Bioqumica gentica

Dra. Nicte Xelhuantzi Arreguin

cidos nucleicos Los cidos nucleicos (ADN y ARN) son macromolculas formadas por secuencias de nucletidos que los seres vivos utilizan para almacenar informacin.

El genoma es la totalidad de la informacin gentica que posee una especie.

Comprende el DNA que se encuentra en el ncleo, organizado en cromosomas, y el genoma mitocondrial.

El genotipo se refiere a la informacin gentica que posee un organismo en particular.

El fenotipo se refiere a la expresin del genotipo bajo la influencia del medio.

Un gen es una secuencia de nucletidos de DNA (o RNA) que contiene la informacin necesaria para la sntesis de una protena.

Un alelo es cada una de las formas alternativas que puede tener un gen

Al ser la mayora de los mamferos diploides estos poseen dos cromosomas, uno de ellos procedente del padre y el otro de la madre. Cada par de alelos se ubica en igual locus o lugar del cromosoma.

En funcin de su expresin en el fenotipo se pueden dividir en: Alelos dominantes: aquellos que aparecen en el fenotipo de los individuos heterocigotos o hbridos para un determinado carcter, adems de en el homocigoto.

Alelos recesivos: los que quedan enmascarados del fenotipo de un individuo heterocigoto y slo aparecen en el homocigoto, siendo homocigtico para los genes recesivos.

Tipos de cidos nucleicos 1. DNA (cido desoxirribonucleico) 2. RNA (cido ribonucleico) Se diferencian en: El glcido que contienen: la desoxirribosa en el ADN y la ribosa en el ARN.

Las bases nitrogenadas: adenina, guanina, citosina y timina en el ADN adenina, guanina, citosina y uracilo en el ARN.

Bases nitrogenadas
Son compuestos orgnicos cclicos, que incluyen dos o ms tomos de nitrgeno. Se clasifican en: 1. bases purnicas derivadas de la estructura de la purina como La adenina (A) y la guanina (G)

2. bases pirimidnicas derivadas de la estructura de la pirimidina como la timina (T), la citosina (C) y el uracilo (U)

Un par A=T con dos puentes de hidrgeno. Los puentes de hidrgeno se muestran como lneas discontinuas.

Las bases nitrogenadas son complementarias entre s. La adenina y la timina son complementarias (A=T), al igual que la guanina y la citosina (GC). Dado que en el RNA no existe timina, la complementariedad se establece entre adenina y uracilo (A=U).

Nucletidos
Molcula compuesta por la unin de tres unidades: un monosacrido de cinco carbonos (ribosa en el RNA y desoxirribosa en el DNA), una base nitrogenada purnica (adenina, guanina) o pirimidnica (citosina, timina o uracilo) y uno o varios grupos fosfato (cido fosfrico).
Tanto la base nitrogenada como los grupos fosfato estn unidos a la pentosa.

El DNA es una molcula formada por dos cadenas dispuestas de forma antiparalela y con las bases nitrogenadas enfrentadas. En su estructura tridimensional, se distinguen distintos niveles: Estructura primaria: Secuencia de nucletidos encadenados. Estructura secundaria: Estructura en doble hlice que explica el almacenamiento de la informacin gentica y el mecanismo de duplicacin del DNA.

De izquierda a derecha, las estructuras de ADN A, B y Z.

Estructura terciaria: El DNA se almacena en un espacio reducido, para formar los cromosomas.

El modelo de estructura en doble hlice fue propuesto en 1953 por James Watson y Francis Crick (el artculo Molecular Structure of Nucleic Acids: A Structure for Deoxyribose Nucleic Acid fue publicado en abril de 1953 en Nature).

El cdigo gentico es el conjunto de genes usados para traducir la secuencia de nucletidos del RNAm a una secuencia de protena. El cdigo define la relacin entre secuencias de tres nucletidos, llamadas

codones, y aminocidos. Un codn se corresponde con un aminocido especfico

La mutacin es una alteracin o cambio en la informacin gentica de un ser vivo.

