Carcinognese

Haga clic para modificar el estilo de subttulo del patrn Silvina Bustos silvinabvg@lim24.fm.usp.br 22/07/2011

Carcinognese
Processo de desenvolvimento de um cncer, desde as alteraes mais precoces no DNA, que supostamente ocorrem em uma s clula ou em um pequeno grupo delas, at a formao de um tumor que pode destruir o organismo hospedeiro, processo lento de vrios anos.

Multiplos estgios:
Acmulo de alteraes no genoma de uma clula que adquire vantagens seletivas quanto a:

Autosuficincia em fatores de crescimento Insensibilidade a fatores inibitrios Capacidade de invaso e metstases Imortalizao Angiognese sustentada Evaso da morte celular

HALLMARKS emergentes: - Reprogramao do metabolismo energtico -Evaso da resposta imune. -Outras caractersticas
Hanahan & Weinberg (2001,2011) Cell

Fator de incidncia : idade

Homem taxas por 100,000 taxas por 100,000 Mulher

Prstata Pulmo /bronquios bexiga urinria

Clon/ reto estmago pncreas

Mama Pulmo /bronquios bexiga urinria tero

Clon/ reto pncreas ovrio

Weinberg, R. The biology of Cancer,2006

Carcinognese
Friedewald & Rous descrevem em 1944 as etapas da carcinognese , confirmadas posteriormente por Deelman (1964).

Vogelstein e Fearon (1990) mostram como diversas alteraes so acumuladas no processo de carcinognese

Fatores ambientais
Eventos intrnsecos do tumor
Primeiro evento de mutao somtica (APC), espordico

Progresso
Segunda mutao somtica em APC, outros? Instabilidade gentica K-ras
Criptas aberrantes Adenoma precoce Adenoma intermedirio Adenoma tardio

Sinalizao TGF- outras alteraes

Epitlio normal

Carcinoma in situ

Invaso Metastase

Primeira mutao de APC na linhagem germinal

Mishra et al, Oncogene,2005

Processo de carcinognese
Iniciao
Alterao no DNA seja espontaneamente ou por um carcingeno

Regresso

Promoo
A clula alterada continua a sofrer ao de agentes que estimulam a sua multiplicao e transformase em clulas malignas ou cancerosas, expanso .

Alteraes que podem causar transformao

Progresso
Ganho de heterogeneidade da populao, alterao estvel. Evoluo at o surgimento das primeiras manifestaes clnicas.

Situaes de exposio das clulas a agentes iniciadores e promotores

Agente Iniciador: Agente Promotor: Ocorrncia de cncer:

Tempo

Tempo

Causas do cncer
Externas : meio ambiente e os hbitos ou costumes prprios de um ambiente social e cultural (carcingenos). Internas : pr-determinadas geneticamente hereditrias. Mutaes espontneas

Qual a contribuio dos fatores ambientais e genticos para a causa do cncer?

Predisposio gentica ao cncer

< do 10 % dos pacientes apresentam mutaes herdadas Podem ser: Sndromes heredades (autossmico dominante). Ex: gene RB, BRCA 1,2 Sndromes de reparo defectivo do DNA. Ex: Xeroderma pigmentosum Cncer familiar. Ex: Cncer de ovrio, de mama.

Interaes entre genes e o ambiente

Contribuio ao desenvolvimento de cncer %

Gene-Environment Interaction and Likelihood of Developing Cancer

Ambiente

Polipose adenomatosa familiar (APC)

Exposio a radiao (Chernobyl)

Carcingenos
Genotxicos
Alteram a estrutura do DNA ou de cromossomos. Ex: Alteraes, relacionado ao aumento do potencial oxidativo

No genotxicos
No h modificao direta do DNA.

Exgenos
Aumento da oxidao do DNA, proliferao de peroxissomos

Endgenos
Espcies reativas.Oxidao .

