Diretrizes Clinicas 2012

Diretrizes Clnicas na Sade Suplementar 2012
DIRETRIZES CLNICAS NA SADE SUPLEMENTAR 2012
Organizao
Diretrizes Clnicas na Sade Suplementar - 2012 Associao Mdica Brasileira e Agncia Nacional de Sade Suplementar
Elaborao, distribuio e informaes: MINISTRIO DA SADE Agncia Nacional de Sade Suplementar (ANS) Av. Augusto Severo, 84, Glria CEP: 20021-040, Rio de Janeiro RJ Tel.: +5521 2105 0000 Disque ANS: 0800 701 9656 http://www.ans.gov.br ouvidoria@ans.gov.br Diretoria Diretoria Diretoria Diretoria Diretoria Diretoria Colegiada da ANS de Desenvolvimento Setorial - DIDES de Fiscalizao - DIFIS de Gesto - DIGES de Normas e Habilitao das Operadoras - DIOPE de Normas e Habilitao dos Produtos - DIPRO
Gerncia-Geral de Regulao Assistencial - GGRAS/DIPRO Gerncia de Ateno Sade GEAS/GGRAS/DIPRO Presidente da Associao Mdica Brasileira AMB Dr. Florentino de Araujo Cardoso Filho Sociedade Brasileira de Mastologia Dr. Carlos Alberto Ruiz Sociedade Brasileira de Cancerologia Dr. Roberto Porto Fonseca Sociedade Brasileira de Neurocirurgia Dr. Jos Marcus Rotta Colgio Brasileiro de Radiologia Dr. Manoel Aparecido Gomes Da Silva Colgio Brasileiro de Cirurgia Digestiva Dr. Cleber Dario Pinto Kruel Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia Dr. Airton Golbert Conselho Brasileiro de Oftalmologia Dr. Marco Antonio Rey de Faria Associao Brasileira de Psiquiatria Dr. Antonio Geraldo da Silva Sociedade Brasileira de Neurofisiologia Clnica Dr. Paulo Andr Teixeira Kimaid Sociedade Brasileira de Urologia Dr. Aguinaldo Cesar Nar
Elaborao tcnica ANS: Andr Luiz Andrade, Bruna Alessandra Vale Delocco, Claudia Santos Silva, Francisco Edilberto Gomes Bonfim, Jeane Regina de Oliveira Machado, Jorge Luiz Carvalho, Karla Santa Cruz Coelho, Marcelo Gomes da Silva, Maria de Ftima Medeiros de Cerqueira, Maria Tereza Pasinato, Martha Regina de Oliveira, Rochele Alberto Martins Santos Elaborao tcnica AMB: Antonio Silvinato de Almeida, Felipe Toyama Aires, Ricardo dos Santos Simes, Wanderley Marques Bernardo Projeto grfico: Gerncia de Comunicao Social - GCOMS/DICOL Fotografia (capa) Thinkstock photos Impresso no Brasil / Printed in Brazil
APRESENTAO
A parceria entre a Agncia Nacional de Sade Suplementar - ANS e Associao Mdica Brasileira AMB traz como inovao o alinhamento dos processos de trabalho relacionados s prticas e princpios da medicina baseada em evidncia e avaliao de tecnologias em sade, do raciocnio crtico e analtico para a elaborao e implementao de uma poltica de cobertura dotada de princpios e objetivos que viabilizem uma assistncia sade de qualidade. O setor da sade suplementar opera, portanto, num contexto de extrema complexidade, e, consequentemente, tem que enfrentar enormes desaos de gesto. Estes desaos requerem respostas organizacionais e solues tcnicas inovadoras, que visem ecincia no uso dos recursos, numa lgica orientada a contnua melhoria da qualidade da ateno. Nesta perspectiva, a estratgia da ANS de orientar o funcionamento do sistema da sade suplementar a partir de Diretrizes Clnicas baseadas na evidncia absolutamente central. Este instrumento fundamental para orientar de forma racional as decises clnicas, garantindo uma alocao de recursos tica e tecnicamente correta, por ser baseada em evidncias cientcas e no consenso das sociedades mdicas de especialidades. Ao mesmo tempo, importante enfatizar que este livro nos conrma que a estratgia das Diretrizes Clnicas baseadas na utilizao est sendo adotada e demonstra que a parceria entre a ANS e AMB est no caminho certo, quando apia e promove esta linha de trabalho entre as instituies.
Florentino de Araujo Cardoso Filho Presidente AMB

ASSOCIAO MDICA BRASILEIRA AMB
Mauricio Ceschin Diretor-Presidente ANS

AGNCIA NACIONAL DE SADE SUPLEMANTAR ANS
SUMRIO
Siglas Banda Gstrica no Tratamento da Obesidade Mrbida BRCA1 E BRCA2 em Cncer de Mama Embolizao da Artria Uterina Escore de Clcio Coronariano como Ferramenta Diagnstica na Doena Arterial Coronariana Obstrutiva Fixao Pedicular Dinmica na Doena Degenerativa da Coluna Lombar Mastectomia Profiltica Monitorizao Intraoperatria dos Nervos Larngeos Neuroestimulao Medular na Dor Crnica Oxigenioterapia Hiperbrica Papel Diagnstico e/ou Prognstico do Oncogene HER-2 Papel Diagnstico e/ou Prognstico Do Oncogene KRAS Papel Prognstico do Receptor do Fator de Crescimento Epitelial EGFR em Neoplasias Sling e Esfncter Urinrio Artificial na Incontinncia Urinria Ps Prostatectomia Tomografia de Coerncia ptica no Diagnstico do Glaucoma
5 7 23 41 99 117 129 143 157 159 203 241 265 283 301
SIGLAS
Siglas AGIS AMB ANS ATA AUS BGAL BRCA CGRP CIGTS CPME DNA DP ECC ECR EGFR EMGT EMUT FC FDA FISH FSH g GABA GDx GnHR GV HER-2 HR HRQol HRT IC IHC IMC Nomenclatura Advanced Glaucoma Intervention Study Associao Mdica Brasileira Agncia Nacional de Sade Suplementar Atmosfera absoluta Esfncter Urinrio Artificial Banda Gstrica Ajustvel por via Laparoscpica Breast cancer Peptdeo relacionado ao gene da calcitonina Collaborative Initial Glaucoma Treatment Study Corno Posterior da Medula Espinal cido desoxirribonucleico Desvio padro Escore de Clcio Coronariano Ensaio clnico randomizado Receptor do Fator de Crescimento Epidrmico Early Manifest Glaucoma Trial Embolizao do Mioma Uterino Sintomtico Frequncia cardaca Federal Drug Administration Hibridizao Fluorescente in Situ Hormnio folculo estimulante Grama cido gama-aminobutirico Glaucoma detection - Nerve Fiber Analyzer Hormonio libertador das gonadotrofinas Ghastroplastia Vertical Human Epidermal growth factor Receptor 2 Taxa de Risco Health-Related Quality of Life Heidelberg retinal tomograph Intervalo de confiana Imunoistoqumica ndice de Massa Corporal
5
Siglas
ITT IU Kg/m2 KRAS m MIT mmHg MMII NLR NLS NNH NNT NSLC NTGS OCT ODI OHB OHTS OMS p PCR PICO PIO PSA QALY QUADAS RM ROC RR RRA SF-36 SNC SNP TCO USG USP UTI VAS
6
Anlise de Inteno de Tratar Incontinncia urinria Kiolograma por metro quadrado Kirsten rat sarcoma micrometro Massachusetts Institute of Technology Milmetro de mercrio Membros inferiores Nervos Larngeos Recorrentes Nervo Larngeo Superior Nmero necessrio para causar dano Nmero Necessrio para tratar Cncer de pulmo no pequenas clulas Normal Tension Glaucoma Study Tomografia de Coerncia ptica Oswestry. Disability ndex Oxigenoterapia Hiperbrica Ocular Hypertension Treatment Study Organizao Mundial de Sade valor p,p-valor - nvel descritivo - nvel de significncia Polymerase Chain Reaction P(Paciente); I(Interveno); C(Comparao); O(Outcome) Presso Intraocular Prostate-Specific Antigen Anos de vida ajustadopor qualidade Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies Ressonncia Magntica Receiver Operating Characteristic curve analyses. Risco Relativo Reduo de risco absoluto Medical Outcomes Study 36-item Short-Form Health Survey Sistema Nervoso Central Sistema Nervoso Perifrico Tomografia de Coerncia ptica Ultrassonografia Universidade de So Paulo Unidade de terapia intensiva Visual Analogue Scale
Avaliao do uso da Banda Gstrica no Tratamento da Obesidade Mrbida
BANDA GSTRICA NO TRATAMENTO DA OBESIDADE MRBIDA
INTRODUO
Obesidade
A obesidade uma doena crnica1 caracterizada pelo acmulo excessivo de gordura corporal e considerada um grande problema de sade pblica, principalmente em pases desenvolvidos. A doena est diretamente relacionada ao aumento da incidncia de diabetes tipo II, hipertenso arterial, dislipidemia, osteoartrite, apnia obstrutiva do sono, doena do reuxo gastroesofgico e esteatose heptica2. A OMS (Organizao Mundial de Sade) classica a obesidade baseandose no ndice de Massa Corporal (IMC) e no risco de mortalidade associada. Assim, considera-se obesidade quando o IMC encontra-se acima de 30kg/ m. Quanto gravidade, a OMS dene obesidade grau I quando o IMC situase entre 30 e 34,9 kg/m, obesidade grau II quando IMC est entre 35 e 39,9kg/m e, por m, obesidade grau III quando o IMC ultrapassa 40kg/m.
Cirurgia Baritrica
Sendo a obesidade uma condio mdica crnica de etiologia multifatorial, o seu tratamento envolve vrias abordagens (nutricional, uso de medicamentos antiobesidade e prtica de exerccios fsicos)3. Entretanto, vrios pacientes no respondem a estas manobras teraputicas, necessitando de uma interveno mais ecaz. A cirurgia baritrica tem se mostrado uma tcnica de grande auxlio na conduo clinica de alguns casos de obesidade. A indicao desta interveno vem crescendo nos dias atuais e baseia-se numa anlise abrangente de mltiplos aspectos do paciente. As diretrizes existentes recomendam a cirurgia baritrica para pacientes com IMC>40kg/m2 e para aqueles com IMC>35kg/m2 que apresentam comorbidades relacionadas obesidade4. Foram propostos modelos de tratamento cirrgico para a obesidade, atravs da reduo do reservatrio gstrico, a gastroplastia vertical, as tcnicas disabsortivas como o bypass jejuno-ileal e a derivao bileo-pancretica, e as tcnicas restritivas /disabsortivas, a gastroplastia vertical com bypass intestinal5.
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Banda Gstrica Laparoscpica

A banda gstrica a menos invasiva, entre os procedimentos restritivos, sendo uma das primeiras cirurgias baritricas a serem realizadas por via laparoscpica. Nos Estados Unidos sua aprovao pelo Federal Drug Administration (FDA) ocorreu em junho de 2001. No Brasil o uso da banda gstrica ocorreu em 1997, operao realizada por Libanori e Garrido. Procedimento cirrgico A banda colocada horizontalmente em torno da parte proximal do estmago, por baixo da juno gastresofgica6. Um tubo liga o interior da banda gstrica a um reservatrio de localizao subcutnea. A injeo de soro siolgico ao nvel deste reservatrio conduz a uma insuao da banda, diminuindo o seu dimetro e conseqentemente o tamanho da cmara gstrica pequena criada; a retirada de soro provoca o efeito inverso. Com o passar do tempo, o nvel de restrio, dicultando a passagem do alimento, ser alterado por meio dos ajustes da banda (injetando ou retirando soro siolgico)7.
Fonte: American Society for Bariatric Surgery, Gainesville, Florida

OBJETIVO
Identicar a melhor evidncia disponvel na atualidade, relacionada ao uso da Banda Gstrica Ajustvel por via Laparoscpica (BGAL) em pacientes adultos, 18 anos ou mais, e com obesidade mrbida, denida como IMC maior do que 40 kg/m2 ou IMC maior que 35 kg/m2 tendo alguma morbidade concomitante.
MATERIAL E MTODO
Dvida Clnica
O uso da Banda Gstrica Ajustvel Laparoscpica, em pacientes adultos, 18 anos ou mais, e com obesidade mrbida denida como IMC maior do que 40 kg/m2, ou IMC maior que 35 kg/m2 tendo alguma morbidade concomitante, oferece melhores resultados clnicos, quando comparada com outra cirurgia baritrica?
Pergunta Estruturada
A dvida clnica estruturada atravs dos componentes do P.I.C.O. (P (Paciente); I (Interveno); C (Comparao); O (Outcome)).
Bases de Informao Cientfica Consultadas

Primria: PubMed-Medline, EMBASE, Scielo-Lilacs Secundria: Biblioteca Cochrane
Estratgias de Busca da Evidncia
PubMed-Medline (Obesity OR Obesity, Morbid) AND ((Gastroplasty) OR (gastric banding) OR (adjustable gastric band*)) AND Random* EMBASE (gastroplasty/exp OR band OR banding OR banded OR band* AND [randomized controlled trial]/lim AND [embase]/lim) AND (video assisted AND surgery/exp OR
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laparoscopy/exp AND [randomized controlled trial]/lim AND [embase]/lim) COCHRANE (gastroplasty or band or banding or banded or band) and (video and assisted and surgery or laparoscopy)
Trabalhos Recuperados
Base de Informao Primria
PubMed-Medline EMBASE 236 59
Nmero de Trabalhos
Secundria
Biblioteca Cochrane 74
Tabela 1 No de trabalhos recuperados com as estratgias de busca utilizadas para cada base de informao cientca.
Critrios de Incluso dos Trabalhos Recuperados

Segundo o desenho de estudo S foram includos os trabalhos com desenho de Ensaio Clnico Controlado Randomizado; A qualidade metodolgica foi avaliada segundo o Escore de Jadad8, porm no foi usada como critrio de excluso, sendo considerada na avaliao da evidncia, analisada segundo a classicao de Oxford9 que estabelece a fora da evidncia; No foi utilizado o erro tipo II a seleo dos estudos, para no produzir uma limitao ainda maior na seleo. Segundo os componentes do P.I.C.O. Paciente Pacientes adultos (18 anos) com IMC>40kg/m2 ou com IMC>35kg/m2 que apresentam comorbidades
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relacionadas obesidade. Interveno Banda Gstrica Ajustvel Laparoscpica (BGAL) Comparao Outra cirurgia baritrica laparoscpica Outcome (Desfecho) Desfechos clnicos. Segundo o idioma S foram includos trabalhos disponveis na lngua portuguesa, inglesa ou espanhola. Segundo a publicao Somente os trabalhos cujos textos completos estavam disponveis foram considerados para avaliao crtica.
Trabalhos Selecionados na Primeira Avaliao

Todos os trabalhos recuperados nas bases de informao primria e secundria foram avaliados; Nas bases primrias, aps a primeira avaliao crtica, foram selecionados: PubMed-Medline (9), EMBASE (zero) e Cochrane (zero). A Tabela 2 expe o nmero de trabalhos avaliados por situao clnica; Na base secundria no foram selecionados trabalhos; Na busca manual no foram selecionados trabalhos; Nmero de Trabalhos
5 3 1
Indicao Clnica
BGAL vs Gastroplastia Vertical com Anel Laparoscpica BGAL vs Bypass Gstrico em Y de Roux Laparoscpica BGAL vs Gastrectomia Vertical Laparoscpica (Gastric Sleeve)
Total
Tabela 2 No de trabalhos selecionados para avaliao crtica segundo a indicao clnica
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Evidncia Selecionada na Avaliao Crtica

Os trabalhos considerados para sua leitura em texto completo foram avaliados criticamente segundo os critrios de incluso e excluso, por Desenho de estudo, PICO, lngua e disponibilidade do texto completo. De 9 trabalhos considerados para avaliao crtica, nenhum foi excludo por indisponibilidade de texto completo. Foram includos na avaliao trabalhos do perodo entre 1981 e 2012. Quando, aps a aplicao dos critrios de incluso e excluso, a evidncia selecionada na busca, era denida como Ensaio Clnico Controlado Randomizado (ECR), e submetida a um Check-list apropriado de avaliao crtica (Tabela 3). A avaliao crtica do ECR permite classific-lo segundo o escore JADAD, considerando os Ensaios JADAD < trs (3) como inconsistentes, e aqueles com escore trs (3), consistentes. Roteiro de Avaliao Crtica de Ensaios Clnicos Controlados Randomizados (Check-list) Anlise crtica da evidncia selecionada Dados do estudo Referncia, Desenho de estudo, JADAD, fora da evidncia Seleo dos pacientes Critrios de incluso e excluso Clculo da amostra Diferenas estimadas, poder, nvel de signicncia, total de pacientes Pacientes Recrutados, randomizados, diferenas prognsticas Seguimento dos pacientes Tempo, perdas, migrao
Randomizao Descrio e alocao vendada
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Protocolo de tratamento Interveno, controle e cegamento Desfechos considerados Principal, secundrio, instrumento de medida do desfecho de interesse
Anlise Inteno de tratamento, analisados interveno e controle Resultado Benefcio ou dano em dados absolutos Benefcio ou dano em mdia
Exposio dos Resultados da Evidncia Selecionada