Por lo tanto, produce un cambio de caractersticas, que se presenta sbita y espontneamente, y que se puede transmitir o heredar a la descendencia.

La unidad gentica capaz de mutar es el gen que es la unidad de informacin hereditaria que forma parte del ADN.

En los seres multicelulares, las mutaciones slo pueden ser heredadas cuando afectan a los gametos. Una consecuencia de las mutaciones puede ser una enfermedad gentica, sin

embargo, aunque en el corto plazo puede parecer perjudiciales, a largo plazo las mutaciones
son esenciales para nuestra existencia. Sin mutacin no habra cambio y sin cambio la vida no podra evolucionar

REPRODUCCIN CELULAR MITOSIS Proceso de reparto equitativo del material hereditario (DNA) en eucarionte Concluye con la formacin de dos ncleos separados (cariocinesis), seguido de la particin del citoplasma (citocinesis), para formar dos clulas hijas. La mitosis completa produce clulas genticamente idnticas (crecimiento, de la reparacin tisular y de la reproduccin asexual). La meiosis, un proceso que produce clulas genticamente distintas y, combinada con la fecundacin, es el fundamento de la reproduccin sexual y la variabilidad gentica.

Los errores en la mitosis son poco frecuentes, PERO este proceso puede fallar, especialmente durante las primeras divisiones celulares en el cigoto.

Un cromosoma puede no separarse durante la anafase. Este fenmeno se

denomina "no-disyuncin". Si esto ocurre, una clula hija recibir dos cromosomas hermanos y la otra se quedar sin ninguno.

Esto da lugar a que una clula tenga tres cromosomas que codifiquen la misma cosa (dos hermanos y un homlogo), una condicin conocida como trisoma, y la otra clula, que solamente tiene un cromosoma (el cromosoma homlogo), tendr monosoma. Estas clulas se consideran aneuploides, y la aneuploida puede causar inestabilidad gentica, un hecho frecuente en cncer.

Los genes que regulan el ciclo celular se dividen en tres grandes grupos:

1. Genes que codifican protenas para el ciclo: enzimas y precursores de la sntesis de DNA, enzimas para la sntesis y ensamblaje de tubulina.

2. Genes que codifican protenas que regulan positivamente el ciclo (protooncogenes): Las
protenas que codifican activan la proliferacin celular, para que clulas quiescentes pasen a la fase S y entren en divisin. Algunos de estos genes codifican las protenas del sistema de ciclinas y quinasas dependientes de ciclina.

3. Genes que codifican protenas que regulan negativamente el ciclo: Tambin llamados genes supresores tumorales.

Puntos de control Aseguran la progresin sin fallos del ciclo celular evaluando el correcto avance de procesos crticos, como: la replicacin del DNA o la segregacin de cromosomas. Estas rutas de

verificacin son transitorias .

1. Punto de control de DNA no replicado, en la entrada de fase M. Acta inhibiendo a Cdc25, el cual es un activador de la Ciclina A/B Cdk1.

2. Punto de control de ensamblaje del huso, antes de la anafase. Es el punto de control de la separacin de cromosomas, al final de la mitosis. En caso de que fuera incorrecto, se impedira la degradacin de la ciclina B por parte de APC.

3. Punto de control del dao del DNA, en G1, S o G2. El dao celular activa a p53, protena que favorece la reparacin el DNA, detiene el ciclo promoviendo la transcripcin de p21, inhibidor de Cdk, y, en el caso de que todo falle, estimula la apoptosis.

Se cree que muchos tumores son el resultado de una multitud de pasos, de los que una
alteracin mutagnica no reparada del DNA podra ser el primer paso.

