V Diretriz Brasileira de Dislipidemias

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Sociedade Brasileira de Cardiologia ISSN-0066-782X Volume 101, N 4, Supl. 1, Outubro 2013
V DIRETRIZ BRASILEIRA DE DISLIPIDEMIAS E PREVENO DA ATEROSCLEROSE
REDUO INTENSIVA DE LDL-C DESDE O INCIO1

Resultados rpidos em apenas 2 semanas1 Eficcia superior: 54% de reduo do LDL-C com dose inicial de VYTORIN 10/20 mg2 17% de reduo dos eventos cardiovasculares maiores3
Dentre as informaes citadas em bula, ressaltamos que este medicamento contraindicado a pacientes com hipersensibilidade a qualquer componente do produto e apresenta interao medicamentosa com inibidores potentes do CIP3A4 e com medicamentos que causam miopatia quando administrados separadamente.
Nota: nesta publicao foi includo um resumo da bula do produto com as principais informaes sobre indicaes, contraindicaes, precaues, interaes medicamentosas, reaes adversas, posologia e administrao, alm do nmero de registro do produto no Ministrio da Sade; antes de prescrever, porm, recomendamos a leitura da Circular aos Mdicos (bula) completa para informaes detalhadas sobre o produto. Referncias bibliogrficas: 1. Goldberg AC, Sapre A, Liu J et al. For the Ezetimibe Study Group. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with simvastatin in patients with primary hypercholesterolemia: A randomized, doubleblind, placebocontrolled trial. Mayo Clin Proc 2004;79:62029. 2. Goldberg RB, Guyton JR, Mazzone T, et al. Ezetimibe/simvastatin vs atorvastatin in patients with type 2 diabetes mellitus and hypercholesterolemia: The VYTAL study. Mayo Clin Proc 2006;81:15791588;[verso corrigida publicada em Mayo Clin Proc. 2007;82:387]. 3. Baigent C, Landray MJ, Reith C, et al; for the SHARP Investigators. The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2011;377(9784):21812192. doi:10.1016/S0140-6736(11)60739-3.
09-2015-VYT-13-BR-J CARD-1094531-0000 APROVADO EM SETEMBRO/2013
VYTORIN (ezetimiba/sinvastatina). INDICAES: Hipercolesterolemia Primria: como adjuvante dieta para reduzir nveis elevados de colesterol total, LDL-C, apolipoprotena B (Apo B), triglicrides (TG) e colesterol no-HDL e aumentar os nveis de HDL-C em pacientes adultos e adolescentes (10 a 17 anos de idade) com hipercolesterolemia primria (heterozigtica familiar e no familiar) ou hiperlipidemia mista (para reduo de TG e colesterol no-HDL e aumento de HDL-C adicionais, pode-se administrar fenofibrato concomitantemente com VYTORIN). Hipercolesterolemia Familiar Homozigtica (HFHo): para reduzir os nveis elevados de colesterol total e de LDL-C em pacientes adultos e adolescentes (10 a 17 anos de idade) com HFHo; podem ser indicados tratamentos adjuvantes, como afrese de LDL. CONTRAINDICAES: hipersensibilidade aos princpios ativos ou a qualquer dos excipientes; hepatopatia ativa ou elevaes persistentes e inexplicadas das transaminases sricas; gravidez e lactao (veja ADVERTNCIAS, Gravidez e Lactao). Se necessrio administrar VYTORIN com fenofibrato, consulte a bula do fenofibrato (veja ADVERTNCIAS, Gravidez e Lactao). ADVERTNCIAS: Uso com fenofibrato; Miopatia/Rabdomilise: ocasionalmente a sinvastatina provoca miopatia que pode apresentar-se como rabdomilise, com ou sem insuficincia renal aguda secundria mioglobinria e raramente levar ao bito; o risco de miopatia est relacionado dose de sinvastatina e aumenta com o uso concomitante de VYTORIN e certos medicamentos (ver bula para lista mais detalhada: inibidores potentes do CIP3A4; genfibrozila e outros fibratos ou doses 1 g/dia de niacina e amiodarona ou verapamil, diltiazem, anlodipino; cido fusdico (veja INTERAES MEDICAMENTOSAS). Consequentemente, o uso concomitante de VYTORIN com esses medicamentos deve ser evitado ou sua dose deve ser ajustada. de No incio do tratamento com VYTORIN ou quando a dose for aumentada, os pacientes devem ser advertidos sobre o risco de miopatia devem relatar imediatamente qualquer sintoma muscular inexplicado. O tratamento com VYTORIN deve ser descontinuado imediatamente se houver suspeita ou confirmao diagnstica de miopatia. Quando a dose de VYTORIN for titulada para 10/80 mg a CK deve ser dosada periodicamente. Pacientes com histrico de insuficincia renal, geralmente como consequncia de diabetes melito de longa durao, necessitam de monitorao mais rigorosa (risco aumentado de rabdomilise). O tratamento com VYTORIN deve ser temporariamente interrompido alguns dias antes de uma cirurgia eletiva de vulto e diante de qualquer afeco clnica ou cirrgica importante. Enzimas Hepticas: provas funcionais hepticas so recomendadas antes do incio do tratamento com VYTORIN e depois, se clinicamente indicado. Se a dose for titulada para 10/80 mg, solicitar exame antes da titulao 3 meses aps e periodicamente depois disso, durante o primeiro ano do tratamento. VYTORIN deve ser usado com cautela em pacientes que consomem quantidades considerveis de lcool e/ou com histrico de hepatopatia (veja CONTRAINDICAES). Insuficincia heptica: VYTORIN no recomendado para pacientes com insuficincia heptica moderada ou grave. Fibratos e ciclosporina (veja INTERAES MEDICAMENTOSAS); Anticoagulantes: monitorar o INR quando VYTORIN for utilizado concomitantemente com varfarina, outros cumarnicos ou fluindiona. Gravidez: este medicamento no deve ser usado por mulheres grvidas ou que possam engravidar durante o tratamento (veja CONTRAINDICAES). No h dados clnicos disponveis sobre exposio ezetimiba durante a gestao. Lactao: a ezetimiba excretada no leite de ratos; no se sabe se os componentes ativos de VYTORIN so excretados no leite humano; portanto, VYTORIN no recomendado para lactantes. Uso peditrico: em um estudo clnico o perfil de efeitos adversos de doses de at no mximo 10/40 mg de VYTORIN em adolescentes de 10 a 17 anos de idade foi semelhante ao observado em adultos. VYTORIN no foi estudado em pacientes com menos de 10 anos de idade ou em meninas na pr-menarca. Uso em idosos: em um estudo clnico, pacientes com idade 65 anos que receberam 80 mg/dia de sinvastatina apresentaram risco aumentado de miopatia. Dirigir e operar mquinas: certas reaes adversas relatadas para VYTORIN podem afetar essa capacidade em alguns pacientes. INTERAES MEDICAMENTOSAS: medicamentos que aumentam o risco de miopatia/rabdomilise dependendo das doses utilizadas: inibidores potentes do CIP3A4; hipolipemiantes, tais como genfibrozila, niacina [cido nicotnico, 1 g/dia]); ciclosporina, danazol e cido fusdico; e amiodarona, amlodipino, verapamil e diltiazem. Colestiramina: pode diminuir o incremento da reduo de LDL-C causada pela adio de VYTORIN. Fibratos: o perfil de segurana e a eficcia de VYTORIN administrado com fibratos, exceto fenofibrato, no foi estudado. Outras Interaes: suco de grapefruit em grandes quantidades (acima de 1 litro ao dia) (veja ADVERTNCIAS, Miopatia/Rabdomilise). Derivados cumarnicos: a sinvastatina, na dose 20-40 mg/dia, pode potencializar o efeito dos anticoagulantes cumarnicos. O tempo de protrombina deve ser monitorado antes do incio do tratamento com VYTORIN e durante o tratamento em pacientes que recebem anticoagulantes cumarnicos. Anticidos: diminuem a taxa de absoro da ezetimiba, porm sem significado clinico. Ciclosporina: em estudos clnicos, demonstrou aumentar a AUC mdia da ezetimiba. REAES ADVERSAS: o perfil de segurana de VYTORIN ou da coadministrao de ezetimiba e sinvastatina equivalente a VYTORIN (10/10, 10/20, 10/40 e 10/80) foi avaliado em cerca de 12.000 pacientes em estudos clnicos. VYTORIN foi geralmente bem tolerado. As seguintes experincias adversas comuns (1/100, <1/10) ou incomuns (1/1.000, <1/100) relacionadas ao medicamento foram relatadas por pacientes que tomaram VYTORIN (n = 2.404) ) e com incidncia maior do que a do placebo (n = 1.340): aumento de ALT e/ou AST e de CK; incomuns: aumento de bilirrubina, cido rico, gama-glutamil transferase, INR, proteinria e perda de peso; astenia, artralgia, mialgia, tontura, cefaleia, sintomas gastrointestinais e distrbio do sono. As seguintes experincias adversas comuns (1/100, <1/10) ou incomuns ( 1/1.000, <1/100) relacionadas ao medicamento foram relatadas por pacientes que tomaram VYTORIN (n = 9.595), a uma incidncia maior do que a das vastatinas administradas isoladamente (n = 8.883): aumentos de ALT e/ou AST; aumento de bilirrubina, CK e gama-GT sanguineas; cefalia, parestesia, distenso abdominal, diarreia, boca seca, dispepsia, flatulncia, doena de refluxo gastroesofgico, vmitos; prurido, erupo cutnea, urticria, mialgia, artralgia, lombalgia, espasmos musculares, fraqueza muscular, dor msculo esqueltica, dor nas extremidades, astenia, dor torcica, fadiga, edema perifrico, insnia. Experincia ps-comercializao: alterao de testes de funo heptica, trombocitopenia, anemia; neuropatia perifrica, comprometimento da memria, tosse, constipao, gastrite, alopecia, reaes de hipersensibilidade, miopatia/rabdomilise, diminuio do apetite, fogacho, hipertenso, depresso. POSOLOGIA E ADMINISTRAO: deve ser iniciada dieta-padro redutora de colesterol antes de receber VYTORIN e mantida durante o tratamento. A posologia deve ser individualizada de acordo com o nvel basal de LDL-C, a meta recomendada e a resposta do paciente. A variao posolgica de 10/10 mg/dia at 10/80 mg/dia. A dose inicial usual recomendada de VYTORIN de de 10/20 mg/dia, sempre em dose nica, noite, com ou sem alimentos. Quando a reduo de LDL-C desejada for superior a 55%, pode-se iniciar com 10/40 mg/dia. Administrao concomitante com fibratos: 10/10 mg/dia ou 10/20 mg /dia. Posologia para Pacientes com Hipercolesterolemia Familiar Homozigtica: 10/40 mg/dia ou 10/80 mg/dia de VYTORIN noite; como adjuvante de outros tratamentos hipolipemiantes (p. ex., afrese de LDL) ou quando esses tratamentos no estiverem disponveis. Pacientes Peditricos (10 a 17 Anos de Idade): a dose inicial usual recomendada de 10/10 mg, noite. A variao de dose recomendada 10/10, at o mximo de 10/40 mg/dia. As doses devem ser personalizadas conforme a meta de tratamento. VYTORIN no recomendado para crianas <10 anos de idade. Caractersticas em Pacientes: no necessrio ajuste posolgico para pacientes idosos, pacientes com insuficincia heptica leve (escore de Child-Pugh de 5 a 6) ou pacientes com insuficincia renal moderada. VYTORIN no recomendado para pacientes com disfuno heptica moderada (escore de Child-Pugh de 7 a 9) ou grave (escore de Child-Pugh >9). Se o tratamento de pacientes com insuficincia renal grave (depurao de creatinina <30 ml/min) for considerado necessrio, posologias superiores a 10/10 mg/dia devem ser implementadas com cautela. Administrao Concomitante com Outros Medicamentos: VYTORIN deve ser administrado >2 horas antes ou >4 horas aps sequestrante de cidos biliares. A dose de VYTORIN no deve exceder 10/10 mg/dia para pacientes que esto tomando ciclosporina ou danazol, 10/20 mg/dia para pacientes que estiverem tomando amiodarona ou verapamil e 10 /40 mg para pacientes que estiverem tomando diltiazem concomitantemente (veja ADVERTNCIAS, Miopatia/Rabdomilise e INTERAES MEDICAMENTOSAS). SUPERDOSE: nenhum tratamento especfico para a superdose com VYTORIN pode ser recomendado. No caso de superdose, empregar medidas sintomticas e de suporte. VENDA SOB PRESCRIO MDICA. REGISTRO MS: 1.0029.0135. Nota: antes de prescrever VYTORIN, recomendamos a leitura da Circular aos Mdicos (bula) completa para informaes detalhadas sobre o produto. A PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MDICO DEVE SER CONSULTADO. VYTORIN marca registrada de MSP Singapore Company, LLC.
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V DIRETRIZ BRASILEIRA dE DISLIPIdEMIAS E PREvENO dA ATEROSCLEROSE
Autores da diretriz: Xavier H. T., Izar M. C., Faria Neto J. R., Assad M. H., Rocha V. Z., Sposito A. C., Fonseca F. A., dos Santos J. E., Santos R. D., Bertolami M. C., Faludi A. A., Martinez T. L. R., Diament J., Guimaraes A., Forti N. A., Moriguchi E., Chagas A. C. P., Coelho O. R., Ramires J. A. F.
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Volume 101, N 4, Suplemento 1, Outubro 2013 Indexao: ISI (Thomson Scientific), Cumulated Index Medicus (NLM), SCOPUS, MEDLINE, EMBASE, LILACS, SciELO, PubMed
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Fazer a mxima diferena na sade das pessoas. Uma tarefa que cumprimos com todo o corao.
O maior desao da AstraZeneca e seu motivo de inspirao oferecer mais sade a toda a populao. com esse objetivo que concentramos esforos na pesquisa e no desenvolvimento de grandes medicamentos, que contribuam para melhorar a qualidade de vida de milhares de pessoas em todo mundo.
CRE.11.E.125 - Produzido em abril/2012
Sumrio
MENSAGEM DOS COORDENADORES.......................................................................................pgina xii EVIDNCIAS CIENTFICAS QUE IMPACTAM A PRTICA CLNICA...................................pgina 1
Hierarquia das evidncias..........................................................................................................................pgina 1
METABOLISMO LIPDICO................................................................................................................pgina 1
Aspectos gerais..........................................................................................................................................pgina 1 Lipoprotenas estrutura e funo.............................................................................................................pgina 1 Metabolismo das lipoprotenas..................................................................................................................pgina 1 Via intestinal..............................................................................................................................................pgina 1 Via heptica...............................................................................................................................................pgina 2 Lipoprotena de baixa densidade................................................................................................................pgina 2 Lipoprotena de alta densidade..................................................................................................................pgina 2 Bases fisiopatolgicas das dislipidemias primrias....................................................................................pgina 2
ATEROGNESE....................................................................................................................................pgina 2 AVALIAO LABORATORIAL DOS PARMETROS LIPDICOS E DAS APOLIPOPROTENAS ......................................................................................................................pgina 3

