Gygyszertan alapjai

dr. Molnr Gabriella

Egyetemi Gygyszertr Gygyszergyi Szervezsi Intzet 2013/2014

Gygyszertan alapjai
A gygyszer* olyan anyag vagy anyagok keverke, illetve olyan ksztmny, melyet betegsg megelzse, diagnosztizlsa, kezelse vagy lettani funkci fenntartsa, helyrelltsa, javtsa, mdostsa cljban emberi szervezetben vagy szervezeten alkalmaznak.

A gygyszer-hatstan (farmakolgia) az l szervezetek

s az l szervezetek mkdst befolysol anyagok (farmakonok=gygyszerek) kztt fellp klcsnhatsokat tanulmnyoz tudomnyg.

Klcsnhatsok tpusai Farmakodinmis gygyszer hatsa a szervezetre Farmakokinetikai gygyszer sorsa a szervezetben felszvds, megoszls, metabolizmus, kivlaszts

Farmakodinmia
Azokkal az esemnyekkel foglalkozik, melyeket a farmakon indt a szervezetben gygyszer hatsa, mechanizmusa Hol s hogyan hat? A gygyszerek hatsai lehetnek: 1. helyi hats alkalmazs helyn, loklisan ltalnos hats a szervezet minden rszben 2. terpis hats f hats, mely a legkifejezettebb formban rvnyesl mellkhats a kvnt hatsok mellett megjelen, nemkvnatos hats (A: farmakolgiai hatssal sszefgg/ ssze nem fgg, B: idioszinkrzis reakci; C: interakcik; D: minsgi hibk) toxikus hats egszsg megrontsval, let kioltsval jr nemkvnatos hats

Gygyszerek hatsmdja
A gygyszerhats alapfelttele a molekula s valamely sejtalkot kapcsoldsa. A klcsnhats eredmnyekppen biolgiai vlaszreakci alakul ki a szervezet rszrl.* A klcsnhats ltrejhet:

1. receptor endogn / exogn ligand interakci rvn 2. enzimaktivits befolysolsa

szubsztt (+) / inhibtor ()

3. nem specifikus kmiai ill. fizikai reakcik antacidok, ozmzist fokoz hashajtk, keltorok 4. antimetabolitok
szerkezeti analgok

A receptorok
Fajlagos szerkezet fehrje-makromolekulk. Helyk: sejtmembrnban citoszolban sejtmagban Elsdleges jeltvivk, a kmiai tpus kommunikci makromolekulris szerkezet tkapcsolhelyei. Felismerik a specifikus egyedi trszerkezettel rendelkez ligandumot klcsnhatsba lpnek a ligandummal szerkezetk megvltozik extracellulris informci intracellulris folyamatok

Receptor nagycsaldok:

1. Ionotrp receptor: nAch, GABA

2. G-fehrje kapcsolt receptorok: -, receptorok

3. Enzimkapcsolt receptor: inzulin

4. Sejtmag receptor: progeszeron

Receptor csaldok:
endogn ligand alapjn - cetilkolin, dopamin, adrenerg, szerotonin

Az informciramlsban szerepet vllalnak mg: 1. Ioncsatornk feszltsgfgg (neuronok, harntcskolt izmok) ligandfgg (K-, Na-, Ca csatornk stb)

2. Transzportproteinek kolintranszporter, K/Na pumpa, NA re-uptake transzporter 3. Msodlagos messengerek - cAMP, cGMP, foszfoinozitol-rendszer, Ca (harntcskolt izom), NO (agy, perifria).

Gygyszer receptor klcsnhats

Jellemzi: Elsdleges / msodlagos / harmadlagos Affinits
( receptorilis mutat)

a vegylet receptorhoz val ktdsnek mrtke

Specifits (receptor ligand kapcsolat jellemzje)

egy farmakon egy receptor

Szelektivits
egy farmakon tbb receptor, egy receptortpus

A gygyszer receptor klcsnhats eredmnye: Teljes biolgiai vlasz Agonista*: az endogn ligandhoz hasonl szerkezet Rszleges biolgiai vlasz parcilis agonista: teljes receptorteltettsg mellett sem alakul ki max. vlasz Ellenttes biolgiai vlasz inverz agonista: a receptor konstitutv alapaktivitst cskkenti A biolgiai vlasz hinya Antagonista*: ktdst nem kveti aktv esemnysor kompetitv / irreverzibilis

Dzis-hats grbk
A gygyszerek dzis-hats sszefggsre ltalban jellemz, hogy az adag nvelsvel arnyosan nvekszik a vegylet terpis hatsa. A maximlis hats elrse utn azonban az adagot hiba emeljk a terpis hats nem fokozhat csak a mellkhatsok.