Os resultados referentes s diferentes situaes clnicas consideradas sero expostos individualmente, atravs dos seguintes itens: questo clnica, nmero de trabalhos selecionados (segundo os critrios de incluso), motivos principais de excluso, e sntese da evidncia disponvel; As referncias relacionadas aos trabalhos includos e excludos estaro dispostas no item referncias bibliogrcas; Para resultados com evidncia disponvel sero definidos de maneira especca, sempre que possvel: a populao, a interveno, os desfechos, a presena ou ausncia de benefcio e/ou dano, e as controvrsias; No ser includo nos resultados, questes relacionadas a custo; Os desfechos considerados sero limitados eficcia e segurana das intervenes; Os resultados sero expostos preferencialmente em dados absolutos, risco absoluto, reduo do risco absoluto e nmero necessrio para tratar (NNT).
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RESULTADOS
Questo Clnica
Qual a eficcia da Banda Gstrica Ajustvel Laparoscpica (BGAL) quando comparada com a Gastroplastia Vertical com Anel Laparoscpica (BVAL)? (Cirurgia de Mason modificada) Evidncias Selecionadas Rebecchi F, Rocchietto S, Giaccone C, Talha A, Morino M. Gastroesophageal reux disease and esophageal motility in morbidly obese patients submitted to laparoscopic adjustable silicone gastric banding or laparoscopic vertical banded gastroplasty. Surg Endosc. 2011 Mar;25(3):795-803. Epub2010 Jul 30.10
JADAD 3 FORA DE EVIDNCIA 2B
Scozzari G, Farinella E, Bonnet G, Toppino M, Morino M. Laparoscopic adjustable silicone gastric banding vs laparoscopic vertical banded gastroplasty in morbidly obese patients: long-term results of a prospective randomized controlled clinical trial. Obes Surg. 2009 Aug;19(8):1108-15. Epub 2009 Jun 10.11
Morino M, Toppino M, Bonnet G, delGenio G. Laparoscopic adjustable silicone gastric banding versus vertical banded gastroplasty in morbidly obese patients: a prospective randomized controlled clinical trial. Ann Surg. 2003 Dec;238(6):835-41; discussion 841-2.12
Pacientes adultos (18 60 anos); com histria de obesidade mrbida h mais de 5 anos; que no responderam a outras terapias para perda de peso; IMC 40-50Kg/m2; sem hrnia hiatal grande, cirurgia gstrica anterior e doena do refluxo gastroesofgico sintomtico. A Banda Gstrica Ajustvel Laparoscpica comparada com a Gastroplastia Vertical com Anel de polipropileno (cirurgia de Mason modificada): Tempo cirrgico Reduz o tempo cirrgico. (p<0,05) Tempo de hospitalizao Reduz o tempo de hospitalizao ps-operatria. (p<0,05) Complicao ps-operatria precoce
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No houve diferena na ocorrncia de complicao no ps-operatrio precoce. p > 0.05 Complicaes cirrgicas (precoces + tardias) Aumenta o risco de complicaes at 3 anos. NNH = 5; IC95%= -24 a -3 Doena do refluxo gastroesofgico (DRGE) (12 meses) No aumenta o risco de DRGE at 12 meses. NNH=20; IC95%=NS Reoperao Aumenta o risco de reoperao at 12 meses. (NNH = 7; IC95% -67 a -4) Aumenta o risco de reoperao at 3 anos. (NNH=4; IC95%= -7 a -2) Aumenta o risco de reoperao at 7 anos. NNH=3; IC95%= -4 a -2 Perda do excesso de peso menor nos pacientes com BGAL nas avaliaes de 3, 5 e 7 anos. (p<0.001)
Questo Clnica
Qual a eficcia da Banda Gstrica Ajustvel Laparoscpica quando comparada com a cirurgia de Bypass Gstrico em Y de Roux Laparoscpica (BGYRL)? Evidncias Selecionadas Nguyen NT, Slone JA, Nguyen XM, Hartman JS, Hoyt DB. A prospective randomized trial of laparoscopic gastric bypass versus laparoscopic adjustable gastric banding for the treatment of morbid obesity: outcomes,quality of life,and costs. Ann Surg. 2009 Oct;250(4):631-41. JADAD 2 FORA DE EVIDNCIA 2B Angrisani L, Lorenzo M, Borrelli V. Laparoscopic adjustable gastric banding versus Roux-en-Y gastric bypass: 5-year results of a prospective randomized trial. Surg Obes Relat Dis. 2007 Mar-Apr;3(2):127-32; discussion 132-3. Epub 2007 Feb 27. JADAD 2 FORA DE EVIDNCIA 2B Pacientes adultos, 18 a 60 anos, com IMC 40-60 Kg/m2 ou IMC>35 Kg/m2 com co-morbidades; sem hrnia ventral grande, hrnia hiatal, cirurgia gstrica ou baritrica prvia.
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A Banda Gstrica Ajustvel Laparoscpica comparada com o Bypass Gstrico em Y de Roux por laparoscopia: Tempo cirrgico Reduz o tempo cirrgico. (p<0,05) Tempo de hospitalizao o tempo de hospitalizao ps-operatria. (p<0,05) Peso e IMC Aumenta o risco de falha de tratamento (reduo < 20% do excesso de peso ou IMC > 35 kg/m2) at 5 anos. NNH = 3; IC95% -10 a -2 Reoperao No aumentou o nmero de reoperaes at 5 anos. NNH = NS Complicaes Reduziu o nmero de complicaes at 30 dias (7% - 21%; p<0.05) Morte No houve diferena no nmero de morte at 1 ano
Questo Clnica
Qual a eficcia da Banda Gstrica Ajustvel Laparoscpica comparada com Gastrectomia Vertical Laparoscpica (Gastric Sleeve)? Evidncias Selecionadas Himpens J, Dapri G, Cadire GB. A prospective randomized study between laparoscopic gastric banding and laparoscopic isolated sleeve gastrectomy results after 1 and 3 years. Obes Surg. 2006 Nov;16(11):1450-6. JADAD 1 FORA DE EVIDNCIA 2B
Pacientes adultos com idade entre 20 e 65 anos, com IMC mediana de 37 para a banda gstrica e 39 para a gastrectomia vertical (sleeve). A Banda Gstrica Ajustvel Laparoscpica comparada com a Gastrectomia vertical Laparoscpica (Gastric Sleeve): IMC Reduziu menos o IMC at 3 anos. p = 0.0004
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Excesso de peso Reduziu menos o excesso de peso at 3 anos. p < 0.0025 DRGE Aumentou a DRGE at 3 anos. NNH = 7 IC95% = -44 a -4 Complicaes Aumenta complicaes que no precisam de reoperao at 3 anos. NNH = 3; IC95% = -6 a -2 Reoperao No aumenta reoperao por complicao ou falha no tratamento (IMC > 35) at 3 anos. NNH = NS
DISCUSSO
O julgamento das cirurgias baritricas se faz pela sua ecincia, isto : perda de peso, especialmente manuteno desta perda durante os anos; segurana, mortalidade, morbidade imediata e complicaes a longo prazo; diculdade tcnica do procedimento levando em considerao a curva de aprendizagem e a reversibilidade. A banda gstrica ajustvel laparoscpica pode evoluir com complicaes pr e ps-operatrias. Os estudos includos nesta diretriz zeram referncia a trs tipos de complicaes: 1)- relacionadas com o reservatrio (port-a-cath): desconexo ou extruso do tubo 2)- relacionadas com o procedimento cirrgico: implante distpico e 3)- relacionadas com a banda: extruso, perfurao e migrao14. Houve tambm referncia a complicaes clnicas decorrentes da cirurgia: dilatao esofagiana e a dilatao precoce da bolsa gstrica14. Foi realizada leitura crtica de cada um dos estudos para busca de vieses que pudessem comprometer a validade interna dos estudos. Vieses importantes encontrados durante anlise crtica dos estudos includos nesta Diretriz da banda gstrica ajustvel correspondem a: Pequeno valor amostral na maioria dos trabalhos perfazendo erro tipo II considervel;
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Diferenas dos IMC e dos perfis metablicos pr-estudo.
No houve anlise de subgrupo, a qual aumenta a possibilidade de associaes ao acaso. Como acontece com qualquer tcnica cirrgica, resultados teraputicos do uso da banda gstrica ajustvel laparoscpica no tratamento da obesidade mrbida podem variar ao longo do tempo, conforme a tecnologia modicada.
SNTESE GLOBAL DA EVIDNCIA

Existem poucos ensaios clnicos controlados e randomizados avaliando a eccia e segurana da banda gstrica ajustvel laparoscpica e, alm disso, h considervel heterogeneidade clnica entre eles, o que compromete a generalizao dos resultados. Avaliando apenas os desfechos comuns para todas as comparaes temos: A banda gstrica ajustvel laparoscpica quando comparada com as outras cirurgias laparoscpicas para obesidade mrbida (gastroplastia vertical com anel de polipropileno, bypass gstrico em Y de Roux e a gastrectomia vertical), reduz signicativamente menos o peso, na anlise a longo prazo (> 2 anos). Reduziu complicaes ps-operatrias precoces, porm aumentou as complicaes at 3 anos quando comparada com a GVAL e a GV. Aumentou reoperaes, at 7 anos, quando comparada com a GVAL, porm no aumentou quando comparada com o BGYRL e a GV.
REFERNCIAS BIBLIOGRFICA
1. Rippe JM, Crossley S, Ringer R. Obesity as a chronic disease: modern medical and lifestyle management. J Am Diet Assoc 1998;98(10 Suppl 2):S9-15. 2. Caballero B. The global epidemic of obesity: an overview. Epidemiol Rev 2007;29:1-5.
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3. Iturrioz RR, Val ID, Fernndez FS, Latorre K, abasolo JJ, Uriarte BM,ET al. Tramiento Quirrgico de La obesidad mrbida. 2003 4. Gastrointestinal surgery for severe obesity. 1991 National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement. March 25- 27, 1991. http://consensus.nih.gov/1991/1991GISurgeryObesity084html. htm. Accessed March 30, 2007. 5. Dietel M, Shikora AS. The development of the surgical treatment of morbid obesity. J Am Coll Nutr. 2002;21:365-71 6. Bult MJ, van Dalen T, Muller AF. Surgical treatment of obesity. Eur J 7. Endocrinol 2008;158:135-45. 8. Dixon AF, Dixon JB, OBrien PE. Laparoscopic adjustable gastric banding induces prolonged satiety: a randomized blind crossover study. J Clin Endocrinol Metab. 2005eb;90:813-9. 9. Jadad AR, Moore RA, Carroll D, Jenkinson C, Reynolds DJ, Gavaghan DJ, et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials: is blinding necessary? Control Clin Trials 1996;17:1-12. 10. Oxford Centre for Evidence-based Medicine - Levels of Evidence (March 2009). Available from: http://www.cebm.net/index.aspx?o=1025. 11. Rebecchi F, Rocchietto S, Giaccone C, Talha A, Morino M. Gastroesophageal reux disease and esophageal motility in morbidly obese patients submitted to laparoscopic adjustable silicone gastric banding or laparoscopic vertical banded gastroplasty. Surg Endosc 2011;25:795-803. 12. Scozzari G, Farinella E, Bonnet G, Toppino M, Morino M. Laparoscopic adjustable silicone gastric banding vs laparoscopic vertical banded gastroplasty in morbidly obese patients: long-term results of a prospective randomized controlled clinical trial. Obes Surg 2009;19:1108-15. 13. Morino M, Toppino M, Bonnet G, del Genio G. Laparoscopic adjustable silicone gastric banding versus vertical banded gastroplasty in morbidly obese patients: a prospective randomized controlled clinical trial. Ann Surg 2003;238:835-41. 14. Nguyen NT, Slone JA, Nguyen XM, Hartman JS, Hoyt DB. A prospective randomized trial of laparoscopic gastric bypass versus laparoscopic adjustable gastric banding for the treatment of morbid obesity: outcomes,quality of life, and costs. Ann Surg 2009;250:631-41. 15. Angrisani L, Lorenzo M, Borrelli V. Laparoscopic adjustable gastric banding versus Roux-en-Y gastric bypass: 5-year results of a prospective randomized trial. Surg Obes Relat Dis 2007;3:127-32. 16. Himpens J, Dapri G, Cadire GB. A prospective randomized study
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between laparoscopic gastric banding and laparoscopic isolated sleeve gastrectomy results after 1 and 3 years. Obes Surg 2006;16:1450-6.
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BRCA1 e BRCA2 em Cncer de Mama
BRCA1 E BRCA2 EM CNCER DE MAMA
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INTRODUO
o segundo tipo de cncer mais frequente no mundo e o mais comum entre as mulheres, sendo que no Brasil, a cada ano, cerca de 20% dos casos novos de cncer em mulheres so de mama. No Brasil, as taxas de mortalidade por esta neoplasia continuam elevadas, muito provavelmente porque a doena ainda diagnosticada em estdios avanados 1. Os fatores relacionados ao risco para o desenvolvimento do cncer de mama incluem, com relao vida reprodutiva da mulher,a menarca precoce, nuliparidade, idade da primeira gestao a termo acima dos 30 anos e menopausa tardia 2. Outros fatores a serem considerados fazem referncia s doenas mamrias benignas, aos fatores dietticos e endcrinos 3,4,5. Enquanto a grande maioria dos casos de cncer de mama espordico (isto , surgem em indivduos sem histria familiar prvia positiva para esta neoplasia), pequena frao corresponde a formas hereditrias, causados predominantemente por uma alterao gentica herdada. Estima-se que 5 a 10% dos casos de cncer de mama so identicados em indivduos que apresentam mutaes herdadas de maneira autossmica dominante, sendo que uma parcela destas est associada a mutaes nos genes supressores tumorais BRCA1 e BRCA2 (BReast CAncer type 1 and 2) 6,7. Outros genes tambm relacionados ao cncer de mama so o TP53, PTEN, CHK2, ATM e STK11 8,9,10. Da mesma forma, os genes BRCA parecem ser responsveis por uma parte (cerca de 5%) das formas hereditrias de cncer de ovrio, que so menos frequentes e muitas vezes assintomtica6. O gene BRCA1, identicado no brao longo do cromossomo 17 (17q12-q21) composto por 24 exons e codica uma protena nuclear de 1.863 aminocidos que participa da regulao do ciclo celular das clulas epiteliais da glndula mamria. Este gene, herdado de maneira autossmica dominante, tem papel na regulao da expresso gnica interagindo com inmeros outros genes (BARD1, BRCA2, CHK1 e RAD51) atuando como supressor tumoral importante na transcrio do DNA, estando, portanto envolvido na manuteno da integridade dos genes 11,12. O gene BRCA2 encontra-se no cromossomo 13 (13q12-q13) e codica uma protena de 3.418 aminocidos. Assim como o BRCA1 apresenta papel na regulao da transcrio. As clulas com BRCA1 e BRCA2 funcionantes
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entram em apoptose aps os pontos de checagem (checkpoints), mas clulas com BRCA1 e 2 defeituosas no interrompem o ciclo celular, no estimulam o ciclo de reparo e apoptose, determinando instabilidade genmica e favorecendo a tumorignese. Os principais mecanismos que inativam a funo desses genes so a perda da heterozigosidade (delees e duplicaes, mutaes de ponto), metilao, alteraes cromossmicas, e ganho de funo auto-inibitria, Inmeras mutaes tm sido descritas para os genes BRCA1 e BRCA2 sendo que algumas alteraes da sequncia normal so variantes sem signicado funcional sobre a proteina, chamados polimorsmos e outras so variantes de signicado incerto (na literatura internacional correspondem a 5-10%).
Indicaes clnicas em avaliao nesta diretriz
Risco de cncer de mama e teste gentico para BRCA1 e BRCA2 Mutaes nos genes supressores tumorais BRCA1 e BRCA2 so herdados de maneira autossmica dominante com elevada penetrncia. Sendo assim, vrias geraes de famlias afetadas esto sob risco de desenvolvimento da neoplasia de mama. Todavia, histria familiar positiva para o cncer de mama, no representa sinnimo de herana de mutao, na medida em que muitos casos de cncer familiar podem estar associados a outros genes de predisposio hereditria ou a neoplasias espordicas, incluindo aquelas originrias de genes de baixa penetrncia. Alm do mais, o desenvolvimento do cncer de mama em portadores de mutao nos genes BRCA1 e/ou 2 varivel e dependente de interaes genticas (tipos de mutao existente) e tambm de fatores ambientais bem como individuais nos quais esto includos a idade os fatores reprodutivos e hormonais. Desta maneira, na presena de histria familiar positiva para cncer de mama, com familiares de primeiro e/ou segundo grau acometidos o teste deve ser indicado ? O primeiro passo uma avaliao gentica por prossional habilitado no diagnstico diferencial do cncer de mama hereditrio, para vericar se h indicao de teste de mutaes em genes BRCA1 e BRCA2 (aconselhamento gentico). Quando indicado, por critrios bem denidos, o teste deve ser realizado pois mulheres e homens reconhecidamente portadores de mutao nos genes supressores tumorais BRCA1 e/ou BRCA2 apresentam risco cumulativo vital superior para cncer de mama e outras neoplasias do que a populao geral.
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Reduo no risco de cncer de mama e teste gentico para BRCA1 e BRCA2 Os avanos na rea de biologia molecular e da gentica nas ltimas dcadas permitiram o estabelecimento de uma correlao entre presena de mutao germinativa em genes de suscetibilidade e predisposio para o desenvolvimento do tumor. Desta maneira, o reconhecimento da presena de mutao nos genes supressores tumorais BRCA1 e/ou BRCA2 pode alterar ou contribuir na conduta de rastreamento ou de preveno a ser seguida ?
OBJETIVO
Identicar a melhor evidncia disponvel relacionada s principais indicaes do teste gentico para reconhecimento de mutaes deletrias nos genes supressores tumorais BRCA1 e BRCA2 a m de possibilitar uma abordagem preventiva (intervenes cirrgicas prolticas mastectomia/salpingoooforectomia proltica bilateral) e de deteco precoce do tumor.
MATERIAL E MTODO
A obteno da evidncia a ser utilizada para sustentar a solicitao do teste gentico para reconhecimento de mutao nos genes supressores tumorais BRCA1 e BRCA2 seguiu os passos de: elaborao da questo clnica, estruturao da pergunta, busca da evidncia, avaliao crtica e seleo da evidncia.
Dvida clnica
O reconhecimento da presena de mutao nos genes supressores tumorais BRCA1 e/ou BRCA2 pode alterar ou contribuir na conduta de rastreamento ou preveno, atravs de intervenes cirrgicas prolticas, a ser seguida?
A dvida clnica estruturada atravs dos componentes do P.I.C.O.
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(P (Paciente); I (Interveno); C (Comparao); O (Outcome)).