Variao intraindividual .............................................................................................................................pgina 3 Anlise dos lpides e lipoprotenas ............................................................................................................pgina 3 Colesterol total...........................................................................................................................................pgina 4 Colesterol da lipoprotena de baixa densidade...........................................................................................pgina 4 Colesterol no-HDL ....................................................................................................................................pgina 4 Colesterol da lipoprotena de alta densidade..............................................................................................pgina 4 Triglicrides................................................................................................................................................pgina 4 Apolipoprotenas........................................................................................................................................pgina 4 Lipoprotena (a)..........................................................................................................................................pgina 4 Tamanho das partculas de lipoprotenas...................................................................................................pgina 4 Genotipagem.............................................................................................................................................pgina 5
CLASSIFICAO DAS DISLIPIDEMIAS......................................................................................pgina 5 ESTRATIFICAO DO RISCO CARDIOVASCULAR PARA PREVENO E TRATAMENTO DA ATEROSCLEROSE......................................................................................pgina 5
Estratificao de risco por etapas...............................................................................................................pgina 6 Fase 1 Presena de doena aterosclertica significativa ou de seus equivalentes.................................pgina 6 Fase 2 Escore de risco.............................................................................................................................pgina 6 Fase 3 Fatores agravantes.......................................................................................................................pgina 7 Metas teraputicas....................................................................................................................................pgina 9
TRATAMENTO NO MEDICAMENTOSO DAS DISLIPIDEMIAS..........................................pgina 9

Terapia nutricional e mudanas de estilo de vida no controle das dislipidemias........................................pgina 9
TRATAMENTO FARMACOLGICO DAS DISLIPIDEMIAS.....................................................pgina 11

Estatinas....................................................................................................................................................pgina 11 Resinas......................................................................................................................................................pgina 12 Ezetimiba...................................................................................................................................................pgina 12
Niacina.......................................................................................................................................................pgina 12 Fibratos......................................................................................................................................................pgina 12 cidos graxos mega 3..............................................................................................................................pgina 13
NOVOS FRMACOS...........................................................................................................................pgina 13
Inibidores da protena de transferncia de ster de colesterol (CETP).........................................................pgina 13 Inibidor da Microsomal Transfer Protein (MTP)...........................................................................................pgina 13 Inibidores do Proprotein convertase subtilisin kexin type 9 (PCSK9)..................................................................................................................................pgina 14 Inibidores da sntese de apolipoprotena B ................................................................................................pgina 14
DISLIPIDEMIAS EM GRUPOS ESPECIAIS................................................................................pgina 14 DISLIPIDEMIAS GRAVES................................................................................................................pgina 14

Hipercolesterolemia isolada.......................................................................................................................pgina 14 Hipertrigliceridemia isolada.......................................................................................................................pgina 14 Associao de hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia..........................................................................pgina 14 Resistncia ao tratamento.........................................................................................................................pgina 14
IDOSOS..................................................................................................................................................pgina 14 CRIANAS E ADOLESCENTES......................................................................................................pgina 15 DISLIPIDEMIAS SECUNDRIAS E NA PRESENA DE OUTRAS COMORBIDADES.............................................................................................................pgina 16

Hipotireoidismo..........................................................................................................................................pgina 16 Hepatopatias..............................................................................................................................................pgina 16 Doenas autoimunes.................................................................................................................................pgina 16 Ps-transplantados....................................................................................................................................pgina 16
SITUAES ESPECIAIS NAS MULHERES.................................................................................pgina 16

Idade frtil e gestao................................................................................................................................pgina 16 Menopausa/climatrio...............................................................................................................................pgina 17 Doena renal crnica.................................................................................................................................pgina 17 Sndrome coronariana aguda.....................................................................................................................pgina 17
REFERNCIAS.....................................................................................................................................pgina 18
V Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Preveno da Aterosclerose

REALIZAO
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NORMATIZAES
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DIRETRIZES
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COORdENAO GERAL
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MEMbROS
dO COMIT
Andr A. Faludi, Andrei C. Sposito, Antonio Carlos P. Chagas, Armnio Guimares, Emlio H. Moriguchi, Francisco A. H. Fonseca, Hermes Toros Xavier, Jayme Diament, Jos Antonio F. Ramires, Jos Ernesto dos Santos, Jos Rocha Faria Neto, Marcelo C. Bertolami, Marcelo H. Assad, Maria Cristina O. Izar, Neusa A. Forti, Otvio Rizzi Coelho, Raul Dias dos Santos Filho, Tania L. R. Martinez, Viviane Z. Rocha. Esta diretriz dever ser citada como Xavier H. T., Izar M. C., Faria Neto J. R., Assad M. H., Rocha V. Z., Sposito A. C., Fonseca F. A., dos Santos J. E., Santos R. D., Bertolami M. C., Faludi A. A., Martinez T. L. R., Diament J., Guimares A., Forti N. A., Moriguchi E., Chagas A. C. P., Coelho O. R., Ramires J. A. F.; Sociedade Brasileira de Cardiologia. V Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Preveno da Aterosclerose. Arq Bras Cardiol 2013 Nota: o conjunto de recomendaes emitidas nesta Diretriz, de forma geral, reflete as evidncias cientficas de efetividade das intervenes. Sua finalidade orientar os profissionais da sade no atendimento de portadores de dislipidemias objetivando prevenir a aterosclerose ou reduzir as suas complicaes. O documento no aborda, de forma sistemtica, anlises de custo-efetividade, no devendo ser encarado como guia global absoluto para servios preventivos de sade pblica. Correspondncia: Sociedade Brasileira de Cardiologia Av. Marechal Cmara, 160/330 Centro Rio de Janeiro CEP: 20020-907 e-mail: scb-da@cardiol.br DOI: 10.5935/abc.2013S010
Nomes Integrantes da Diretriz
Participou de estudos clnicos e/ou experimentais subvencionados pela indstria farmacutica ou de equipamentos relacionados diretriz em questo
Foi palestrante em eventos ou atividades patrocinadas pela indstria relacionados diretriz em questo
Foi () membro do conselho consultivo ou diretivo da indstria farmacutica ou de equipamentos
Participou de comits normativos de estudos cientficos patrocinados pela indstria
Recebeu auxlio pessoal ou institucional da indstria
Elaborou textos cientficos em peridicos patrocinados pela indstria
Tem aes da indstria
Informar o nome da empresa em caso de resposta positiva
Hermes Toros Xavier
Pfizer e AstraZeneca
Ach, Amgen, AstraZeneca, Biolab, Chiesi, MSD, Novartis, Pfizer e Torrent. MSD, Pfizer e Novartis MSD, AstraZeneca, Unilever, Pfizer e Biolab No Aegerion, MSD, Ach e Libbs No No No No MSD, AstraZeneca e Biolab No MSD, Libbs, Novartis, Hypermarcas, Biolab, Bayer, AstraZeneca, Ache, Abbott e Pfizer Biolab, AstraZeneca e MSD AstraZeneca, Pfizer, Biolab, Genzyme e Aegerion MSD e Biolab Pfizer e Bayer Ache, Biolab, MSD e AstraZeneca Biolab
MSD e Torrent.
No
MSD e Torrent.
Ach, Amgen, AstraZeneca, Biolab, Chiesi, MSD, Novartis, Pfizer e Torrent. Torrent MSD e AstraZeneca No Torrent, Ach, AstraZeneca e Unilever No No No No MSD, AstraZeneca e Biolab No " Ache, Roche, Pfizer e Novartis "
No
Marcelo Heitor Vieira Assad
No
Amgen
No
MSD e Novartis
No
Jos Rocha Faria Neto Viviane Zorzanelli Rocha Giraldez Maria Cristina de Oliveira Izar Jayme Diament Neusa Assumpta Forti Armnio Costa Guimares Jos Ernesto dos Santos Emilio Hideyuki Moriguchi Tania Leme Rocha Martinez
No
No
No
No
No
No
No
No
No Aegerion e Biolab No No No No MSD, AstraZeneca e Biolab No
No
Roche, Genzyme e Ach No No No No MSD, AstraZeneca e Biolab No Amgen, Abbott. Novo Nordisk, Biolab, Ache, Pfizer, Genzyme, SanofiAventis e Libbs
No No No No No MSD e Biolab No
No No No No No No No
No No No No No No No
Francisco Antonio Helfenstein Fonseca
Ache e Novartis
No
Biolab e Novartis
No
Andrei Carvalho Sposito
No
Novo Nordisk, Biolab, AstraZeneca, Genzyme e Amgen Biolab, Pfizer, AstraZeneca, Sanofi, Amgen e Genzyme No Pfizer, Novo Nordisk e Biolab No EMS e Biolab
No
No
No
No
Raul Dias dos Santos Filho Jos Antonio Franchini Ramires Otavio Rizzi Coelho Andr Arpad Faludi Antonio Carlos Palandri Chagas
Genzyme, Pfizer e AstraZeneca. No Improve No No
Pfizer e Genzyme No No No No
Genzyme, MSD e Biolab No Takeda, Bayer e Pfizer MSD e AstraZeneca No
Biolab, MSD, Pfizer, Novartis e Novaquimica MSD e Biolab AstraZeneca No No
No
No No No No
MENSAGEM DOS COORDENADORES