Alterao na regulao de processos metablicos e alterao do ciclo,mitgenos

Completos

Promovem a iniciao e a promoo. TPA (12-O-tetradecanoyl-phorbol-13acetate)

Carcingenos
Incompletos Capaz de iniciar as clulas. DMBA ([7,12-dimethylbenz[]anthracene)

Agentes carcinognicos Qumicos Fsicos Biolgicos

Carcingenos qumicos
John Hill : Sculo XVIII, Inglaterra
Associao de plipos nasais e uso de rap

Pott (1775, Inglaterra) : atribuiu a elevada incidncia de cncer de pele escrotal dos limpadores de chamins aos produtos de combusto do carvo como fuligem. Katsusaburo e Yamagiwa (1915, Japo) : Primeiro caso de induo de cncer
Carvo (alcatro) induziu cncer em orelhas de coelho

Carcingenos qumicos
Caractersticas:
Reatividade qumica eletroflicos : interagem com molculas negativamente carregadas formando adutos. Diretos: so eletroflicos, podendo se conjugar com DNA,RNA, protenas.
Indiretos: no reativos, insolveis.Requerem de ativao metablica.Pro-carcingenos!
Biotransformao

Inativo

Ativo

Carcingenos diretos
Caringenos diretos

Agentes de baixa carcinogenicidade Alguns atuam como agentes alquilantes (adio de grupos alquilas ao DNA)
Indues de mutao

CnH2n+1

G:C A:T

Agente quimioterpico: propriedade de reagir com o DNA e danific-lo .

Compostos inorganicos: Cr, Ni ? Cncer de pulmo ou carcinoma broncognico

Carcingenos indiretos

- Hidrocarbonetos policclicos aromticos Carcinognicos de maior potncia Combusto incompleta de combustveis fosseis e matria vegetal. Lipossolveis....MP Encontrados no: Cigarro (Alcatro) Churrasco (grelhados)

- Aminas aromticas Encontradas em tintas

Carcingenos indiretos

- Carcingenos naturais Baixssima potncia Aafro, manjerico, pimenta Alta potncia Aflatoxina de fungos (Aspergilus flavus, A. parasiticus) Amendoim,gros,cereais

- Nitrosaminas Elementos orgnicos altamente txicos.Peixes defumados ,carnes e tabaco.

Carcingenos indiretos

Cloreto de Vinilo

Produo de PVC (monmero ) Consumo crnico: relacionado ao 4% das neoplasias malignas.

Etanol

Baixo potencial carcinognico Atua inibindo a metilao do DNA e atravs da ao do acetaldedo.

Carcingeno Ao direta

Detoxificao

Ativao metablica

Excreo
Intermedirios Intermediarios eletroflicos electroflicos Detoxificao

Iniciao
Ligao ao DNA: Formao de adutos

Reparo de DNA

Clula normal

Morte celular Leso permanente do DNA - Clula iniciada -

Proliferao celular - Diferenciao alterada -

Promoo

Clone pr-neoplsico Proliferao Mutaes adicionais

Neoplasia maligna

Cigarro e cncer de pulmo

o cncer que mais mata; e a segunda maior causa de mortalidade feminina (30% das mortes por cncer) Cerca de 85% dos pacientes com cncer de pulmo so fumantes

O cigarro composto pelo menos por 43 substncias cancergenas

Composio da fumaa do cigarro, entre outros: Nicotina (dependncia; pesticida) Monxido de carbono Alcatro (alta toxicidade)

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Tabaco
Fumo responsvel:
30% das mortes por cncer 90% das mortes por cncer de pulmo 25% das mortes por doena coronariana 85% das mortes por doena pulmonar obstrutiva crnica 25% das mortes por doena cerebrovascular

A fumaa est envolvida na gerao de diversos tipos de cncer:

Pulmo Faringe Laringe Estomago Pncreas Fgado Rim Doena leucomieloides

Oxidao de GSH Diminui os nveis de antioxidantes na sangue Aumenta a liberao de radicais livres Falha no reparo Mutaes ganho de funo de oncogenes e perda de supressores de tumor

Carcinognese biolgica
Capacidade de diferentes agentes biolgicos como vrus, bactrias e outros parasitas atuarem na transformao maligna da clula. No mundo, estima-se que 18% dos casos de cncer se devam a agentes infecciosos

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Bactrias
Heliobacter pylori
Bactria gram-negativa, espiral..........Vivem no muco, protegida do efeito agressivo do cido gstrico

Atinge de 40 a 70% da populao ....... Gastrite crnica (sintomtica ou no)

Coloniza estmago e duodeno humano pudendo gerar cncer .Responsvel por 80% dos cnceres de estomago .
-

Responsvel por mais de 90% das lceras duodenais e de 80% das lceras gstricas.

