TINJAUAN PUSTAKA

Human Papillomavirus (HPV)

Sinta Sasika Novel1, Ratu Sa tri!, Sukma Nus"antara#
1

$a%asis"a &iolo'i, !(osen $ikro)iolo'i,

*akultas $atematika +an Ilmu Pen'eta%uan Alam Universitas Pa+,a+,aran, &an+un', In+onesia &iote-% .oor+inator, San+ia &iote-% (ia'nosis .entre, Santosa &an+un' International Hospital &an+un', In+onesia

A&STRAK Human Papillomavirus (HPV) termasuk ke dalam familia Papillomaviridae, kelompok virus dengan struktur kapsid ikosahedral tak-beramplop dan genom sirkuler dari DNA untai ganda. Penelitian di bidang molekular dan epidemiologi telah memperlihatkan bah a infeksi HPV dapat men!ebabkan kutil kulit, kutil kelamin, dan kanker leher rahim atau serviks. HPV diketahui memiliki "## genotipe !ang masing-masing diberi penomoran untuk membedakan satu dengan !ang lainn!a$ meskipun se%ara morfologi sama, se%ara genetis terdapat perbedaan dari setiap genotipe HPV. Kata kun-i/ epidemiologi, genotipe, HPV, kanker serviks, kutil, molekular

P0N(AHU1UAN Pada tahun &'(#-an, perkembangan teknik biologi molekular memudahkan deteksi ban!ak genotipe HPV.& Data tahun "##) menun*ukkan bah a HPV memiliki "## genotipe," tetapi baru &## !ang genomn!a sudah diisolasi dan urutann!a sudah lengkap.+ ,erdasarkan infeksi !ang diakibatkan oleh HPV, maka HPV dibedakan men*adi hr-HPV (high risk-berisiko tinggi) dan lr-HPV (low risk-berisiko rendah) .) HPV men!ebabkan beberapa *enis kutil !ang berbeda pada manusia, meliputi kutil kulit, kutil telapak kaki, kondiloma genital, dan faring. .,/ ,erbagai *enis isolat HPV lebih ban!ak men!ebabkan kelainan kulit0 dan beberapa HPV ban!ak dikatakan sebagai pen!ebab kanker.(,'
Tabel 1 5lasi6 kasi Papillomavirus &. Klasif kasi Lama 7rdo 8amil ia 9enu s Papovavirales Papovaridae Papillomavirus Human papillomavirus 7rd o 8am ilia 9en

(1) (2) Gambar 1 1orfologi HPV (&) pengamatan dengan menggunakan 231 (Transmission Electron Microscope) (") bentuk tiga dimensi HPV Sumber: (&) http4--medi%ine orld.org- (") http4-.hopkinsmedi%ine.org-

analisis dasar asam nukleat," dimasukkan ke dalam satu familia Papovaviridae berdasarkan kesamaan !ang dimiliki, !aitu (&) genom sirkuler dari DNA untai ganda dan (") struktur simetris ikoPapovavirales Papillomaviridae sahedral tidak beramplop.&&
Papillomavirus Human papillomavirus

KARAKT0RISTIK HPV

Pada tahun &'(#-an, teknik sequencing !ang menun*ukkan persamaan di atas terlalu umum untuk menun*ukkan suatu hubungan ." ;emua Polyomavirus memiliki ukuran genom . kb, sedangkan Papillomavirus memiliki ukuran genom ( kb. &" Polyomavirus dan Papillomavirus tidak memiliki kesamaan urutan asam amino, ke%uali satu segmen !ang homolog, !aitu gen 3. &+

HPV (Human Papillomavirus) berstuktur ikosahedral terdiri atas 0" kapsomer, tidak beramplop, berdiameter ).-.. nm .&# 9enom sirkuler dari DNA untai ganda, diameter ( kb. 5omposisi DNA &#: dan protein '#: (9b.&).&& N2$0NK1ATUR HPV Pada pertengahan tahun &'.#-&'/#, Papillomavirus dan Polyomavirus diamati menggunakan mikroskop elektron dan

K1ASI*IKASI HPV ,erdasarkan perbedaan-perbedaan tersebut, disimpulkan bah a

kedua virus membentuk keluarga terpisah. Papillomavirus !ang a aln!a dimasukkan ke dalam familia Papovaridae sekarang

digolongkan dalam familia Papillomaviridae !ang telah disahkan oleh <=2V (International Council on Taxonomy of iruses).&)

-1_l__t1CDK-193_vol39_no5_th2012 .iok.indd 1351

//16/5/2012 11::11:02:07 AM

.(K314#5 vol6 #4 no6 7, t%6 !81!

