Inmunologa

Tema 8: El complemento

Antonio Ortega Jimnez

El Complemento
1.-Introduccin El complemento es un conjunto de protenas del suero que se activan en cascada favoreciendo la destruccin de microorganismos invasores. Todos lo tenemos. En condiciones normales e mueven por el torrente sangueno, pero en su forma inactiva. Cuando hay una infeccin se activan en cascada. Las funciones que tienen son mltiples, gracias a que las fracciones de las protenas hidrolizadas adquieren nuevas propiedades Eliminar microorganismos Eliminan complejos inmunes (antgeno-anticuerpo) Potencian la inflamacin Son de las primeras barreras defensivas. Son innatas, presentes desde el nacimiento, y no dependen de la presencia de antgenos: siempre estn ah, esperando a su activacin. Se activan en cascada, de forma coordinada Lugares de sntesis: hgado, monocitos, clulas epiteliales digestivas. Fueron descubiertas por Jules Bordet a principios de siglo XX. El descubri que los anticuerpos solo actuaban en presencia de suero fresco. Algo habr en el suero que facilite la accin de los anticuerpos. A eso le llamo alexina y fue premio nobel de 1919 Paul Elrich lo denomina complemento porque complementa a los anticuerpos. Son termolbiles, as que pierden su poder ltico al calentar el suero, en concreto a 56C durante media hora. Hay 4 funciones del complemento que nos protegen de la infeccin I) Opsonizacin. Las protenas del complemento activadas se unen covalentemente a la superficie del patgeno y facilitan su fagocitosis por macrfagos con receptores de las protenas del complemento. C3b, el fragmento liberado por la C3 convertasa, y C4b son las ms importantes. Macrfagos y neutrfilos poseen receptores para ellas. La opsonizacin facilita la generacin de la respuesta inmune adaptativa, porque facilita la fagocitosis del patgeno por parte de APC. El complemento coestimula al linfocito B. APC tienen receptores de membrana del complemento. II) Quimioatrayentes: Las fracciones pequeas de las protenas, como C5a, atraen fagocitos, neutrfilos y eosinfilos hacia el foco. C2a y C5a aumentan la permeabilidad vascular y C3a aumenta la desgranulacin de los mastocitos. Ataque a la membrana MAC: Los componentes finales efectores forman el complejo de ataque a la membrana y agujerean la membrana del patgeno, destruyndolo. Los componentes son: C5b, C6, C7, C8 y C9. Proinflamatorio: Potencia la inflamacin gracias a que algunos fragmentos pequeos son anafilotoxinas: C3a, C4a y C5a.

III)

IV)

-No solo se activa con organismos infecciosos, tambin con clulas moribundas, por lo que participa en la limpieza del organismo y previene la generacin de enfermedades autoinmunes. -Regulan la respuesta humoral y eliminan inmunocomplejos circulantes.

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2.-La nomenclatura de las vas de activacin y sus componentes Tienen 3 vas de activacin: clsica, lectinas y alternativa Va alternativa: La va alternativa es ms antigua filogenticamente pero fue descubierta despus Sus componentes se denominan factores B y C. Va clsica: Los de la va clsica se denominan con la letra C y un subndice numrico C1 tiene 3 subunidades q, r, s. Cuando llevan una rayita encima son muy activas. Se rompen en fracciones /a fragmentos pequeos /b fragmentos grandes Cuando el fragmento es inactivo va precedido por la letra i Va de las lectinas: se denominan MASP-1 y MASP-2. Las clulas diana debern tener receptores del complemento, designados CR1, CR2, CR3, CR4 (complement receptor) Son elementos muy potentes en la defensa por lo que estn muy controladas. Si se activan sobre la clula del husped, las destruye. Hace falta tener un estricto control. Para ello, el husped tiene en sus clulas protenas de membrana reguladoras del complemento que bloquean su activacin sobre las clulas propias: El complemento discrimina lo propio de lo extrao. Los anticuerpos ms activadores son IgG e IgM Los genes que codifican las protenas del complemento se encuentran en el brazo corto del cromosoma 6, muy cerca del complejo mayor de histocompatibilidad. 3.-Las vas de activacin del complemento y su inicio El organismo ha ideado 3 vas de activacin del complemento, que dependen de diferentes molculas, pero convergen en el mismo grupo de protenas del complemento efectoras. Todas tienen en comn que el contacto con el patgeno se amplifica por la respuesta en cadena. Unas hidrolasas son sustrato de otras, y al sufrir su accin se activan, activando a las siguientes. La va de las lectinas se activa gracias a la unin de lectina de unin a manosa (MBL) y ficolinas a carbohidratos de la superficie de los patgenos que contengan manosa. La va alternativa se va a activar cuando entran gran cantidad de agentes patgenos como veneno de serpiente. La va clsica se activa por la mediacin de C1q que se une a la superficie del patgeno, de tres formas diferentes. Se puede unir a) a componentes bacterianos directamente como el cido lipoteicoico. b) a la protena C reactiva (protena de fase aguda), que se encuentra unida a residuos de fosfocolina bacterianos como el polisacrido C, de ah su nombre. c) A complejos inmunes antgeno anticuerpo, la ms importante. Todas las reacciones tempranas generan una fraccin grande sern proteasa y un fragmento pequeo que difunde y acta como quimioatrayente. Convergen en la C3 convertasa, una fraccin muy activa. C3 convertasa se une a la superficie del patgeno y divide C3 para generar grandes cantidades de C3b y C3a.