O Departamento de Aterosclerose da SBC, acompanhando o amplo cenrio de publicaes cientficas sobre o tratamento das dislipidemias e preveno da aterosclerose e a importncia do seu impacto sobre o risco cardiovascular, e reconhecendo a necessidade de atualizar a sua ltima Diretriz, publicada em 2007, reuniu um comit de especialistas, a partir de junho de 2012, para a elaborao desse documento que ora apresentamos comunidade mdica. So diversos os ensaios clnicos e as metanlises que demonstram, de maneira inequvoca, que o controle das dislipidemias, em especial as redues mais intensivas do LDL-C, tm se associado a importantes benefcios na reduo de eventos e mortalidade cardiovascular. Dessa forma, a importncia da estratificao do risco individual, a necessidade do tratamento mais eficaz, e o alcance da meta teraputica preconizada com a maior brevidade, devem ser reconhecidos e adotados na boa prtica mdica. Reconhecemos que desafios importantes se colocam como obstculos ao tratamento otimizado do colesterol: do diagnstico correto das dislipidemias ao custo do seu tratamento, envolvem, sobretudo, a relao mdico-paciente, onde a inrcia teraputica e a falta de adeso, dificultam que a grande maioria dos pacientes sejam contemplados com os benefcios j comprovados. nesse panorama, que a V Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Preveno da Aterosclerose pretende inserir-se, como ferramenta til, instrumento da prtica clnica diria. Desejamos que as recomendaes desse documento ganhem repercusso nacional, garantindo tanto aos mdicos como a seus pacientes, o melhor tratamento e os benefcios da reduo do risco cardiovascular. Os Coordenadores.
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EVIDNCIAS CIENTFICAS QUE IMPACTAM A PRTICA CLNICA
As evidncias cientficas que determinam mudanas na prtica clnica devem ser baseadas nos desfechos de sade-doena, como morte e incidncia de doena. Dados de pesquisas que interferem em desfechos substitutos (marcadores fisiopatolgicos, bioqumicos etc.) tm menor impacto direto na prtica clnica, embora possam ser relevantes para melhor compreenso da doena e desenvolvimento de metodologias diagnsticas e teraputicas. Hierarquia das evidncias Para situar o leitor sobre a consistncia das recomendaes dessa Diretriz, o grau de recomendao e os nveis de evidncia foram baseados nos parmetros descritos na Tabela I.
Tabela I. Grau de recomendao e nvel de evidncia
GRAU DE RECOMENDAO I. Existe consenso e evidncia em favor da indicao. IIa. Existe divergncia, mas a maioria aprova. IIb. Existe divergncia e diviso de opinies. III. No se recomenda. NVEL DE EVIDNCIA A. Mltiplos ensaios clnicos controlados, aleatorizados. B. Um nico estudo clnico controlado e aleatorizado, estudos clnicos no aleatorizados ou estudos observacionais bem desenhados. C. Srie ou relato de casos.
(eicosapentaenoico, docosaexanoico e linolnico), ou mega-6 (linoleico), de acordo com a presena da primeira dupla ligao entre os carbonos, a partir do grupo hidroxila. Lipoprotenas estrutura e funo As lipoprotenas permitem a solubilizao e o transporte dos lpides, que so substncias geralmente hidrofbicas, no meio aquoso plasmtico. So compostas por lpides e protenas denominadas apolipoprotenas (apos). As apos tm diversas funes no metabolismo das lipoprotenas, como a formao intracelular das partculas lipoproteicas, caso das apos B100 e B48, e a atuao como ligantes a receptores de membrana, como as apos B100 e E, ou cofatores enzimticos, como as apos CII, CIII e AI. Existem quatro grandes classes de lipoprotenas separadas em dois grupos: (1) as ricas em TG, maiores e menos densas, representadas pelos quilomcrons, de origem intestinal, e pelas lipoprotenas de densidade muito baixa ou very low density lipoprotein (VLDL), de origem heptica; e (2) as ricas em colesterol, incluindo as de densidade baixa ou low density lipoprotein (LDL) e as de densidade alta ou high density lipoprotein (HDL). Existe ainda uma classe de lipoprotenas de densidade intermediria ou intermediary density lipoprotein (IDL) e a lipoprotena (a) [Lp(a)], que resulta da ligao covalente de uma partcula de LDL apo (a). A funo fisiolgica da Lp(a) no conhecida, mas, em estudos mecansticos e observacionais, ela tem sido associada a formao e progresso da placa aterosclertica. Metabolismo das lipoprotenas Via intestinal Os TGs representam a maior parte das gorduras ingeridas. Aps a ingesto, as lipases pancreticas hidrolisam os TGs em AGs livres, monoglicerdeos e diglicerdeos. Sais biliares liberados na luz intestinal emulsificam esses e outros lpides oriundos da dieta e circulao entero-heptica, com formao de micelas. A solubilizao dos lpides sob a forma de micelas facilita sua movimentao pela borda em escova das clulas intestinais. A protena Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1-L1), parte de um transportador de colesterol intestinal, est situada na membrana apical do entercito e promove a passagem do colesterol pela borda em escova dessa clula, facilitando a absoro intestinal do colesterol1. A inibio da protena NPC1-L1, com consequente inibio seletiva da absoro do colesterol, vem sendo reconhecida como importante alvo teraputico no tratamento da hipercolesterolemia. Aps serem absorvidas pelas clulas intestinais, as diversas partculas lipdicas, particularmente os AGs, so utilizadas na produo de quilomcrons, que tambm contm apo B48, o componente aminoterminal da apo B100. Os quilomcrons so em seguida secretados pelas clulas intestinais para o interior do sistema linftico, de onde alcanam a circulao pelo ducto torcico. Enquanto circulam, os quilomcrons sofrem hidrlise pela lipase lipoproteica, enzima localizada na superfcie endotelial de capilares do tecido adiposo e msculos, com a liberao de AG e glicerol do core, e de colesterol no esterificado da superfcie dessas partculas. Aps esse processo de liplise, AGs so capturados por clulas
METABOLISMO LIPDICO
Aspectos gerais Dos pontos de vista fisiolgico e clnico, os lpides biologicamente mais relevantes so os fosfolpides, o colesterol, os triglicrides (TG) e os cidos graxos (AG). Os fosfolpides formam a estrutura bsica das membranas celulares. O colesterol precursor dos hormnios esteroidais, dos cidos biliares e da vitamina D. Alm disso, como constituinte das membranas celulares, o colesterol atua na fluidez destas e na ativao de enzimas a situadas. Os TGs so formados a partir de trs cidos graxos ligados a uma molcula de glicerol e constituem uma das formas de armazenamento energtico mais importantes no organismo, depositados nos tecidos adiposo e muscular. Os cidos graxos podem ser classificados como saturados (sem duplas ligaes entre seus tomos de carbono), mono ou poli-insaturados, de acordo com o nmero de ligaes duplas na sua cadeia. Os AGs saturados mais frequentemente presentes em nossa alimentao so: lurico, mirstico, palmtico e esterico (que variam de 12 a 18 tomos de carbono). Entre os AGs monoinsaturados, o mais frequente o cido olico, que contm 18 tomos de carbono. Quanto aos AGs poli-insaturados, podem ser classificados como mega-3
Arq Bras Cardiol. 2013; 101(4Supl.1): 1-22
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musculares e tambm adipcitos, esses ltimos importantes reservatrios de TG elaborados a partir de AG. Remanescentes de quilomcrons e AG tambm so capturados pelo fgado, onde so utilizados na formao de VLDL. Via heptica O transporte de lpides de origem heptica ocorre por meio das VLDL, IDL e LDL. As VLDL so lipoprotenas ricas em TG e contm a apo B100 como sua apolipoprotena principal. As VLDLs so montadas e secretadas pelo fgado e liberadas na circulao perifrica. A montagem das partculas de VLDL no fgado requer a ao de uma protena intracelular, a protena de transferncia de triglicrides microssomal ou microsomal triglyceride transfer protein (MTP), responsvel pela transferncia dos TGs para a apo B, permitindo a formao da VLDL. A montagem heptica da VLDL tambm vem sendo reconhecida como foco teraputico no tratamento da hipercolesterolemia, seja por meio da inibio da sntese de apo B2, seja pela inibio da MTP3. Na circulao, os TGs das VLDL, assim como no caso dos quilomcrons, so ento hidrolisados pela lipase lipoproteica, enzima estimulada pela apo CII e inibida pela apo CIII. Os AGs assim liberados so redistribudos para os tecidos, onde podem ser armazenados, como no tecido adiposo, ou prontamente utilizados, como nos msculos esquelticos. Por ao da lipase lipoproteica, as VLDLs, progressivamente depletadas de TG, transformam-se em remanescentes, tambm removidos pelo fgado por receptores especficos. Uma parte das VLDLs d origem s IDLs, que so removidas rapidamente do plasma. O processo de catabolismo continua, envolvendo a ao da lipase heptica e resultando na formao das LDLs. Durante a hidrlise das VLDLs, essas lipoprotenas tambm esto sujeitas a trocas lipdicas com as HDLs e LDLs. Por intermdio da ao da protena de protena de transferncia do ster de colesterol ou cholesterol ester transfer protein (CETP), as VLDLs trocam TGs por steres de colesterol com as HDLs e LDLs. A CETP vem sendo testada como alvo teraputico no tratamento de dislipidemias, em particular no tratamento da HDL baixa, e na reduo do risco cardiovascular (CV)4. Lipoprotena de baixa densidade A LDL tem contedo apenas residual de TG e composta principalmente de colesterol e uma nica apolipoprotena, a apo B100. As LDLs so capturadas por clulas hepticas ou perifricas por meio dos receptores de LDL (LDL-R). No interior das clulas, o colesterol livre pode ser esterificado para depsito por ao da enzima acil-CoA:colesteril aciltransferase (ACAT). A expresso dos LDL-Rs nos hepatcitos a principal responsvel pelo nvel de colesterol no sangue e depende da atividade da enzima hidroximetilglutaril (HMG) CoA redutase, enzima-chave para a sntese intracelular do colesterol heptico. A inibio da HMG-CoA redutase e, portanto, da sntese intracelular do colesterol, importante alvo teraputico no tratamento da hipercolesterolemia. Com a queda do contedo intracelular do colesterol, ocorre aumento da expresso de LDL-R nos hepatcitos, e, assim, maior captura de LDL, IDL e VLDL circulantes por essas clulas. Recentemente, a identificao e a caracterizao da proprotena convertase subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) introduziram novos conhecimentos ao metabolismo do colesterol. A PCSK9 uma protease expressa predominantemente pelo fgado, intestino e rins5, capaz de inibir a reciclagem do LDL-R de volta superfcie celular, resultando em menor nmero de receptores e aumento dos nveis plasmticos de LDL. A inibio da PCSK9, outro potencial foco na teraputica da hipercolesterolemia, bloqueia a degradao do LDL-R, aumentando a remoo da LDL circulante6. Lipoprotena de alta densidade As partculas de HDL so formadas no fgado, no intestino e na circulao e seu principal contedo proteico representado pelas apos AI e AII. O colesterol livre da HDL, recebido das membranas celulares, esterificado por ao da lecitina-colesterolaciltransferase (LCAT). A apo AI, principal protena da HDL, cofator dessa enzima. O processo de esterificao do colesterol, que ocorre principalmente nas HDLs, fundamental para sua estabilizao e transporte no plasma, no centro desta partcula. A HDL transporta o colesterol at o fgado, onde este captado pelos receptores SR-B1. O circuito de transporte do colesterol dos tecidos perifricos para o fgado denominado transporte reverso do colesterol. Neste transporte, importante a ao do complexo ATP binding cassete A1 (ABC-A1), que facilita a extrao do colesterol da clula pelas HDLs. A HDL tambm tem outras aes que contribuem para a proteo do leito vascular contra a aterognese, como a remoo de lpides oxidados da LDL, a inibio da fixao de molculas de adeso e moncitos ao endotlio e a estimulao da liberao de xido ntrico. Alm das diferenas em tamanho, densidade e composio qumica, as lipoprotenas podem diferir entre si pela modificao in vivo por oxidao, glicao ou dessializao. Estas modificaes influenciam seu papel no metabolismo lipdico e no processo aterognico. Bases fisiopatolgicas das dislipidemias primrias O acmulo de quilomcrons e/ou de VLDL no compartimento plasmtico resulta em hipertrigliceridemia e decorre da diminuio da hidrlise dos TGs destas lipoprotenas pela lipase lipoproteica ou do aumento da sntese de VLDL. Variantes genticas das enzimas ou apolipoprotenas relacionadas com estas lipoprotenas podem causar ambas as alteraes metablicas, aumento de sntese ou reduo da hidrlise. O acmulo de lipoprotenas ricas em colesterol como a LDL no compartimento plasmtico resulta em hipercolesterolemia. Este acmulo pode ocorrer por doenas monognicas, em particular por defeito no gene do LDL-R ou no gene da apo B100. Centenas de mutaes do LDL-R j foram detectadas em portadores de hipercolesterolemia familiar (HF), algumas causando reduo de sua expresso na membrana; outras, deformaes na sua estrutura e funo. Mutao no gene que codifica a apo B100 pode tambm causar hipercolesterolemia por meio da deficincia no acoplamento da LDL ao receptor celular. Mais comumente, a hipercolesterolemia resulta de mutaes em mltiplos genes envolvidos no metabolismo lipdico, as hipercolesterolemias polignicas. Nestes casos, a interao entre fatores genticos e ambientais determina o fentipo do perfil lipdico.
ATEROGNESE
A aterosclerose uma doena inflamatria crnica de origem multifatorial que ocorre em resposta agresso endotelial,
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acometendo principalmente a camada ntima de artrias de mdio e grande calibres7. A formao da placa aterosclertica inicia-se com a agresso ao endotlio vascular devida a diversos fatores de risco como dislipidemia, hipertenso arterial ou tabagismo. Como consequncia, a disfuno endotelial aumenta a permeabilidade da ntima s lipoprotenas plasmticas, favorecendo a reteno das mesmas no espao subendotelial. Retidas, as partculas de LDL sofrem oxidao, causando a exposio de diversos neoepitopos e tornando-as imunognicas. O depsito de lipoprotenas na parede arterial, processo-chave no incio da aterognese, ocorre de maneira proporcional concentrao dessas lipoprotenas no plasma. Alm do aumento da permeabilidade s lipoprotenas, outra manifestao da disfuno endotelial o surgimento de molculas de adeso leucocitria na superfcie endotelial, processo estimulado pela presena de LDL oxidada (LDL-ox). As molculas de adeso so responsveis pela atrao de moncitos e linfcitos para a intimidade da parede arterial. Induzidos por protenas quimiotticas, os moncitos migram para o espao subendotelial, onde se diferenciam em macrfagos, que por sua vez captam as LDL-ox, sem controle da quantidade recebida. Os macrfagos repletos de lpides so chamados de clulas espumosas e so o principal componente das estrias gordurosas, leses macroscpicas iniciais da aterosclerose. Uma vez ativados, os macrfagos so, em grande parte, responsveis pela progresso da placa aterosclertica mediante a secreo de citocinas, que amplificam a inflamao, e de enzimas proteolticas, capazes de degradar colgeno e outros componentes teciduais locais. Outras clulas inflamatrias tambm participam do processo aterosclertico. Os linfcitos T, embora menos numerosos que os macrfagos no interior do ateroma, so de grande importncia na aterognese. Mediante interao com os macrfagos, por exemplo, as clulas T podem se diferenciar e produzir citocinas que modulam o processo inflamatrio local8. Alguns mediadores da inflamao estimulam a migrao e proliferao das clulas musculares lisas da camada mdia arterial. Estas, ao migrarem para a ntima, passam a produzir no s citocinas e fatores de crescimento, mas tambm matriz extracelular, que formar parte da capa fibrosa da placa aterosclertica. A placa aterosclertica plenamente desenvolvida constituda por elementos celulares, componentes da matriz extracelular e ncleo lipdico e necrtico, formado principalmente por debris de clulas mortas. As placas estveis caracterizam-se por predomnio de colgeno, organizado em capa fibrosa espessa, escassas clulas inflamatrias e ncleo lipdico e necrtico de propores menores. As instveis apresentam atividade inflamatria intensa, especialmente nas suas bordas laterais, com grande atividade proteoltica, ncleo lipdico e necrtico proeminente e capa fibrtica tnue9. A ruptura desta capa expe material lipdico altamente trombognico, levando formao de um trombo sobrejacente. Este processo, tambm conhecido por aterotrombose, um dos principais determinantes das manifestaes clnicas da aterosclerose. Friedewald. As determinaes do colesterol total (CT), apo B, apo A-I e colesterol da HDL (HDL-C) podem ser analisadas em amostras coletadas sem jejum prvio. O jejum tambm importante para avaliar a glicemia. A determinao do perfil lipdico deve ser feita em indivduos com dieta habitual, estado metablico e peso estveis por pelo menos duas semanas antes da realizao do exame. Alm disso, devem-se evitar ingesto de lcool e atividade fsica vigorosa nas 72 e 24 horas que antecedem a coleta de sangue, respectivamente. Variao intraindividual Existe considervel variao intraindividual nos lipdios plasmticos. Tem sido descrita variao de 5% a 10% para o CT e superior a 20% para os TGs, particularmente nos indivduos que apresentam hipertrigliceridemia. Esta variao de certa forma devida variao analtica, mas tambm decorre de fatores ambientais como dieta, atividade fsica e variao sazonal, com nveis mais elevados de CT e HDL-C durante os meses de frio. Anlise dos lpides e lipoprotenas A maioria dos estudos que avaliaram o impacto do tratamento sobre o risco CV e estudos com frmacos se baseou na anlise do CT e do LDL-C, sendo que o benefcio clnico da utilizao de outras medidas, entre as quais a apo B, o colesterol no-HDL e vrias relaes, embora, por vezes, lgico, no foi ainda estabelecido na prtica. Portanto as medidas tradicionais de risco CV, como CT e LDL-C, so mantidas e corroboradas por evidncias de numerosos estudos, constituindo-se no principal alvo teraputico na preveno da doena CV. Os valores referenciais do perfil lipdico so apresentados na Tabela II.
Tabela II. Valores referenciais do perfil lipdico para adultos maiores de 20 anos
Lpides CT Valores (mg/dl) < 200 200-239 240 < 100 100-129 LDL-C 130-159 160-189 190 HDL-C > 60 < 40 <150 TG 150-200 200-499 500 < 130 Colesterol no-HDL 130-159 160-189 190 Categoria Desejvel Limtrofe Alto timo Desejvel Limtrofe Alto Muito alto Desejvel Baixo Desejvel Limtrofe Alto Muito alto timo Desejvel Alto Muito alto
AVALIAO LABORATORIAL DOS PARMETROS LIPDICOS E DAS APOLIPOPROTENAS
A coleta de sangue dever ser realizada aps jejum de 12 horas para anlise das concentraes de TG, como tambm para o clculo do colesterol da LDL (LDL-C) pela frmula de
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Colesterol total A avaliao do CT com a finalidade de mensurar o risco CV recomendada pelos programas de rastreamento populacional, todavia este mtodo pode fornecer dados enganosos em algumas situaes. Isto ocorre especialmente em mulheres que frequentemente apresentam nveis elevados de HDL-C e indivduos com diabetes ou sndrome metablica, que muitas vezes evoluem com nveis baixos de HDL-C. Para avaliao adequada do risco CV so imperativas as anlises do HDL-C e do LDL-C. Colesterol da lipoprotena de baixa densidade Na maioria dos estudos clnicos o LDL-C tem sido calculado pela frmula de Friedewald: LDL-C = CT (HDL-C + TG/5); onde TG/5 representa o colesterol ligado VLDL ou VLDL-C. O valor calculado do LDL-C baseado em uma srie de pressupostos: (1) erros metodolgicos podem se acumular, pois a frmula exige trs anlises separadas, ou seja, CT, TG e HDL-C; (2) presume-se proporo constante de colesterol e triglicrides nas partculas de VLDL com valores de TG > 400 mg/dl a frmula no pode ser usada; (3) o uso da frmula de Friedewald no indicado quando o sangue obtido sem jejum (recomendao III, evidncia C) nestas condies, o colesterol no-HDL pode ser determinado. Apesar dessas limitaes, o LDL-C calculado pela frmula de Friedewald ainda amplamente utilizado na prtica clnica. Existem vrios mtodos comercialmente disponveis para a determinao direta do LDL-C, entretanto certo grau de variabilidade ainda persiste nessa metodologia. Os mtodos diretos para determinao de LDL-C podero ser usados quando o clculo pela frmula de Friedewald no for possvel. A frao colesterol no-HDL ou a determinao da apo B pode fornecer melhor estimativa da concentrao de partculas aterognicas, especialmente em pacientes de alto risco portadores de diabetes e/ou sndrome metablica. Colesterol no-HDL A frao colesterol no-HDL usada como estimativa do nmero total de partculas aterognicas no plasma (VLDL + IDL + LDL) e refere-se tambm a nveis de apo B. O colesterol no-HDL calculado facilmente pela subtrao do HDL-C do CT: Colesterol no-HDL = CT HDL-C. O colesterol no-HDL pode fornecer melhor estimativa do risco em comparao com o LDL-C, principalmente nos casos de hipertrigliceridemia associada ao diabetes, sndrome metablica ou doena renal. Colesterol da lipoprotena de alta densidade Existem vrias tcnicas disponveis e de alta qualidade, mas o mtodo usado deve ser comparado com os mtodos de referncia disponveis e controlados por programas internacionais de qualidade. Triglicrides A dosagem de TG determinada por tcnica enzimtica, um mtodo preciso e barato. Nveis elevados de TG se associam frequentemente a baixos nveis de HDL-C e altos nveis de partculas de LDL pequenas e densas. Recentemente foram publicados estudos sugerindo que a anlise da trigliceridemia sem jejum poderia fornecer informaes importantes sobre lipoprotenas remanescentes associadas a risco aumentado de doena coronariana. Como isso deve ser utilizado na prtica clnica ainda est sob investigao. Apolipoprotenas Do ponto de vista tcnico, h vantagens na determinao das apo B e da apo A-I. So bons mtodos imunoqumicos e de fcil anlise em aparelho convencional. O desempenho analtico bom e tem a facilidade de o mtodo no necessitar de jejum, no sendo sensvel a nveis moderadamente elevados de triglicrides. A apo B a principal apoprotena das partculas aterognicas constitudas pelas lipoprotenas VLDL, IDL e LDL. A concentrao da apo B uma boa estimativa do nmero dessas partculas no sangue. Isto particularmente importante na presena de LDLs pequenas e densas. Vrios estudos clnicos prospectivos tm demonstrado que a apo B igual ao LDL-C na predio de risco. A apo B ainda no foi avaliada at o momento como alvo de tratamento primrio nos estudos com estatinas, mas diversas anlises post-hoc desses estudos sugerem que ela pode ser no s um marcador de risco, mas tambm um alvo de tratamento melhor do que o LDL-C. As principais desvantagens da medida da apo B so: no est includa nos algoritmos de clculo de risco cardiovascular e no tem alvo de tratamento predefinido. A apo A-I a principal apoprotena da HDL e fornece uma boa estimativa da concentrao de HDL-C. Cada partcula de HDL pode transportar vrias molculas de apo A-I. Concentraes plasmticas de apo A-I < 120 mg/dl para homens e < 140 mg/dl para mulheres correspondem aproximadamente s que so consideradas baixas concentraes de HDL-C. As relaes apo B/apo A-I, CT/HDL-C e colesterol no-HDL/HDL-C fornecem informaes semelhantes. A relao entre as apos B e A-I tem sido usada nos grandes estudos prospectivos como indicadora de risco. Essas relaes entre lipoprotenas aterognicas e antiaterognicas podem ser teis para a estimativa do risco CV, mas no o so para o diagnstico das dislipidemias ou como alvos de tratamento. Lipoprotena (a) A Lp(a), conforme sugerido por vrios estudos, um marcador de risco adicional de doena arterial coronariana (DAC). O nvel plasmtico de Lp(a) , em grande parte, determinado geneticamente. Existem vrios mtodos para determinao da Lp(a), mas ainda se faz necessria a sua padronizao. Sua anlise no recomendada na rotina para avaliar risco CV na populao, no entanto a sua determinao pode ser considerada em pessoas com alto risco para doena CV ou com forte histria familiar de doena prematura aterotrombtica, como na HF. Tamanho das partculas de lipoprotenas As lipoprotenas constituem uma classe heterognea de partculas e numerosas evidncias sugerem que as diferentes subclasses de LDL e HDL apresentam diferentes riscos para aterosclerose. Determinao da LDL pequena e densa pode ser considerada um fator de risco emergente que talvez possa
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ser usado no futuro, mas no atualmente recomendada para estimativa de risco CV. Genotipagem Diversos genes tm sido associados a doenas cardiovasculares. Neste momento o uso de genotipagem para estimativa de risco no recomendado. No entanto estudos sugerem que, no futuro, ela poder ser utilizada para a identificao de indivduos de alto risco. No diagnstico de algumas hiperlipidemias geneticamente determinadas, a genotipagem da apolipoprotena E (apo E) e/ou de genes associados HF pode ser considerada. A apo E est presente em trs isoformas (apo E2, E3 e E4), e a sua genotipagem usada principalmente para o diagnstico de disbetalipoproteinemia familiar (homozigoto para apo E2), sendo indicada para os casos de hiperlipidemia combinada grave. Ferramentas de rastreamento gentico em famlias com HF j esto disponveis e devem ser usadas em clnicas especializadas. identificao dos indivduos assintomticos que esto mais predispostos crucial para a preveno efetiva com a correta definio das metas teraputicas individuais12. A estimativa do risco de doena aterosclertica resulta da somatria do risco associado a cada um dos fatores de risco mais a potenciao causada por sinergismos entre alguns desses fatores. Diante da complexidade destas interaes, a atribuio intuitiva do risco frequentemente resulta em subestimao ou superestimao dos casos de maior ou menor risco, respectivamente. Para contornar esta dificuldade, diversos algoritmos tm sido criados com base em anlises de regresso de estudos populacionais, por meio dos quais a identificao do risco global aprimorada substancialmente. Entre os algoritmos existentes, o Escore de Risco de Framingham12,13, o Escore de Risco de Reynolds14,15 que inclui a protena C-reativa e o antecedente familiar de doena coronariana prematura, o Escore de Risco Global16 e o Escore de Risco pelo Tempo de Vida17-19 so as opes de escores de risco (ER) que sero discutidas nesse documento. O ER de Framingham estima a probabilidade de ocorrer infarto do miocrdio ou morte por doena coronariana no perodo de 10 anos em indivduos sem diagnstico prvio de aterosclerose clnica. Embora esta estimativa de risco seja sujeita a correes conforme indicadores epidemiolgicos da populao estudada, o ER de Framingham identifica adequadamente indivduos de alto e baixo riscos; o ER de Reynolds estima a probabilidade de infarto do miocrdio, acidente vascular enceflico (AVE), morte e revascularizao do miocrdio em 10 anos; o ER Global estima o risco de infarto do miocrdio, AVE, insuficincia vascular perifrica ou insuficincia cardaca em 10 anos. J o ER pelo Tempo de Vida, utilizado a partir dos 45 anos, avalia a probabilidade de um indivduo a partir dessa idade apresentar um evento isqumico. A combinao de um escore de curto prazo com outro de longo prazo permite melhor estimativa de risco. Esse documento adota o ER Global, para avaliao do risco em 10 anos, e o ER pelo Tempo de Vida como opo para os indivduos acima de 45 anos considerados de baixo risco ou risco intermedirio em 10 anos. Justifica-se o emprego de um escore de curto prazo e outro de longo prazo pelo fato de grande parte das mulheres e dos homens adultos jovens se encontrar na categoria de baixo risco predito em curto prazo, sendo que, em longo prazo, parte destes continuar em baixo risco, enquanto outra parte ser reclassificada como de alto risco predito ao longo da vida. Assim, a abordagem do risco pelo tempo de vida pode ser usada para melhorar a motivao de indivduos com baixo risco predito em curto prazo, mas com alto risco predito em longo prazo, a intensificar as mudanas de estilo de vida e o controle de fatores de risco. O clculo do ER pelo Tempo de Vida considera que um indivduo, aos 45 anos de idade, deva pertencer exclusivamente a uma das seguintes categorias: a) aqueles sem fatores de risco, ou com todos os fatores de risco em controle timo; b) os que possuem um ou mais fatores de risco em controle no timo; c) aqueles com um ou mais fatores de risco elevados; d) com um dos principais fatores de risco; e) aqueles com dois ou mais dos principais fatores de risco.
CLASSIFICAO DAS DISLIPIDEMIAS11