Las alteraciones resultantes hacen que las clulas inicien un proceso de

proliferacin descontrolada e invadan tejidos normales. El desarrollo de un tumor

maligno requiere de muchas transformaciones genticas. La alteracin gentica progresa, reduciendo cada vez ms la capacidad de respuesta de las clulas al mecanismo normal regulador del ciclo.

Los genes que participan de la carcinognesis resultan de la transformacin de los genes normalmente implicados en el control del ciclo celular, la reparacin de daos en el ADN y la adherencia entre clulas vecinas. Para que la clula se transforme en neoplsica se requieren, al menos, 2 mutaciones: una en un gen supresor de tumores y otra en un protooncogn, que d lugar, entonces, a un oncogn.

La mitosis es un proceso traumtico. La clula pasa por cambios drsticos en su estructura, algunos orgnulos se desintegran y se reconstruyen en cuestin de horas, y los

microtbulos tiran constantemente de los cromosomas.

Por tanto, en ocasiones los cromosomas pueden daarse. Un brazo del cromosoma se puede romper y perder un fragmento, causando delecin. El fragmento puede incorporarse incorrectamente a otro cromosoma no homlogo, causando translocacin. Se puede integrar de nuevo al cromosoma original, pero en una orientacin inversa, causando inversin. O se puede tratar errneamente como un cromosoma separado, causando duplicacin cromosmica.

Sndrome de Down (trisoma del par 21).

Sndrome de Klinefelter (trisoma en el par de cromosomas sexuales: (XXY).

Sndrome de Patau (trisoma del par 13).

Sndrome de Edwards (trisoma del par 18).

Sndrome del triple X (trisoma en el par de cromosomas sexuales: (XXX). Sndrome del XYY (trisoma en el par de cromosomas sexuales: (XYY).

Malformacin Congnito : es cualquier rasgo presente en el nacimiento adquirido durante la vida intrauterina.

Factores: 1. Gentico 2. Fsico (por ejemplo radiacin X) 3. Qumico (por ejemplo frmacos o txicos) 4. Infecciosos (por ejemplo infecciones virales rubola, varicela entre otras).

Ejemplos: 1. fibrosis qustica causada por una mutacin gentica heredada 2. malformaciones en las extremidades (causada por frmacos teratognicos durante el periodo fetal temprano) 3. retraso mental radioinducido (causado por radiaciones en el periodo fetal tardo) 4. ceguera (causada por rubola en el primer

trimestre de gestacin).

TRANSFERENCIA DE LA INFORMACIN GENETICA

Las Leyes de Mendel son un conjunto de reglas bsicas sobre la transmisin por herencia de las caractersticas de los organismos padres a sus hijos. Estas reglas bsicas de herencia constituyen el fundamento de la gentica. Las leyes se derivan del trabajo realizado por Gregor Mendel publicado en el ao 1865 y el 1866, aunque fue ignorado por largo tiempo

hasta su redescubrimiento en 1900.

Es un error muy extendido suponer que la uniformidad de los hbridos que Mendel observ en sus experimentos es una ley de transmisin, pues la dominancia nada tiene

que ver con la transmisin, sino con la expresin del genotipo.

Las leyes mendelianas de transmisin son por lo tanto dos: 1ra. La Ley de segregacin de caracteres independientes (1 ley) para cada carcter existe un gen. 2da. La Ley de la herencia independiente de caracteres (2 ley) los genes se heredan sin importar su dominancia.

Las leyes de Mendel explican y predicen cmo van a ser los caracteres fsicos (fenotipo) de un nuevo individuo. Frecuentemente se han descrito como leyes para explicar la transmisin de caracteres (herencia gentica) a la descendencia.

1 Ley de Mendel: Ley de la segregacin Esta ley establece que durante la formacin de los gametos cada alelo de un par se separa del otro miembro para determinar la constitucin gentica del gameto filial. Es muy

habitual representar las posibilidades de hibridacin mediante un cuadro de Punnett.