3 5

http4--ne s.softpedia.%om

TINJAUAN PUSTAKA
PV (Papillomavirus) memiliki beberapa tipe sesuai dengan spesies inang !ang ditumpangi, misaln!a, manusia@HPV (Human papillomavirus), kelin%i@ =?PV (Cottontail ra!!it papillomavirus), sapi, lembu@ ,PV ("ovine papillomavirus), dan tikus@1nPV (Mastomys natalensis papillomavirus).&" 5ini, dengan sistem klasi6 kasi baru, terbagi ke dalam beberapa genus, di antaran!a #lpha$papillomavirus, "eta$ papillomavirus% &amma$papillomavirus% Mu$ papillomavirus% 'u$papillomavirus% (i$papillomavirus% )elta$papillomavirus% dan *appapapillomavirus." 90N2TIP0 HPV Perkembangan teknik biologi molekular memudahkan deteksi ban!ak genotipe HPV. & Data tahun "##) menun*ukkan bah a HPV memiliki "## genotipe ," tetapi baru &## genotipe HPV !ang genomn!a sudah diisolasi dan urutann!a sudah lengkap. + HPV dibedakan dengan menggunakan nomor, misaln!a HPV-&&, HPV-&(, dan lain-lain . &/ 2ahun "##), 3.1. de Villiers dari +eference Center for Papillomaviruses, &erman Cancer +esearch Center di kota Heidelberg, Aerman, menegaskan bah a penentuan genotipe HPV baru, harus memenuhi s!arat (&) isolasi genom lengkap, (") menun*ukkan &#: keragaman urutan nukleotida pada gen >& !ang diisolasi dari semua genotipe HPV !ang telah diketahui, (+) mempublikasikan genotipe HPV baru, misaln!a H PV-(/.&)

pelepasan virion dari sel !ang terinfeksi . "# 9en 3. berperan sebagai mem!rane signalling% sedangkan saat sudah berada di dalam sel, gen 3. tersebut hilang karena diduga tidak berperan penting dalam proses transformasi sel.&# 9en 3/ dan 30 dianggap bertanggung *a ab atas ter*adin!a transformasi sel. &0 9en 3/ dan 30 merupakan gen !ang berperan penting dalam proses ter*adin!a kanker."&,"" 3/ dan 30 adalah gen-gen pengubah dari HPV !ang mampu membentuk kompleks dengan p?b dan p.+"+,") !ang memodi6 kasi siklus sel untuk mempertahankan inangn!a agar replikasi genom viral dan ekspresi gen dapat dilaksanakan.". >& dan >" bertindak sebagai gen !ang akan men!andi protein struktural partikel virus.&& Virion kemudian akan dilepaskan dan menginfeksi sel-sel !ang lain."# >& dan >" ini digunakan untuk mengidenti6 kasi kapsid protein HPV di dalam *aringan manusia sehingga dapat ditentukan tipe HPV-n!a.&#

90N2$ HPV 9enom HPV pada dasarn!a dapat dibagi dua bagian !aitu bagian !ang mengatur sintesis protein a al disebut gen 3, huruf B3C berasal dari kata early gene. ;elain gen 3, terdapat gen >$ huruf B>C berasal dari kata late gene , !ang berfungsi mengatur sintesis protein pen!usun struktur.&0 9en 3& dan 3" berfungsi untuk mengkode protein virus untuk replikasi DNA ekstrakromosomal dan men!empurnakan siklus hidup virus.&0 2anda adan!a HPV !ang berasosiasi dengan kanker serviks adalah hilangn!a ekspresi dari protein 3" virus. &( 9en 3) berperan dalam infeksi selan*utn!a ketika virion lengkap sedang dirakit dan tidak men!ebabkan ge*ala. Protein tersebut memegang peranan penting dalam pematangan (maturation) dan replikasi virus.&# Protein 3) *uga memengaruhi peluruhan sitoplasma pada *aringan sitokeratin dalam sel keratinosit manusia, !ang membantu