As dislipidemias primrias ou sem causa aparente podem ser classificadas genotipicamente ou fenotipicamente por meio de anlises bioqumicas. Na classificao genotpica, as dislipidemias se dividem em monognicas, causadas por mutaes em um s gene, e polignicas, causadas por associaes de mltiplas mutaes que isoladamente no seriam de grande repercusso. A classificao fenotpica ou bioqumica considera os valores de CT, LDL-C, TG e HDL-C e compreende quatro tipos principais bem definidos: a) hipercolesterolemia isolada: elevao isolada do LDL-C ( 160 mg/dl); b) hipertrigliceridemia isolada: elevao isolada dos TGs ( 150 mg/dl) que reflete o aumento do nmero e/ou do volume de partculas ricas em TG, como VLDL, IDL e quilomcrons. Como observado, a estimativa do volume das lipoprotenas aterognicas pelo LDL-C torna-se menos precisa medida que aumentam os nveis plasmticos de lipoprotenas ricas em TG. Portanto, nestas situaes, o valor do colesterol no-HDL pode ser usado como indicador de diagnstico e meta teraputica; c) hiperlipidemia mista: valores aumentados de LDL-C ( 160 mg/dl) e TG ( 150 mg/dl). Nesta situao, o colesterol no-HDL tambm poder ser usado como indicador e meta teraputica. Nos casos em que TGs 400 mg/dl, o clculo do LDL-C pela frmula de Friedewald inadequado, devendo-se, ento, considerar a hiperlipidemia mista quando CT 200 mg/dl; d) HDL-C baixo: reduo do HDL-C (homens < 40 mg/ dl e mulheres < 50 mg/dl) isolada ou em associao a aumento de LDL-C ou de TG.
ESTRATIFICAO DO RISCO CARDIOVASCULAR PARA PREVENO E TRATAMENTO DA ATEROSCLEROSE

Um evento coronrio agudo a primeira manifestao da doena aterosclertica em pelo menos metade dos indivduos que apresentam essa complicao. Desta forma, a
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Estratificao de risco por etapas Esta Diretriz recomenda trs etapas para a estratificao do risco: (1) a determinao da presena de doena aterosclertica significativa ou de seus equivalentes; (2) a utilizao dos escores de predio do risco; e (3) a reclassificao do risco predito pela presena de fatores agravantes do risco. Cada etapa ser discutida a seguir. Fase 1 Presena de doena aterosclertica significativa ou de seus equivalentes O risco de doena aterosclertica estimado com base na anlise conjunta de caractersticas que aumentam a chance de um indivduo desenvolver a doena, portanto o mais claro identificador de risco a manifestao prvia da prpria doena. Dessa forma, o primeiro passo na estratificao do risco a identificao de manifestaes clnicas da doena aterosclertica ou de seus equivalentes, como a presena de diabetes melito tipo 1 ou 2, de doena renal crnica ou de aterosclerose na forma subclnica documentada por metodologia diagnstica, mesmo em preveno primria20. Indivduos assim identificados, homens e mulheres, possuem risco superior a 20% em 10 anos de apresentar novos eventos cardiovasculares (recomendao I, evidncia A), ou de um primeiro evento cardiovascular (recomendaoI, evidncia A). O paciente que se enquadrar em uma dessas categorias no requer outras etapas para estratificao de risco, sendo considerado automaticamente de ALTO RISCO. So condies de alto risco as apresentadas na Tabela III.
Tabela III. Critrios de identificao de pacientes com alto risco de eventos coronarianos (Fase 1).
Doena aterosclertica arterial coronria, cerebrovascular ou obstrutiva perifrica, com manifestaes clnicas (eventos CV) Ateroclerose na forma subclnica, significativa, documentada por metodologia diagnstica. Procedimentos de revascularizao arterial Diabetes melito tipos 1 e 2 Doena renal crnica Hipercolesterolemia familiar (HF)
So considerados de risco INTERMEDIRIO homens com risco calculado 5% e 20% e mulheres com risco calculado 5% e 10% de ocorrncia de algum dos eventos citados (recomendao I, evidncia A)23. So considerados de ALTO RISCO aqueles com risco calculado > 20% para homens e > 10% para mulheres no perodo de 10 anos (recomendao I, evidncia A)10.
Tabela IV. Atribuio de pontos de acordo com o risco cardiovascular global para mulheres
Idade HDL-C (anos) 60+ 50-59 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75+ Total 45-49 35-44 < 35 200-239 240-279 150-159 280+ 160+ 140-149 150-159 160+ < 160 120-129 140-149 120-139 130-139 Sim Sim 160-199 130-139 < 120 No No PAS (no PAS tratada) (tratada) < 120
Pontos -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 pontos
CT
Fumo Diabetes
Tabela V. Risco cardiovascular global em 10 anos: para mulheres