Primria: PubMed-Medline, EMBASE. Secundria: Biblioteca Cochrane.
Estratgia de Busca da Evidncia

PubMed-Medline (Diagnosis/Narrow[lter]) AND (Breast Neo plasms OR Carcinoma, Human Mammary OR Neoplasm, Human Mammary OR Breast Tumors OR Breast Cancer) AND (BRCA1 OR BRCA2) OR (Prognosis/Narrow[lter]) AND (Breast Neoplasms OR Carcinoma, Human Mammary OR Neoplasm, Human Mammary OR Breast Tumors OR Breast Cancer) AND (BRCA1 OR BRCA2). EMBASE breast cancer/exp AND tumor suppressor gene/mj. Biblioteca Cochrane Breast Neoplasm AND BRCA
Base De Informao Primria
PubMed-Medline EMBASE 860 1.066
Nmero De Trabalhos
Secundria
Tabela No de trabalhos recuperados com as estratgias de busca utilizadas para cada base de informao cientca.

Segundo o desenho de estudo Foram includos estudos observacionais que incluam grupo controle.
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Segundo os componentes do P.I.C.O Paciente Mulheres assintomticas sem diagnstico para cncer de mama e/ou ovrio, mas com elevado risco para estas neoplasias (reconhecidamente portadoras de mutao para os genes supressores tumorais BRCA1 e/ ou BRCA2; familiar de primeiro grau reconhecidamente portador de mutao para BRCA1 e/ou BRCA2; histria familiar positiva para cncer de mama e/ou ovrio). Interveno Incluso da ressonncia magntica no programa de rastreamento de cncer de mama (anlise da deteco precoce do tumor); Mastectomia profiltica bilateral; Salpingo-ooforectomia profiltica bilateral. Comparao Programa de rastreamento ginecolgico convencional (mamograa e exame clnico). Outcome (desfecho) Deteco precoce do cncer de mama; Incidncia de cncer de mama e/ou ovrio; Mortalidade. Segundo o idioma S foram includos trabalhos disponveis na lngua portuguesa, inglesa ou espanhola. Segundo a publicao Somente os trabalhos cujos textos completos estavam disponveis foram considerados para avaliao crtica.
Trabalhos Selecionados
Todos os trabalhos recuperados nas bases de informao primria e secundria foram avaliados; Nas bases primrias, aps a primeira avaliao crtica, foram selecionados: PubMed-Medline (13), EMBASE (02). Na base secundria foram selecionados dois trabalhos.
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RESULTADOS
Teste gentico (BRCA1 e BRCA2) e rastreamento
A prevalncia das mutaes nos genes supressores tumorais BRCA1 ou BRCA2 varia amplamente entre os diferentes estudos de acordo com os grupos tnicos e reas geogrcas analisadas, sendo que a identicao de ancestralidade judaica Ashkenazi particularmente importante uma vez que mutaes nos genes BRCA1 e BRCA2 so altamente frequentes nesta populao13,14,15,16. Indivduos portadores de mutao nos genes BRCA1 e/ou BRCA2 encontramse sob elevado risco para o desenvolvimento do cncer de mama, sendo que nas mulheres com esta neoplasia (considerando-se a populao em geral), mutaes so encontradas em aproximadamente 0,3%, enquanto que nas mulheres judias Ashkenazi, as mutaes ocorrem em 2% 17,18,19.Geralmente assume-se que o risco da ocorrncia de neoplasia (tanto de mama quanto de ovrio), entre mulheres portadoras da mutao nos genes BRCA1 e/ ou BRCA2, so atribudas primariamente mutao per se, todavia, identicou-se que, para cada familiar de primeiro grau acometido por esta neoplasia em idade inferior aos 50 anos, o risco de cncer de mama (risco cumulativo de cncer em 10 anos) aumentou, sobretudo nos portadores de mutao isolada no gene BRCA2 e nos portadores da associao BRCA1 e BRCA2 20. Diferentemente do cncer de mama espordico, mulheres portadoras de mutaes nos genes BRCA1 e/ou BRCA2 desenvolvem o cncer de mama em idade precoce, apresentando maior risco para o desenvolvimento subsequente de cncer de mama contralateral (risco relativo de diagnstico de cncer de mama diminui conforme o passar do tempo sendo que para mulheres BRCA1 positivo com idade inferior aos 35 anos, o RR=11 (IC95%: 3,4 a 34,6); entre 35 e 44 anos, RR=4 (IC95%: 2,1 a 7,5) e para aquelas com idade entre 45 a 54 anos, RR=2,6 (IC95%: 1,0 a 7,2)) 21. Em virtude deste fato, o rastreamento para o cncer de mama deve ser iniciado precocemente, entretanto limitao no rastreamento convencional, realizado atravs da mamograa, emerge decorrente, sobretudo da elevada densidade do parnquima mamrio nestas mulheres22. No h dados demonstrando reduo de mortalidade por cncer de mama
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naquelas mulheres reconhecidamente portadoras de mutaes nos genes supressores tumorais BRCA1 e/ou BRCA2 submetidas a programa de rastreamento que inclua a realizao de exames anuais de ressonncia magntica, apesar de se reconhecer que a associao deste mtodo ao rastreamento convencional esteja acompanhado da identicao mais precoce de tumores de mama [a incidncia acumulada de diagnstico de cncer de mama in situ ou no estdio I (estdios iniciais), no perodo de seis anos, demonstrou ser signicativamente maior para aquelas pacientes submetidas RM (13,8% (IC95%: 9,1% a 18,5%)) em detrimento quelas submetidas ao rastreamento convencional composto por mamograa e exame clnico associados (7,2% (IC95%: 4,5 % a 9,9%))] 23. Estudos prospectivos tm demonstrado elevados valores de sensibilidade mediante emprego da ressonncia magntica em detrimento mamograa, em programas de rastreamento de cncer de mama em mulheres que apresentam elevado risco para esta neoplasia, independentemente destas serem ou no portadoras de mutao (incluem-se nesta avaliao tanto aquelas assintomticas para a neoplasia; portadoras de mutao nos genes supressores tumorais BRCA1 e/ou BRCA2; familiar de primeiro grau portador de mutao dos genes BRCA1 e/ou BRCA2 e mulheres com histria familiar positiva para cncer de mama e/ou ovrio) 24,25,26,27. Na avaliao de mulheres portadoras de mutao dos genes BRCA1 e BRCA2 (58% e 42%, respectivamente) com mdia etria de 46,6 anos (26,4 a 64,8), eleitas para o rastreamento do cncer de mama por meio do emprego da mamograa, exame clnico, ultrassonograa e ressonncia magntica, pelo perodo de trs anos, observa-se que a adio da ressonncia magntica e ultrassonograa de alta resoluo mamograa convencional e exame clnico, ocasiona uma signicativa melhora na sensibilidade do rastreamento, determinando a deteco de cncer de mama em estdios iniciais. A combinao da ressonncia magntica, ultrassonograa e mamograa, determinam uma sensibilidade de 95%, comparada a 45% com utilizao da mamograa e exame clnico associados. O emprego da RM isolada apresenta sensibilidade de 77%, detectando nesta populao em estudo, 75% dos casos de cncer, no reconhecidos pelo rastreamento utilizando-se da mamograa e exame clnico 24. Entretanto, em virtude de sua reduzida especicidade, resultados falsopositivos tm sido relatados, ocasionando elevada taxa de reconvocao
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para complementao do exame e gerando elevado grau de ansiedade nas pacientes 25,28.
Sntese da evidncia quanto solicitao do teste gentico (BRCA1 e BRCA2) e benefcio do seu reconhecimento na deteco precoce do tumor de mama
O teste gentico deve ser recomendado para indivduos judeus de origem Ashkenazi; mulheres com cncer de mama e ovrio e com histria familiar para cncer de mama ou ovrio em um ou mais familiares de primeiro ou de segundo graus e em familiares de primeiro ou segundo graus (depende aqui do heredograma) de indivduos com mutao nos genes BRCA1 ou BRCA2. O reconhecimento da presena de mutao nos genes supressores tumorais BRCA1 e/ou BRCA2 constitui indicao para que a ressonncia magntica seja includa no programa de rastreamento para o cncer de mama nestas mulheres consideradas de alto risco determinando uma elevada sensibilidade para a deteco da neoplasia, todavia, no existem dados que demonstrem reduo da mortalidade.
Teste gentico e mastectomia profiltica bilateral

Mulheres portadoras de mutao nos genes supressores tumorais BRCA1 e/ou BRCA2 apresentam risco substancialmente elevado para o desenvolvimento do cncer de mama e ovrio, sendo o risco estimado para a ocorrncia de neoplasia mamria varivel de 56 a 84%, enquanto que o risco para cncer de ovrio estimado, para portadores do BRCA1, em torno de 36 a 63% e para BRCA2 em torno de 10 a 27%29.As intervenes disponveis atualmente visando a preveno primria do cncer de mama em mulheres portadoras de mutaes deletrias dos genes BRCA1 e BRCA2 ou de outros fatores de risco hereditrios concorrentes para a neoplasia mamria, incluem o rastreamento rigoroso (clnico-radiolgico), mastectomia e/ou ooforectomia prolticas bilaterais, sendo que estudos prospectivos vm apresentando resultados contundentes em relao reduo da incidncia de cncer em pacientes mutadas submetidas mastectomia proltica30. Em mulheres com mdia etria de 37,7 anos (DP=7,7 anos), reconhecidamente portadoras de mutao nos genes supressores tumorais BRCA1 ou BRCA2 e que foram submetidas mastectomia total bilateral, observou-se aps perodo de seguimento de 2,9 anos (DP=1,4 anos) ausncia de casos de neoplasia mamria em detrimento a oito casos
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de neoplasia diagnosticados naquelas submetidas voluntariamente ao rastreamento convencional para o cncer de mama, constitudo de auto exame, exame clnico e mamograa anual31. No entanto, em termos de mortalidade, no parece haver diferena entre a realizao de mastectomia redutora de risco e rastreamento com RM36. Todavia,a mastectomia proltica indicada como medida preventiva ainda controversa. Potenciais benefcios incluem a reduo do risco de cncer de mama e grau de ansiedade frente o reconhecimento de positividade para os testes BRCA1 e BRCA2. Desvantagens potenciais incluem a irreversibilidade da conduta cirrgica, invasividade do procedimento e consequente morbidade associada. Alm disso, nenhuma mastectomia pode remover todo o tecido mamrio e, portanto, no pode eliminar todos os riscos de cncer de mama, mesmo que esta cirurgia tenha demonstrado ser ecaz na reduo do risco. Em adio, no devemos nos esquecer da morbidade fsica e psicolgica associadas mastectomia redutora de risco.
Sntese da evidncia quanto solicitao do teste gentico (BRCA1 e BRCA2) e benefcio do seu reconhecimento na indicao da mastectomia profiltica
Apesar do pequeno perodo de seguimento, a realizao da mastectomia redutora de risco bilateral nas mulheres reconhecidamente portadoras de mutao dos genes supressores tumorais BRCA1 e/ou BRCA2 possibilita a reduo dos casos de cncer de mama. Entretanto, estes estudos ainda no so capazes de demonstrar o real benefcio na expectativa de vida destas pacientes.
Teste gentico e salpingo-ooforectomia redutora de risco bilateral