Determinar la probabilidad de que un producto tenga un genotipo particular

2 Ley de Mendel: Ley de la segregacin independiente Diferentes rasgos son heredados independientemente unos de otros, no existe relacin

entre ellos, por tanto el patrn de herencia de un rasgo no afectar al patrn de herencia
de otro. Slo se cumple en aquellos genes que no estn ligados (en diferentes cromosomas) o que estn en regiones muy separadas del mismo cromosoma. Es decir, siguen las proporciones 9:3:3:1.

Herencias influidas por el sexo y limitadas al sexo

En las herencias limitadas al sexo pueden estar comprometidos mutaciones de genes con loci en cromosomas autosmicos cuya expresin solamente tiene lugar en rganos del aparato reproductor masculino o femenino. Un ejemplo es el defecto congnito septum vaginal transverso u la deficiencia de 5 reductasa que convierte a la testosterona en dihidrotestosterona que acta en la diferenciacin de los genitales externos masculinos, por lo que su ausencia simula genitales femeninos cuando el nio nace.

Una mutacin puede estar influida por el sexo, esto puede deberse al efecto del metabolismo endocrino que diferencia a machos y hembras. Por ejemplo la deficiencia de la enzima 21 hidroxilasa que interviene en el metabolismo de los glucocorticoides. Cuando esta enzima est ausente, la sntesis de glucocorticoides se desplaza hacia la formacin de testosterona y esta hormona est comprometida en la embriognesis de los genitales externos del varn, por lo que su presencia

anormal en el desarrollo de un feto femenino produce la masculinizacin de los

genitales femeninos, mientras que en el caso de un feto varn, solo incrementa el desarrollo de los masculinos.

Como en cualquier otra especialidad mdica, en gentica adquiere enorme importancia el interrogatorio del individuo enfermo y sus familiares, pero, adicionalmente, es vital establecer los lazos de parentesco entre los individuos afectados y los supuestamente

sanos, por eso se utiliza el llamado rbol genealgico en el que mediante smbolos
internacionalmente reconocidos se describe la composicin de una familia, los individuos sanos y enfermos, as como el nmero de abortos, fallecidos,

La hemofilia es una enfermedad gentica ligada al cromosoma X que consiste en la dificultad de la sangre para coagularse adecuadamente. Se caracteriza por la aparicin de hemorragias internas y externas debido a la deficiencia parcial de una protena

coagulante denominada globulina antihemoflica (factor de coagulacin)

Replicacin de ADN

Es el mecanismo que permite al DNA duplicarse.

Esta duplicacin del material gentico se produce de acuerdo con un mecanismo semiconservador.

1. Semiconservadora (modelo correcto). En cada una de las molculas hijas se conserva una de las cadenas originales. 2. Conservadora. Se sintetiza una molcula totalmente nueva, copia de la original. 3. Dispersora, o dispersante. Las cadenas hijas constan de fragmentos de la cadena antigua y fragmentos de la nueva.

El experimento de Meselson y Stahl en 1958 permiti demostrar que el mecanismo real se ajusta a la hiptesis de replicacin semiconservadora.

Para ello se hicieron crecer clulas de Escherichia coli en presencia de nitrgeno15, un istopo del nitrgeno ms pesado de lo habitual. En consecuencia, el istopo se incorpor a las cadenas de ADN que se iban sintetizando, hacindolas ms pesadas.

Los orgenes de replicacin son los puntos fijos que estn a partir de los cuales se lleva
cabo la replicacin, que avanza de forma secuencial formando estructuras con forma de horquilla.

La cantidad de DNA que se puede sintetizar a partir de un nico origen de replicacin se denomina replicn .

La replicacin avanza en forma de horquilla

Debido a que en la clula ambas cadenas de la doble hlice de ADN se duplican al

mismo tiempo, stas deben separarse para que cada una de ellas sirva de molde
para la sntesis de una nueva cadena.

Por eso, la replicacin avanza con una estructura en forma de horquilla

formndose una burbuja u ojo de replicacin.

