SEGURIDAD DE FRMACOS

REACCIONES ADVERSAS A MEDICAMENTOS Tipo A: INTERACCIONES ENTRE FRMACOS, ALIMENTOS Y PRODUCTOS NATURALES Tipo B: REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD. FARMACOGENTICA Tipo C: TOLERANCIA Y ADAPTACIN Tipo D: CARCINOGNESIS Y TERATOGNESIS TOXICOLOGA FARMACOLGICA FARMACOVIGILANCIA

Mutagnesis
Mutacin: cambio en el genotipo de la clula que se transmite a su progenie ADN en proceso de replicacin es ms sensible Feto o embrin: TERATOGENIA Implicacin de genes reguladores del crecimiento: CARCINOGNESIS

Carcinognesis
Carcingenos genotxicos
Primarios Secundarios

Carcingenos epigenticos
Promotores Cocarcingenos Hormonas

Estudios in vitro e in vivo

Teratogenia
Malformaciones estructurales evidentes Factores
Frmaco Madre Etapa embarazo

SEGURIDAD DE FRMACOS
REACCIONES ADVERSAS A MEDICAMENTOS Tipo A: INTERACCIONES ENTRE FRMACOS, ALIMENTOS Y PRODUCTOS NATURALES Tipo B: REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD. FARMACOGENTICA Tipo C: TOLERANCIA Y ADAPTACIN Tipo D: CARCINOGNESIS Y TERATOGENESIS TOXICOLOGA FARMACOLGICA FARMACOVIGILANCIA

TOXICOLOGA FARMACOLGICA
Estudia la toxicidad producida por frmacos Difcil deteccin Farmacovigilancia Ensayos de toxicidad en animales
Toxicidad a dosis altas Mutagnesis, Carcinognesis, Teratognesis

MECANISMOS GENERALES DE TOXICIDAD INDUCIDA POR FRMACOS

Necrosis. Mecanismo de lesin directo Apoptosis o muerte celular programada Mecanismos:

Interacciones no covalentes
Peroxidacin lipdica Generacin de radicales de oxgeno txicos Modificacin de grupos sulfhidrilo Reacciones que producen deplecin de glutation

Interacciones covalentes

Interacciones no covalentes: Peroxidacin lipdica

Lpidos poliinsaturados
+++ metabolitos reactivos o radicales libres de oxgeno peroxiradicales lipdicos

Perxidos lipdicos

Cascada peroxidativa

Interacciones no covalentes: Generacin de radicales de oxgeno txicos

Generacin de radicales libres a partir de O2 Citotxicos directos o generacin de peroxidacin lipdica

Interacciones no covalentes: Modificacin de grupos sulfhidrilo

Grupos SH actividad actividad cataltica inactivacin enzimtica

GSH, protenas del citoesqueleto y Ca2+-ATPasas

Sustancias oxidantes o uniones covalentes

Interacciones no covalentes: Deplecin de glutation

Rotura del equilibrio GSH GSSG Deplecin de glutation (GSH) del 30% Muerte celular

Sistema de proteccin glutation-peroxidasa

Reaccin de la glutation-peroxidasa (GPX). Funciones:
1. OOH + 2 GSH GSSG + ROH + H2O 2. H2O2 + 2 GSH GSSG + 2H2O 3. Protena-S-S-R + 2 GSH Protena-SH + GSSG + HS-R

El GSSG formado se reduce por accin de la glutation-reductasa dependiente de NADPH:

GSSG + NADPH + H+ 2 GSH + NADP+

Interacciones covalentes

Frmaco-ADN Frmaco-protena Frmaco-pptido Frmaco-lpido Frmaco-polisacridos

Mutagnesis Otros mecanismos Ej. Amanita phalloides

Efectos txicos inducidos por frmacos: Hepatotoxicidad

Hepatotoxinas intrnsecas Hepatotoxinas idiosincrsicas Mecanismos muy variados:
Fase I: Formacin radicales, deplecin glutation, unin a ADN, protenas... Inmunolgicos: Haptenos Colestasis Ejemplo: Paracetamol

Efectos txicos inducidos por frmacos: Hepatotoxicidad

PARACETAMOL Conjugacin glucurnico y sulfato Oxidacin por CYP2E1 a N-acetilp-benzoquinona (NAPQ) y conjugacin con glutation

Efectos txicos inducidos por frmacos: Nefrotoxicidad

Flujo sanguneo: 1200 ml/min Frmacos en orina 100 veces ms concentrados Formacin metabolitos txicos
Alteracin de la filtracin glomerular Reduccin de la perfusin renal. AINEs Lesin directa por necrosis. Obstruccin por inmunocomplejos

SEGURIDAD DE FRMACOS
REACCIONES ADVERSAS A MEDICAMENTOS Tipo A: INTERACCIONES ENTRE FRMACOS, ALIMENTOS Y PRODUCTOS NATURALES Tipo B: REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD. FARMACOGENTICA Tipo C: TOLERANCIA Y ADAPTACIN Tipo D: CARCINOGNESIS Y TERATOGENESIS TOXICOLOGA FARMACOLGICA FARMACOVIGILANCIA

FARMACOVIGILANCIA
Evaluacin de la eficacia: efecto del medicamento en condiciones ptimas Evaluacin de la efectividad: condiciones de uso habitual Estudios post-comercializacin
FARMACOVIGILANCIA es la actividad de la salud pblica destinada a la identificacin, cuantificacin, evaluacin y prevencin de los riesgos asociados al uso de medicamentos una vez comercializados

Identificacin
Organizacin Mundial de la Salud Sistema Espaol de Farmacovigilancia de medicamentos de uso humano
Coordinador: Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios Centros Autonmicos de Farmacovigilancia Profesionales sanitarios

Fuentes variadas:
Notificacin espontnea Estudios postcomercializacin Desarrollo clnico y preclnico, bases de datos, literatura...

Identificacin
Notificacin espontnea Programa de notificacin espontnea de reacciones adversas a medicamentos. Deteccin de seales postcomercializacin Base de datos: Farmacovigilancia Espaola De Reacciones Adversas: FEDRA
Profesional sanitario Mdico de familia Mdico otra especialidad Farmacutico Enfermero Otros Total Ao 2005 3.036 (35%) 2.920 (34%) 2.189 (25%) 275 (3%) 187 (2%) 8.607 (99%) Ao 2006 3.672 (36%) 3.264 (32%) 2.711 (26%) 320 (3%) 309 (3%) 10.276 (100%)

Cuantificacin
Estudios descriptivos
Serie de casos Observacionales

Estudios analticos
Ensayos clnicos Observacionales
Casos y controles Cohortes con grupo control

Evaluacin y Prevencin