REPARACIN Los organismos vivos tienen la capacidad de reparar tejidos que han sido daados por diversas causas.

En animales primitivos, los tejidos daados son reemplazados en su totalidad por elementos iguales a los perdidos, recuperndose la arquitectura tisular en forma completa. As, algunos equinodermos como la estrella de mar pueden reproducir uno de sus brazos en forma total. En el ser humano, e isten dos mecanismos para reparar tejidos! la regeneracin y la cicatrizacin. Estas alternativas de raparaci"n dependen principalmente del potencial proliferativo que presentan las c#lulas de los tejidos afectados. En la regeneracin, el tejido daado es reemplazado por elementos iguales a los originales, en la cicatrizacin, en cam io, el tejido daado es reemplazado por tejido !i roso. En m"ltiples ocaciones, coe#isten am os mecanismos en la reparacin de un rgano o tejido.

$e acuerdo a su potencial proliferativo, los tejidos se clasifican en los siguentes tipos! a$ %& iles o de renovaci"n continua! epidermis, epitelio de las mucosas, tejido hematopo%#tico, tejido linfoide, etc. $ Esta les o de renovaci"n lenta o espordica! glndulas endo % e ocrinas, hgado, pncreas, endotelios, etc. c$ Permanentes o no renovables! sistema nervioso, m&sculo cardaco, cristalino. El comportamiento de las c#lulas en cuanto al ciclo celular difiere de acuerdo a estos tipos de tejido. En los tejidos lbiles las c#lulas, al terminar la mitosis, pueden continuar en ciclo o salir desde '( a un estado diferenciado de corta duraci"n. Aquellas de los tejidos estables estn en ') *diferenciadas+ pudiendo reingresar a '( % , si son adecuadamente estimuladas. -inalmente, las c#lulas de tejidos permanentes estn en un '. irreversible. La ma%ora de las poblaciones de c#lulas diferenciadas de los vertebrados conforman tejidos lbiles % estables. ,u renovaci"n puede ser a trav#s de dos mecanismos! a+ pueden formarse por duplicaci"n simple de c#lulas diferenciadas e istentes que se dividen originando un par de c#lulas hijas del mismo tipo *Ej. hepatocitos, c#lulas endoteliales+ % b+ pueden ser generadas de c#lulas stem relativamente indiferenciadas por un proceso que involucra un cambio de fenotipo celular *Ej. epidermis, tejido hematopo%#tico+. En condiciones normales, la velocidad de recambio vara entre tejidos lbiles % estables! es rpida en los primeros % lenta en los segundos. Algunos tipos celulares, que han sido generados en un n&mero apropiado durante la embriog#nesis, se retienen a lo largo de toda la vida adulta. /ertenecen a los tejidos permanentes, cu%as c#lulas no se dividen % por lo tanto no pueden ser reemplazadas cuando se pierden. Las c#lulas nerviosas, musculares cardacas % del cristalino forman tejidos permanentes. En las dos primeras e iste un recambio de material citoplasmtico, en el cristalino las protenas son las mismas que e istan en la vida intrauterina. La renovaci"n celular debe estar finamente balanceada. Los mecanismos que mantienen el control homeosttico de la renovaci"n tisular son complejos % multifac#ticos. El estudio

de la regeneraci"n heptica ha aportado conocimientos al respecto. En ratas sometidas a una hepatectoma parcial, se ha observado que el peso total del hgado se recupera dos semanas despu#s de haber e trado quir&rgicamente dos tercios de la masa heptica. En este caso se ha descrito la presencia de un factor estimulador de la regeneraci"n en la sangre del animal hepatectomizado. La naturaleza de este factor est a&n en debate. En el hgado e isten normalmente una gran cantidad de c#lulas tetraploides, detenidas en '.0 , las cuales entran rpidamente en mitosis. 1gualmente, aquellas que estn en '.( inician la sintesis de $2A para entrar posteriormente a 3. $e esta manera se inicia una activa proliferaci"n celular que restaura la masa tisular perdida. Adems cada c#lula crece en tamao contribu%endo as a la recuperaci"n de del peso normal del "rgano. 4n factor importante en la regeneraci"n es la mantenci"n del balance entre los distintos tipos celulares que conforman un "rgano. As, por ejemplo, la regeneraci"n heptica involucra, adems de los hepatocitos, a los otros tipos celulares presentes en el hgado, inclu%endo c#lulas endoteliales que limitan los sinusoides, macr"fagos *c#lulas de 56pffer+ % fibroblastos presentes en escasa cantidad. Estos &ltimos estn encargados de formar el tejido conjuntivo que corresponde al estroma del "rgano. 7odos estos tipos celulares tienen capacidad proliferativa, por lo tanto, en la regeneraci"n heptica, debe e istir un fino balance para mantener constante el n&mero relativo de cada uno de ellos. Este balance se mantiene por mecanismos poco conocidos. En algunas situaciones en las que un componente celular sufre un dao que impide su regeneraci"n se observa la p#rdida de este equilibrio. 7al es el caso de la cirrosis heptica producida por alcoholismo cr"nico o por into icaci"n repetida con tetracloruro de carbono.