Pontos -2 -1 0 1 2 Risco (%) <1 1,0 1,2 1,5 1,7 2,0 2,4 2,8 3,3 3,9 4,5 5,3 6,3 7,3 8,6 Pontos 13 14 15 16 17 18 19 20 21+ Risco (%) 10,0 11,7 13,7 15,9 18,5 21,6 24,8 28,5 > 30
Fase 2 Escore de risco O ER Global (Tabelas IV a VII) deve ser utilizado na avaliao inicial entre os indivduos que no foram enquadrados nas condies de alto risco apresentadas na Tabela III. So considerados de BAIXO RISCO por esta Diretriz aqueles com probabilidade < 5% de apresentarem os principais eventos cardiovasculares (DAC, AVE, doena arterial obstrutiva perifrica ou insuficincia cardaca) em 10 anos (recomendao I, evidncia A). Os pacientes classificados nessa categoria e que apresentem histrico familiar de doena cardiovascular prematura sero reclassificados para risco intermedirio (recomendao IIa, evidncia B).
3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Diretrizes
Tabela VI. Atribuio de pontos de acordo com o risco cardiovascular global: para homens
Pontos -2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15+ pontos 70-74 75+ Total 55-59 60-64 65-69 Brancos de origem europeia e negros Sul-asiticos, amerndios e chineses Japoneses Mulheres Brancas de origem europeia, negras, sul-asiticas, amerndias e chinesas Japonesas HDL-colesterol Homens Mulheres Sistlica Diastlica < 40 mg/dl < 50 mg/dl Presso arterial 130 mmHg ou tratamento para hipertenso arterial 85 mmHg ou tratamento para hipertenso arterial Triglicrides 150 mg/dl Glicemia Jejum 100 mg/dl 80 cm 90 cm 50-54 Critrios Definio Obesidade abdominal Homens 94 cm 90 cm 85 cm 40-44 45-49 35-39 30-34 Idade HDL-C (anos) 60+ 50-59 45-49 35-44 < 35 < 160 120-129 < 120 No No 160-199 130-139 200-239 140-159 120-139 240-279 160+ 280+ 130-139 140-159 160+ Sim Sim CT PAS (no PAS tratada) (tratada) < 120 Fumo Diabetes
Tabela VIII. Fatores agravantes de risco

Histria familiar de doena arterial coronariana prematura (parente de primeiro grau masculino < 55 anos ou feminino < 65 anos) (recomendao IIa, evidncia A) Critrios de sndrome metablica de acordo com a IDF24,25 (recomendao IIb, evidncia A) Microalbuminria (30-300 g/min) ou macroalbuminria (> 300 g/min) (recomendao IIb, evidncia B) Hipertrofia ventricular esquerda (recomendao IIa, evidncia B) Protena C reativa de alta sensibilidade > 2 mg//l26 (recomendao IIa, evidncia B) - Espessura ntima-mdia de carotidas > 1,00 (recomendao IIb, evidncia B); - Escore de clcio coronrio > 100 ou > percentil 75 para idade ou sexo22 (recomendao IIa, evidncia A); - ndice tornozelo-braquial (ITB) < 0,9 22 (recomendao IIa, evidncia A).
Tabela IX. Critrios diagnsticos de sndrome metablica
Tabela VII. Risco cardiovascular global em 10 anos: para homens

Pontos -3 ou menos -2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Risco (%) <1 1,1 1,4 1,6 1,9 2,3 2,8 3,3 3,9 4,7 5,6 6,7 7,9 9,4 11,2 13,2 Pontos 13 14 15 16 17 18+ Risco (%) 15,6 18,4 21,6 25,3 29,4 > 30
Com as trs etapas chega-se a um risco absoluto final, conforme apresentado na Tabela X.
Tabela X. Risco absoluto final
Risco absoluto em 10 anos Baixo risco Risco intermedirio Alto risco % < 5 em homens e mulheres 5 e 10 nas mulheres 5 e 20 nos homens > 10 nas mulheres > 20 nos homens
Fase 3 Fatores agravantes Nos indivduos de risco intermedirio devem-se utilizar os fatores agravantes (Tabela VIII), que, quando presentes (pelo menos um desses fatores), reclassificam o indivduo para a condio de alto risco (recomendao IIa, evidncia B)11.
Diretrizes
Visando reduzir a carga da doena cardiovascular, tem-se enfatizado o clculo do risco global em 10 anos. No entanto observa-se que grande parte dos indivduos que so considerados de baixo risco em 10 anos , na verdade, de alto risco ao longo do tempo de vida. A estimativa do risco de doena cardiovascular pelo tempo de vida permite estratificar de forma mais abrangente a carga de doena cardiovascular na populao geral, no momento e no futuro, pois leva em conta o risco de doena cardiovascular enquanto o indivduo envelhece. Essa ferramenta pode auxiliar em polticas pblicas de sade, permitindo projees da carga de doena cardiovascular global na populao. Esta Diretriz recomenda o uso do ER pelo Tempo de Vida em indivduos de baixo risco e de risco intermedirio a partir dos 45 anos (recomendao IIa, evidncia B). A Tabela XI classifica os fatores de risco de acordo com o controle e/ou importncia dos mesmos em timos, no timos, elevados e principais. As Tabelas XII e XIII mostram o clculo do ER pelo Tempo de Vida para homens e mulheres, respectivamente, a partir dos 45 anos, com base na exposio a esses fatores ao longo da vida.
Tabela XI. Classificao dos fatores de risco de acordo com o controle e/ou importncia do(s) mesmo(s)
Fator de risco Colesterol total Presso arterial sistlica (PAS) Presso arterial diastlica (PAD) Fumo Diabetes Fatores de risco timos < 180 mg/dl No tratada < 120 mmHg No tratada < 80 mmHg No No Um fator de risco no timo 180-199 mg/dl No tratada 120-139 mmHg No tratada 80-89 mmHg No No Fatores de risco elevados 200-239 mg/dl No tratada 140-159 mmHg No tratada 90-99 mmHg No No Fatores de risco principais > 240 mg/l Tratamento para HAS ou PAS no-tratada 160 mmHg Tratamento para HAS ou PAD no-tratada 100 mmHg Sim Sim
Tabela XII. Risco de eventos cardiovasculares fatais e no fatais pelo ER pelo Tempo de Vida em homens, de acordo com a exposio aos fatores de risco ao longo da vida.
Situao de acordo com os fatores de risco Risco a partir dos 45 anos DAC fatal ou IAM no-fatal AVC fatal ou no-fatal Morte cardiovascular Eventos CV aterosclerticos 1,7 (0-4,3) 6,7 (1,4-11,9) 9,1 (0-18,6) 1,4 (0-3,4) 27,5 (15,7-39,3) 7,7 (5,0-10,4) 13,1 (9,9-16,3) 31,2 (17,6-44,7) 32,7 (24,5-41,0) 8,5 (6,9-15,6) 15,3 (13,3-17,3) 35,0 (26,8-43,2) 34,0 (30,4-37,6) 8,4 (7,5-9,4) 20,7 (19,4-22,2) 39,6 (35,7-43,6) 42,0 (37,6-46,5) 10,3 (9,0-11,7) 32,5 (30,5-34,5) 49,5 (45,0-53,9) Todos FR timos 1 FR no timo(s) 2 FR elevado(s) Risco % (IC 95%) 1 Fator de risco principal 2 FR principais
Tabela XIII. Risco de eventos CV fatais e no-fatais pelo ER pelo Tempo de Vida em mulheres, de acordo com a exposio aos fatores de risco ao longo da vida.
Situao de acordo com os fatores de risco Risco A partir dos 45 anos DAC fatal ou IAM no fatal AVE fatal ou no fatal Morte cardiovascular Eventos CVs aterosclerticos 1,6 (0-4,3) 8,3 (3,8-12,8) 4,8 (0,8-8,7) 4,1 (0-8,2) 9,3 (3-15,6) 8,9 (6,5-11,3) 4,9 (3,1-6,7) 12,2 (4,6-19,7) 9,3 (5-1370) 9,1 (7,5-10,9) 6,9 (5,4-8,3) 15,6 (10,3-20,9) 12,7 (10,3-15) 9,1 (7,9-15,9) 11,2 (9,9-12,5) 20,2 (17,2-23,2) 21,5 (17,5-25,5) 11,5 (9,5-13,5) 21,9 (19,4-24,5) 30,7 (26,3-35,0) Todos os FRs timos 1 FR no timo 2 FRs elevados Risco % (IC 95%) Um FR principal 2 FR principais
Diretrizes
O risco predito pelo ER pelo Tempo de Vida > 39% em homens ou > 20,2% em mulheres caracteriza condio de alto risco pelo tempo de vida. O algoritmo da Figura I resume e auxilia na estratificao do risco CV. estudos tipo caso-controle, observacionais, de base gentica ou de tratamento27-30. Torna-se lgico, ento, que redues de colesterol, principalmente nos nveis de LDL-C, por meio de mudanas no estilo de vida e/ou frmacos, ao longo da vida, tenham grande benefcio na reduo de desfechos CV (recomendao I, evidncia A). Embora o AVC no apresente a mesma relao epidemiolgica com o colesterol srico, como na DAC, o uso de estatinas por diversos mecanismos tambm determina reduo de sua incidncia. Os mecanismos envolvidos incluem discreta reduo na presso arterial (PA), aumento de mobilizao de clulas endoteliais progenitoras, reduo do risco trombtico, melhora da funo endotelial, diminuio da inflamao e maior estabilizao de placas vulnerveis31. Com base na estratificao de risco global proposta, esta Diretriz recomenda, para os indivduos classificados em RISCO ALTO, INTERMEDIRIO ou BAIXO, metas teraputicas, primrias e secundrias. A meta primria direcionada para o LDL-C (recomendao I, evidncia A) e a meta secundria, para o colesterol no-HDL (recomendao II, evidncia A) (Tabela XIV). No so propostas metas para o HDL-C, embora se reconhea seu valor como fator de risco CV (recomendao I, evidncia A). Com relao ao TG, a Diretriz considera que pacientes com valores > 500 mg/dl devem receber terapia apropriada para reduo do risco de pancreatite, e aqueles com valores entre 150 e 499 mg/dl recebam terapia individualizada, com base no risco CV e condies associadas (recomendao II, evidncia A). Para outras variveis, como nveis de apolipoprotenas ou para a Lp(a), tambm no so especificadas metas teraputicas, embora se reconhea que apo B32,33 e Lp(a)34 possam adicionar informao prognstica em relao ao LDL-C em alguns subgrupos de pacientes (recomendaoII, evidncia A).
ERG < 5% em homens e mulheres
Condio de alto risco
ERG 5% e 10% nas mulheres e 5% e 20% nos homens
ou
ou
ERG > 10% nas mulheres e 20% nos homens
ERG < 5% em homens e mulheres e AF+ de DAC prematura
ou
ERG 5% e 10% nas mulheres e 5% e 20% nos homens e pelo menos 1 fator agravante
BAIXO RISCO
RISCO INTERMEDIRIO
ALTO RISCO
Figura I. Algoritmo de estratificao do risco CV
Metas teraputicas A mortalidade por DAC a principal causa de morte no pas e o colesterol elevado possui evidncias para ser considerado o principal fator de risco modificvel com base em
Tabela XIV. Metas lipdicas de acordo com o risco cardiovascular
Nvel de risco ALTO INTERMEDIRIO BAIXO*
Meta primria: LDL-C (mg/dl) LDL-C < 70 LDL-C < 100 Meta individualizada
Meta secundria (mg/dl) Colesterol no-HDL < 100 Colesterol no-HDL< 130 Meta individualizada
*Pacientes de baixo risco CV devero receber orientao individualizada, com as metas estabelecidas pelos valores referenciais do perfil lipdico (apresentados na Tabela II) e foco no controle e na preveno dos demais fatores de risco CV.
TRATAMENTO NO MEDICAMENTOSO DAS DISLIPIDEMIAS

Terapia nutricional e mudanas de estilo de vida no controle das dislipidemias A terapia nutricional deve sempre ser adotada. O alcance das metas de tratamento varivel e depende da adeso dieta, s correes no estilo de vida perda de peso, ativi-
dade fsica e cessao do tabagismo e, principalmente, da influncia gentica da dislipidemia em questo. A utilizao de tcnicas adequadas de mudana do comportamento diettico fundamental. Os nveis sricos de colesterol e TG se elevam em funo do consumo alimentar aumentado de colesterol, de carboidratos, de cidos graxos saturados, de cidos graxos trans e de excessiva quantidade de calorias. Por isso a seleo ade-
Diretrizes
quada destes itens poder contribuir de maneira eficaz no controle das dislipidemias. fundamental que as preferncias alimentares sejam respeitadas, que a alimentao tenha a composio adequada e o que o paladar seja agradvel. O indivduo dever ser orientado acerca de como selecionar os alimentos, da quantidade a ser consumida e do modo de preparo, bem como das possveis substituies dos alimentos. Recomendaes dietticas so apresentadas na Tabela XV. O impacto dessas orientaes sobre a lipemia deve ser reconhecido, como mostrado nas Tabelas XVI, XVII e XVIII35.
Tabela XV. Recomendaes dietticas para a reduo da hipercolesterolemia