Kompetitv reverziblis antagonista: - reverzibilisen ktdik ugyanahhoz a receptorhoz; - a kisebb affinits farmakonnal is kifejhet max hats, csak jelentsen nagyobb dzist alkalmazva Kompetitv irreverzibilis antagonista: - ers kmiai ktssel, vglegesen ktdik ugyanahhoz a receptorhoz hatsa csak a receptor lebontsval szntethet meg (igen ritka) - a kisebb affinits farmakonnal hats nem tudunk kivltani

Nem kompetitv antagonista: - az antagonista nem az agonista ktdsi helyhez kapcsoldik - a receptor vagy a msodlagos hrviv rendszerek egy bizonyos rszhez a normlis mkdst gtolja

Dzis-hats sszefggsek
ED50 (dosis efficians)=hatkony adag A vizsglt llatpopulci 50%-ban ltrehozza a kvnt hatst ez az adag LD50 (dosis letalis)=hallos adag A vizsglt llatpopulci 50%-a elpusztul ettl az adagtl Az tlagpopulcira vonatkoz hatst jellemzik. Terpis index = LD50/ED50* Minl nagyobb a terpis index rtke, annl biztonsgosabb a gygyszer. Alacsony terpis index gygyszerek esetn: kis dzis hatstalan, nagy dzis toxikus. Pl.: theophyllin, litium

Farmakonok klcsnhatsai
Szinergisztikus (+) - sszegzd - Potencroz Antagonisztikus ( ) A klcsnhats mechanizmusa szerint: Egyszer kmiai reakci (pl. sav-lg) Farmakokinetikai reakci (pl. antacidok) Farmakodinamikai reakci (pl. atropin- Ach) Kztes (pl. tetraciklin-Ca) Receptorilis szint klcsnhats: (ld. elbb) Kt anyag azonos kthelyrt vetlkedik: reverzibilis/irreverzibilis kompetitv Kt anyag nem azonos kthelyrt vetlkedik: nem-kompetitv

A gygyszerek nemkvnatos hatsai

A farmakonok receptorspecifitsa jellemzen nem nagy a szervezet klnbz terletein megtallhat receptorokon kifejtik hatsukat mellkhatsok
1. Toxikus mellkhatsok 2. Teratogn s mutagn hatsok 3. Idioszinkrzia s intolerancia 4. Allergis reakcik 5. Gygyszer tolerancia, tahifilaxia 6. Gygyszer dependencia ltalban adagfggk a farmako-toxikolgia trgyt kpezik a sejtek genetikai llomnyt krostjk egyes gygyszerekkel szembeni fokozott rzkenysg genetikai httrrel vagy anlkl elzetes szenzibilizlst kveten fellp immunreakcik a gygyszerrzkenysg cskkense a gygyszerrel szembeni fggsg

Paracelsus: minden anyag mreg csak az adag az, amely nem teszi mrgezv A gygyszerekre jellemz, hogy bizonyos adagban terpis hatst fejtenek ki, ennl nagyobb adagok esetben azonban toxikusak is lehetnek.

1. Toxikus mh. BI (biztonsgi index) minimlis letlis s a maximlis hatsos dzis hnyadosa 2. Teratogn mh. - magzatkrost hats, fejldsi rendellenessgek (ld. Contergam gy)
Humn teratogn gygyszerek s lehetsges hatsuk az els trimeszterben
Ksztmny, hatanyag Thalidomid Andrognek Cytostatikumok (alkilez mitosisgtlk) Folsavantagonista cytostaticumok A methotrexat hasznlt a mhen kvli terhessgek konzervatv kezelsre, de az esetleg szimultn ltrejtt intrauterin terhessgre nincs hatssal Antiepileptikumok Hydantoin-szrmazkok Trimethadion szrmazkok Valprotok Szintetikus sztrognek Orlis antikoagulnsok Lithium A-vitamin Isoretinoin (nagy adagban) Kbtszerek -hydantoin-tnetegyttes: mentlis retardci, microcephlia, facilis diszmorfizmus -jellegzetes facilis diszmorfizmus -facilis diszmorfizmus, velcszrdsi rendellenessgek vaginlis adenocarcinoma, lenymagzat masculinizcija (folsavval trstva kisebb a veszly). orr-, szem-, kz-, nyak-anomlia, cerebrlis hypoplzia, hydrocephalus szv- s nagyrfejldsi rendellenessgek, de a belltott alacsony szrumszintek minimlis kockzatot jelentenek szv- s nagyr fejldsi rendellenessgek, KIR rendellenessgek KIR rendellenessgek, koraszls, vetls, halvaszls Hats vgtagredukci, fl- s hallsi rendellenessgek, facilis hemangioma, vese- s szv rendellenessgek a lenymagzat maszkulinizcija multiplex rendellenessgek, intrauterin retardci, szvrremdszeri rendellenessgek intrauterin retardci, microcephalus, hydrocephalus, meningochele