Bidireccionalidad

El movimiento de la horquilla es bidireccional en la mayora de los casos, es decir, a partir de un punto se sintetizan las dos cadenas en ambos sentidos.

SEMIDISCONTINUA

La replicacin siempre se produce en sentido 5' 3', siendo el extremo 3'-OH libre el punto a partir del cual se produce la elongacin del DNA, pero como son dos cadenas antiparalelas una de las cadenas debe ser sintetizada en direccin 3' 5'. Por lo que una de las nuevas cadenas de DNA se sintetiza en forma de trozos cortos, denominados fragmentos de Okazaki.

1. La helicasa o topoisomerasa rompe los puentes de hidrgeno de la doble hlice permitiendo el avance de la horquilla de replicacin. 2. Las protenas SSB se unen al DNA monocatenario molde, impidiendo que se forme de nuevo la doble hlice. 3. La DNA polimerasa sintetiza la cadena complementaria de forma contnua en la hebra adelantada y de forma discontnua en la hebra rezagada. 4. La DNA primasa sintetiza el cebador de DNA necesario para la sntesis de la cadena complementaria a la cadena rezagada. 5. La DNA ligasa une los fragmentos de Okazaki. 6. El proceso se puede dividir en 3 fases: iniciacin, elongacin y terminacin.

El cdigo gentico es el conjunto de genes usados para traducir la secuencia de nucletidos del RNAm a una secuencia de protena. El cdigo define la relacin entre secuencias de tres nucletidos, llamadas

codones, y aminocidos. Un codn se corresponde con un aminocido especfico

Proceso anablico mediante el cual se forman las protenas. 1. TRADUCCIN: secuencias especficas de DNA son copiadas en forma de RNAm. Componentes del equipo de traduccin RNA mensajero (RNAm) transmite la informacin gentica almacenada en el DNA a los ribosomas.

RNA de tranferencia y aminocidos (RNAt) llevara hasta el lugar de sntesis proteica los aminocidos escenciales . Donde sern encadenados uno tras otro por la enzima aminoacilARNt-sintetasa.
Ribosomas son los orgnulos citoplasmticos encargados de la unin de los aminocidos que transportan los RNAt siguiendo la secuencia de codones del RNAm segn las equivalencias del cdigo gentico.

ARN con actividad cataltica

Ribozimas. El ARN puede actuar como biocatalizador. Ciertos ARN se asocian a protenas

formando ribonucleoprotenas y se ha comprobado que es la subunidad de ARN la que

lleva a cabo las reacciones catalticas; estos ARN realizan las reacciones in vitro en ausencia de protena. Se conocen cinco tipos de ribozimas; tres de ellos llevan a cabo reacciones de automodificacin, como eliminacin de intrones o autocorte, mientras que los otros (ribonucleasa P y ARN ribosmico) actan sobre substratos distintos. As, la ribonucleasa P corta un ARN precursor en molculas de ARNt, mientras que el ARN ribosmico realiza el enlace peptdico durante la sntesis proteica ribosomal.

Espliceosoma. Los intrones son separados del pre-ARNm durante el proceso conocido como splicing por los espliceosomas, que contienen numerosos ARN pequeos nucleares (ARNpn o snRNA). En otros casos, los propios intrones actan como ribozimas y se separan a si mismos de los exones.

Un intrn es una regin del ADN que debe ser eliminada del transcrito primario de ARN; a diferencia de los exones que son regiones que codifican para una determinada protena. Los intrones son comunes en todos los tipos de ARN especialmente en los ARN mensajeros (ARNm).

El nmero y longitud de los intrones vara enormemente entre especies, as como entre
los genes de una misma especie.

Los exones son las regiones de un gen que no son separadas del ARN maduro. En los genes

que codifican una protena, son los exones los que contienen la informacin para producir
la protena codificada en el gen. En estos casos, cada exn codifica una porcin especfica de la protena completa, de manera que el conjunto de exones forma la regin codificante del gen.

