alterungsprozess als auch die maximale Lebenserwartung verndert werden knnen. Insbesondere Versuche mit Tieren unter kalorischer Restriktion haben gezeigt, dass die Lebenserwatung flexibel ist und bei gengend forscher Manipulation 30% und mehr verlngert werden kann. Mutationen, die zu einer Verminderung der Insulin-Signalkaskade in Nematoden und Fruchtfliegen fhren, haben ebenfalls lebensverlngernde Eigenschaften gezeigt. Bei Sugern gelang diese Ausweitung der Lebenserwartung durch Mutationen, die die Produktion von IGF-1 vermindern oder die Funktionalitt von IGF-1 Rezeptoren empfindlich stren. Andere Strategien, die ebenfalls viel versprechend sind, beinhalten genetische Manipulationen zur Reduktion von oxidativem Stress oder die Erhhung der Stressresistenz, den Ersatz von altersabhngig verminderten Hormonen, sowie den Ersatz von altersbedingt degenerierten Zellen. Schliesslich knnten auch Tumorsuppressionsmechanismen fr eine Verlngerung der Lebenserwartung genutzt werden. Dennoch ist vermutlich auch eine Ausweitung der maximalen Lebenserwartung nicht mit einem ewigen Leben gleichzusetzen. Der Tod ist ein biologisches Phnomen von Individuen. Die Pathologie, die ihm zugrunde liegt zeigt eine klare Alters- und damit Zeitabhngigkeit. Krankheiten, wie sie gehuft im Alter auftreten, sind demzufolge nur Symptome einer ihnen zugrunde liegenden altersabhngigen Pathogenese, die in erster Linie zu einer Reduktion der pyhsiologischen Reservekapazitt fhrt. Diese Barriere zu berwinden hiesse wohl auf der ganzen Ebene zellulren Lebens Vernderungen zu implementieren, deren Machbarkeit (zumindest) in absehbarer Zeit wohl nicht als realistisch angesehen werden kann.

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Tabellen
Tabelle 1. Typische zellulre und molekulare Vernderungen im Alter und mgliche Therapieanstze DNS-Mutationen Telomerasegen-Deletion in ruhenden Zellen, Angiostase, autologe Impfungen Zellseneszenz Mitochondriale Mutationen Diverse lysosomale Rckstnde Extrazellulre Rckstnde Extrazellulres Crosslinkging Zellverlust AGE-auflsende Substanzen, stimulierte Phagozytose von AGEassoziierten Verbindungen Krperliche Aktivitt kombiniert mit Gentherapie, Stammzelltherapie, Wachstumsfaktor-induzierter Zellersatz Immunseneszenz Hormonabfall IL-7 stimulierte Thymopoese Genetisch vernderte Muskeln fr Hormonproduktion Immunstimulierte Phagozytose Zusatz bakterieller Hydrolasegene Entfernung seneszenter Zellen Allotope Expression normal kodierter mtDNS-Proteine

modifiziert nach de Grey et al. Time to talk SENS: critiquing the immutability of human aging.