Humn teratogn gygyszerek s lehetsges hatsuk a msodik s a harmadik trimeszterben Kumarinszrmazkok Nem-szteroid gyulladsgtlk (szaliciltok, indomethacin) Sulfonamidok Tetracyclinek Aminoglycosidok Bta-receptor-blokkolk Lithium Narkotikumok Benzodiazepinek Jdszrmazkok magzati hemorrhgia vrzsek, a ductus Botalli korai zrdsa, pulmonlis hypertensio hyperbilirubinmia a fogazat elsznezdse, a csontkpzds zavara sketsg, egyenslyzavarok intrauterin retardci, hypoglycaemia, bradycardia hypotonia, hyporeflexia lgzsdepresszi, megvonsi tnetek a thermoregulci zavara hypothyreosis

3. Idioszinkrzia Egyes emberek az tlagos npessggel szemben eltr vlaszt adnak bizonyos gygyszerekre. hipo- illetve hiperreaktivits

4. Allergia
Reakci tpusa I. Anafilaxis A reakci jellemzi - IgE ellenanyaggal valsulnak meg - His, LT, PG felszabadulst eredmnyez - Tnetei az rtgulat, dma, gyulladsos reakcik - Az allergn eltvoltsval a reakci gyorsan megsznik

II. Citolitikus

- IgG s IgM ellenanyaggal valsulnak meg - A komplement-rendszer aktivldik - ltalban a vrsejteket krostjk - Az allergn eltvoltsval a reakci nem sznik meg - IgG ellenanyaggal valsulnak meg - Antitest-antign komplex keletkezik - A komplexek az rfalban lerakdnak - szrumbetegsg - Tnetek: urtikria, lz, zleti fjdalom - Az allergn eltvoltsval a reakci gyorsan megsznik

III. Arthus

IV. Ksi

- A T-limfocitk s a makrofgok kzvettik - A szenzibilizlt sejtek az allergnnel tallkozva gyulladsos reakcit okoznak

5. Tolerancia Hosszabb adagolst kveten a gygyszer hatsa idben cskken, ugyanazt a hatst egyre nagyobb adagokkal lehet csak elrni. 6. Dependencia Fggsg...

Farmakokinetika
A gygyszer sorst kveti a szervezetben.* Folyamatai*: o (felszabaduls (liberatio)) o felszvds (adsorptio) o eloszls (distributio) o metabolizmus (metabolisatio) o kirls (excetio/ eliminatio)

Gygyszerbeadsi mdok
Enterlis
Orlis: tabletta, kapszula stb. oldat, szuszpenzi, emulzi Inhalcis Loklis Nincs first-pass metabolizmus
sublingualis rectalis

Parenterlis
Intramusculris Subcutan Intravns Intracutan Intraartris Intracardilis Intratheclis Intraarticulris

Farmakokinetika I.
Felszvds
A gygyszer bejutsa az alkalmazs helyrl vrramba. Befolysol tnyezk Gygyszer
Lipoid-vz megoszlsi hnyados - lipofil/ hidrofil PH - disszocicis konstans (Kd): ionizlt/ nem ionizlt Gygyszerforma, segdanyagok

Szervezet
Per os: GIT vrellts, felszn, tpllk jelenlte, kzeg kmhatsa, motilitsi zavarok Td:Vperc 100%; vr-leveg megoszlsi hnyados; rszecskemret (1-5 mcm) Br: j fellet (nagy lipoid-vz megolszlsi hnyados) s barrier egyben Parenterlis gygyszerbevitel gyors, egyenletes felszvds (IM; SC) IV adagolsnl nem beszlnk felszvdsrl!!! First pass metabolizmus (kivve szjreg, vgbl utols harmada)

Megoszls
A hatanyagnak a vrbl a hats helyre, azaz a szvetekbe jutsa.

Az eloszlst befolysol tnyezk: a kapillrisok permeabilitsa a szvetek vrelltsa, a perfzi sebessge a gygyszerek plazma- s szveti-fehrje ktdse a helyi pH eltrsek a transzportmechanizmusok fajti a klnbz szveti membrnok permeabilitsa

A szervezet vzterei: sszvztr: a testtmeg mintegy 60%-a (70 kg-s egyn esetn kb. 42 l) nk esetben kisebb vr: az sszvztr kb. 12%-a (42 l esetn kb. 5 l) intersticilis tr: az sszvztr kb. 25%-a (42 l esetn kb. 10 l) intracellulris tr: az sszvztr kb. 50%-a (42 l esetn kb. 20 l) zsrszvet: mennyisge vltoz, ltalban a fennmarad mennyisg nagy rszt teszi ki (az sszvztr kb. 12%-a) transzcellulris tr: a megmaradt kb 1%. A cerebrospinlis, a peritonelis, a pleurlis, a synovilis folyadk, a szem csarnokvize valamint az emsztnedvek tartoznak ebbe a kategriba.