Gambar 2 Peta genom HPV-&/ (0'#. bp) dan HPV-&( (0(.0 bp) (a) 3&4 replikasi DNA (b) 3"4 replikasi DNA (%) 3)4 perakitan dan pelepasan (d) 3.4 sin!al membran (e) >"4 protein kapsid (f) >&4 protein kapsid (g) 3/4 berikatan dengan p.+ (h) 304 berikatan dengan p?b (i) 7?<&'

(1) (2)

Gambar 3 (&) >aring !ang terinfeksi lr-HPV (") 5util raksasa akibat infeksi lr-HPV pada kulit manusia Sumber: (&) .biomed%entral.%om (")

1R3HPV (LOW-RISK HPV) 9enotipe HPV-/ dan HPV-&& digolongkan sebagai lr-HPV."/-"( ,an!ak genotipe HPV !ang din!atakan *inak."' Papiloma laring pada anak-anak *uga disebabkan oleh HPV-/ dan HPV-&&. "0 Papiloma laring *arang ditemukan tetapi pertumbuhann!a bisa men!umbat laring dan harus dibuang berulang-ulang dengan operasi. Aenis ini pertama kali dikenal dengan nama kutil di tenggorokan pada sekitar abad &0 oleh Donalus, kemudian pada abad &', 1%5enDie memperkenalkan nama papiloma laring .+# Common warts (kutil umum) adalah kutil !ang sering ditemukan di tangan, tetapi dapat *uga mengenai daerah lain, seperti siku, lutut, dan tangan +&$ %ontohn!a HPV-& dan HPV-". Plantar warts (kutil plantar) ditemukan di telapak kaki dan biasan!a men!ebabkan n!eri saat ber*alan. ,lat warts (kutil gepeng) paling umum ditemukan di pipi dan dahi. &&

-1_l__t1CDK-193_vol39_no5_th2012 .iok.indd 352 //16/5/2012 11::11:02:08 AM

352

&enital warts atau kutil pada alat reproduksi pada pria dan anita. 5util kelamin dapat mun%ul dalam beberapa minggu sampai beberapa bulan setelah terinfeksi lr-HPV. ++ 5util terlihat seperti ben*olan ke%il, *uga dapat berkembang seperti kembang kol. &&
(2) (1)

;e%ara seluler, mekanisme ter*adin!a kanker serviks berkaitan dengan siklus sel !ang diekspresikan oleh HPV. Protein utama !ang terkait dengan karsinogen adalah 3/ dan 30. ,entuk genom HPV sirkuler *ika terintegrasi akan men*adi linear dan terpotong di antara gen 3" dan 3&. <ntegrasi antara genom HPV dan DNA manusia men!ebabkan gen 3"
Gambar 5 (&) Permukaan serviks !ang normal (") permukaan serviks !ang sudah terinfeksi hr-HPV Sumber: (&) http4--upload. ikimedia.org- (") http4-(2) (1)

. %an%ervi%.org.au-

TINJAUAN PUSTAKA
tidak berfungsi, *ika 3" tidak berfungsi akan merangsang 3/ dan 30 berikatan dengan gen p.+ dan p,? .+0 <katan antara 3/ dan p.+ akan men!ebabkan p.+ kehilangan fungsi sebagai gen tumor supresor !ang beker*a di fase 9&. 9en p.+ akan menghentikan siklus sel di fase 9&, tu*uan penghentian siklus sel adalah agar sel dapat memperbaiki kerusakan sebelum berlan*ut ke fase ;. 1ekanisme ker*a p.+ adalah dengan menghambat kompleks cdkcyclin+( !ang akan merangsang sel memasuki fase selan*utn!a sehingga ketika 3/ berikatan dengan p.+ akan men!ebabkan sel terus beker*a sehingga sel akan terus membelah dan men*adi abnormal. +' Aalur !ang digunakan p.+ melalui p"& !ang akan mela an aktivitas kompleks cdk$cyclin, karena itu inaktivasi p"& mengakibatkan *alur regulasi p.+ terganggu .)# ;edangkan 30 akan berikatan dengan p,?$ seharusn!a p,? berikatan dengan 3"8. 3"8 adalah gen !ang akan merangsang siklus sel melalui aktivasi proto-onkogen %-m!%, Nm!%.+0 < katan p?,-3"8 menghambat gen !ang mengatur sel keluar dari fase 9&. Aika 3"8 tidak terikat akan men!ebabkan 3"8 menstimulasi proliferasi sel.)# ;iklus sel !ang tidak terkontrol men!ebabkan proliferasi sel !ang melebihi batas normal sehingga sel tersebut berubah men*adi sel karsinoma .)&