En el primer caso, los hepatocitos, continuamente daados por el alcohol, son incapaces de regenerar apropiadamente. Los fibroblastos toman ventaja % se produce un reemplazo del par#nquima tisular por tejido fibroso. Este tejido persiste a&n cuando el t" ico sea retirado. '. Reparacin en tejidos l& iles y esta les. Los tejidos lbiles % estables, reparan por regeneraci"n siempre % cuando la injuria no ha%a daado en forma importante al estroma % las c#lulas no daadas se encuentren en buen estado de salud. As por ejemplo, la reparaci"n heptica por regeneraci"n es posible despu#s de infecciones

virales, e injuria t" ica leve. En casos de un absceso heptico * se rompe el estroma+ o en el alcoh"lico cr"nico *los hepatocitos estn daados+ la reparaci"n es por cicatrizaci"n. 7al como se ha dicho, la regeneraci"n puede ser a trav#s de la duplicaci"n simple de c#lulas diferenciadas o bien dependiente de c#lulas stem. 8eremos un ejemplo de cada uno de estos mecanismos! 'a$ Regeneracin a tra()s de la duplicacin simple de c)lulas di!erenciadas. Ejemplo* (asos sangu+neos. A lo largo del sistema vascular, las c#lulas endoteliales retienen la capacidad de renovaci"n % crecimiento. Estas c#lulas tienen una vida media bastante larga, de meses e incluso aos, sin embargo en las zonas de bifurcaci"n de vasos, especialmente donde ha% turbulencias que las daan, su recambio es ms alto. 7ambi#n son capaces de generar nuevos vasos en zonas de reparaci"n de tejidos. Los nuevos vasos se originan en la microvasculatura especialmente capilares % v#nulas en un proceso denominado angiog#nesis % en respuesta a seales especficas. Las c#lulas endoteliales que van a formar un nuevo vaso, pro%ectan seudopodios en direcci"n transversal guiando a las nuevas c#lulas que forman un brote inicialmente s"lido que luego adquiere un lumen. 9uando este vaso se une a otro, se establece la circulaci"n sangunea. Estudios efectuados en cultivos de c#lulas endoteliales en ausencia de otros tipos celulares % de sangre, se ha observado que la neoformaci"n de vasos no es influenciada por el flujo o presi"n sanguneas. 1n vivo, diversos estmulos del tejido circundante tales como hipo ia, presencia de tejido daado, infecciones, neoplasias malignas e irritantes locales pueden estimular la neoformaci"n de vasos. Esta estimulaci"n inclu%e seales independientes que conducen a la secresi"n de proteasas *por ej. factor activador del plasmin"geno+ las que rompen la membrana basal % de factores que estimulan la migraci"n % proliferaci"n de estas c#lulas *-'-, 7'- % :, E'-, 1L;(, 72-+. Algunas de estas seales parecen ser independientes entre s, otras como el -'- pueden estimular simultneamente los tres componentes de la respuesta endotelial % actuar tambi#n sobre otras c#lulas.

' $ Regeneracin a tra()s de c)lulas stem. Ejemplos* epidermis y m)dula sea. La renovaci"n a trav#s de este mecanismo vara en distintos tejidos % en ella influ%e tambi#n la estructura o geometra de este. Las c#lulas stem pueden dividirse indefinidamente durante la vida del organismo. 9uando se dividen, una c#lula hija permanece como c#lula stem % la otra se dirige hacia un estado de diferenciaci"n terminal en el cual pierden la capacidad de dividirse. Las c#lulas stem estn <determinadas< para producir un s"lo tipo de c#lula diferenciada *unipotente+ unos pocos tipos de c#lulas diferenciadas *oligopotentes+ o m&ltiples tipos celulares *pluripotentes+. En la epidermis, las c#lulas estn ordenadas constitu%endo una capa basal donde ocurren las mitosis, una espinosa con m&ltiples desmosomas % filamentos de queratina, una granular con c#lulas que comienzan a perder el n&cleo % organelos citoplasmticos % una capa c"rnea. Esta &ltima est constituida por c#lulas muertas que se descaman continuamente. Las c#lulas stem estn en la capa basal % su progenie transita en direcci"n perpendicular a la superficie de la piel sufriendo los procesos de diferenciaci"n previamente descritos.

Las c#lulas que proliferan en la capa basal % que por lo tanto reconstitu%en el tejido perdido, inclu%en a las c#lulas stem % a su progenie inmediata ubicada en las capas basales. Entre los mecanismos que regulan la multiplicaci"n % diferenciaci"n se ha descrito el contacto fsico celular con la membrana basal el cual estara regulado por calcio. ,i la c#lula contacta membrana basal se divide, si se desprende, inicia su diferenciaci"n. )tros factores que influ%en son factores de crecimiento de acci"n local. /or otro lado, el grosor de la epidermis influ%e en la intensidad proliferativa de la capa basal. ,i se descama las capas superiores de la epidermis, las c#lulas basales inician una activa proliferaci"n hasta restaurar el tejido perdido. En m#dula "sea, e isten c#lulas stem pluripotentes que dan origen a c#lulas stem comisionadas o progenitoras las cuales, por influencia de factores de crecimiento % hormonas, originan unidades formadoras de colonias que se diferencian originando las distintas lineas celulares pertenecientes al tejido hematopo%#tico. El proceso est regulado principalemente por la interleuquina = *1L;=+ que act&a sobre c#lulas stem, c#lulas progenitoras % c#lulas diferenciadas, por factores estimuladores de colonias o 9,- especficos para las diferentes lneas celulares o por la hormona eritropo%etina que estimula la diferenciaci"n hacia la formaci"n de gl"bulos rojos. Estas mol#culas son glicoprotenas sintetizadas por diversas c#lulas *c#lulas endoteliales, fibroblastos, macr"fagos % linfocitos+ que act&an en concentraciones bajas uni#ndose a receptores especficos en las c#lulas progenitoras. 7ambi#n estimulan funciones especiales en c#lulas %a diferenciadas. Al e istir un estmulo que surge de la destrucci"n o dao de este tejido hematopo%#tico, aumenta la concentraci"n de estas mol#culas reguladoras, produci#ndose la restauraci"n del tejido por regeneraci"n. Esto ocurre siempre % cuando la poblaci"n de c#lulas stem % las c#lulas del estroma no ha%an sido destrudas.