Preferir Cereais Vegetais Legumes Frutas Doces e adoantes Carnes e peixes Alimentos lcteos e ovos Molhos para temperar e cozinhar Nozes e sementes Preparo dos alimentos Grelhados, cozidos e no vapor Gros integrais Vegetais crus e cozidos Todos, incluindo soja e protena de soja Frescas ou congeladas Adoantes no calricos Peixe magro e oleoso, frango sem a pele Leite e iogurte desnatados, clara de ovos Vinagre, ketchup, mostarda, molhos sem gordura Frutas secas, geleia, compotas, sorvetes Mel, chocolates, doces Cortes de carne bovina magra, carne de porco, frutos do mar Leite semidesnatado, queijos brancos e derivados magros leos vegetais, margarinas leves, molhos de salada, maionese Todas Assados e refogados Bolos e sorvetes Salsichas, salames, toucinho, costelas, vsceras Queijos amarelos e cremosos, gema de ovo, leite e iogurte integrais Manteiga, margarinas slidas, gorduras de porco e trans, leo de coco Coco Fritos Consumir com moderao Po refinado, arroz e massas, biscoitos, cereais aucarados Ocasionalmente em pouca quantidade Pes doces, bolos, tortas, croissants Vegetais preparados na manteiga ou creme
Tabela XVI. Impacto de mudanas alimentares e de estilo de vida sobre a hipercolesterolemia (CT e LDL-C)
Interveno no medicamentosa Reduo de peso Reduzir a ingesto de AG saturados Reduzir a ingesto de AG trans Ingesto de fitoesteris Ingesto de fibras solveis Ingesto de protenas da soja Aumento da atividade fsica Magnitude + +++ +++ +++ ++ + + Nvel de evidncia B A A A A B A
Tabela XVII. Impacto de mudanas alimentares e de estilo de vida sobre a trigliceridemia

Interveno no medicamentosa Reduo de peso Reduzir a ingesto de bebidas alcolicas Reduzir a ingesto de acares simples Reduzir a ingesto de carboidratos Substituir os AGs saturados pelos mono e poli-insaturados. Aumento da atividade fsica Magnitude +++ +++ +++ ++ ++ ++ Nvel de evidncia A A A A B A
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Diretrizes
Tabela XVIII. Impacto de mudanas alimentares e de estilo de vida sobre os nveis de HDL-C
Interveno no medicamentosa Reduo de peso Reduzir a ingesto de AGs saturados Reduzir a ingesto de AG trans Ingesto moderada de bebidas alcolicas Aumento da atividade fsica Cessar tabagismo Magnitude ++ +++ +++ ++ +++ ++ Nvel de evidncia A A A B A B
Estatinas At o presente, a reduo do LDL-C por inibidores da hidroximetilglutaril coenzima A (HMG CoA) redutase ou estatinas permanece sendo a terapia mais validada por estudos clnicos para reduzir a incidncia de eventos CVs. A depleo intracelular de colesterol estimula a liberao de fatores transcricionais e, consequentemente, a sntese e a expresso na membrana celular de receptores para captao do colesterol circulante, como o LDL-R. Assim, a ao das estatinas pode potencialmente influenciar todo o conjunto das lipoprotenas circulantes que interagem com o LDL-R, como a LDL, a VLDL e remanescentes de quilomcrons. Alm disso, ao inibirem a HMG-CoA redutase, as estatinas reduzem a formao de mevalonato e de radicais isoprenil, atenuando a ativao de protenas fundamentais resposta inflamatria e biodisponibilidade de xido ntrico36. Numa metanlise com 170 mil pacientes e 26 estudos clnicos, para cada 40 mg/dl de reduo do LDL-C com estatinas ocorreu reduo da mortalidade por todas as causas em 10%, refletindo em grande parte a reduo no nmero de mortes por DAC (20%)29. Com base nestas evidncias, o uso de estatina est indicado para terapias de preveno primria e secundria como primeira opo (recomendao I, evidncia A). A reduo do LDL-C varia muito entre as estatinas, sendo essa diferena fundamentalmente relacionada com a dose inicial, conforme mostra a Figura 2. A cada vez que dobramos a dose de qualquer uma destas estatinas, a reduo mdia adicional do LDL-C de 6% a 7%. As estatinas reduzem os TGs tambm mediante o aumento da expresso de LDL-R e, consequentemente, pela remoo
TRATAMENTO FARMACOLGICO DAS DISLIPIDEMIAS

Nas ltimas duas dcadas, avanos notveis foram obtidos com o desenvolvimento de hipolipemiantes com potenciais crescentes para reduo da hipercolesterolemia, permitindo a obteno das metas teraputicas, especialmente do LDL-C. Alm das estatinas, resinas e ezetimiba, novas classes tm sido investigadas e sero pormenorizadas a seguir.
-15
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-60
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40
Fluvastatina
Pravastatina
Sinvastatina
Atorvastatina
Rosuvastatina
Pitavastatina
Figura 2. Reduo mdia do LDL-C com estatinas37,38
de lipoprotenas ricas em triglicrides do plasma. Com relao ao HDL-C, as estatinas elevam os nveis plasmticos por um conjunto de efeitos que inclui estmulo sntese de apo AI, ABCA1 e ABCG1, inibio da sntese de CETP e do substrato para a troca de triglicrides por colesterol ster via CETP , as
lipoprotenas VLDL, IDL e LDL. No entanto, nos estudos de preveno primria ou secundria com estatinas, a variao do HDL-C ou TG no influenciou a reduo de eventos CVs. Efeitos colaterais so raros no tratamento com estatinas. Entre eles, a miopatia o mais comum e pode surgir em se-
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Diretrizes
manas ou anos aps o incio do tratamento. A miopatia possui um amplo espectro clnico, variando desde mialgia com ou sem elevao da creatinoquinase (CK) at a rabdomilise. Nos estudos clnicos, a incidncia de miopatia muito baixa (0,1% a 0,2%) e no est relacionada com a dose. Na prtica clnica, h elevao da CK em cerca de 3%39. De forma geral, queixas musculares ocorrem em cerca de 10% dos pacientes que tomam estatinas40. Essa diferena de incidncia pode resultar da maior frequncia de comorbidades e de terapias mltiplas na prtica clnica quando em comparao com os ensaios teraputicos. Toxicidade heptica muito rara, e cerca de 1% dos pacientes apresentam aumentos das transaminases superiores a trs vezes o limite superior ao normal, e essa elevao frequentemente diminui, mesmo sem interrupo da terapia41. Portanto a dosagem de transaminases s aconselhada 6 a 12 semanas aps introduo ou aumento de dose das estatinas. A suspenso temporria aconselhada com elevaes superiores a trs vezes o valor de referncia, e a suspenso definitiva, em casos com infeco heptica ativa ou disfuno heptica grave. As elevaes estveis das transaminases ou da CK em pacientes sem evidncia de doenas agudas e sem queixas, como frequentemente observado na esteatose heptica, no constituem contraindicao para o incio de estatina. Resinas As resinas, ou sequestradores dos cidos biliares, so grandes polmeros que ligam os cidos biliares carregados negativamente e sais biliares no intestino delgado, reduzindo a absoro enteral de colesterol. Como resultado ocorre depleo do colesterol celular heptico, estimulando a sntese de LDL-R e colesterol endgeno. Como consequncia desse estmulo sntese pode ocorrer aumento da produo de VLDL e, consequentemente, dos TGs plasmticos. Trs resinas foram desenvolvidas: a colestiramina, o colestipol e o colesevelam. No entanto, no Brasil, somente a colestiramina est disponvel. Essa resina foi testada no estudo Lipid Research Clinics Coronary Prevention Trial (LRC)42, cujo desfecho primrio combinado de morte por doena coronariana e infarto do miocrdio foi reduzido em 19%. Em adio s estatinas, no existe estudo clnico que tenha comprovado benefcio adicional. Assim, a adio de colestiramina ao tratamento com estatinas recomendada quando a meta de LDL-C no obtida apesar do uso de estatinas potentes em doses efetivas (recomendao IIa, evidncia C). A reduo do LDL-C dose-dependente e pode variar de 5% a 30% nas doses de 4-24 g/dia. Os principais efeitos colaterais das resinas so constipao (at 25%) e aumento dos TGs em indivduos com hipertrigliceridemia acentuada (> 400 mg/dl). Ezetimiba A ezetimiba inibe a absoro de colesterol na borda em escova do intestino delgado, atuando seletivamente nos receptores Niemann-Pick C1-like protein 1 e inibindo o transporte de colesterol. A inibio da absoro de colesterol, em grande parte do colesterol biliar, leva diminuio dos nveis de colesterol heptico e ao estmulo sntese de LDL-R, com consequente reduo do nvel plasmtico de LDL-C de 10% a 25%. Em comparao com placebo, a ezetimiba associada a estatina reduziu eventos CV em pacientes com estenose artica degenerativa e doena renal crnica43,44. Em comparao com monoterapia com estatina, um estudo est em andamento testando o benefcio adicional da associao estatina e ezetimiba. Com base nesses estudos, a adio da ezetimiba tem sido recomendada quando a meta de LDL-C no atingida com o tratamento com estatinas (recomendao IIa, evidncia C). Em pequenos estudos, o tratamento com ezetimiba reduziu esteatose heptica no alcolica45. No entanto o benefcio clnico deste efeito ainda requer investigao em ensaios dimensionados para avaliar desfechos clnicos (recomendao IIb, evidncia C). Efeitos colaterais so raros, relacionados com alterao do trnsito intestinal. Niacina A niacina atua no tecido adiposo perifrico, leuccitos e clulas de Langerhans por meio de sua ligao com um receptor especfico ligado protena G, o GPR109A. A ativao da GPR109A inibe as lipases hormonossensitivas nos adipcitos e, por esse meio, diminui a liberao de AGs livres na circulao. Em paralelo, a niacina inibe a atividade da enzima diacilglicerol aciltransferase-2 (DGAT-2) nos microssomos dos hepatcitos e, assim, a sntese heptica de TG. Resulta destas aes uma menor disponibilidade de TG intra-heptico e, por consequncia, o aumento no catabolismo de apo B e menor secreo de VLDL e LDL. Indiretamente, ocorrem reduo da Lp(a) (26%) e aumento do HDL-C (at 30%). O Coronary Drug Project46, realizado na dcada de 1970, demonstrou que o tratamento com niacina na sua forma cristalina pode reduzir a incidncia de eventos CVs. Em formulaes mais tolerveis, como as formas estendidas, o tratamento com niacina reduziu a espessura mdia-ntima mesmo em pacientes em uso de estatinas. Em dois estudos clnicos recentes, no entanto, a adio de niacina ao tratamento eficaz com estatinas com ou sem ezetimiba, para meta de LDL-C < 70 mg/dl, no adicionou benefcio algum47,48. Em ambos os estudos a taxa de interrupo do tratamento por efeitos colaterais foi cerca de 25%. Ainda assim, no h evidncia de benefcio com esse frmaco em indivduos com LDL-C controlado (recomendao III, evidncia A). Fibratos As aes dos fibratos no metabolismo lipdico decorrem de sua capacidade de imitar a estrutura e as funes biolgicas dos AGs livres, ligando-se a fatores de transcrio especficos, os receptores ativados pelo proliferador de peroxissomos (PPARs) expressos primariamente em fgado, rins, corao e msculo. A ativao dos PPARs pelo fibrato ativam uma srie de genes relacionados com hidrlise dos TGs (lipase lipoproteica e apolipoprotena CIII), degradao e sntese de AG e HDL. Em geral, as aes no perfil lipdico decorrem deste conjunto de mecanismos, mas variam em sua intensidade entre os fibratos, conforme mostra a Tabela XIX.
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Tabela XIX. Efeito dos fibratos sobre HDL-C e TG
Medicamento Bezafibrato Ciprofibrato Etofibrato Fenofibrato Genfibrozila Dose mg/dia 400 a 600 100 500 160 e 200 (micronizado) ou 250 600 a 1200 HDL-C + 5% a 30% + 5% a 30% + 5% a 20% + 5% a 30% + 5% a 30% TG - 15% a 55% - 15% a 45% - 10% a 30% - 10% a 30% - 20% a 60%
Os estudos clnicos disponveis demonstraram resultados inconsistentes com relao ao benefcio da monoterapia com fibrato na reduo dos eventos CVs. A genfibrozila foi testada, em monoterapia, em preveno primria no Helsinki Heart Study (HHS)49 e secundria no Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Intervention Trial (VA-HIT)50, e em ambos promoveu reduo dos eventos CVs. Igualmente, em monoterapia, o bezafibrato foi testado em preveno secundria no estudo Bezafibrate Infarction Prevention (BIP)51 e em diabticos tipo 2 no Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD)52, em ambos sem benefcio clnico significativo. Numa metanlise com 18 estudos e 45.058 participantes, a terapia com fibratos reduziu o risco relativo de eventos CVs em 10%, eventos coronarianos em 13%, sem benefcio em mortalidade CV (recomendao IIa, evidncia B)53. Anlises retrospectivas destes estudos indicaram haver benefcio maior quando foram selecionados pacientes com TGs plasmticos elevados e HDL-C baixo. No entanto essa informao requer confirmao em estudos prospectivos. Em associao estatina, um nico estudo testou a adio de fibrato, o fenofibrato, em diabticos tipo 2. Trata-se do estudo Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD)54, no qual no se observou benefcio CV com adio do fibrato, mas reduo de eventos microvasculares como amputao, retinopatia e nefropatia. Nos pacientes diabticos tipo 2 o uso de fibratos para a preveno de doenas microvasculares tem evidncia de estudos em monoterapia e em associao a estatina (recomendao I, evidncia A). semelhana dos estudos em monoterapia, a anlise do subgrupo com dislipidemia mista sugeriu benefcio macrovascular. Nos pacientes com hipertrigliceridemia e, particularmente, com HDL-C baixo, que estiveram subrepresentados em todos estes estudos (17% no estudo ACCORD), possvel que haja benefcio clnico, mas esta possibilidade requer confirmao. Efeitos colaterais so bastante raros com fibratos, no entanto existem interaes clinicamente relevantes de fibratos com estatinas, particularmente entre genfibrozila e sinvastatina. Em geral, o risco de miopatia aumenta com a associao, mas esse aumento no contraindica o uso clnico, requerendo somente monitorizao mais cuidadosa da CK. Deve-se evitar a sinvastatina para a associao e no utilizar genfibrozila em alguma associao com estatinas pelo aumento acentuado do risco de rabdomilise. Os fibratos podem potencializar os efeitos de dicumarnicos, requerendo monitorizao da anticoagulao aps introduo deste frmaco. Finalmente, o uso dos fibratos deve ser cuidadoso em pacientes renais crnicos.
cidos graxos mega 3 cidos graxos mega-3 (-3) so poli-insaturados derivados do leo de peixes e de certas plantas e nozes. O leo de peixe contm tanto o cido docosa-hexaenoico (DHA) quanto o cido eicosapentaenoico (EPA), mas os leos de origem vegetal contm predominantemente o cido alfa-linolnico (ALA). Em altas doses (4 a 10g ao dia) reduzem os TGs e aumentam discretamente o HDL-C, podendo, entretanto, aumentar o LDL-C. Em um estudo inicial, a suplementao com -3 foi relacionada com benefcio clnico, mas recentes metanlises no confirmam o benefcio dessa terapia na reduo de eventos CVs, coronarianos, cerebrovasculares, arritmias ou mortalidade global55,56. Assim, sua indicao na terapia de preveno CV no est recomendada (recomendao III, evidncia A).
NOVOS FRMACOS
Inibidores da protena de transferncia de ster de colesterol (CETP) A CETP responsvel pela transferncia de steres de colesterol da HDL para lipoprotenas que contm apo B, em troca equimolar por triglicrides. Como previsvel, a inibio da CETP aumenta a concentrao de colesterol na HDL e a diminui nas lipoprotenas que contm apo B, incluindo VLDL e LDL. No primeiro estudo clnico com inibidor de CETP ,o torcetrapib, no se observou reduo dos ateromas e houve excesso de mortes e eventos cardiovasculares aparentemente relacionados com a ativao adrenal e a elevao da PA57. Mais recentemente, outro inibidor de menor potncia, o dalcetrapib, teve seu estudo interrompido por falta de benefcio clnico. No houve evidncia de danos com esse frmaco. Atualmente dois outros inibidores com maior potncia de ao esto sendo testados, o anacetrapib e o evacetrapib. Os resultados destes estudos devem esclarecer se h benefcio cardiovascular com a inibio da CETP . Inibidor da Microsomal Transfer Protein (MTP) A protena de transferncia microssomal de triglicerdeos (MTP) responsvel pela transferncia de triglicerdeos para a apolipoprotena B nos hepatcitos durante a sntese de VLDL. Assim, a inibio farmacolgica da MTP uma estratgia potencial para reduo dos nveis de colesterol e triglicrides plasmticos. O lomitapide um inibidor da MTP que, em estudo preliminar em pacientes homozigotos para HF, mostrou ser capaz de reduzir o LDL-C em at 50,9% aps quatro
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semanas de tratamento3. Em estudos prvios, o lomitapide se associou ao acmulo de triglicrides hepticos e, consequentemente, esteatose heptica, por isso sua indicao tem sido proposta para dislipidemias graves. No existe, at o presente, estudo com tamanha amostra e desfechos clnicos que determinem a segurana e a eficcia na reduo de eventos CVs. Inibidores do Proprotein convertase subtilisin kexin type 9 (PCSK9) A PCSK9 regula as concentraes de colesterol plasmtico por inibir a captao de LDL pelo seu receptor heptico. Indivduos que apresentam mutaes relacionadas com a reduo de funo da PCSK9 apresentam concentraes mais baixas de LDL-C e menor risco de doena CV. Oligonucleotdeos antissenso so pequenas sequncias de nucleotdeos que se ligam ao RNA mensageiro e inibem a sntese proteica. Oligonucleotdeos dirigidos para o gene da PCSK9 e, alm destes, anticorpos monoclonais para a protena PCSK9 foram desenvolvidos. Esses inibidores diminuem o LDL-C em 20% a 50%58. Anticorpos e oligonucleotdeos antissenso para a PCSK9 esto sendo testados em estudos em fases II e III, no havendo, contudo, evidncia disponvel de benefcio clnico at o momento. Inibidores da sntese de apolipoprotena B Oligonucleotdeos antissenso para o gene da apolipoprotena B100 reduzem as concentraes plasmticas de VLDL, LDL e Lp(a). O mipomersen um oligonucleotdeo de segunda gerao administrado por injeo subcutnea semanal na dose de 200 mg. Existem estudos fase 3 com seguimento de at 104 semanas de durao em portadores de HF hetero e homozigtica, alm de portadores de hipercolesterolemia polignica refratrios ao tratamento convencional. Na dose de 200 mg/semana o mipomersen diminui, em mdia, o LDL-C em 25% nas populaes estudadas, com respostas variveis de paciente para paciente (2% a 80%)2. Na maioria dos estudos os pacientes faziam uso de doses mximas toleradas de estatinas e/ou ezetimiba. As redues de apo B100 e Lp(a) foram tambm de 25% a 30%. Os principais efeitos colaterais do mipomersen so reaes no local de injeo, sintomas semelhantes aos da gripe e acmulo de gordura heptica. At o momento no existe evidncia de benefcio CV e seu uso tem sido proposto para formas graves de hipercolesterolemia. transmisso gentica de penetrao dominante. Pacientes com a forma homozigtica apresentam nveis de colesterol extremamente elevados, mas a forma heterozigtica tambm cursa com elevaes significativas. Os critrios diagnsticos, a conduta e as possibilidades teraputicas para esta grave dislipidemia esto disponveis na I Diretriz Brasileira de Hipercolesterolemia Familiar59. De maneira sucinta, nesses casos so utilizadas, com todo o rigor de seguimento, as medidas usuais de restrio alimentar e posologias elevadas de estatinas, tendo em vista a refratariedade na resposta teraputica e a cautela necessria quanto aos efeitos adversos desses frmacos, independente da faixa etria (recomendao I, evidncia C). A associao com ezetimiba, com a finalidade de se atingirem as metas preconizadas de preveno, poder ser empregada60. Medidas de exceo utilizadas no passado, como afrese e by-pass ileal, perderam espao atualmente aps o surgimento das modernas estatinas empregadas em doses mais elevadas e efetivas (recomendao I, evidncia C). Entretanto a afrese est indicada aos casos sem resposta ao tratamento farmacolgico otimizado em centros habilitados para o procedimento. Somente aps insucesso de todos os procedimentos o transplante heptico poder ser cogitado em centros capacitados para os portadores de HF homozigtica. A introduo no mercado dos novos medicamentos citados poder ser de extrema utilidade nesses pacientes. Hipertrigliceridemia isolada Nveis muito elevados de TG, principalmente > 1.000 mg/ dl, representam risco importante de pancreatite aguda e justificam prontas medidas de interveno de restrio alimentar e farmacolgica aps investigadas as possveis doenas metablicas no compensadas e/ou frmacos em uso. Afastadas as causas secundrias, fundamental determinar a origem ou classe de TG, se exgena (presena de quilomcron) ou endgena (presena de VLDL), pois isto ir determinar o tipo de dieta, isto , restrio de gorduras e/ou de carboidratos, caso se evidencie aumento das duas fraes. Os fibratos e a niacina so eficazes no tratamento da hipertrigliceridemia endgena, respeitadas as contraindicaes, bem como a atividade fsica e a perda de peso (recomendao I, evidncia C). Muito raramente, nveis elevadssimos de TG justificam o emprego de afrese em centros especializados a fim de evitar pancreatite recidivante e de alto risco (recomendao I, evidncia C). Associao de hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia Para esta condio de dislipidemia mista, com taxas elevadas, est indicada, alm de restrio alimentar, associao de frmacos, a depender da experincia do mdico ou grupo responsvel (recomendao I, evidncia C). Resistncia ao tratamento Esta situao justifica o encaminhamento dos pacientes de alto risco a grupos ou centros especializados.
DISLIPIDEMIAS EM GRUPOS ESPECIAIS DISLIPIDEMIAS GRAVES