S-%emati- o t%e Pro'ression rom HPV In e-tion to Invasive .an-er

Normal -ervi: S;uamous intraepit%elial lesion Invasi-e -an-er

&asal la<er &asement mem)rane (ermis 1o" 'ra+e Hi'% 'ra+e Grade 1 Grade 2 Grade 3

S;uamous epit%elium Super -ial =one $i+=one

Gambar 6 <nfeksi HPV pada epitel (a) HPV menginfeksi lapisam basal (b) HPV menginfeksi ke seluruh epitel (%) HPV men!ebar menembus lapisan basal+/ Sumber: Eoodman, =,, =ollins, ;<, Foung,>;. Nature ?evie s =an%er "##0$04&&-"". Gambar 4 5util pada alat reproduksi (&) alat reproduksi pria !ang terinfeksi HPV pada bagian penis dan skrotum (") alat reproduksi anita !ang terinfeksi HPV+"

HR3HPV (HIGH-RISK HPV) HPV-&/ dan HPV-&( dianggap sebagai hrHPV pen!ebab kanker."( 9enotipe hr-HPV di antaran!a HPV-&/, HPV-&(, HPV-+&, HPV-++, HPV-+., HPV-+', HPV-)., HPV-.#, HPV.&, HPV-.+, HPV-.., HPV-./, HPV-.(, HPV-.', HPV-/), dan HPV-/(.&0

Adan!a lesi merupakan salah satu pendorong ter*adin!a kanker.+) <nfeksi HPV ditandai dengan perubahan morfologi dan pembelahan sel !ang tak terkendali akibat per%epatan proliferasi dan terhambatn!a diferensiasi sel. ;ifat kelainan ada !ang tetap *inak dan ditandai dengan batas !ang tegas dengan *aringan normal.+.

-1_l__t1CDK-193_vol39_no5_th2012 .iok.indd 353//16/5/2012 11::11:02:09 AM

.(K314#5 vol6 #4 no6 7, t%6 !81!

TINJAUAN PUSTAKA (A*TAR PUSTAKA

1.
2.

>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>

1illigan ;9, Veerapraditsin 2, Ahamet ,, 1ole ;, 9raham ;V. Anal!sis of novel human papillomavirus t!pe &/ >ate m?NAs in di6 erentiated E&" %ervi%al epithelial %ells. Virolog! "##0$ +/#(&)4&0"-(&. ,ernard HG. 2he %lini%al importan%e of the nomen%latur, evolution, and taHonom! of human papillomaviruses. =lin Virol. "##)$+"4&-/. Iuna ?3, Allen ?A, 1oore E3, >u F, 1attu ?, Dunn ;2. Distribution of HPV genot!pes in "(" omen ith %ervi%al lessions4 eviden%e for three %ategoris of intraepithelial lesions based on morpholog! and HPV t!pe. 1od Pathol. "##/$"#4&/0-0).

3.
4.

;u i!oga <5. 2es human papillomavirus sebagai skrining alternatif kanker serviks. Available from4 http4--%erminduniakedokteran.indo.net.id $ "##/. Herrero ?, =astellsague J, Pa lita 1, dkk. Human papillomavirus and oral %an%er4 the international agen%! for resear%h on %an%er multi%enter stud!. A Nat =an%er <nst. "##+$'.("+)4&00"(+.

5.
6.

;!r*anen 5A. HPV infe%tions and oesophageal %an%er. A =lin Pathol. "##"$..(&#)40"&-(. Eright 2=, =oH A2, 1assad >;, 2 iggs >,, Eilkinson 3A. =onsensus guidelines for the management of omen ith %ervi%al %!tologi%al abnormalities. AA1A "##"$ "(0(&/)4 "&"#-"&".