De maneira geral, estudos tm demonstrado que a realizao da salpingoooforectomia redutora de risco bilateral em mulheres portadoras de mutao BRCA1 e/ou BRCA2 determinam impacto na reduo do risco de cncer de mama e ovrio29,32. Em estudo que analisou mulheres com elevado risco para o desenvolvimento de cncer de mama e/ou ovrio (presena de mutao no gene supressor tumoral BRCA1) e que foram submetidas ooforectomia redutora de risco bilateral, observou-se que, no perodo de seguimento de cinco anos, aquelas submetidas ao procedimento cirrgico apresentaram reduo signicativa
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no risco de cncer de mama em detrimento ao grupo controle (HR=0,55 com IC95%: 0,36 a 0,85)33. Outro estudo com tempo de seguimento de seis anos, demonstrou que a realizao da salpingo-ooforectomia bilateral esteve associada tanto reduo do cncer de mama quanto de ovrio para pacientes BRCA1 e/ou BRCA2 positivas. Dentre as pacientes sem diagnstico prvio de cncer de mama, houve reduo no risco de cncer de ovrio para aquelas portadoras da mutao no gene supressor tumoral BRCA1 (HR=0,31 com IC95%: 0,12 a 0,82) sendo que nenhum evento foi observado para as portadoras de mutao no gene BRCA2. Em contraste, 3% das mulheres no submetidas cirurgia (salpingo-ooforectomia bilateral) foram diagnosticadas com cncer de ovrio. Observou-se ainda que a realizao da salpingo-ooforectomia proltica esteve associada reduo na mortalidade especca tanto para o cncer de mama (HR=0,44 com IC95%: 0,26 a 0,76) quanto para cncer de ovrio (HR=0,24 com IC95%: 0,08 a 0,73)29,34. Com relao ao cncer de mama, observou-se que a realizao da salpingo-ooforectomia bilateral, nas pacientes sem diagnstico prvio para esta neoplasia, esteve relacionada reduo na sua incidncia, tanto para portadoras de mutao no gene BRCA1 quanto BRCA2 (HR=0,63 com IC95%: 0,41 a 0,96 e HR=0,36 com IC95%: 0,16 a 0,82, respectivamente)29. Analisando-se pelo perodo mdio de 10,7 anos, observa-se efeito protetor induzido pela salpingo-ooforectomia bilateral, mostrando-se maior quando realizada em mulheres com idade inferior aos 35 anos 35. Observa-se tambm que o cncer de mama diagnosticado em idades mais avanadas, entre as mulheres submetidas salpingo-ooforectomia proltica bilateral, quando comparadas a no realizao (mdia etria no diagnstico de cncer de mama de 52,5 versus 46,7 anos, respectivamente com p=0,03) 35.
Sntese da evidncia quanto solicitao do teste gentico (BRCA1 e BRCA2) e benefcio do seu reconhecimento na indicao da salpingo-ooforectomia profiltica bilateral
A realizao da salpingo-ooforectomia proltica bilateral em mulheres reconhecidamente portadoras de mutao deletria dos genes supressores tumorais BRCA1 e/ou BRCA2 possibilita reduo signicativa no risco de desenvolver o cncer de mama e ovrio. Considerando que nesse momento no h estratgia satisfatria de rastreamento do cancer de ovrio, o procedimento formalmente indicado nas portadoras de mutaes em genes BRCA, diferente da mastectomia redutora de risco
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DISCUSSO
As mutaes nos genes BRCA1 e BRCA2 caracterizam-se por predisposio ao cncer de mama e ovrio. A magnitude do risco para desenvolvimento do cncer de mama e ovrio na populao geral permanece incerta, na medida em que so dependentes da histria familiar, grupo tnico e fatores ambientais. Indivduos de elevado risco devem ser encaminhados ao aconselhamento gentico, sendo o teste gentico recomendado para mulheres com cncer e histria familiar de cncer de mama ou ovrio em um ou mais familiares de primeiro ou de segundo graus e familiares de primeiro ou segundo graus de indivduos com mutao nos genes BRCA1 ou 2 (no ramo da famlia no qual a mutao segrega, obviamente, ou seja, se a mutao no lado materno da famlia, no h indicao para teste em familiares do lado paterno, a menos que l exista histria de cncer). Vrias abordagens foram sugeridas para reduzir o risco de cncer em indivduos sabidamente portadores de mutaes oncognicas em BRCA1 e BRCA2 tais como, emprego da ressonncia magntica no rastreamento para cncer de mama, mastectomia e salpingo-ooforectomia redutoras de risco bilaterais. Todavia, at o momento, nenhuma dessas estratgias foi estudada apropriadamente. Estudos demonstram tima sensibilidade da ressonncia magntica em pacientes de alto risco, possibilitando o diagnstico de cncer de mama em estdios mais precoces. A mastectomia bilateral e a salpingo-ooforectomia proltica tm demonstrado resultados incisivos na reduo do risco de cncer em pessoas com predisposio gentica para neoplasia de mama e ovrio. No existem ainda estudos controlados e randomizados que determinem o impacto destas abordagens na expectativa de vida destas pacientes mutadas. O processo de deciso deve ser feito aps aconselhamento gentico por prossional devidamente habilitado e exaustiva discusso com a paciente e seus familiares.
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O teste gentico recomendado para indivduos judeus de origem Ashkenazi; mulheres com histria familiar para cncer de mama ou ovrio em dois ou mais parentes de primeiro ou de segundo graus e parentes de primeiro ou segundo graus de indivduos com mutao nos genes BRCA1 ou 2 (se a mutao no lado materno da famlia, no h indicao para teste em familiares do lado paterno, a menos que l exista histria de cncer); A identificao da mutao dos genes supressores tumorais BRCA1 e/ou 2 permite: - Indicar Ressonncia Nuclear Magntica de mama com aumento na sensibilidade diagnstica dos casos de cncer; - Indicar a mastectomia proltica bilateral com reduo dos casos de Cncer de mama; - Indicar a salpingo-ooforectomia proltica bilateral com reduo no risco de Cncer de mama e de ovrio.
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Embolizao da Artria Uterina
EMBOLIZAO DA ARTRIA UTERINA
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INTRODUO
A embolizao uma tcnica de radiologia intervencionista aplicada clinicamente desde a dcada de 60, consistindo basicamente, na obliterao intencional de um vaso em uma determinada regio anatmica. Esta tcnica minimamente invasiva tem sido empregada ao longo dos anos para correo de numerosas situaes clnicas como sangramentos, aneurismas, malformaes vasculares, tumores, etc 1 (D). Para isto, um cateter introduzido no sistema vascular e, por meio de orientao uoroscpica, conduzido at o local onde se deseja ocluir o uxo vascular 2 (D). Na rea ginecolgica, a tcnica de embolizao vem sendo empregada na abordagem teraputica de vrios tipos de situaes hemorrgicas como as observadas em ps-parto, alteraes placentrias, malformaes vasculares da pelve, ps-operatrio de intervenes ginecolgicas, tumores malignos, etc 3,4,5 (C).
Tcnica de Embolizao
O procedimento se inicia com a confeco do acesso ao espao endovascular, atravs de puno percutnea, geralmente na femoral comum. Os cateteres e os-guia so escolhidos a m de se atingir o local desejado e estudos angiogrcos so feitos para um adequado entendimento da patologia e dos vasos envolvidos. Artrias mais tortuosas e distais podem ser alcanadas com microcateteres e microguias especcos. importante ter em mente que nem todos os agentes embolizantes podem ser utilizados atravs dos microcateteres. H um grande nmero de agentes embolizantes com diferentes caractersticas e empregabilidade, sendo fundamental o conhecimento do objetivo desejado. Uma ocluso proximal diante de um tumor ou fstula arteriovenosa no levar a isquemia tumoral ou a ocluso da fstula, que sero nutridos por colaterais, alm de bloquear o acesso para uma embolizao efetiva. Por outro lado, quando a necessidade de uma ocluso rpida com preservao da circulao colateral, como nos traumas plvicos, a embolizao proximal uma alternativa. O nvel da embolizao, proximal ou distal, denido de acordo com o tamanho do agente utilizado. Quanto maior, mais proximal ser a ocluso da artria e maior a possibilidade de circulao colateral. Os agentes menores e, mais ainda, os lquidos, penetram mais distalmente e levam a uma isquemia mais severa. A escolha dos materiais para o tratamento denida pelo tipo de tratamento
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indicado. No caso da EMUT (embolizao do mioma uterino sintomtico) o procedimento consiste em avaliao angiogrca seguido da embolizao per se. Utilizam-se cateteres no seletivos, como o pigtail para o estudo panormico da aorta e ilacas, cateteres seletivos, como o cateter Cobra com curva II 5 Fr ou cateteres com curva pr-formada, ponta hidroflica, adaptados para o cateterismo seletivo da artria ilaca interna e uterina e ainda, microcateteres para preveno de espasmos vasculares. No tratamento do mioma uterino, a escolha do agente embolizante importante, pois a opo por agentes temporrios resultar em recidiva da doena. Os agentes denitivos conhecidos e com menor repercusso inamatria parecem ser as microesferas, podendo estas ser de acrlico ou com ncleo de hidrogel. As mais utilizadas so de 500 a 700 e de 700 a 9000 micra, sendo possvel, algumas vezes, associar agentes de menor e maior calibre no mesmo procedimento.
OBJETIVOS
Apresentar o papel da embolizao da artria uterina no tratamento do leiomioma uterino sintomtico e adenomiose. Apresentar tambm as evidncias existentes sobre o desejo reprodutivo futuro em pacientes submetidas embolizao bem como o impacto deste procedimento sobre a fertilidade.
MATERIAL E MTODO
A obteno da evidncia a ser utilizada seguiu os passos de: elaborao da questo clnica, estruturao da pergunta, busca da evidncia, avaliao crtica e seleo da evidncia.
Dvidas Clnicas
Pacientes sintomticas para leiomioma uterino se beneciam da embolizao como mtodo teraputico?
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Existe evidncia cientfica dos resultados entre os procedimentos de miomectomia versus embolizao de mioma? Quais as evidncias cientficas para pacientes que desejam a preservao do rgo e com desejo reprodutivo futuro optarem pela embolizao para tratamento do mioma uterino? Existem evidncias cientficas da embolizao no tratamento da adenomiose em pacientes sintomticas? Quais so as evidncias do impacto da embolizao sobre a funo ovariana?

Estratgia de Busca da Evidncia
PubMed-Medline (Leiomyoma OR Fibroid Tumor OR Fibromyomas OR Tumors, Fibroid OR Uterine Fibroma OR Uterine Fibroids OR Fibroids, Uterine OR Uterine Neoplasms OR endometriosis OR Endometrioses OR Endometrioma OR Endometriomas OR Adenomyosis) AND (Embolization, Therapeutic OR Embolotherapy OR Embolotherapies OR Uterine Artery Embolization). EMBASE Leiomyoma /exp AND Embolization /mj. Cochrane Leiomyoma AND Embolization, Therapeutic.
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Trabalhos Recuperados (01/11/2011)

PubMed-Medline EMBASE 1.102 120
Nmero de Trabalhos
Secundria
Tabela No de trabalhos recuperados com as estratgias de busca utilizadas para cada base de informao cientca.

Avaliaram-se os ttulos e resumos obtidos com a estratgia de busca nas diversas bases de informao, separando-se os trabalhos com potencial relevncia. Segundo o desenho de estudo De acordo com a dvida clnica, foram includos os trabalhos atrelados ao menor grau de incerteza disponveis, ou seja, ensaios clnicos randomizados e/ ou estudos observacionais longitudinais (estudo coorte) e/ou sries de casos. Relatos de caso, revises narrativas e trabalhos com apresentao de resultados preliminares foram excludos da avaliao. As revises sistemticas (n=2) e metanlise (n=1) foram utilizadas com o princpio bsico de recuperao de referncias que porventura haviam sido perdidas em primeiro momento a partir da estratgia de busca inicial. Foi construda uma lista de referncias dos estudos julgados relevantes, includos na avaliao. Construiu-se tambm lista dos estudos excludos (anexo 1). Segundo os componentes do P.I.C.O Paciente Includas: Mulheres (independente da etnia) portadoras de leiomiomas uterinos intramurais sintomticos (sintomas expressos atravs de queixa de menorragia/ metrorragia, dismenorreia, dor plvica, sensao de presso supra-pbica e/ou compresso de rgos adjacentes) e/ou adenomiose.
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Excludas: aquelas portadoras de leiomioma uterinos de outra localizao que no intramural (leiomioma submucoso e/ou subseroso); pacientes portadoras de molstia inamatria plvica (MIPA); sangramento uterino anormal de natureza desconhecida (SUA) e malignidade plvica bem como suspeita de sarcoma uterino. De acordo com a dvida clnica, outros critrios foram abordados como excluso de mulheres submetidas a tratamento prvio para leiomiomas [tratamento cirrgico (abordagem tanto por laparoscopia quanto abdominal) miomectomia, histerectomia]; quanto tratamento medicamentoso anlogos do GnRH e danazol. Desejo reprodutivo futuro no se apresentou como critrio de excluso em grande parte dos estudos. Interveno Embolizao do mioma uterino sintomtico (EMUT); Embolizao de focos de adenomiose. Comparao Miomectomia; Histerectomia; Ocluso mecnica da artria uterina. Outcome (desfecho) Qualidade de vida; Sintomas [normalizao do ciclo menstrual; melhora da dor plvica; desaparecimento de desconforto proporcionado pela compresso de rgos adjacentes (frequncia urinria, constipao) ou inchao]; Perodo de internao; Retorno as atividades habituais; Eventos adversos (complicaes durante e aps o procedimento); Necessidade de re-interveno; Gestao, desfechos gestacionais; Funo ovariana (dosagem dos nveis sricos de FSH e estradiol).
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Segundo o idioma S foram includos trabalhos disponveis na lngua portuguesa, inglesa, francesa ou espanhola. Segundo a publicao Somente os trabalhos cujos textos completos estavam disponveis foram considerados para avaliao crtica.
Trabalhos selecionados
Todos os trabalhos recuperados nas bases de informao primria e secundria foram avaliados; Nas bases primrias, aps a primeira avaliao crtica, foram selecionados: PubMed-Medline (76), EMBASE (06), Cochrane (01). Desconsiderando-se os trabalhos em duplicata, chega-se ao nmero de 78 artigos analisados. Destes, 40 foram includos na avaliao.
Dvidas Clnicas
Pacientes sintomticas para leiomioma uterino se beneciam da embolizao como mtodo teraputico? P (Paciente): Mulheres portadoras de leiomioma uterino sintomtico (menorragia, dismenorreia, sensao de presso supra-pbica). I (Interveno): embolizao. C (Comparao): tratamento cirrgico (histerectomia, miomectomia, ocluso mecnica das artrias uterinas). O (Outcome): sintomas; qualidade de vida; complicaes; tempo de internao; necessidade de re-interveno. Total de trabalhos recuperados: 33 Selecionados para anlise: 17 Trabalhos excludos: 16
8. van der Kooij SM (2011) 10. Voogt MJ (2011) 13. Scheurig C (2008) 23. Walker WJ (2006) 24. Hoeldtke NJ (2006) 27. Prollius A (2004) Reviso sistemtica. Survey incluindo prossionais da rea da sade. Srie de casos. Srie de casos. Autor reply. Srie de casos.
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28. Nicholson T (2004) 29. Sena-Martins M (2003) 32. Bai SW (2002) 33. Watson GM (2002) 34. Nevadunsky NS (2001) 35. Brunereau L (2000) 36. Siskin GP (2000) 37. Gupta JK (2006) 38. Ravina JH (2003) 39. Smeets AJ (2006)
Srie de casos. Srie de casos. Srie de casos. Srie de casos. Srie de casos. Srie de casos. Srie de casos. Reviso sistemtica. Srie de casos. Srie de casos.
Existe evidncia cientfica dos resultados entre os procedimentos de miomectomia versus embolizao de mioma? P (Paciente): Mulheres portadoras de leiomioma uterino sintomtico (menorragia, dismenorreia, sensao de presso supra-pbica). I (Interveno): embolizao. C (Comparao): miomectomia. O (Outcome): sintomas; qualidade de vida; tempo de internao; retorno as atividades habituais; eventos adversos; necessidade de re-interveno. Total de trabalhos recuperados: 8 Selecionados para anlise: 6 Trabalhos excludos: 2
44. Li GT (2006) 47. Floyd SE (2005) Metanlise. Relato de caso.
Quais as evidncias cientficas para pacientes que desejam a preservao do rgo e com desejo reprodutivo futuro optarem pela embolizao para tratamento do mioma uterino? P (Paciente): Mulheres portadoras de leiomioma uterino sintomtico (menorragia, dismenorreia, sensao de presso supra-pbica).
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I (Interveno): embolizao. C (Comparao): O (Outcome): gravidez; desfechos gestacionais. Total de trabalhos recuperados: 19 Selecionados para anlise: 8 Trabalhos excludos: 11
23. Walker WJ (2006) 48. Pisco JM (2011) 49. Firouznia K (2009) 50. Kim HS (2008) 51. Pinto Pabn I (2008) 54. Mara M (2006) 55. Kim MD (2005) 56. Carpenter TT (2005) 38. Ravina JH (2003) 59. DAngelo A (2003) 61. Ravina JH (2000) Srie de casos. Srie de casos. Srie de casos. Avaliao da presena de anastomoses entre a artria uterina e ovariana como fator prognstico. Srie de casos. Resultados preliminares. Srie de casos. Srie de casos. Srie de casos. Relato de caso. Srie de casos.
Existem evidncias cientficas da embolizao no tratamento da adenomiose em pacientes sintomticas? P (Paciente): Mulheres portadoras de adenomiose sintomtica. I (Interveno): embolizao. C (Comparao): O (Outcome): sintomas; qualidade de vida. Total de trabalhos recuperados: 10 Selecionados para anlise: 9 Trabalho excludo: 1
62. Kim JY (2011) Relato de caso.
Quais so as evidncias do impacto da embolizao sobre a funo ovariana? sintomtico (menorragia, dismenorreia, sensao de
P (Paciente): Mulheres portadoras de leiomioma uterino

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presso supra-pbica). I (Interveno): embolizao. C (Comparao): O (Outcome): funo ovariana. Total de trabalhos recuperados: 13 Selecionados para anlise: 3 Trabalhos excludos: 10
75. Hovsepian DM (2006) 76. Hascalik S (2004) 77. Tropeano G (2004) 78. Healey S (2004) 79. Tropeano G (2003) 80. Ahmad A (2002) 81. Spies JB (2001) 82. Amato P (2001) 83. Stringer NH (2000) 84. Chrisman HB (2000) Srie de casos. Relato de caso. Srie de casos. Caso-controle. Relato de caso. Srie de casos. Srie de casos. Relato de caso. Relato de caso. Srie de casos.