Valores de LDL-C > 190 mg/dl e TG > 800 mg/dl, isoladamente ou associados, caracterizam uma dislipidemia grave (recomendao I, evidncia C). Afastadas as causas secundrias, como hipotireoidismo, diabetes melito descompensado, nefropatia crnica e medicaes, deve-se considerar etiologia gentica e de carter familiar. Nessa condio, recomenda-se rastreamento dos familiares prximos, crianas e adultos. Hipercolesterolemia isolada Hipercolesterolemia familiar deve ser cogitada sempre que LDL-C 190 mg/dl (recomendao I, evidncia C). Sua
IDOSOS
Nos idosos raramente so encontradas grandes elevaes, caractersticas de carter gentico, entretanto se observam
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discretas ou moderadas elevaes de CT, TG e LDL-C. So mais frequentes as dislipidemias secundrias a hipotireoidismo (principalmente nas mulheres), diabetes melito, intolerncia glicose, sndrome nefrtica, obesidade, alcoolismo ou uso de medicamentos, como diurticos tiazdicos e bloqueadores beta-adrenrgicos no seletivos. Em relao ao tratamento, deve-se considerar que o bom estado geral e mental do paciente idoso, as suas condies socioeconmicas, o apoio familiar, as comorbidades presentes e o uso de outros frmacos iro influenciar na adeso e na manuteno da teraputica. Orientao no farmacolgica deve obedecer aos mesmos princpios da indicada para adultos jovens, observando-se mais cuidadosamente as necessidades de aportes calrico, proteico e vitamnico e as condies fsicas para a prtica de exerccios (recomendao I, evidncia B). Devem-se reiterar o abandono do hbito de fumar e a ingesto excessiva de bebidas alcolicas. Aps 90 dias, no havendo resposta, frmacos devem ser indicados, tomando-se como precauo de: (1) iniciar sempre com doses mais baixas e aumentar, se necessrio, progressivamente; (2) analisar a relao custo-benefcio; e (3) verificar a existncia de condies socioeconmicas para a manuteno do tratamento em longo prazo e a realizao de exames clnicos e laboratoriais peridicos. Para a hipercolesterolemia, as estatinas so a primeira escolha61. A tolerncia boa, no h maior incidncia de efeitos indesejveis, embora dores musculares, cimbras e fraqueza, por vezes confundidas com doena osteomuscular, possam ocorrer mesmo com doses baixas. Evidncias da anlise de subgrupos de estudos de preveno primria e secundria e o Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk (PROSPER)62, especialmente delineado para idosos com ou sem manifestao prvia de aterosclerose, demonstraram os benefcios do tratamento para essa faixa etria: reduo de eventos coronarianos (recomendao IIa, evidncia B), AVE (recomendao IIa, evidncia B) e preservao de funes cognitivas (recomendao IIb, evidncia B). Eventualmente as resinas so utilizadas, mas os efeitos adversos so mais frequentes. Na hipertrigliceridemia, empregam-se os fibratos (se no houver calculose biliar e insuficincia renal). Fibratos e estatinas podem ser associados se houver dislipidemia mista. O emprego do cido nicotnico restrito devido induo de hiperglicemia e hiperuricemia. Nas dislipidemias secundrias, o cuidado fundamental o tratamento da doena desencadeante e a substituio ou retirada de medicamentos indutores. Devemos lembrar que os idosos, em geral, utilizam outros frmacos metabolizados no CYP 450 com possibilidade de interao com os hipolipemiantes, alterando sua concentrao srica. corticoides, antirretrovirais e outras drogas que possam induzir a elevao do colesterol59,63. Os valores referenciais preconizados para idades entre 2 e 19 anos so apresentados na Tabela XX (recomendao IIa, evidncia B).
Tabela XX. Valores referenciais do perfil lipdico para a faixa etria entre 2 e 19 anos
Variveis Lipdicas CT LDL-C HDL-C TG Valores (mg/dl) Desejveis < 150 < 100 > 45 < 100 100-129 > 130 Limtrofes 150-169 100-129 Elevados > 170 > 130
As hiperlipidemias primrias mais comumente encontradas nessa faixa etria so: HF homo e heterozigtica, hipertrigliceridemia endgena, hiperquilomicronemia e hiperlipidemia combinada. Entre as causas secundrias, o diabetes melito, o hipotireoidismo e a sndrome nefrtica, alm do emprego de medicamentos como a isotretinona. Recomenda-se iniciar a teraputica no farmacolgica (dieta, estmulo atividade fsica e controle dos outros fatores de risco) aos 2 anos, e a farmacolgica, quando necessrio, aps os 10 anos. So aconselhveis: (1) avaliao dos hbitos de vida dos familiares; (2) priorizar as necessidades energticas e vitamnicas para a idade; (3) acompanhamento por pediatra e nutricionista (recomendao IIa, evidncia C). Para os estados hipercolesterolmicos, intervenes dietticas e de estilo de vida so preconizadas. Os hipercolesterolmicos heterozigticos graves e os homozigticos pouco respondem dieta (recomendao IIa, evidncia B) e, nestes, a teraputica farmacolgica pode ser necessria antes dos 10 anos. Para os raros casos de hiperquilomicronemia indica-se a restrio acentuada de gorduras, at mesmo antes dos 2 anos de idade, em decorrncia do risco de pancreatite. Para a hipertrigliceridemia endgena recomenda-se a diminuio do consumo de carboidratos (recomendao IIa, evidncia B). O uso de medicamentos para a hipercolesterolemia indicado quando os valores de LDL-C estiverem: (1) > 190mg/l; (2) > 160 mg/dl, se houver histria familiar ou aterosclerose prematura, ou dois ou mais fatores de risco; e (3) acima de 130 mg/dl nos raros casos de comprometimento aterosclertico (recomendao IIa, evidncia B). Os frmacos isolados ou associados devero ser utilizados de forma contnua. Em estudos em que a administrao variou de sete meses a cinco anos, no foram evidenciadas alteraes no crescimento pndero-estatural e na maturao sexual64,65. As resinas constituem a primeira escolha (recomendaoI, evidncia B), apesar do sabor desagradvel e dos efeitos indesejveis, no devendo ser administradas na forma homozigtica. As estatinas esto sendo empregadas mais frequentemente nos casos mais graves e, em centros
CRIANAS E ADOLESCENTES
Recomenda-se a determinao do perfil lipdico quando: (1) avs, pais, irmos e primos de primeiro grau apresentam dislipidemia, principalmente grave ou manifestao de aterosclerose prematura; (2) h clnica de dislipidemia; (3) tenham outros fatores de risco; (4) h acometimento por outras doenas, como hipotireoidismo, sndrome nefrtica, imunodeficincia etc.; (5) h utilizao de contraceptivos, imunossupressores,
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de referncia, at mesmo antes dos 10 anos. Recomenda-se iniciar com a menor dose indicada para cada tipo de estatina, aumentar progressivamente e realizar exames clnicos e laboratoriais para o controle de eventuais efeitos adversos. Recentes publicaes evidenciaram que as estatinas, alm da reduo de CT e LCL-C, nessa faixa etria, promoveram melhora da funo endotelial, diminuio da espessura ntima-mdia da cartida e regresso de xantomas (recomendao IIa, evidncia B). Para a hipertrigliceridemia endgena, quando a resposta s intervenes no farmacolgicas no for satisfatria, fibratos e AG mega 3 podem ser administrados, porm a experincia pequena (recomendao IIb, evidncia C). Em centros de referncia, para os casos de dislipidemias graves, podem ser indicadas a plasmafrese ou a LDL-afrese (recomendao IIb, evidncia C). Nos casos de dislipidemias secundrias, a causa de base, responsvel pelas alteraes lipdicas, deve ser tratada e os medicamentos potencialmente indutores de alteraes, retirados ou substitudos. Doenas autoimunes As doenas reumticas autoimunes, incluindo lpus eritematoso sistmico (LES), artrite reumatoide, sndrome antifosfolpide, esclerose sistmica progressiva, sndrome de Sjgren, vasculite sistmica primria e psorase, esto associadas a maiores ndices de morbidade e mortalidade CVs. A associao se deve ao aumento da prevalncia de fatores de risco convencionais para aterosclerose, ao uso de frmacos com potencial efeito aterognico, como corticoides, e participao da anormalidade inflamatria e autoimune no processo aterognico e na trombognese67,68. O sistema imune est envolvido na patognese da aterosclerose: componentes inflamatrios da resposta imune, assim como elementos autoimunes (autoanticorpos, autoantgenos e linfcitos autorreativos), contribuem para a vasculite inflamatria e para a disfuno endotelial69. Embora pacientes com doenas autoimunes possam apresentar risco CV mais elevado, no h indicao de terapia com estatinas em preveno primria com base exclusivamente na presena da doena autoimune (recomendao III, evidncia C). Caso seja necessrio o uso de frmacos hipolipemiantes, sua utilizao deve ser fundamentada pelas recomendaes para as populaes no portadoras de doenas autoimunes. Ps-transplantados As anormalidades lipdicas so frequentes nos pacientes ps-transplante cardaco e esto associadas a maior incidncia de doena vascular do enxerto. As causas mais comuns da dislipidemia deste grupo se relacionam com diabetes melito, sndrome metablica, obesidade e disfuno renal. As medicaes imunossupressoras apresentam importantes alteraes do metabolismo lipdico, como elevao do CT, VLDL-C, TG e, principalmente, do LDL-C, alm de ganho de peso e exacerbao da resistncia insulina. O tratamento com estatinas o de escolha para os indivduos ps-transplante cardaco e dislipidemia, devendo-se iniciar com baixas doses (recomendao IIa, evidncia B)70,71. Nestes casos, deve-se monitorar o risco de toxicidade muscular devido interao das estatinas com a ciclosporina, principalmente as que utilizam a via CYP3A472,73. Para os pacientes intolerantes s estatinas, a ezetimiba pode ser uma alternativa com o objetivo de reduo do LDL-C (recomendao IIb, evidncia C)74.
DISLIPIDEMIAS SECUNDRIAS E NA PRESENA DE OUTRAS COMORBIDADES