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-C3b

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Es opsonizante, se une al patgeno y facilita la fagocitosis gracias a que los fagocitos tienen receptores de C3b Se une a C3 convertasa para formar la C5 convertasa, que genera los fragmentos C5a (potente inflamatorio) y C5b (propaga las reacciones tardas: inicia el complejo de ataque a la membrana). Se provoca la inflamacin, opsonizacin y lisis de agentes patgenos. Activacin de la va clsica del complemento Comienza con el C1. Es una protena con fraccin fibrilar y globular. Tiene forma de paraguas invertido o de tulipanes al revs. Activa al complemento por la unin a complejos antgenoanticuerpo. Por ejemplo, cuando se produce una respuesta humoral a expensas de IgG e IgM, pero tambin se activa con anticuerpos naturales IgM, nada ms producirse la infeccin, cuando IgM se une al patgeno y an no ha habido respuesta humoral especfica. La unin de C1q a un pentmero de IgM o un par de IgG sobre el patgeno activa a C1q. Esto activa a C1r, que se separa y activa a C1s, una proteasa de serina. C1q C1r C1s. C1s activa hidroliza C4 en C4a y C4b. C4b se une a la superficie microbiana y acta como opsonina. C1s tambin hidroliza C2 en C2a y C2b. C2a es el fragmento grande. C2b se puede unir a C4b, que se hallaba en la membrana y forma el complejo C4b2b, que conforma una C3 convertasa activa. Esto dispara la hidrlisis de C3, se rompe dando grandes cantidades de C3a y C3b. C3b puede unirse a la membrana y funcionar como opsonina. La rotura de C4 expone un enlace tioster activo. C4 lleva cadenas alfa, beta, gamma. En la protelisis, la cadena alfa deja al descubierto un tioester, normalmente oculto. Este enlacetioster se desestabiliza y degradar la protena a no ser que se una a los grupos en la superficie de la clula del patgeno. Si se une por error a una de nuestras clulas, la protena se degrada y no funciona, para proteger al husped. Este enlace tioster tambin est presente en C3, y funciona de la misma manera. Activacin de la va de las lectinas La citoquina 6 no solo da inflamacin sino que en el hgado activa las protenas de la fase aguda, entre ellas la lectina de unin a manosa. Se libera cuando un antgeno lleva en su pared manosa o N-acetilglucosamina, que reconocen la lectina de unin a manosa y la ficolina respectivamente. Ambas recubren al patgeno, facilitando la fagocitosis y atrayendo Opsoninas. Adems tiene la misma estructura que C1q, y se pueden unir a las protenas MASP (MLB associated serine proteases), anlogos funcionales de C1s y C1r, pues son tambin serinproteasas que pueden hidrolizar C4 y C2. As tambin se consigue el complejo C4b2b en la membrana del patgeno, igual que en la clsica. Ambas vas convergen. NOTA: a diferencia de en la va clsica, en la va de las lectinas no participa C1q, sino unos anlogos funcionales que directamente activan C4 y C2. La va clsica exige en sus 3 mtodos que C1q se una al patgeno, ya sea directamente, por medio de la protena C reactiva, o unindose a anticuerpos IgG e IgM en la membrana del patgeno. Activacin por la va alternativa