Descoberta da funo de H.pylori

Premio Nobel de Medicina e fisiologia em 2005. Barry Marshall e J. Robin Warren "Os cientistas australianos fizeram a notria e inesperada descoberta de que tanto a inflamao no estmago (gastrite) como a lcera de estmago so o resultado de uma infeco causada pela bactria Helicobacter pylori",

H. pylori considerada um carcingeno pelo IARC - International Agency for Research in Cancer ,associada a cncer gastroduodenal

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Heliobacter pylori
Destri a mucosa gstrica.Ocorre apenas em 3% dos pacientes infectados e demora dcadas para acontecerem todas as etapas da infeco. - H. pylori tambm est associada a tecido linfides associados a mucosas gstricas (MALT)

Infeco por H.Pylori

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Progresso a um adenocarcinoma gstrico de tipo intestinal

Peek R M et al. Physiol Rev 2010;90:831-858

Como evitar a infeco por H. pylori e consequentemente diminuir o risco de desenvolvimento de cncer de estmago?
No se sabe ao certo como se adquire a Helicobacter pylori

Via oral-oral A Helicobacter pylori j foi encontrada em saliva e na placa dentria. Talheres, copos, beijo? Via fecal-oral gua contaminada A taxa de infeco tem correlao direta com baixos ndices scio-econmicos e com condies de saneamento bsico

Outras bactrias: - Salmonella e cncer de bexiga?

- S. mitis e carcinomas orais ?

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Vrus
10 a 15% do cnceres humanos esto associados a vrus
Os vrus so parasitas intracelulares obrigatrios Interferem no metabolismo da clula hospedeira (genoma)

Potencialmente carcinognicos!
1911: Rous demonstra que o cncer podia ser transmitido atravs de extratos tumorais livres de clulas,podendo ser o agente transsimisvel um vrus 1930: Identificao de vrus tumorais de mamferos.( papilomavirus em coelhos) 1964: Descrio do primeiro vrus humano,Epstein-Barr

Rous Sarcoma Virus (RSV)

Galinha com Sarcoma

Remoo do sarcoma e fragmentao tecidual

Triturao do sarcoma em areia

Passagem por filtro e coleta do filtrado

Filtrado injetado em galinhas

Observada a formao de sarcomas

CONCLUSO: agente carcinognico de tamanho muito pequeno (capacidade de passar pelo filtro) vrus

Nobel em 1966

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Vrus
Segundo o material gentico
Vrus de DNA Vrus de RNA

slido

Cncer

Carcinognese viral
Vrus de RNA Retrovirus Ativao de um protooncogene da clula por integrao prxima do vrus Lenta
Integrao no DNA do hospedador

Transcriptase reversa

Transformao tumoral Rpida Virus integrado contm um oncogene

Novas partculas viris

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Vrus de DNA
Clula no permisiva (Infeco aberrante)

Clula permisiva (Infeco tpica) Produtos genes precoces Genoma viral Produtos genes tardios

Integrao do DNA viral no DNA celular

Transformao celular

Lise celular e liberao de partculas virais Produtos genes precoces

Vrus Epstein-Barr (EBV)

Transmitido pela saliva Infecta 90% da populao mundial Infeco assintomtica ou Mononucleose infecciosa Infecta linfcitos B e clulas epiteliais da faringe

Associado
- Linfoma de Burkitt , nos trpicos - Cncer nasofarngeo, particularmente na China e Sudeste da Asia, onde certos componentes da dieta podem atuar como co-carcingenos. - Linfomas de clulas B em indivduos imunosuprimidos (transplante de rgano o VIH)

Possveis mecanismos de etiopatogenia do cncer:

- EBV fica epissomal, se mantm na clula pela infeco latente,no integra no genoma.Infecta linfcitos B e clulas epiteliais da orofaringe (proliferao). - Protenas simulam o efeito de um receptor de crescimento ativado, induzindo proliferao - EBV aumenta a expresso de protenas que inibem a apoptose, etc

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Vrus EBV E Linfoma de Burkitt

85% dos Linfomas de Burkitt so causados pelo EBV Distribuio geogrfica sugere associao com a Malria

(estimula o sistema imunitrio e provoca proliferao de linfcitos B).

Os portadores apresentam acometimento de estruturas sseas

22/07/2011

Vrus da Hepatite B e C
Hepatite B
Mais de 50% da populao mundial j foi contaminada pelo vrus da hepatite B No Brasil, 15% da populao j foi contaminada e 1% portadora crnica. Pessoas infectadas pelo vrus da hepatite B tem 100 vezes mais chance de desenvolver o cncer heptico HBV integra-se no genoma Carcinognese: Resposta imune Dano heptico crnico Inflamao Ou a prpria insero do gene viral. -Associao entre VHB e ocorrncia de cncer de fgado