En eucariotas los exones de un gen estn separados por regiones largas de ADN (llamadas intrones) que no codifican.

Iniciacin de la traduccin El RNAm se une a la subunidad menor de los ribosomas. A stos se asocia el aminoacil-ARNt. A este grupo de molculas se une la subunidad ribosmica mayor, formndose el complejo ribosomal. Todos estos procesos estn catalizados por los llamados factores de iniciacin (FI).

El primer codn que se traduce es generalmente el AUG, que corresponde con el aminocido metionina en eucariotas.

2. Elongacin de la cadena polipeptdica El complejo ribosomal posee dos sitios de unin o centros. El centro P, donde se sita el primer aminoacil-RNAt y centro A. Donde el carboxilo terminal (-COOH) del aminocido se une con el amino

terminal (-NH2) del aminocido siguiente mediante enlace peptdico.

Esta unin es catalizada por la enzima peptidil transferasa.

El centro P queda ocupado por un RNAt sin aminocido. Por lo que el RNAt sin

aminocido sale del ribosoma. Y se produce la translocacin ribosomal. Ahora el

dipeptil-ARNt queda ahora en el centro P.

La traslocacin del ribosoma implica el desplazamiento del ribosoma a lo largo de RNAm en sentido 5'-> 3'.

3. Terminacin de la sntesis de la cadena polipeptdica Los codones UAA, UAG y UGA son seales de paro que no especifican ningn aminocido y se conocen como codones de terminacin; determinan el final de la sntesis proteica.

Modificaciones postraduccin 1. Plegamiento Adquieren la correcta conformacin tridimensional con la ayuda de una o ms protenas chaperonas.

2. Glucosilacin

adicin de uno o ms glcidos a una protena lo que da lugar a las glucoprotenas, que son esenciales en los mecanismos de reconocimiento celular.

3. Protelisis parcial Es una etapa frecuente en los procesos de maduracin de las protenas. Pueden eliminarse secuencias de aminocidos en ambos extremos o en el interior de la protena. La protelisis en el retculo endoplasmtico y en el aparato de Golgi son, por

ejemplo, esenciales en la maduracin de la insulina

Adems de las modificaciones de las histonas, existen tambin maquinarias remodeladoras de la cromatina, como por ejemplo SAGA, que se encargan de reposicionar nucleosomas, ya sea desplazndolos, rotndolos, o incluso

desensamblndolos parcialmente, retirando algunas de las histonas constituyentes del nucleosoma y luego volvindolos a colocar.

En general las maquinarias remodeladoras de la cromatina son esenciales para el proceso de transcripcin en eucariotas, ya que permiten el acceso y procesividad de

las polimerasas.

Biogentica

La ingeniera gentica, tambin llamada biogentica, es la tecnologa del control y transferencia de ADN de un organismo a otro, lo que posibilita la creacin de nuevas especies, la correccin de defectos genticos y la fabricacin de numerosos compuestos.

CLONACIN: proceso por el que se consiguen, de forma asexual, copias semejantes de un organismo, clula o molcula ya desarrollado.

Requisitos: 1. Clonar las clulas. 2. Ser parte de un animal ya "desarrollado. 3. Crearlo de forma asexual. Por lo que: La reproduccin sexual no permite obtener

copias idnticas.

La fecundacin in vitro: es una tcnica por la cual la fecundacin de los ovocitos por

los espermatozoides se realiza fuera del cuerpo de la madre.

Es el principal tratamiento para la esterilidad cuando otros mtodos de reproduccin asistida no han tenido xito.

El proceso implica el control hormonal del proceso ovulatorio, extrayendo

uno o varios ovocitos de los ovarios maternos, para permitir que sean fecundados por espermatozoides en un medio lquido. El ovocito fecundado puede entonces ser transferido al tero de la mujer, para iniciar un embarazo.