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Se puede activar espontneamente por la entrada de patgenos. Es ms antigua filogenticamente. Se activa por vegetales, veneno de cobra, tripsina, etc. C3 puede escindirse sola con la unin al patgeno, e incluso sin patgeno se escinde en tasa baja o basal. El cambio conformacional sufrido por C3b, que ahora est unido a la membrana deja libre el dominio de unin al factor B. El factor B unido se escinde por el factor D (el factor D hidroliza al B), liberando Ba y Bb, que permanece unido a C3b. C3bBb es la C3 convertasa de la va alternativa, como C4b2b en la clsica. Su funcin es escindir ms molculas de C3 y amplificar la produccin de C3b y C3a. C3b producido en la va clsica tambin puede unirse al factor B, no se distingue el origen: la va alternativa funciona como un amplificador. Si C3bBb se forma en la membrana del husped se degrada por la accin de protenas reguladoras de la membrana del husped. C4b y C3b son anlogos estructurales, de la misma manera que C2b y Bb, por lo que los complejos C4b2b y C3bBb son anlogos, de hecho, ambos son C3 convertasas. Ambos pueden unir otro fragmento de C3b, que ellos mismos hayan generado, para formar la C5 convertasa, que hidroliza el C5 dando inicio a la formacin de complejo de ataque a la membrana y una potente inflamacin mediada por C5a. = = + = En comn Por el camino generan pequeas fracciones que tambin tienen funciones, como atraer por quimiotaxis, opsonizar, proinflamatoria, etc. I) Opsonizacin. Las protenas del complemento activadas se unen covalentemente a la superficie del patgeno y facilitan su fagocitosis por macrfagos con receptores de las protenas del complemento. C3b, el fragmento liberado por la C3 convertasa, y C4b son las ms importantes. Macrfagos y neutrfilos poseen receptores para ellas. La opsonizacin facilita la generacin de la respuesta inmune adaptativa, porque facilita la fagocitosis del patgeno por parte de APC. El complemento coestimula al linfocito B. APC tienen receptores de membrana del complemento. II) Quimioatrayentes: Las fracciones pequeas de las protenas, como C5a, atraen fagocitos, neutrfilos y eosinfilos hacia el foco. C2a y C5a aumentan la permeabilidad vascular y C3a aumenta la desgranulacin de los mastocitos. Ataque a la membrana MAC: Los componentes finales efectores forman el complejo de ataque a la membrana y agujerean la membrana del patgeno, destruyndolo. Los componentes son: C5b, C6, C7, C8 y C9. Proinflamatorio: Potencia la inflamacin gracias a que algunos fragmentos pequeos son anafilotoxinas: C3a, C4a y C5a.

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Adems, las tres vas confluyen en la formacin de C3 convertasa, que hidroliza C3 para que se forme C5 convertasa. sta desencadenar la formacin del complejo de ataque a membrana. 4.-El complejo de ataque a la membrana

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C5 se hidroliza y da C5a y C5b. C5a es una pequea fraccin que difunde y tiene un gran poder inflamatorio, quimioatrayente y de permeabilidad vascular. C5b se une a las protenas del complemento que se encuentran en la membrana y tiene capacidad de unirse a C6 y C7. C7 es hidrfobo y se inserta en la bicapa. Juntos se separan de la C5 convertasa y forman el complejo C5b, 6, 7 anclado. Se une C8, con otro dominio hidrfobo que se inserta. El C8 en el complejo prematuro C5b, 6, 7, 8 tiene la capacidad de unir a C9, una protena srica que polimeriza y forma el poro del complejo de ataque a la membrana. Este poro, similar al formado por las perforinas de las NK y T CD8, crea un desequilibrio osmtico que destruye al patgeno.

5.-Regulacin y enfermedad autoinmune Qu pasara si las protenas del complemento se activaran sobre las clulas del husped? Llevamos protenas reguladoras que nos protegen del complemento y evitan que eso ocurra. El factor H El DAF El factor inhibidor de C1 El CR1. Cuando una C3 convertasa asienta sobre clulas del husped bloquean las vas porque desplazan a Bb e inactivan a C3b. Impiden la formacin del complejo de ataque a la membrana. Factor inhibidor de C1 C1 inhibidor se une a C1s e impide que contine activando. La ausencia de esta protena da el edema de Quinke. El C1 inhibidor nos protege de la va clsica porque desplaza a C1s y C1r La enfermedad da inflamacin en tejidos blandos como la cara o la garganta.

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Protena H La protena H bloquea la C3 convertasa de la va alternativa (C3bBb) porque desplaca a Bb. El dficit de esta protena da glomerulonefritis membranosa. DAF (factor acelerador de descomposicin) o CD55 y CR1 Desplazan a Bb del complejo C3bBb, cuando se forman en la membrana de clulas del husped. Su ausencia da hemoglobinuria paroxstica nocturna. Esta enfermedad va a brotes, que se dan cuando tengo infeccin porque se desencadena el complemento. Factor I El factor I es una protena que rompe C3b cuando est unido a CR1, protena H, o MCP (cofactor de membrana de protelisis o CD46) generando iC3b. CD59 o Pronectina Impide la unin de C9 a C8. Inhibe la formacin del MAC. Protena S Inhibe la insercin del complejo C5b, 6, 7 a travs de C7. Inhibe la formacin de MAC Properdina o factor P Acta en la membrana de los patgenos y estabiliza el complejo C3bBb (C3 convertasa)

6.-Los receptores de complemento Se encuentran en la membrana de los macrfagos y neutrfilos (fagocitos) y reconocen protenas del complemento unidas a patgenos. Son la otra cara de la funcin de opsonizacin que ejerce el complemento. CR1 reconocen sobre todo C3b y C4b, y permiten que los fagocitos acten fagocitando al patgeno. C5a es reconocido por receptores acoplados a protenas G que produce sealizacin celular y permite la fagocitosis.

CR2, CR3 y CR4 reconocen formas inactivadas de C3b anclado a la membrana del patgeno favoreciendo la fagocitosis. CR2 en linfocitos B que reconocen C3dg potencian la respuesta humoral.

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Referencias bibliogrficas

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Murphy, Kenneth et al. (2009). Captulo 2: Inmunidad innata. Inmunobiologa de Janeway. 7 edicin. Mxico Abbas pp 330-336