1.

2. 7. 3.
4. 5.

Adami H7, 5uper H, Andersson ;7, ,ergstrom ?, Dil lner A. Prostate %an%er risk and serologi% eviden%e of human papilloma virus infe%tion4 a population-based %ase-%ontrol stud!. =an%er 3pidemiol, ,iomarkers K Prevention "##+$&"(')4(0"-.. ?osenblatt 5A, =arter AA, < asaki >1, 9allo a! DA, ;tanford A>. serologi% eviden%e of human papillomavirus &/ and &( infe%tions and risk of prostate %an%er. =an%er 3pidemiol, ,iomarkers K Prevention. "##+$&"(()40/+-(. Iheng I1, ,aker ==. Papillomavirus genome stru%ture, eHpression, and post-trans%riptional regulation. 8ront ,ios%i "##/$ &&4 ""(/-+#".. ,rooks 98, ,utel A;, 1orse ;A. 1ikrobiologi 5edokteran *ilid ".2er*4 Nani Eidorini. Aakarta4 ;alemba 1edika$ "##.. de Villiers 31. 2aHonomi% %lassi6 %ation of papillomaviruses. Pap ?ep "##&$ &"4 .0-/+. ?ebriov DV, ,ogdanova 3A, ,ulina 13, >uk!anov ;A. A Ne Planarian eHtra%hromosomal virus-like element reveled b! subtra%tive h!bridiDation. 1ol ,iol. "##"$+/4(&+-"#. de Villiers 31, 8auLuent =, ,roker 2?, ,ernard HG, Dur Hausen H. =lassi6 %ation of papillomaviruses. Virolog! "##)$ +")4 &0-"0. ,aseman A9, 5outsk! >A. 2he epidemiolog! of human papillomavirus <nfe%tions. =lini%al Virolog! "##)$ +"4 &/-"). 5ukimoto <, 5anda 2. Disple%ement of FF& b! di6 erentiation-spesi6 % trans%ription fa%tor h;kn-& a a%tivates the P /0# promoter of human papillomavirus 2!pe &/. Virolog! "##&$0.(&')4'+#"&&.

6.

7. 8.

9.

10. 1oto!ama ;, >adines-llave =A, Villanueva ;>, 1aruo 2. 2he role of human papilloma virus in the mole%ular biolog! of %ervi%al %ar%inogenesis. 5obe A 1ed ;%i. "##)$.#(&)4'-&'. 11. 2hierr! 8, ,enotmane 1A, Demeret =, 1ori 1, 2eissier ;, Desaintes 7. A genomi% approa%h reveals a novel mitoti% path
a! in papillomavirus %ar%inogenesis. =an%er ?es "##)$ /)4 ('.- '#+.

1.

Vo!les, ,A. 2he biolog! of viruses. ;ingapore41%9ra -Hill$ "##". Doorbar A. 2he papillomavirus life %!%le. =lini%al Virolog! "##)$ +"4 0-&.. 8iedler 1, 1Mller-HolDner 3, Viertler HP, dkk. High level HPV-&/ 3 K on%oprotein eHpression %orrelates ith redu%ed p?b-levels in %ervi%al biopsies. 8aseb "##)$ &-".. - and high-risk human papillomaviruses share the abilit! to target the p?, famil! member p&+# for degradation. PNA; "##.$ &#+(")4

12.

13.

14. Ihang ,, =hen E, ?oman A. 2he 30 proteins of lo

)+0-)".

15. >amikanra A, Pan I5, <saa%s ;N, Eu 2=, Paterson F. ?egression of established human papillomavirus t!pe &/ (HPV-&/) immortaliDed tumors in vivo b! va%%inia viruses eHpressing di6 erent forms of HPV-&/ 30
%orrelates ith enhan%ed =D(N 2-=ell responses that home to the tumor site. Virolog! "##&$ 0.("#)4 '/.)-/).

16. 1ikhailov A, Patel D, 1%=an%e DA, ?ieder =>. 2he 9" p+(-mediated stress-a%tivated %he%kpoint path
17.

a! be%omes attenuated in transformed %ells. =urr ,iol "##0$ &0("))4 "&/-(.