Os artigos considerados pertinentes e includos para resposta s situaes clnicas, sero expostos de maneira individual nas tabelas 1, 2, 3, 4 e 5, atravs dos seguintes itens: autor e ano de publicao; tipo de estudo; interveno realizada; critrios de excluso; desfechos analisados e resultados, sendo estes ltimos expressos quando possvel, em dados absolutos. As referncias relacionadas aos trabalhos includos e excludos estaro dispostas no item referncias. No sero includas as questes relacionadas a custo.
Benefcio ou Dano Dados Absolutos

Desfecho NEI NEC RAI% RAC% RRA/ARA IC NNT/NNH NEI: nmero de eventos na interveno; NEC: nmero de eventos no controle; RAI: risco absoluto na interveno; RAC: risco absoluto no controle; ARA: aumento do risco absoluto; IC: intervalo da conana de 95%; NNH: nmero necessrio para tratar para
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produzir um dano; NNT: nmero necessrio para tratar.
RESULTADOS
1. Pacientes sintomticas para leiomioma uterino se beneficiam da embolizao como mtodo teraputico?
Os resultados esto expressos na Tabela 1. So identicados autor e ano de publicao; tipo de estudo; interveno; critrios de excluso; desfechos analisados e resultados.
Autor 7. ScheurigMuenkler C (2011)
Tabela 1
Tipo de estudo Coorte prospectiva (2002 a 2004) Interveno 82 mulheres (mdia etria de 42,5 anos) portadoras de leiomioma sintomtico (menorragia, dismenorreia, sensao de peso em regio supra-pbica) foram submetidas a embolizao como alternativa miomectomia ou histerectomia. Critrios de excluso Desfechos analisados Pacientes foram submetidas avaliao por meio do questionrio UFS-QOL# antes da embolizao e aps. Resultados -Das 82 pacientes includas, 78 foram analisadas em longo prazo. Destas 11 submeteram-se a nova interveno cirrgica ou nova embolizao (perodo mdio de 13 meses) por falha no tratamento. A falha global de tratamento aps perodo de seis anos da embolizao foi de 17%. -A severidade nos escores de sintoma disponvel para 65 pacientes apresentou reduo signicativa, tanto no curto (oito meses) quanto no longo prazo (6,3 anos).
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Embolizao da Artria Uterina Continuao Tabela 1

Autor Tipo de estudo Interveno Critrios de excluso Desfechos analisados Resultados
9. Moss JG (2011)
ECR multicntrico (REST Trial 2000 a 2004)
Mulheres (idade 18 anos) portadoras de leiomioma sintomtico (menorragia ou sensao de peso supra-pbica) foram randomizadas para embolizao (n=106) ou tratamento cirrgico (n=51).
Alergia severa a contraste iodado; mioma subseroso pediculado; molstia inamatria plvica ou contra indicao a cirurgia.
Realizadas duas anlises, com um e cinco anos aps tratamento. No 1 e 5 anos avaliada qualidade de vida com SF36. Desfecho secundrio incluiu questionrio EuroQol-5D## (escore de satisfao). Eventos adversos e necessidade de reabordagem por falha no tratamento tambm foram analisadas.
-No houve diferena entre os dois grupos em relao aos questionrios de qualidade de vida (SF-36 disponvel para 138 pacientes aps perodo de cinco anos) (p=0,96 e p=0,29, respectivamente); -O nmero de eventos adversos foi semelhante em ambos os grupos (19% versus 25% para embolizao e tratamento cirrgico, respectivamente (p=0,40); -Aps perodo de cinco anos 32% das pacientes submetidas a embolizao (n=28) necessitaram de re-interveno, seja atravs de nova embolizao ou tratamento cirrgico, em detrimento a 4% para aquelas submetidas ao tratamento cirrgico (n=3), sem contudo demonstrar diferena signicativa (RRA=0,092 com IC95%: -0,195 a 0,011).
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Autor 11. van der Kooij SM (2010) Tipo de estudo ECR multicntrico (EMMY Trial; 2002 a 2004). Interveno 177 mulheres (mdia etria de 44,6 anos) portadoras de leiomioma sintomtico (menorragia ou sensao de peso supra-pbica) e sem desejo de gestao, foram randomizadas para embolizao (n=88) ou tratamento cirrgico (histerectomia n=89). Critrios de excluso Desejo de gestao futura; insucincia renal; molstia inamatria plvica; distrbios de coagulao; malignidade uterina suspeita; leiomioma submucoso (50% do dimetro na cavidade uterina) ou leiomioma subseroso. Desfechos analisados Desfechos clnicos e qualidade de vida, cinco anos aps a embolizao e histerectomia. Foram analisadas reabordagem nos casos no respondedores terapia inicial; alteraes das caractersticas menstruais; qualidade de vida avaliada por intermdio do SF-36###; sintomas urinrios (UDI$) e sintomas fecais (DDI$$). Resultados -Aps perodo de cinco anos, 28,4% das pacientes submetidas embolizao (n=23 em 81) necessitaram de tratamento cirrgico (histerectomia) em detrimento a oito mulheres no grupo da histerectomia que necessitaram de re-interveno por manuteno da dor plvica (correo de fstula; adesilise; correo de hrnia; salpingooforectomia) (RRA=-0,171 com IC95%: -0,280 a -0,062); -No houve diferena estatstica com relao qualidade de vida e sintomas urinrios entre os grupos durante o perodo de seguimento de cinco anos. -Aps perodo de seguimento de dois anos, a melhora global dos sintomas ocorreu em 82% das mulheres submetidas a embolizao (n=22) e em 93% daquelas submetidas a histerectomia (n=28) (p=0,173).
12. Ruuskanen A (2010)
ECR (2002 a 2007).
57 mulheres (entre 39 a 57 anos) portadoras de leiomioma uterino sintomtico (dismenorreia, menorragia, presso suprapbica) foram randomizadas para embolizao (n=27) e histerectomia (n=30). Compara-se embolizao e histerectomia no tratamento do leiomioma uterino sintomtico.
Suspeita de malignidade plvica; patologias anexiais; molstia inamatria plvica; desejo de gestao futura e leiomiomas passveis de tratamento por histeroscopia.
Pacientes foram seguidas com realizao de exame fsico e ultrassonograa bem como atravs da avaliao dos sintomas clnicos$$$
14. Hirst A (2008)
Reviso sistemtica incluindo estudos coortes.
Complicaes; resoluo de sintomas; satisfao, e economia.
-Nmero menor de complicaes na embolizao (RRA=8,5%). Melhora relatada dos sintomas superior na histerectomia (RRA=8%). -Embolizao tem menor custo. Sem diferena em QALYs.
53

Autor 15. Lohle PN (2008) Tipo de estudo Estudo coorte (1998 a 2002). Interveno 100 mulheres (idade entre 25 a 53 anos) portadoras de leiomioma uterino sintomtico em seguimento de 3,5 anos com indicao de histerectomia, entretanto com desejo de gestao (n=16) submetidas a embolizao. 177 mulheres (mdia etria de 44,6 anos) portadoras de leiomioma sintomtico (menorragia ou sensao de peso supra-pbica) e sem desejo de gestao, foram randomizadas para embolizao (n=88) ou tratamento cirrgico (histerectomia n=89). Desejo de gestao futura; insucincia renal; molstia inamatria plvica; distrbios de coagulao; malignidade uterina suspeita; leiomioma submucoso (50% do dimetro na cavidade uterina) ou leiomioma subseroso. Critrios de excluso Desfechos analisados Desfechos clnicos como alteraes nos sintomas e necessidade de tratamentos adicionais. Resultados -Com perodo mdio de seguimento de 54 meses, o alvio dos sintomas foi observado em 72% das pacientes (n=67 em 93 pacientes). 26 mulheres (28%) apresentaram falha no tratamento. -Quatro mulheres em 10 conseguiram engravidar. - Aps 24 meses de seguimento no se observou diferena estatstica entre os grupos, para o PCS e o MCS.
16. Hehenkamp WJ (2008)
ECR multicntrico (EMMY Trial; 2002 a 2004).
Desfechos clnicos e qualidade de vida, 24 meses aps a embolizao e histerectomia (qualidade de vida avaliada por intermdio do SF-36###; Euro-Qol 5D####; sintomas urinrios (UDI$) e sintomas fecais (DDI$$).
17. Goodwin SC (2008)
Coorte prospectiva multicntrica
2.112 mulheres portadoras de leiomioma uterino sintomtico submetidas a embolizao.
Sintomas e qualidade de vida aps 36 meses de seguimento.
-1.276 pacientes completaram o estudo. Observou-se melhora nos sintomas e na qualidade de vida aps perodo de seguimento de 36 meses. -Nmero menor de complicaes nas pacientes submetidas embolizao (RRA=7%). 341 complicaes foram identicadas em 234 mulheres (histerectomia n=120 e embolizao n=114) -Melhora dos sintomas foi superior na embolizao (RRA=10%). Presena de 6% de gestaes.
18. Dutton S (2007)
Coorte retrospectiva pragmtica multicntrica (avaliao de duas coortes: pacientes submetidas histerectomia e outra submetida embolizao).
459 mulheres (mdia etria de 46,5 anos) foram submetidas ao tratamento cirrgico (histerectomia) com seguimento de 8,6 anos e 649 mulheres (mdia etria de 43,8 anos) embolizao (seguimento de 4,6 anos).
Complicaes; melhora dos sintomas e satisfao.
54

Autor 19. Volkers NA (2007) Tipo de estudo ECR multicntrico (EMMY Trial; 2002 a 2004). Interveno 177 mulheres (mdia etria de 44,6 anos) portadoras de leiomioma sintomtico (menorragia ou sensao de peso supra-pbica) e sem desejo de gestao, foram randomizadas para embolizao (n=88) ou tratamento cirrgico (histerectomia n=89). Critrios de excluso Desejo de gestao futura; insucincia renal; doena inamatria plvica; distrbios de coagulao; malignidade uterina suspeita; leiomioma submucoso (50% do dimetro na cavidade uterina) ou leiomioma subseroso. Desfechos analisados Complicaes; melhora de sintomas, recorrncia e nova interveno (histerectomia). Resultados - Sem diferena quanto melhora dos sintomas. Reduo de 75% na necessidade de histerectomia. Recorrncia superior na embolizao (ARA=38,3%).
20. Spies JB (2007)
Coorte prospectiva
102 mulheres tratadas por meio da embolizao
61 pacientes (64%) completaram o seguimento de 36 meses sem intervenes complementares.
55

Autor 21. Edwards RD (2007) Tipo de estudo ECR multicntrico (REST Trial 2000 a 2004). Interveno Mulheres (idade 18 anos) portadoras de leiomioma sintomtico (menorragia ou sensao de peso supra-pbica) foram randomizadas para embolizao (n=106) ou tratamento cirrgico (n=51/48 histerectomias e oito miomectomias). Critrios de excluso Alergia severa a contraste iodado; mioma subseroso pediculado; molstia inamatria plvica ou contra indicao a cirurgia. Desfechos analisados Avaliada qualidade de vida aps 12 meses de seguimento por meio do SF-36. Resultados -No houve diferena entre os dois grupos em relao ao questionrio SF-36, disponvel para 89% das pacientes aps perodo de 12 meses de seguimento; -O tempo mdio de hospitalizao aps embolizao foi signicativamente menor em detrimento abordagem cirrgica (um versus cinco dias, respectivamente) (p<0,001); -Durante o primeiro ano de seguimento houve 12% de eventos adversos maiores no grupo submetido embolizao (n=13) em detrimento a 20% (n=10) no grupo cirrgico (p=0,22); -Dez pacientes no grupo da embolizao (9%) necessitaram de re-interveno nos primeiros 12 meses de seguimento (subsequentemente, 11 re-intervenes foram necessrias neste grupo). No grupo cirrgico, uma miomectomia necessitou de converso para histerectomia; -oito gestaes ocorreram em cinco mulheres (sete em pacientes submetidas embolizao e uma em paciente submetida miomectomia.
56

Autor 22. Scheurig C (2006) Tipo de estudo Coorte prospectiva (2002 a 2004). Interveno 82 mulheres (com idade entre 33 a 63 anos) submetidas embolizao aps perodo de 12 meses com queixas relacionadas aos miomas. Critrios de excluso Leiomioma subseroso pediculado; leiomioma intraligamentar; > 10 cm. Desfechos analisados Avaliao da severidade dos sintomas e qualidade de vida por meio do (UFS-QoL#). Resultados -O escore de severidade dos sintomas foi reduzido, no perodo de seguimento de cinco meses, de 43,75 a 21,88 em mdia (P<0,001). Para seguimento de 14 meses, observou-se reduo, em mdia, de 43,75 a 9,38 (P<0,001). -Complicaes maiores ocorreram em 4,9% das mulheres submetidas embolizao em detrimento a 2,7% daquelas submetidas histerectomia (p=0,68). -Tempo de hospitalizao foi signicativamente menor aps embolizao (tempo mdio de 2,5 dias versus 5,1 dias, respectivamente (p=0,001); -Pacientes submetidas embolizao apresentaram mais frequentemente readmisses hospitalares (11% versus 0%, p=0,003). -No houve diferena entre os grupos aps perodo de seguimento de 12 meses no que diz respeito melhora dos sintomas e qualidade de vida; -As complicaes foram mais frequentes nas pacientes submetidas histerectomia (50% versus 27,5%, respectivamente).
25. Hehenkamp WJ (2005)
ECR multicntrico (EMMY Trial; 2002 a 2004).
177 mulheres (mdia etria de 44,6 anos) portadoras de leiomioma sintomtico (menorragia ou sensao de peso supra-pbica) e sem desejo de gestao, foram randomizadas para embolizao (n=88) ou tratamento cirrgico (histerectomia n=89).
Desejo de gestao futura; insucincia renal; molstia inamatria plvica; distrbios de coagulao; malignidade uterina suspeita; leiomioma submucoso (50% do dimetro na cavidade uterina) ou leiomioma subseroso.
Complicaes; tempo de hospitalizao.
26. Spies JB (2004)
Estudo prospectivo multicntrico fase II.
102 mulheres tratadas por meio da embolizao e 50 submetidas ao tratamento cirrgico (histerectomia).
Pacientes submetidas embolizao no deveriam apresentar leiomioma submucoso com 50% na cavidade uterina ou leiomioma subseroso.
Complicaes; sintomas (SF12) e qualidade de vida.
57

Autor 30. Pron G (2003) Tipo de estudo Coorte multicntrica. Interveno 538 mulheres (idade entre 19 a 56 anos) portadoras de leiomioma sintomtico (menorragia, dor plvica, sintoma de peso suprapbica) submetidas embolizao. 30% desejavam preservar a fertilidade. 400 mulheres submetidas a embolizao por leiomioma sintomtico (menorragia, dismenorreia, desconforto abdominal). Critrios de excluso Molstia inamatria plvica; insucincia renal; massa plvica de origem desconhecida. Desfechos analisados Sintomas e volume uterino. Resultados -Melhoras signicativas foram observadas para as queixas de menorragia (83%), dismenorreia (77%) e queixas urinrias (86%); -Reduo mdia de 35% no volume uterino.
31. Walker WJ (2002)
Coorte prospectiva (1996 a 2001)
-Aps seguimento mdio de 16,7 meses, a dismenorreia demonstrou melhora em 79% das pacientes; -23 pacientes (6%) apresentaram falha clnica ou recorrncia.
# UFS-QoL: Inclui oito questes pertinentes ao tipo e severidade dos sintomas, resumidos no escore de severidade dos mesmos e 29 questes sobre como a doena interfere diretamente com o escore total HRQoL do paciente. ## Escore de 11 pontos, variando de -5 (marcadamente pior) a +5 (melhora importante), escore de satisfao, complicao, eventos adversos e necessidade de re-interveno por falha no tratamento. ### SF-36: Questionrio que avalia a qualidade de vida. Compreende 36 questes divididas entre: funo mental, fsica e emocional; funo social; dor; sade mental; vitalidade e percepo da sade. #### EuroQol 5D: Utilizado para descrever status de sade em cinco dimenses (mobilidade; cuidado prprio; atividades usuais; dor e/ou desconforto; ansiedade ou depresso. $ Urogenital Distress Inventory (UDI): Escores variando de 0 100 (elevado escore indica pior funo). $$ Defecation Distress Inventory (DDI): Escore variando de 0 100 (elevado escore, menos favorvel). $$$ Alvio geral dos sintomas, alteraes no uxo menstrual e alterao nos sintomas de presso, comparados previamente ao tratamento foram pontuados utilizando-se da seguinte escala: ausncia de sintomas, melhora dos sintomas, no modicado ou piora dos sintomas.
Sntese da Evidncia
No existem evidncias sobre a indicao da embolizao no tratamento de mulheres assintomticas, portadoras de leiomioma. Pacientes submetidas embolizao das artrias uterinas para o tratamento do leiomioma uterino sintomtico demonstram, em comparao a abordagem cirrgica (histerectomia ou miomectomia), com perodos de seguimento variveis (entre oito meses a cinco anos), melhora signicativa nos sintomas e nos escores avaliadores de qualidade de vida, obtidos atravs de questionrios validados, utilizados na anlise
58
destes domnios 9,11,12,16,19,21 (A) 7,15,17,18,22,26,30,31 (B). Todavia controvrsia existe, sendo apresentados resultados superiores da histerectomia em relao embolizao dos leiomiomas sintomticos 14 (A), entretanto sem demonstrar diferena em QALYs 14 (A) 18 (B). Analisando-se as taxas de complicaes, estudos demonstram resultados controversos, com alguns apresentando frequncia menor para aquelas submetidas embolizao em detrimento a histerectomia (RRA=7% a 8,5%) 14 (A) 18,26 (B), e outros, demonstrando taxa de eventos adversos (expressas por complicaes anestsicas, infeco da ferida operatria, hematoma e reteno urinria) similares entre ambos os procedimentos 9,21 (A). Com relao ao tempo de internao hospitalar, evidncias demonstram menor perodo para pacientes submetidas embolizao 21,25 (A). Ao se analisar a necessidade de re-intervenes por falha teraputica (manuteno ou recorrncia dos sintomas), observam-se resultados controversos, com estudo apresentando ausncia de diferena signicativa entre as abordagens (embolizao versus tratamento cirrgico) (RRA=9,2% com IC95%: -19,5% a 1,1%) 9 (A), e outros demonstrando a existncia de diferena signicativa, com benefcio (menor frequncia de re-intervenes) para aquelas submetidas ao tratamento cirrgico (histerectomia) (RRA= -17,1% com IC95%: -28% a -6,2%) 11,21 (A).
2. Existe evidncia cientfica dos resultados entre os procedimentos de miomectomia versus embolizao de mioma?
Os resultados esto expressos na Tabela 2. So identicados autor e ano de publicao; tipo de estudo; interveno; critrios de excluso; desfechos analisados e resultados.
59
Tabela 2
Autor 40.Manyonda IT (2011) Tipo de estudo ECR Interveno Mulheres (31 a 50 anos, mdia etria de 44 anos) com miomatose uterina sintomtica, (desejosas de manter o tero) conrmada por USG ( 4,0cm) foram randomizadas para miomectomia (n=81) ou embolizao (n=82). Perdas: 16 pacientes (oito em cada grupo). Critrios de excluso Extenso do mioma acima da cicatriz umbilical; gravidez; pacientes desejosas de gestao futura (curto prazo). Desfechos analisados Questionrio avaliando sintomatologia e qualidade de vida (questionrio UFS-QoL* realizado antes da interveno e 12 meses aps); complicaes. Resultados -Houve melhora signicativa em ambos os grupos. Severidade dos sintomas antes do tratamento e aps para miomectomia e embolizao de 55,93 ( 21,2) e 18,3 ( 16,9) versus 59,8 ( 22,1) e 29,5 ( 21,4). HRQoL** para miomectomia e embolizao antes e aps o procedimento de 46,4 ( 22,5) e 86,3 ( 20,1) versus 40,23 ( 23,12) e 72,9 ( 24,9); -Tempo de internao hospitalar do grupo submetido embolizao foi inferior (dois versus seis dias) (p<0,0001); -Complicaes maiores*** (8% versus 2,9% para miomectomia (n=6) e embolizao (n=2), respectivamente); -14,8% das pacientes submetidas a embolizao (n=9) necessitaram de re-interveno (histerectomia, miomectomia ou re-embolizao) ante 4% no grupo da miomectomia (n=3) (RRA=0,092 com IC95%: -0,195 a 0,011).
60