Hipotireoidismo A dislipidemia presente nos indivduos com hipotireoidismo caracterizada pelo aumento das concentraes plasmticas do LDL-C, consequente ao decrscimo do nmero de receptores hepticos para a remoo destas partculas. J a hipertrigliceridemia aparece em decorrncia do aumento da produo heptica das partculas de VLDL. As alteraes nos lpides plasmticos ocorrem tanto no hipotireoidismo clnico como na forma subclnica. O tratamento com estatinas no est contraindicado para esses indivduos, no entanto, a estatina s dever ser iniciada aps a regularizao dos nveis hormonais, em funo do risco aumentado de miosite nesses pacientes66. A simples reposio hormonal pode corrigir a dislipidemia induzida pelo hipotireoidismo. Mesmo assim, alguns indivduos permanecem dislipidmicos, demonstrando a coexistncia da dislipidemia primria. No caso, o perfil lipdico poder ser avaliado para se estabelecer a necessidade do tratamento adicional. Hepatopatias A cirrose biliar, a colangite esclerosante e outras hepatopatias que cursam com colestase podem ser acompanhadas de hipercolesterolemia significativa, mas a colesterolemia no se correlaciona com os nveis plasmticos de bilirrubina. Com relao s doenas hepticas no colestticas crnicas e cirrose heptica, no h contraindicao terapia com estatinas. Entretanto, diante de surgimento de ictercia, elevao de bilirrubina direta ou aumento do tempo de protrombina, a estatina deve ser suspensa (recomendao IIb, evidncia C). A estatina tambm dever ser suspensa no surgimento de nova doena heptica, quando no for possvel exclu-la como agente causal (recomendao IIb, evidncia C).
SITUAES ESPECIAIS NAS MULHERES

Os benefcios da reduo lipdica em mulheres so os mesmos observados em homens29, portanto, para definio de metas lipdicas, no h distino entre os sexos. Idade frtil e gestao A terapia com estatinas deve ser evitada em mulheres em idade frtil e sem contracepo adequada ou que desejem engravidar, gestantes e lactantes (recomendao IIa, evidncia C). A contraindicao deve-se a relatos de teratogenicidade, embora as informaes disponveis na literatura sejam inconclusivas75. Da mesma forma, outros frmacos hipolipemiantes devem ser evitados na gestao. Os fibratos podero ser considerados nos casos de hipertrigliceridemia muito grave (TG > 1.000 mg/dl), sob a anlise de risco/benefcio para as
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gestantes (alta mortalidade para me e feto por pancreatite aguda durante a gravidez). Entretanto o controle diettico deve ser o tratamento de eleio em gestantes (recomendao IIa, evidncia C), e, em casos extremos, a afrese poder ser recomendada. Menopausa/climatrio A terapia de reposio hormonal (TRH) aps a menopausa pode reduzir o LDL-C em at 20%-25% e aumentar o HDL-C em at 20%. Entretanto esta teraputica nunca est recomendada com a finalidade exclusiva de reduzir o risco CV em mulheres no perodo de transio menopusica ou da ps-menopausa, seja em preveno primria ou secundria (recomendao III, evidncia A). Nas mulheres em preveno primria com indicaes ginecolgicas para a TRH (controle de sintomas vasomotores e osteoporose), pode haver benefcio CV quando iniciada na transio menopusica ou nos primeiros anos de ps-menopausa, na chamada janela de oportunidade (recomendao IIb, evidncia B)76. Ainda na preveno primria, pode haver aumento do risco quando a TRH iniciada tardiamente. A TRH deve ser evitada nas mulheres de alto risco ou de preveno secundria (recomendao III, evidncia A). Naquelas em uso regular de TRH que apresentarem evento CV, a TRH dever ser interrompida imediatamente (recomendao III, evidncia A). Doena renal crnica A diminuio da funo renal, avaliada pela taxa de filtrao glomerular (TFG) mensurada ou calculada, est associada a maior mortalidade CV. Por esta razo, a presena de doena renal crnica (DRC), em especial nos estgios mais avanados, considerada risco-equivalente DAC, e a reduo de LDL-C dever ser o objetivo principal no tratamento destes pacientes (recomendao I, evidncia A). Nas fases iniciais da doena renal (estgios 1 e 2), as modificaes lipdicas preponderantes so hipertrigliceridemia e HDL-C baixo. Com a evoluo da DRC, torna-se mais comum a elevao do LDL-C. Alm disso, h um estado pr-aterognico por mudana no fentipo da molcula de LDL (maior concentrao de molculas pequenas e densas) e pelo prprio meio urmico. Portanto todo indivduo portador de DRC deve ser avaliado quanto presena de dislipidemias (recomendao IIa, evidncia B). A reduo de LDL-C est associada a reduo do risco CV em pacientes com DRC77. Entretanto, estudos realizados apenas com pacientes j em fase dialtica (hemodilise) falharam em mostrar este benefcio78,79. Portanto o tratamento com estatinas no deve ser iniciado em pacientes que j se encontrem em tratamento hemodialtico (recomendao III, evidncia A). Nos demais pacientes, em especial naqueles com DRC avanada, a meta de LDL-C < 70 mg/dl deve ser atingida com estatina isolada ou associada ezetimiba (recomendao IIa, evidncia B)80. Sndrome coronariana aguda Amostra de sangue para avaliao do perfil lipdico deve ser obtida nas primeiras 24 horas da admisso de todos os pacientes com sndrome coronariana aguda (SCA). Aps este perodo, comumente ocorre aumento de TG e diminuio do LDL-C e do HDL-C, modificaes que podem permanecer por cerca de um a trs meses. Recomenda-se a instituio precoce do tratamento com altas doses de estatina entre o primeiro e o quarto dia da SCA (recomendao I, evidncia A), preferencialmente atorvastatina na dose 80 mg81,82. Pacientes indicados para interveno percutnea e angioplastia podem experimentar benefcio adicional quando a dose de estatina for administrada at 12 horas antes do procedimento (recomendao IIa, evidncia B)83. O perfil lipdico deve ser reavaliado aps quatro a seis semanas. A dose de estatina apropriada para manter o LDL-C na meta teraputica (< 70 mg/dl) dever ser mantida (recomendao I, evidncia A). No h, at o momento da publicao deste documento, embasamento para o uso de qualquer outro frmaco hipolipemiante na fase aguda das sndromes coronrias.
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Diretrizes
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Sociedade Brasileira de Cardiologia ISSN-0066-782X Volume 101, N 4, Supl. 1, Outubro 2013

V DIRETRIZ BRASILEIRA DE DISLIPIDEMIAS E PREVENO DA ATEROSCLEROSE

REDUO INTENSIVA DE LDL-C DESDE O INCIO1

09-2015-VYT-13-BR-J CARD-1094531-0000 APROVADO EM SETEMBRO/2013

V DIRETRIZ BRASILEIRA dE DISLIPIdEMIAS E PREvENO dA ATEROSCLEROSE

REVISTA DA SOCIEDADE BRASILEIRA DE CARDIOLOGIA - Publicada desde 1948

Luiz Alberto Piva e Mattos

CaRdIOLOGIa INTERVENcIONISTa Pedro A. Lemos

Sociedade Brasileira de Cardiologia

Presidentes dos Departamentos Especializados e Grupos de Estudos

Arquivos Brasileiros de Cardiologia

Produo Grfica e Diagramao Ampel Produes Editoriais

CRE.11.E.125 - Produzido em abril/2012

TRATAMENTO NO MEDICAMENTOSO DAS DISLIPIDEMIAS..........................................pgina 9

TRATAMENTO FARMACOLGICO DAS DISLIPIDEMIAS.....................................................pgina 11

DISLIPIDEMIAS EM GRUPOS ESPECIAIS................................................................................pgina 14 DISLIPIDEMIAS GRAVES................................................................................................................pgina 14

SITUAES ESPECIAIS NAS MULHERES.................................................................................pgina 16

V Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Preveno da Aterosclerose

Hermes Toros Xavier

Nomes Integrantes da Diretriz

Foi () membro do conselho consultivo ou diretivo da indstria farmacutica ou de equipamentos

Participou de comits normativos de estudos cientficos patrocinados pela indstria

Recebeu auxlio pessoal ou institucional da indstria

Elaborou textos cientficos em peridicos patrocinados pela indstria

Tem aes da indstria

Informar o nome da empresa em caso de resposta positiva

Hermes Toros Xavier

Marcelo Heitor Vieira Assad

No Aegerion e Biolab No No No No MSD, AstraZeneca e Biolab No

Francisco Antonio Helfenstein Fonseca

Andrei Carvalho Sposito

Genzyme, Pfizer e AstraZeneca. No Improve No No

Genzyme, MSD e Biolab No Takeda, Bayer e Pfizer MSD e AstraZeneca No

Biolab, MSD, Pfizer, Novartis e Novaquimica MSD e Biolab AstraZeneca No No

MENSAGEM DOS COORDENADORES

V Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Preveno da Aterosclerose

Arq Bras Cardiol. 2013; 101(4Supl.1): 1-22

V Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Preveno da Aterosclerose

Arq Bras Cardiol. 2013; 101(4Supl.1): 1-22

V Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Preveno da Aterosclerose

AVALIAO LABORATORIAL DOS PARMETROS LIPDICOS E DAS APOLIPOPROTENAS

Arq Bras Cardiol. 2013; 101(4Supl.1): 1-22

V Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Preveno da Aterosclerose

Arq Bras Cardiol. 2013; 101(4Supl.1): 1-22

V Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Preveno da Aterosclerose

CLASSIFICAO DAS DISLIPIDEMIAS11

ESTRATIFICAO DO RISCO CARDIOVASCULAR PARA PREVENO E TRATAMENTO DA ATEROSCLEROSE

Arq Bras Cardiol. 2013; 101(4Supl.1): 1-22

V Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Preveno da Aterosclerose

Tabela V. Risco cardiovascular global em 10 anos: para mulheres

Arq Bras Cardiol. 2013; 101(4Supl.1): 1-22

V Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Preveno da Aterosclerose

Tabela VIII. Fatores agravantes de risco

Tabela IX. Critrios diagnsticos de sndrome metablica

Tabela VII. Risco cardiovascular global em 10 anos: para homens

Arq Bras Cardiol. 2013; 101(4Supl.1): 1-22

V Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Preveno da Aterosclerose

Arq Bras Cardiol. 2013; 101(4Supl.1): 1-22

V Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Preveno da Aterosclerose

ERG < 5% em homens e mulheres

Condio de alto risco

ERG 5% e 10% nas mulheres e 5% e 20% nos homens

ERG > 10% nas mulheres e 20% nos homens