9 ein >, 9allo a! DA. 3 boH-dependent a%tivation of telomerase b! human papillomavirus t!pe &/ 3/ does not reLuire indu%tion of %-m!%. Virolog! "##&$ 0.(&.)4 0&'(-"#&.

18. Ho 9F, ,ierman ?, ,eardsle! >, =hang =A, ,urk ?D. Natural histor! of %ervi%ovaginal papillomavirus infe%tion in !oung omen. N3A1 &''($ ++((0)4 )"+-(. 19. 9iuliano A?, Harris ?, ;ed*o ?>, dkk. <n%iden%e, prevalen%e, and %learan%e of t!pe-spe%i6 % human papillomavirus infe%tions4 the !oung omenOs health stud!. A.<nfe%t. Dis. "##"$ &(/())4 )/"-'.
20.

1uPoD N, ,os%h 8J, de ;an*osQ ;, dkk. 3pidemiologi% %lassi6 %ation of human papillomavirus t!pes asso%iated

ith %ervi%al %an%er. N3A1 "##+$ +)((/)4 .&(-"0.

21. 1os%i%ki A,, Hills N, ;hiboski ;, dkk. ?isks for in%ident human papillomavirus infe%tion and lo
"''.-+##".
22. 23.

-grade sLuamous intraepithelial lesion development in !oung females. AA1A "##&$ "(.("+)4

;upri!atno ,, Amalia. Papiloma laring pada anak. ,agian <lmu 5esehatan Anak. Aakarta4 85G<-?;GPN Dr. =ipto 1angunkusumo$ "##). ;un =A, >iu A8, Eu D1, dkk. Viral load of high-risk human papillomavirus in %ervi%al sLuamous intraepithelial lesions. <nt A 9!ne%ol 7bstet "##"$ 0/4 )&-0. ,adash 1. 9enital Earts. G;A$ 3,;=7 Publ$ "##(. ?amos-e-;ilva 1, 7livera >H;, =astro 1=?, ALuino A1, =uDDi 2. "##(. Human papilloma virus and sLuamous-%ell %ar%inoma of the oral %avit!. A. 3g!pt Eoman Dermatol. .(&)4 ""-+.

24.

25.

26. =anavan 2P, Doshi N?. =ervi%al %an%er. Am 8am Ph!si%ian "###$ /&(.)4 &+/'-0/.

27. 1!ers 3?, 1%=ror! D=, Nanda 5, ,astian >, 1at%har D,. 1athemati%al model for the natural histor! of human papillomavirus infe%tion and %ervi%al %ar%inogenesis. Am. A. 3pidemiol. "###$ &.&(&")4 &&.(-0&. 28. Douglas A1. 9enital human papillomavirus infe%tion. A. <nfe%t. Dis. "##($ &(())4 +/"-'.
29.

?as*idi <, ;ulisti!anto H. Vaksin human papillomavirus dan eradikasi kanker mulut rahim. Aakarta4 ;agung ;eto$ "##0. ,heda A, =reek 53, Pirisi >. >oss of p.+ indu%es epidermal go th fa%tor reseptor promoter a%tivit! in normal human keratino%!tes. 7n%ogene "##($ "0(+&)4 )+&.-"+. =astellsaguQ J, 1unoD N. =ofa%tors in human papillomavirus %ar%inogenesis-role of parit!, oral %ontra%eptives and toba%%o smoking. A Nat =an%er <nst 1onograph "##+$+&4"#-(. ith p"& eHpression and %orrelates ith patient survival. =an%er

30.

31.

32. Holland 2A, 3lder A, 1%=loud A1, dkk. ;ub%ellular lo%alisation of %!%lin D& protein in %olore%tal tumours is asso%iated
"##&$'.4+#"-/.
33.

9oldie ;A, 5uhn >, Denn! >, Polla%k A, Eright 2=. Poli%! anal!sis of %ervi%al %an%er s%reening strategies in lo -resour%e4 %lini%al bene6 ts and %ost-ef e%tivess. AA1A "###$"(.4+&#0-&..

-1_l__t1CDK-193_vol39_no5_th2012 .iok.indd 354

//16/5/2012 11::111:02:10 AM

354

.(K314#5 vol6 #4 no6 7, t%6 !81!