Autor 41. Narayan A (2010) Tipo de estudo Coorte histrica (entre as pacientes submetidas a embolizao e a miomectomia foram observadas diferenas signicativas quanto a idade e medicamentos em uso). Interveno Estudo retrospectivo incluindo pacientes submetidas a embolizao (n=87) ou miomectomia abdominal (n=92) em um nico centro tercirio entre 2000 e 2002. Foram enviados em 2007 questes por correio eletrnico. Critrios de excluso Desfechos analisados Necessidade de nova interveno aps procedimento inicial; tentativa de gravidez; satisfao; alvio dos sintomas e dias de internao. Resultados -Aps o procedimento, pacientes que foram submetidas a embolizao referiam menores sintomas em comparao quelas submetidas a miomectomia (15,0 IC95%: 9,2 a 20,7) versus (22,6 IC95%: 14,4 a 30,7); -Ambos os procedimentos apresentaram elevado grau de satisfao; -Pacientes submetidas a embolizao referiram melhora no sangramento e melhora na taxa de gestao (3,82; IC95%: 0,59 a 7,05) e (5,47; IC95%: 0,64 a 10,31); -Pacientes submetidas a miomectomia apresentaram maior tempo de internao.
61

Autor 42.Siskin GP (2006) Tipo de estudo Coorte prospectiva multicntrico. Interveno 77 pacientes submetidas a embolizao e 69 submetidas a miomectomia. Seis meses de seguimento para ambos os grupos e 24 meses para aquelas submetidas a embolizao. Critrios de excluso Pacientes portadoras de tumor submucosos ressecveis atravs de histeroscopia; molstia inamatria plvica; sangramento uterino anormal de natureza desconhecida; malignidade plvica. Pacientes submetidas a embolizao no deveriam expressar desejo de gravidez futura. Desfechos analisados Desfecho primrio: escore do questionrio sobre qualidade de vida (QoL)*; Desfecho secundrio: eventos adversos, tempo de retorno s atividades habituais, escore de menorragia. Resultados -Pacientes submetidas a embolizao relataram, aps seis meses do procedimento, melhora de 5 pontos no escore de sintomas do QoL (88,3%; IC95%: 78,97% a 94,51%). No perodo de seguimento de 12 meses, 80,3% permaneceram sem sintomas. 4,3% submeteramse a novo procedimento. -Pacientes submetidos a miomectomia relataram, aps seis meses do procedimento, melhora de 5 pontos no escore de sintomas do QoL (75,4%; IC95%: 63,51% a 84,95%). -Ambos os procedimentos resultaram em melhora signicativa nos escores de menorragia no perodo de seguimento de seis meses. -Pacientes submetidas a embolizao (26%) apresentaram pelo menos um evento adverso no perodo de seis meses do procedimento em detrimento a 42% para aquelas submetidas a miomectomia (p<0,05).
62

Autor 43.Goodwin SC (2006) Tipo de estudo Coorte prospectiva multicntrico. Interveno 149 pacientes com idade 30 anos submetidas a embolizao e 60 submetidas a miomectomia. Seis meses de seguimento para ambos os grupos e 12 meses para aquelas submetidas a embolizao. Pacientes submetidas a embolizao apresentavam mdia etria superior quelas submetidas a miomectomia (43,9 versus 38,2); maior nmero de gestaes prvias (75,2% versus 48,3%) Critrios de excluso Pacientes portadoras de leiomiomas submucosos ressecveis atravs de histeroscopia; molstia inamatria plvica; sangramento uterino anormal de natureza desconhecida; malignidade plvica. Pacientes submetidas a embolizao no deveriam expressar desejo de gravidez futura. Desfechos analisados Desfecho primrio: melhora no escore do questionrio UFQoLs* 5 pontos; eventos adversos; tempo de retorno s atividades habituais. Resultados -Ambos os grupos experimentaram melhora signicativa nos escores obtidos por intermdio do UFQoLs; -Tempo de hospitalizao foi de um dia para a embolizao versus 2,5 dias para aquelas submetidas a miomectomia; -Retorno s atividades habituais de 15 e 44 dias para embolizao e miomectomia respectivamente; -Eventos adversos ocorreram em 40% das pacientes submetidas a miomectomia versus 22% daquelas submetidas a embolizao.
63

Autor 45.Razavi MK (2003) Tipo de estudo Coorte retrospectiva. 44 pacientes submetidas a miomectomia e 67 submetidas a embolizao no perodo de 30 meses (1998 a 2000). Interveno Mdia etria das pacientes submetidas a embolizao de 44 anos e a miomectomia de 37 anos. Seguimento mdio de 14 meses aps procedimento. Critrios de excluso Desfechos analisados Questionrio administrado atravs de contato telefnico analisando alteraes nos sintomas (eram avaliadas e pontuadas queixa de sangramento, dor e efeito de massa atravs de escala de seis pontos). Controle era tido como bem sucedido se o escore obtido fosse de 5 ou 6****. Resultados -Sucesso para menorragia foi observado em 64% das pacientes submetidas a miomectomia e 92% daquelas submetidas a embolizao (p<0,05). Alvio da dor observado para 54% e 74% (no signicativo) e tratamento do efeito de massa bem sucedido em 91% e 76% respectivamente (p<0,05). -25% de complicaes observadas na miomectomia versus 11% na embolizao (p<0,05). -Melhora dos sintomas em torno de 92% para as pacientes submetidas a embolizao (33/36) e 90% para pacientes submetidas a miomectomia (26/29). -29% das pacientes submetidas a embolizao necessitaram de re-interveno (tratamento cirrgico ou reembolizao) ante 3% para aquelas submetidas a miomectomia.
46. Broder MS (2002)
Estudo coorte
59 pacientes submetidas a embolizao (mdia etria de 44 anos) e 38 submetidas a miomectomia abdominal (mdia etria de 38 anos) para tratamento de leiomiomas sintomticos. Seguimento de 37 a 59 meses.
* UFS-QoL: Inclui oito questes pertinentes ao tipo e severidade dos sintomas, resumidos no escore de severidade dos mesmos e 29 questes sobre como a doena interfere diretamente com o escore total HRQoL do paciente. ** HRQoL agrupado em seis sub-escalas: preocupao, atividade, disposio, controle, conscincia, e funo sexual. *** Embolia pulmonar, sepsis necessitando de antibioticoterapia endovenosa, leo, expulso do mioma, pneumonia, hemorragia e laparotomia, sepsis por E. coli, obstruo intestinal, adesilise.
64

**** Alterao nos sintomas da paciente nas trs caractersticas citadas (sangramento, dor e efeito de massa). ## Escore de 11 pontos, variando de -5 (marcadamente pior) a +5 (melhora importante), escore de satisfao, complicao, eventos adversos e necessidade de re-interveno por falha no tratamento.
Sntese da Evidncia
Pacientes submetidas tanto a miomectomia quanto a embolizao das artrias uterinas para o tratamento do leiomioma uterino sintomtico apresentam, no perodo de seguimento de 6 a 24 meses, melhora signicativa nos sintomas e nos escores avaliadores de qualidade de vida, obtidos atravs de questionrios validados, utilizados na anlise destes domnios 40 (A) 41,42,43,44,45,46 (B). Pacientes submetidas embolizao necessitam de menor perodo de internao hospitalar 40 (A) 41,43 (B). Apresentam ainda retorno precoce as atividades habituais 5 (B), e menor frequncia de eventos adversos 40 (A) 42,43,45 (B). Apesar das pacientes submetidas embolizao necessitarem de maior nmero de re-intervenes (histerectomia; miomectomia ou re-embolizao), por persistncia ou recorrncia dos sintomas 46 (B), no demonstrada diferena signicativa em relao s re-intervenes do grupo submetido miomectomia (RRA=0,092 com IC95%: -0,195 a 0,011) 40 (A).
Os resultados esto expressos na tabela 3. So identicados autor e ano de publicao; tipo de estudo; interveno; critrios de excluso; desfechos analisados e resultados.
3. Quais as evidncias cientficas para pacientes que desejam a preservao do rgo e com desejo reprodutivo futuro optarem pela embolizao para tratamento do mioma uterino?
65

Autor
Tabela 3
Tipo de estudo Interveno Critrios de excluso Desfechos analisados Resultados
52. Holub Z (2008)
Coorte prospectiva multicntrica (2000 a 2006).
337 pacientes (idade 45 anos) submetidas ocluso laparoscpica da artria uterina (n=225) e embolizao (n=112).
Mioma submucoso; tamanho do maior mioma ( > 12 cm); tratamento cirrgico prvio; uso de agonista GnRH; suspeita de sarcoma uterino ultrassonograa ou RM.
Gestao.
-Das 112 pacientes submetidas embolizao, 39 apresentaram tratamento bem sucedido+, em detrimento a 81 pacientes tratadas por meio da ocluso laparoscpica da artria uterina. -Do total de pacientes que engravidaram (n=58), 65% (n=38) ocorreram aps a ocluso laparoscpica e 35% (n=20) aps embolizao (17,2% de gestaes aps embolizao). Entretanto sem diferena estatstica entre ambas as abordagens (Risk Ratio=0,9458 com IC95%: 0,578 a 1,546). -Taxa de abortamento foi maior no grupo de pacientes submetidas embolizao (14/25) versus (4/36) frente a ocluso laparoscpica da artria uterina (56% versus 10,5%) (p<0,001).
66

53. Mara M (2008)
ECR (2001 a 2005).
121 mulheres (mdia etria de 32 anos) portadoras de miomatose uterina (miomas intramurais com > 4,0 cm, sendo 90,9% mulheres sintomticas) e com desejo reprodutivo foram randomizadas para embolizao (n=58) ou miomectomia (n=63). Tempo mdio de seguimento de 24 meses para ambos os grupos (seguimento em dois anos de 50% das pacientes aps embolizao e 43% aps miomectomia).
Localizao outra que no intramural; mioma com > 12 cm; tratamento cirrgico ou medicamentoso prvio tais como miomectomia, embolizao, uso de anlogo do GnRH, danazol; suspeita de sarcoma ou adenomiose difusa.
Questionrio+++, avaliando sintomas (antes e aps embolizao); Gestao e desfechos gestacionais.
-No houve diferena signicativa entre os grupos com relao melhora dos sintomas (88,5% para a embolizao versus 87,9% para a miomectomia) ou nmero de complicaes tardias (13,8% versus 8,1%). Com relao s taxas de reinterveno, estas foram maiores para a embolizao (n=19) em detrimento miomectomia (n=2) (32,8% versus 3,2% com p<0,0001). -Das mulheres submetidas miomectomia, 40 expressavam desejo de gravidez e daquelas submetidas embolizao, 26. Observou-se maior nmero de gestaes (n=33) aps a miomectomia em detrimento a embolizao (n=17), entretanto sem demonstrar diferena signicativa (RRA=0,171 com IC95%: -0,046 a 0,388). -Com relao ao nmero de abortamentos, observase maior frequncia nas pacientes submetidas a embolizao (n=9) em comparao quelas submetidas a miomectomia (n=6) com RRA=-0,347 (IC95%: -0,618 a -0,076).
67

15. Lohle PN (2008)
Estudo coorte (1998 a 2002).
100 mulheres (idade entre 25 a 53 anos) portadoras de leiomioma uterino sintomtico em seguimento de 3,5 anos com indicao de histerectomia, entretanto com desejo de gestao (n=16) submetidas a embolizao.
Desfechos clnicos como alteraes nos sintomas, necessidade de tratamentos adicionais e gravidez.
-Com perodo mdio de seguimento de 54 meses, o alvio dos sintomas foi observado em 72% das pacientes (n=67 em 93 pacientes). 26 mulheres (28%) apresentaram falha no tratamento. -Quatro mulheres em 10 conseguiram engravidar.
18. Dutton S (2007)
Coorte retrospectiva pragmtica multicntrica (avaliao de duas coortes: pacientes submetidas histerectomia e outra submetida embolizao).
459 mulheres (mdia etria de 46,5 anos) foram submetidas ao tratamento cirrgico (histerectomia) com seguimento de 8,6 anos e 649 mulheres (mdia etria de 43,8 anos) embolizao (seguimento de 4,6 anos).
Complicaes; melhora dos sintomas; satisfao e nmero de gestaes.
-Nmero menor de complicaes nas pacientes submetidas embolizao (RRA=7%). 341 complicaes foram identicadas em 234 mulheres (histerectomia n=120 e embolizao n=114). -Melhora de sintomas foi superior na embolizao (RRA=10%). -6% das pacientes submetidas embolizao engravidaram.
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21. Edwards RD (2007)
ECR multicntrico (REST Trial 2000 a 2004).
Mulheres (idade 18 anos) portadoras de leiomioma sintomtico (menorragia ou sensao de peso suprapbica) foram randomizadas para embolizao (n=106) ou tratamento cirrgico (n=51/48 histerectomias e oito miomectomias).
Alergia severa a contraste iodado; mioma subseroso pediculado; molstia inamatria plvica ou contra indicao a cirurgia.
Avaliada qualidade de vida aps 12 meses de seguimento por meio do SF-36.
-No houve diferena entre os dois grupos em relao ao questionrio SF-36, disponvel para 89% das pacientes aps perodo de 12 meses de seguimento; -O tempo mdio de hospitalizao aps embolizao foi signicativamente menor em detrimento abordagem cirrgica (um versus cinco dias, respectivamente) (p<0,001); -Durante o primeiro ano de seguimento houve 12% de eventos adversos maiores no grupo submetido embolizao (n=13) em detrimento a 20% (n=10) no grupo cirrgico (p=0,22); -Dez pacientes no grupo da embolizao (9%) necessitaram de reinterveno nos primeiros 12 meses de seguimento (subsequentemente, 11 re-intervenes foram necessrias neste grupo). No grupo cirrgico, uma miomectomia necessitou de converso para histerectomia; -oito gestaes ocorreram em cinco mulheres (sete em pacientes submetidas embolizao e uma em paciente submetida miomectomia.
69

Autor Tipo de estudo Interveno 555 mulheres (idade entre 18 a 59 anos) portadoras de leiomioma uterino submetidas embolizao. Critrios de excluso Desfechos analisados Resultados
57. Pron G (2005)
Coorte observacional multicntrica.
Nmero de gestaes.
-4% das pacientes conceberam.
58. Goldberg J (2004)
Estudo comparativo.
Embolizao da artria uterina e miomectomia laparoscpica.
Avaliao de aborto espontneo, hemorragia ps-parto, parto prematuro, cesrea e apresentaes anmalas (desfechos gestacionais).
-Maior risco de parto prematuro (ARA=13%) e distcia (ARA=8%). No houve diferena entre os ndices de abortamento espontneo, hemorragia psparto e nmero de cesreas.
60. McLucas B (2001)
Coorte (1996 a 1999).
400 mulheres (mdia etria de 41 anos) foram submetidas embolizao. No houve imposio de restrio ao tamanho do mioma como critrio de incluso.
Nmero de gestaes.
-139 pacientes manifestaram desejo reprodutivo aps embolizao (52 mulheres com idade < 40 anos). 17 gestaes foram reportadas em 14 mulheres (10% das mulheres engravidaram).
+ Tratamento bem sucedido, denido como reduo de 10% no tamanho do leiomioma dominante e/ou ausncia dos sintomas. ++ Informaes obtidas: tentativa prvia ou atual de gravidez, sem desejo de gravidez, uso de contraceptivos, infertilidade antes ou aps embolizao. +++ Questionrio sobre sintomas relacionados ao leiomioma. Ocorrncia (sim ou no) e intensidade (em uma escala de 1 a 10), para as seguintes queixas: menometrorragia ou hipermenorreia; dismenorreia; dispareunia; dor plvica; disria e/ou polaciria; sensao de peso supra-pbica.
70
Sntese da Evidncia:
Dos trabalhos selecionados para resposta dvida clnica, pode-se observar, que diante de pacientes que manifestam desejo de engravidar, a realizao da embolizao, indicada para o tratamento dos leiomiomas uterinos sintomticos, no impossibilitou a gestao 53,21 (A) 52,15,18,57,60 (B). Pacientes submetidas miomectomia ou a embolizao, no demonstram diferena signicativa, com relao ao nmero de gestaes obtidas (RRA=17,1% (IC95%: -4,6% a 38,8%)) 53 (A). O mesmo pode ser observado para aquelas submetidas embolizao ou ligadura laparoscpica da artria uterina (Risk Ratio=0,9458 (IC95%: 0,578 a 1,546)) 52 (B). Quando comparada com a miomectomia laparoscpica, a embolizao oferece maior risco de parto prematuro (ARA=13%) e distcia (ARA=8%), no havendo diferena entre os ndices de abortamento espontneo, hemorragia ps-parto e nmero de cesreas 58 (B). Todavia, resultados conitantes existem, podendo ser observada maior frequncia de abortamento nas pacientes submetidas embolizao (RRA=-34,7% (IC95%: -61,8% a -7,6%)) 53 (A). Maior nmero de abortamentos pode ser observada tambm nas pacientes submetidas embolizao em comparao quelas tratadas por meio da ocluso laparoscpica da artria uterina (56% versus 10,5%) (p<0,001) 52 (B).
4. Existem evidncias cientficas da embolizao no tratamento da adenomiose em pacientes sintomticas?