Megoszls a zsr-vz terekben Megoszlsi trfogat (Vd)*:az a ltszlagos trfogat,melyben a gygyszer megoszlik (<5l vrben; <12l extracellulris trben; >12l intracellulris trben; sszvztr< kummulci zsrban(thiopental)/csontban(tetraciklinek))

Gygyszerek fehrjektdse I.
Az rplyban reverzibilisen ktdnek a farmakonok a vr makromolekulihoz albumin, globulin, transzferrin, cruloplazmin, glikoproteinek, lipoproteinek A ktds befolysolja a gygyszer tovbbi sorst. A kttt molekulk nem vesznek rszt a farmakolgiai hatsban A kttt s a nem-kttt (plazmban oldott) molekulk kztt dinamikus egyensly van. A ktdsi kapacits telthet a fehrjektds elnyjthatja a gygyszerhatst. A gygyszeradag nvelsvel a teltsi dzis elrse utn a hats ugrsszer nvekedse figyelhet meg. A kthelyek nem teljesen specifikusak, emiatt bizonyos esetekben tbb szer egyttes adsa esetn kompetici figyelhet meg. A nagyobb affinitssal ktd leszortja a ktsbl a kisebb affinitst, ezltal annak megn a farmakolgiai hatsban rszt vev mennyisge, ami lehet akr toxikus is.

 Metabolizmus
A vegylet kmiai szerkezett s fizikokmiai tulajdonsgai megvltoztat folyamat. ltalban - Kevsb hatkonny teszi, kivlasztsra elkszti, hidrofilebb teszi a farmakont - Kivtelelt kpeznek: prodrug-ok (levodopa)* egyes gygyszermolekulk, melyek hatkonyabb toxikusakk vlnak (paracetamol) rintett szervek: mj First pass metabolizmus Citokrm P450 enzimrendszer td, vese, placenta, blnylkahrtya, br

Metabolikus folyamatok: First pass metabolizmus preszisztms biotranszformci I. fzis reakcik Oxidci, redukci II. fzis reakcik Konjugci (enterohepatikus krforgs) Metabolizmust befolysol tnyezk Enzimindukci, pl.: carbamazepin, etanol, rifampicin, Enzimgtls, pl.: cimetidin, erythromicin Genetikai polimorfizmus pl.: gyenge hidroxilci , N-acetilz (farmakogenetika) Kor Szletskor alacsony aktivits renlis kivlaszt mechanizmusok mikroszmlis enzimek aktivitsa Ids korban Mj metabolizmus cskken Vese funkcik 65 ves ember 30%-kal, vente tovbbi 1-2%-kal cskkenek

 Kivlaszts
A gygyszerek teljes mrtkben tvoznak a szervezetbl, s ezltal hatsuk vglegesen megsznik. Renlis vizelet

- lehet pH fgg NaHCO3 ASA

- Biliris

- epe (< 1000Da) Szklettel rl Eneterohepatikus krforgs* - td A gzok vltozatlan llapotban rlnek. Befolysolja: lgzsi frekvencia tdkerings - testvladkok: verejtk, nyl Minimlis. - anyatej Lipidoldkony, nem ionizlt szerek.

-Egyb

Farmakokinetikai paramterek
Felezsi id (t1/2 ):az az id, mely alatt a gygyszer koncentrcija a szervezetben a felre cskken

Plazmakoncentrci (Cp)

Biolgiai hasznosthatsg (F)*: a beadott gygyszer szisztms keringsbe jutott hnyada Clearance (Clp): az a virtulis trfogat,melybl a farmakon idegysg alatt a kirl A gygyszeradagols megvlasztsnl fontos a megfelel dzis s az adagols periodicitsnak meghatrozsa. Css illetve a terpis sv (Cmax; Cmin) belltsa

Gygyszeradagols: F * D______ Clp * Cp adagolsi intervallum

A kvnt plazmakoncentrcinak bellst gyorstani lehet kezdeti, n. tmad adagok, bolusok alkalmazsval. Ezt addig kell alkalmazni, mg bell a steady state llapot, ugyanis a tmad adagok sszesge adja a telt dzist. Ezutn, a megfelel plazmaszint fenntartsra, napi fenntart dzisokat adagolunk, aminek mennyisge egyenl a naponta kirl gygyszermennyisggel. A terpis sv a fenntart gygyszeradagols clja, vagyis, hogy a plazmaszint nagyobb legyen, mint a Cmin de ne legyen magasabb, mint a Cmax.