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Hepatite C
50-80% dos indivduos infectados desenvolvem cncer de fgado Nos pases em desenvolvimento, o VHC responsvel por 33,4% dos casos de cncer de fgado - 70-85% dos carcinomas hepatocelulares so devidos a VHB, VHC - No codifica oncoprotenas virais. - Tempo de incubao de 15 a 60 dias Morte do hepatocito Regenerao e dano genmico Acmulo de mutaes

Inflamao crnica

Cirrose

Transmisso das Hepatites B e C

-Transmisso atravs do contato com sangue contaminado, ou derivados. - Uso de drogas injetveis - Hemodilise - Exposio a sangue por profissionais da rea de sade - Recm-nascidos de mes portadoras (no frequente no VHC) - Contatos sexuais (no freqente no VHC) - Exposio a sangue por material cortante ou perfurante de uso coletivo sem esterilizao adequada.

Centers for disease control and prevention.2010

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Associao entre fatores carcinognicos: AFLATOXINA + Infeco pelo VHB

Ingesto de AFB1 Infeco pelo VHB

Hepatcito normal

Hepatcito alterado (pr-canceroso)

Tumor

Outros agentes...
Schistossoma

haematobium

Parasita a bexiga humana cncer de bexiga em 3% dos casos

Opisthorchis viverrini
parasita heptico 0,4% dos cnceres de fgado. Tailndia, Camboja

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Radiaaes
- Agentes fsicos que modificam o DNA - Mutaes ........................ Diretamente Indiretamente

Radiaes ionizantes:
Radiaes gama Radiao alfa, beta Nutrons Raios X

Radiaes no ionizantes
UVC (220-290 nm), UVB (290-320 nm) UVA (320-400 nm).

Hiroshima e Nagasaki; Chernobyl Primeiro leucemias, tumores slidos posteriormente

UVR
Induo de cncer de pele : 25% dos tumores no Brasil Pessoas de pele clara so mais susceptveis Pessoas que se expem ou se expuseram excessivamente ao sol Antecedentes Familiares

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Mecanismos de defesa celular em relao a carcinognese

Antioxidantes
Sntese de molculas de defesa: Enzimas antioxidantes: SOD,catalase S-transferases. Catabolizam ROS antes que estas tenham efeito em diferentes molculas da clulas. Processo catablico evolutivamente conservado Captao de material e entrega vesicular ao lissosomo Regulada por genes relacionados a autofagia (ATGs) Ativada em diferentes situaes: estresse, carcinognese Dano nas bases ,quebra de simples fita erro. Outras reparo com erros sobrevivncia (transformao). Rpido, sem morte ou

Autofagia

Reparo de DNA

Apoptose

Previne o desenvolvimento de tumor/Preveno de proliferao de poll celular .Geneticamente programada (p53,bcl-2).

Pontos importantes: resumo

Carcinognese: Processo de desenvolvimento de um cncer Acontece atravs de mltiplos estgios : Iniciao, promoo e progresso Dependente de vrios fatores e do acmulo de mutaes (vantagem seletiva) Existem diferentes classificaes dos carcingenos: genotxicos/no genotxicos, dependendo de como afetam o DNA. Completos e incompletos , dependendo de como interferem no processo . Agentes Qumicos /Fsicos /Biolgicos com subdivises dentro de cada grupo, segundo a natureza.

Existem diferentes mecanismos de defesa celular contra carcinognese

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Leitura recomendada
Steven, F. Dynamics of cancer. Ed.Princeton University Press, Princeton, New Jersey, 2007. Kumas. Abbas. Fautso. Aster. Pathologic Basis of Disease. Eighth Edition. Ed. Saunders Elsevier, Philadelphia, 2010.p:276-316. Weinberg, R. The biology of Cancer. Ed.Garland Publishing, New York, 2006. p:399-460. Lopes, A. Iyeyasu, H. Castro, RMRPS. Oncologia para a graduao. 2a Ed. So Paulo: Tecmedd; 2008. Rosenfeldt, M. Ryan, K. The multiple roles of autophagy in cncer. Oxford University Press, 2011 Rong-Jane Chen, LouisW. Chang, Pinpin Lin, and Ying-JanWang. Epigenetic Effects and Molecular Mechanisms of Tumorigenesis Induced by Cigarette Smoke: An Overview. Journal of Oncology. Volume 2011. Ziecha, D. Francob, R. Pappac, A. Panayiotidisd, M.Reactive Oxygen Species (ROS) Induced genetic and epigenetic alterations in human carcinogenesis, Mutation Research, 2011.

Obrigada!!!

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