Os resultados esto expressos na tabela 4. So identicados autor e ano de publicao; tipo de estudo; interveno; critrios de excluso; desfechos analisados e resultados.
71
Tabela 4
Autor 63. Froeling V (2011) Tipo de estudo Srie de casos (mulheres tratadas por embolizao entre 2001 a 2009). Interveno 40 mulheres com mdia etria de 46 anos, portadoras de adenomiose sintomtica (menorragia, dismenorreia), diagnosticadas por RM com ou sem leiomiomas associados, foram submetidas embolizao. Critrios de excluso Molstia inamatria plvica; sangramento uterino anormal de natureza desconhecida; malignidade plvica. Pacientes submetidas embolizao no deveriam expressar desejo de gravidez futura. Desfechos analisados Avaliao por intermdio de questionrio para severidade dos sintomas (HRQoL)# aps perodo de 40 meses da interveno (no h comparao com questionrio prvio). Resultados -Das 36 pacientes com queixa de menorragia, 77% referem melhora na queixa aps embolizao. Das pacientes com queixa de dismenorreia (n=34), 73,5% referem melhora aps a embolizao.
64. Smeets AJ (2011)
Srie de casos (mulheres tratadas por embolizao entre 1999 a 2006).
40 mulheres (mdia etria de 43,7 anos) sintomticas (menorragia, dor plvica e presso supra-pbica) com desejo de manter o tero submetidas embolizao (18 portadoras de adenomiose isolada e 22 apresentando adenomiose associada a leiomioma uterino).
Avaliao por intermdio de questionrio para severidade dos sintomas e qualidade de vida (UFS-QoL) aps perodo de 58 meses (mdia) da interveno.
-Durante o seguimento, 18% das mulheres (sete pacientes) foram submetidas histerectomia. Das 33 mulheres, 29 permaneceram assintomticas (escore < 20) e escore para qualidade de vida > 80. No houve complicaes durante o procedimento sendo que duas desenvolveram amenorreia aps (87% permaneceram assintomticas). -Resposta clnica inicial favorvel com melhora da menorragia em 13 pacientes (de 16) no perodo de 12 meses. Seguimento foi disponvel para um total de 14 pacientes no perodo de dois e trs anos aps o procedimento, sendo que 45,5% (5/11) reportaram piora da menorragia em 24 meses (54,5% com resposta favorvel).
65. Bratby MJ (2009)
27 mulheres (mdia etria de 46,4 anos) sintomticas para adenomiose diagnosticada por RM e desejo de manuteno do tero (12 portadoras de adenomiose isolada e 14 apresentando adenomiose associada a leiomioma uterino).
Questionrio avaliando severidade dos sintomas (four-point scale: nenhum, leve, moderado ou severo) para menorragia, dor plvica e presso supra-pbica.
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Autor 66. Kim MD (2007) Tipo de estudo Srie de casos (mulheres tratadas por embolizao entre 1998 a 2000). Interveno 54 Mulheres (mdia etria de 40,2 anos) submetidas embolizao por adenomiose com seguimento de 36 meses. Critrios de excluso Desfechos analisados Questionrio## avaliando sintomas (menorragia e dor plvica). Resultados -Das 54 mulheres submetidas embolizao e seguidas pelo perodo de trs anos 31 (57,4%) obtiveram sucesso. Observou-se melhora signicativa nos sintomas de menorragia e dismenorreia com reduo nos escores de 5,3 e 5,1 respectivamente. Quatro apresentaram falha imediata do tratamento e 19 apresentaram recorrncia. -84% das mulheres satisfeitas com o procedimento.
67. Lohle PN (2007)
Srie de casos (mulheres tratadas por embolizao)
38 mulheres sintomticas para adenomiose (15 portadoras de adenomiose isolada e 23 apresentando adenomiose associada a leiomioma uterino).
Avaliao dos sintomas (menorragia, dor e sintomas de peso suprapbico) e imagem atravs da RM (seguimento mdio de 16 meses). Questionrio### ministrado por telefone avaliando alteraes dos sintomas aps procedimento.
68. Pelage JP (2005)
18 Mulheres (mdia etria de 44,3 anos) submetidas embolizao por adenomiose sintomtica com seguimento de 24 meses (9 mulheres).
69. Kim MD (2004)
43 Mulheres (mdia etria de 40,3 anos) submetidas embolizao por adenomiose sintomtica ((dismenorreia (n=40), menorragia (n=40), presso supra-pbica (n=32))
Anlise da adenomiose por RM e avaliao dos sintomas#### (perodo mdio de 3,5 meses aps procedimento).
-Aps seis meses, 94% das mulheres (15/16) relatam melhora da menorragia. Aps 12 meses, 73% (11/15) mantiveram melhora na queixa de menorragia. 44% das 18 mulheres necessitaram de tratamento adicional durante o seguimento ou apresentaram falha ou recorrncia. -Maioria das pacientes reportou, aps perodo de 3,5 meses do procedimento, melhora signicativa da dismenorreia e menorragia (95,2% e 95%, respectivamente); -Com seguimento de 3,5 meses, a RM contratada demonstrou necrose total do foco de adenomiose em 19 pacientes (44,2%) e parcial em 12 pacientes (27,9%).
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Autor 70. Toh CH (2003) Tipo de estudo Srie de casos (retrospectivo). Interveno 43 Mulheres (idade entre 22 a 54 anos) submetidas embolizao por adenomiose sintomtica (n=12). 15 Mulheres (mdia etria de 46,5 anos) submetidas embolizao por adenomiose sintomtica ((dismenorreia (n=11), menorragia (n=15), presso supra-pbica (n=7)). Critrios de excluso Desfechos analisados Melhora dos sintomas (seguimento de 10,9 meses). Resultados -25% das pacientes (com adenomiose isolada) referem melhora dos sintomas.
71. Siskin GP (2001)
Srie de casos.
Pacientes foram submetidas a questionrio (prprio da instituio) para avaliao de sintomas##### (perodo de seis meses aps procedimento).
-No seguimento de seis meses, 92,3% das pacientes referiram melhora signicativa nos sintomas apresentados previamente embolizao com melhora da qualidade de vida.
# Inclui oito questes pertinentes ao tipo e severidade dos sintomas, resumidos no escore de severidade dos mesmos e 29 questes sobre como a doena interfere diretamente com o escore total HRQoL do paciente. ## Perguntou-se paciente, Qual o escore atual de sintomas se o escore anterior embolizao fosse 10? ### A melhora da menorragia foi analisada por meio da seguinte escala: complete resoluo dos sintomas (3), melhora importante (2), melhora leve (1), sintomas inalterados (0), leve piora dos sintomas (1), ou piora dos sintomas (2). #### A resposta clnica foi analisada por meio de questionrio incluindo alteraes nos sintomas (menorragia, dismenorreia, sintomas relacionados a compresso, bem como satisfao a respeito do procedimento. ##### Questionrio avaliando grau de melhora clnica do paciente submetida embolizao na instituio.
Sntese da Evidncia
Pacientes sintomticas para adenomiose associada ou no a leiomioma uterino e submetidas embolizao apresentam, no perodo de seguimento varivel de observao (3,5 a 58 meses) melhora nos sintomas, podendo estes variar de 54% a 94% 63,65,66,67,68,69,70 (C). Demonstram tambm melhora nos escores de qualidade de vida, avaliados atravs de questionrios prprios para a anlise destes domnios 63,64,71 (C).
5. Quais so as evidncias do impacto da embolizao sobre a funo ovariana?

resultados esto expressos na tabela 5. So identicados autor e ano de publicao; tipo de estudo; interveno; critrios de excluso; desfechos analisados e resultados.
Os
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Tabela 5
Autor 72. Rashid S (2010) Tipo de estudo ECR multicntrico (como proposta deste estudo e para analisar comparativamente os nveis de gonadotrona, incluiu-se, na avaliao, apenas pacientes nas quais foram mantidos os ovrios anlise de subgrupo). Interveno Informaes retiradas de ECR multicntrico (REST Trial). De um total de 157 pacientes com idades entre 28 a 53 anos, 106 foram randomizadas para a embolizao e 51 randomizadas para cirurgia (oito miomectomias e 43 histerectomias) por apresentarem leiomiomas uterinos sintomticos. Critrios de excluso Pacientes na menopausa; nveis de FSH 40 na fase folicular precoce; pacientes em uso de hormnio. Desfechos analisados Desfecho primrio analisado: qualidade de vida em 12 meses avaliada atravs do questionrio SF-36; Funo ovariana aps tratamento cirrgico (nveis de FSH e ciclo menstrual). Resultados -A anlise foi realizada em 96 pacientes (73 haviam sido submetidas embolizao e 23 ao tratamento cirrgico). Aps perodo de 12 meses, no h evidncias de que a embolizao induza a reduo na funo ovariana (para todas as idades, observa-se falncia ovariana em 11% versus 18% respectivamente para a embolizao e tratamento cirrgico (seguimento de 12 meses)). -No se observou alterao signicativa na durao do ciclo menstrual para ambas as abordagens no perodo de seis e 12 meses. -Em comparao ao grupo controle, no houve diferena signicativa com relao aos nveis sricos de FSH e estradiol, bem como no foi notado alterao na durao do ciclo menstrual, no perodo de seguimento de 60 meses.
73. Tropeano G (2010)
Coorte prospectiva (2000 a 2003).
36 mulheres$ portadoras de leiomioma uterino sintomtico (sintomas sucientemente severos que garantissem a realizao de miomectomia e/ ou histerectomia, entretanto que optaram por abordagem no cirrgica) foram submetidas a embolizao.
Mulheres com desejo reprodutivo.
Dosagem hormonal (avaliao do FSH e estradiol no 30 dia do ciclo menstrual) e avaliao ultrassonogrca transvaginal (contagem de folculos antrais e volume ovariano).
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Autor 74. Hehenkamp WJ (2007) Tipo de estudo ECR multicntrico (EMMY Trial; 2002 a 2004). Interveno 177 mulheres (mdia etria de 44,6 anos) portadoras de leiomioma sintomtico com queixa predominante de menorragia. Foram submetidas embolizao (n=88) ou histerectomia (n=89). Critrios de excluso Desejo de gestao futura; insucincia renal; molstia inamatria plvica; distrbios de coagulao; malignidade uterina suspeita; leiomioma submucoso (50% do dimetro na cavidade uterina) ou leiomioma subseroso. Desfechos analisados Ocorrncia de reduo da reserva ovariana (analisada por meio da dosagem de FSH e AMH); Questionrio para avaliao de sintomas menopausais$$. Resultados -Aps perodo de seguimento de 24 meses, nveis sricos de FSH se elevaram signicativamente em ambos os grupos em comparao aos nveis sricos basais, no sendo observada diferena signicativa entre ambos. Com relao aos nveis de AMH, estes permaneceram reduzidos em ambos os grupos aps tratamento. -Tanto a histerectomia quanto a embolizao alteram a reserva ovariana.
$. Idade < 40 anos, ciclos menstruais regulares (2135 dias) reserva ovariana normal indicada por nveis basais de FSH < 10 IU/L e E2 < 75 pg/mL, ausncia de histria de anormalidades ou cirurgias ovarianas, ausncia de histria de infertilidade, disfuno ovulatria ou outra disfuno hormonal, ausncia de tratamento hormonal nos trs meses precedentes, sem histria de tabagismo. $$. Escore de Kupperman.
Sntese da Evidncia
Com relao ao impacto exercido pela embolizao (isolada) ou em comparao a abordagem cirrgica (histerectomia ou miomectomia) sobre a funo ovariana, pode-se observar, no perodo de seguimento de seis a 12 meses, que a embolizao no determina reduo na funo ovariana, sendo esta avaliada (nos diversos trabalhos) por meio da dosagem dos nveis sricos de FSH (com valor de cut-off> 40 IU/l,) e estradiol, no 30 dia do ciclo menstrual (comparao entre os nveis anteriores a embolizao e aps) e avaliao ultrassonogrca transvaginal por meio da contagem de folculos antrais e do volume ovariano. Para o mesmo perodo, no foi observada alterao signicativa na durao do ciclo menstrual em ambas as abordagens 72 (A) 73 (B). Todavia, estudo demonstra que tanto a histerectomia quanto a embolizao imprimem impacto negativo sobre a funo ovariana 74 (A).
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Ampliando-se o perodo de observao para mais 12 meses, evidncia demonstra que os nveis sricos de FSH se elevam signicativamente em ambos os grupos (embolizao e tratamento cirrgico) em comparao aos nveis sricos basais, no sendo observada, entretanto, diferena signicativa entre ambos 74 (A).
DISCUSSO
O leiomioma uterino, tambm conhecido como mioma uma neoplasia benigna do tecido muscular, composto por clulas musculares lisas e tecido conjuntivo. Constitui o tipo mais comum de neoplasia benigna do sistema reprodutor feminino, sendo que sua incidncia real, entretanto de difcil avaliao uma vez que muitas pacientes so assintomticas. Quando presente, o quadro clnico varivel, dependendo fundamentalmente da localizao (submucoso, intramural e subseroso), e do tamanho e nmero dos miomas. De maneira geral, os sintomas perfazem a menorragia e metrorragia (presentes em 80% dos casos sintomticos), dor plvica, dismenorreia e sintomas associados compresso de rgos adjacentes ao tero, como frequncia e urgncia urinrias. Assim como os sintomas, as opes de tratamento disponveis, desde uma abordagem clnica (visando o controle dos sintomas), at a indicao de tratamentos invasivos, que podem ser cirrgicos ou no; conservadores ou no, objetivando a reduo do volume, exrese tumoral ou mesmo a retirada do rgo acometido, so dependentes, sobretudo do tamanho, nmero, localizao, desejo reprodutivo futuro e falha teraputica, mormente do tratamento clnico institudo previamente. A histerectomia representa o tratamento cirrgico no conservador denitivo para o leiomioma uterino, apresentando eccia bem estabelecida e eliminando a possibilidade de recorrncias. Alternativamente histerectomia e outros tratamentos invasivos conservadores (ablao endometrial e miomectomia), h a embolizao, tcnica de radiologia intervencionista minimamente invasiva cujo princpio a cessao da perfuso sangunea que nutre o tecido neoplsico benigno, objeto de nossa anlise. Utilizando-se de elevada sensibilidade das estratgias de buscas descritas no material e mtodo, e na dependncia da peculiaridade de cada dvida
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clnica a ser respondida, as quais abrangeram grande parte dos principais aspectos relacionados embolizao no tratamento dos leiomiomas sintomticos e adenomiose, foi possvel a recuperao de trabalhos com distintos nveis de evidncia, variando desde ensaios clnicos randomizados e estudos coorte, at estudos caso-controle estendendo-se s sries de casos. Procurou-se para orientar a resposta de cada dvida clnica, a utilizao das evidncias com o menor grau de incerteza. Nos diversos trabalhos, analisou-se o papel da embolizao indicada em pacientes sintomticas para leiomiomas uterinos de localizao intramural e/ ou adenomiose, em comparao abordagem cirrgica (histerectomia, miomectomia e ocluso mecnica das artrias uterinas) avaliando-se as questes relacionadas melhora dos sintomas, qualidade de vida, complicaes (incluindo-se aqui as taxas de re-intervenes por falha teraputica) e funo ovariana. Foi possvel, tambm a anlise das taxas de gestao obtidas aps a embolizao, aspecto abordado principalmente pelos estudos tipo coorte, e estudos randomizados, sendo nestes ltimos analisados secundariamente, uma vez que este desfecho (gravidez) est diretamente relacionado a um aspecto envolvido nos critrios de excluso das pacientes neste tipo estudo que seria o no desejo de gravidez. Fazendo referncia aos estudos randomizados includos, em virtude da natureza do procedimento cirrgico, o duplo cegamento invivel, constando, portanto em uma potencial fraqueza da evidncia. A indicao da embolizao das artrias uterinas no tratamento do leiomioma uterino sintomtico (EMUT) determina, no perodo de seguimento observado, melhora signicativa nos sintomas e escores avaliadores de qualidade de vida semelhana da abordagem cirrgica realizada atravs da histerectomia ou da miomectomia 12,40 (A). Contrariando as evidncias anteriormente citadas, foi demonstrada superioridade da histerectomia em relao embolizao, principalmente quanto resoluo da alterao menstrual (menorragia e metrorragia) 14 (A). Vantagem oferecida a partir da adoo da embolizao nos casos sintomticos seria o menor tempo de internao hospitalar, em comparao s abordagens cirrgicas 21,25,40 (A). Analisando-se as taxas de complicaes, estudos apresentam resultados controversos, com alguns evidenciando frequncia menor para aquelas submetidas embolizao em detrimento a histerectomia ou miomectomia 14,40 (A), e outros, demonstram taxa de eventos adversos similares entre ambos os procedimentos 9,21 (A). Com relao necessidade de re-intervenes, novamente surgem resultados distintos com estudos
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apresentando ausncia de diferena signicativa entre as abordagens (embolizao versus tratamento cirrgico histerectomia, miomectomia) 9,40 (A), e outros demonstrando a existncia de diferena signicativa, com benefcio para aquelas submetidas ao tratamento cirrgico (histerectomia) 11,21 (A). Os estudos demonstram que a indicao da embolizao em pacientes portadoras de leiomioma uterino sintomtico e desejo de preservao do tero visando futura gestao, no determina impossibilidade de gravidez porvindoura 53 (B), entretanto, quando comparado miomectomia laparoscpica, a embolizao oferece maior risco de parto prematuro e distcia, no havendo diferena entre os ndices de abortamento espontneo, hemorragia ps-parto e nmero de cesreas 58 (B). Todavia, resultados conitantes existem, podendo ser observada maior frequncia de abortamento nas pacientes submetidas embolizao 53 (B). Analisando-se o papel teraputico da embolizao nas pacientes diagnosticadas para adenomiose, observa-se, a despeito do grande nmero de srie de casos, melhora nos sintomas, entretanto sendo necessrios mais estudos de carter comparativo para conrmar a efetividade da embolizao nesta situao clnica 63,65,66,67,68,69,70,71 (C). Por m, analisando-se a funo ovariana, num perodo de 12 meses, observa-se que a embolizao no representa fator determinante para falncia ovariana, sendo que no acompanhamento por perodo de tempo mais prolongado (superior a 24 meses) observa-se, para pacientes submetidas embolizao, elevao signicativa nos nveis sricos de FSH, sem demonstrar diferena signicativa com o tratamento cirrgico 72,74 (A).

Populao com indicao: Mulheres portadoras de leiomiomas uterinos intramurais sintomticos ou miomas mltiplos sintomticos na presena do intramural (sintomas expressos atravs de queixa de menorragia/metrorragia, dismenorreia, dor plvica, sensao de presso supra-pbica e/ou compresso de
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rgos adjacentes). Populao sem indicao: Mioma subseroso pediculado, leiomioma submucoso (50% do dimetro na cavidade uterina), leiomioma intraligamentar, > 10 a 12 cm, extenso do mioma acima da cicatriz umbilical. Mulheres assintomticas. Adenomiose isolada. Benefcios da embolizao da artria uterina: aumento na melhora dos sintomas, escores de qualidade de vida e retorno precoce s atividades habituais, em comparao histerectomia ou miomectomia, em seguimento variando de 8 meses a 5 anos. Reduo no tempo de internao, na necessidade de histerectomia e no nmero de complicaes quando comparado histerectomia. Dano da embolizao da artria uterina: aumento nas re-intervenes (histerectomia; miomectomia ou re-embolizao), por manuteno ou recorrncia dos sintomas, quando comparado histerectomia. Aumento de risco de parto prematuro e distcia quando comparado miomectomia laparoscpica. Ausncia de diferena (benefcio ou dano) da embolizao da artria uterina: No h diferena nas re-intervenes quando comparado miomectomia. Pacientes submetidas miomectomia ou a embolizao, no demonstram diferena signicativa, com relao ao nmero de gestaes obtidas. No h diferena nos ndices de abortamento espontneo, hemorragia ps- parto ou cesreas quando comparado miomectomia laparoscpica. controverso se h reduo na funo ovariana, em 6 a 12 meses de seguimento, com a embolizao, a histerectomia ou a miomectomia, no havendo diferena entre os procedimentos. No h diferena de impacto na durao do ciclo menstrual quando comparado miomectomia.
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REFERNCIAS:
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ANEXO 1
Lista de referncia dos estudos excludos da avaliao:
Autor 8. van der Kooij SM (2011) 10. Voogt MJ (2011) Tipo de estudo Reviso sistemtica. Interveno Critrios de excluso Desfechos analisados Resultados
Survey incluindo prossionais da rea Seis mulheres (mdia etria de 37 anos) submetidas embolizao por apresentarem leiomiomatose uterina difusa Avaliao dos sintomas por meio de questionrio (UFS-QOL). -Aps quatro meses de seguimento, uma paciente apresentou falha no tratamento. No perodo de seguimento mdio de 16 meses, as cinco pacientes restantes demonstraram alvio permanente nos sintomas. -67% responderam ao questionrio. Mais de 80% das queixas relacionadas aos miomas apresentaram melhora, sendo que igual porcentagem de mulheres demonstraram-se satisfeitas com o procedimento. 16% das mulheres necessitaram de tratamento adicional.
13. Scheurig C (2008)
Srie de casos.
Srie de casos
258 mulheres submetidas embolizao com perodo de seguimento de cinco a sete anos.
Questionrio no validado avaliando sintomas relacionados ao mioma; fertilidade; funo sexual; qualidade de vida; reinterveno e satisfao.
24. Hoeldtke NJ (2006) 27. Prollius A (2004)
Autor reply
Srie de casos
64 mulheres (com queixa de menorragia, dismenorreia e sintomas de peso supra-pbica) foram submetidas embolizao.
Leiomioma assintomtico; leiomioma associado infertilidade.
Sintomas aps perodo de seguimento de 3 a 12 meses.
-Melhora na queixa de menorragia (90%); dismenorreia$$$$ e efeito de compresso.
90

Critrios de excluso Desfechos analisados
Autor 28. Nicholson T (2004)
Tipo de estudo Srie de casos (1998 a 2002)
Interveno 109 pacientes submetidas a embolizao por leiomioma sintomtico 32 mulheres (mdia etria de 40 anos) portadoras de leiomioma sintomtico com desejo de manter o tero
Resultados
29. SenaMartins M (2003)
Srie de casos (2000 a 2001)
Volume uterino e sintomas (referentes a variveis relacionadas a menstruao como regularidade, volume e durao).
-12 semanas aps a embolizao, o volume uterino mdio era de 256 cc em detrimento a 455 cc antes do procedimento; -As mulheres relataram melhora na regularidade menstrual (71%), reduo do volume e durao da menstruao (90% e 81%, respectivamente.
32. Bai SW (2002)
Srie de casos
37 pacientes (idade entre 25 a 65 anos) submetidas embolizao em virtude de leiomioma uterino associado a adenomiose. 114 mulheres submetidas a embolizao.
33. Watson GM (2002) 34. Nevadunsky NS (2001)
Srie de casos. Srie de casos.
35. Brunereau L (2000)
Srie de casos.
58 mulheres (idade entre 33 a 55 anos) sintomticas para leiomiomas uterinos foram submetidas embolizao. 49 mulheres (mdia etria de 44,5 anos) submetidas a embolizao por leiomioma uterino sintomtico.
Sintomas.
36. Siskin GP (2000)
Srie de casos.
91

Autor 37. Gupta JK (2006)
Tipo de estudo Reviso sistemtica
Interveno
Resultados -A embolizao oferece vantagem sobre a histerectomia com respeito ao tempo de hospitalizao e retorno s atividades rotineiras.
38. Ravina JH (2003)
Srie de casos.
454 mulheres (idade entre 21 a 68 anos) submetidas embolizao por leiomioma uterino sintomtico.
-Aps seis meses da embolizao, 391 pacientes apresentavam-se sem sintomas; 27 mulheres engravidaram. Questionrio avaliando alteraes na queixa de dor, sangramento e desconforto suprapbico. -78% das pacientes apresentavam-se satisfeitas com a embolizao, aps perodo de seguimento de 14 meses.
39. Smeets AJ (2006)
Srie de casos (1998 a 2002).
135 pacientes submetidas a embolizao.
44. Li GT (2006) 47.Floyd SE (2005)
metanlise
Relato de caso
Mulher 29 anos de idade, nuligesta com queixa de dor plvica, menorragia e tero aumentado (cicatriz umbilical) 74 pacientes com desejo reprodutivo (89,7% com idade < 40 anos) foram submetidas embolizao. Seguimento realizado por meio de questionrio (utilizado antes e aps a embolizao para avaliao da severidade dos sintomas - no especicado pelos autores), RM e observao clnica aos seis meses e anualmente at gestao. Recorrncias e tratamentos complementares tambm foram avaliados.
-Submetida a miomectomia aps falha na embolizao.
48. Pisco JM (2011)
Srie de casos (nico centro, dados recuperados de 2004 a 2009).
-59,5% das pacientes (44/74) com desejo reprodutivo engravidaram espontaneamente (tempo mdio de 10,8 meses) aps a embolizao (das pacientes que engravidaram, a mdia etria foi de 36 anos com volume uterino mdio de 347 cm3).
92

Critrios de excluso Desfechos analisados Seguimento realizado por meio de questionrios, entrevistas telefnicas e ultrassonograa (1, 3, 6, 12 e 24 meses aps a embolizao). No seguimento, as pacientes eram arguidas sobre o desejo de gravidez e se tinham engravidado.
Autor 49. Firouznia K (2009)
Tipo de estudo Srie de casos (2001 a 2004).
Interveno 102 pacientes (mdia etria 35,7 anos) com leiomioma uterino sintomtico (mdia de volume uterino de 552 649 cm3 (variao de 94 a 4,656 cm3)), foram submetidas embolizao.
Resultados -Das 102 mulheres, 22,5% (23/102) tinham inteno de engravidar sendo que destas, 14 engravidaram (60% de gestaes).
50. Kim HS (2008)
Coorte
87 pacientes com idade < 39 anos submetidas embolizao por leiomiomatose uterina sintomtica
Avaliao da signicncia clnica da patncia de anastomose entre artrias uterinas e ovarianas. Gestao. -Das 100 pacientes, 57 apresentavam desejo de manuteno da fertilidade. Destas, 39 apresentavam idade < 40 anos. 10 mulheres engravidaram (17% de gestaes).
51. Pinto Pabn I (2008)
100 pacientes (mdia etria 39,7 anos) com leiomioma uterino sintomtico. Desejo de preservao da fertilidade no foi critrio de excluso.
Srie de casos (1996 a 2005)
1200 pacientes submetidas embolizao.
Aps embolizao, s pacientes era encaminhado questionrio++, sendo que um dos pontos interrogados era sobre tentativas pregressas ou atuais de gestao.
-Das 1200 pacientes, 108 manifestaram desejo reprodutivo sendo que destas 33 engravidaram (30,5% de gestao).
93

Autor
Tipo de estudo
Interveno
Resultados
54. Mara M (2006)
ECR com seguimento mdio de 17 meses.
63 mulheres (mdia etria de 32,6 anos) com desejo de preservao da fertilidade, portadoras de mioma intramural (86% sintomticas e 41% com queixa de infertilidade) com dimetro 4,0 cm, foram submetidas a embolizao ou miomectomia.
Miomas de outra localizao que no a intramural; > 12 cm; tratamento prvio para leiomiomas (cirrgico ou medicamentosoanlogos do GnRH, danazol); suspeita de sarcoma uterino.
Resultados clnicos e cirrgicos (complicaes precoces, sintomatologia e complicaes tardias
-Ambos os mtodos foram efetivos no tratamento dos sintomas+++ (21 pacientes de 24 relataram melhora signicativa nos sintomas seis meses aps embolizao versus 28 pacientes de 30 aps miomectomia). -Com relao as complicaes precoces e tardias, observou-se que no houve diferena estatstica entre as abordagens. -Desfecho reprodutivo no pode ser avaliado em virtude do pequeno nmero de pacientes que estavam tentando engravidar, sendo que 18 gestaes foram observadas no estudo todo.
55. Kim MD (2005)
De 288 pacientes submetidas embolizao por miomatose uterina ou adenomiose, 94 foram includas na anlise (idade entre 20 a 40 anos).
-Das 94 pacientes includas na avaliao, 74 casais optaram por cirurgias contraceptivas (laqueadura tubria, vasectomia), seis no eram casadas e oito desistiram do seguimento. Apenas seis manifestaram desejo reprodutivo. Destas seis, quatro engravidaram (66% de gestaes). Desfechos gestacionais. -Identicado 27 gestaes, sendo que sete apresentaram abortamento (5,5% de gestaes).
56. Carpenter TT (2005)
Srie de casos (anlise retrospectiva).
Para 671 mulheres submetidas a embolizao, foi encaminhado questionrio++. 70% responderam.
94

Autor 38. Ravina JH (2003)
Tipo de estudo Srie de casos.
Interveno 454 mulheres (idade entre 21 a 68 anos) submetidas embolizao por leiomioma uterino sintomtico.
Resultados -Aps seis meses da embolizao, 391 pacientes apresentavam-se sem sintomas; -27 mulheres engravidaram.
59. DAngelo A (2003) 61. Ravina JH (2000)
Relato de caso
Nove mulheres (idades entre 22 a 41 anos) foram submetidas a embolizao por miomatose uterina sintomtica. Embolizao em mulher de 38 anos, nulipara com dismenorreia e menorragia severas por perodo de seis meses. RM demonstrou tero didelfo.
Nmero de gestaes.
-Foram observadas 12 gestaes em nove mulheres (100% das mulheres engravidaram).
62. Kim JY (2011)
Relato de caso.
-No seguimento de trs meses, exame de RM demonstrou necrose completa do foco de endometriose com reduo de 44% do volume do tero. O escore de severidade da menorragia antes igual a 10 passou a 5 e da dismenorreia, previamente igual a 10 passou a zero.
75. Hovsepian DM (2006)
Estudo comparativo (srie de casos).
55 submetidas a embolizao (n=33); miomectomia (n=7) e histerectomia (n=15).
Avaliao do FSH e estradiol no 30 dia do ciclo menstrual antes e aps embolizao (seguimento regular por seis meses). Durante o acompanhamento eram avaliados os sintomas menopausais.
-No houve diferena estatstica entre as abordagem no que tange s dosagens de FSH e estradiol no 10, 30 e 60 ms de acompanhamento.
76. Hascalik S (2004)
Relato de caso
95

Critrios de excluso Mulheres com desejo reprodutivo; molstia inamatria plvica, massa plvica de etiologia desconhecida. Desfechos analisados Dosagem hormonal (avaliao do FSH e estradiol no 30 dia do ciclo menstrual logo aps embolizao) e avaliao ultrassonogrca transvaginal (contagem de folculos antrais e volume ovariano).
Autor 77. Tropeano G (2004)
Tipo de estudo Srie de casos (2000 a 2001).
Interveno 20 mulheres$$$ portadoras de leiomiomas sintomticos (menorragia, dor plvica, presso supra-pbica) sucientemente severos que garantissem a realizao de miomectomia e/ ou histerectomia, entretanto que optaram por abordagem no cirrgica (embolizao). 84 mulheres portadoras de leiomioma uterino sintomtico, submetidas embolizao (n=68) ou histerectomia (n=16).
Resultados
-No houve diferena signicativa nos nveis sricos de FSH e estradiol; volume ovariano e contagem de folculos antrais em comparao aos nveis sricos e medidas basais, no perodo de 3, 6 e 12 meses aps embolizao.
78. Healey S (2004)
Estudo caso controle
Dosagem do FSH, LH e estradiol no 30 dia do ciclo menstrual antes e aps embolizao (seguimento por seis meses) e avaliao ultrassonogrca transvaginal (volume uterino e dos miomas).
-No houve diferena signicativa nos nveis sricos de FSH previamente a embolizao ou a histerectomia, em comparao aos nveis avaliados seis meses aps procedimento.
79. Tropeano G (2003) 80. Ahmad A (2002)
Relato de caso
Srie de casos
32 mulheres, mdia etria de 34 anos (idade entre 26 a 45 anos), submetidas embolizao por leiomioma uterino sintomtico.
Dosagem do FSH, no 20 dia do ciclo menstrual antes e aps embolizao (seguimento por seis meses).
-Duas mulheres que apresentavam ciclos menstruais irregulares e queda na reserva ovariana desenvolveram, trs meses aps a embolizao, amenorreia. -No grupo como um todo, no houve diferena signicativa na dosagem dos nveis basais de FSH.
81. Spies JB (2001)
Srie de casos
63 mulheres submetidas embolizao por leiomioma uterino sintomtico.
Dosagem do FSH, no 30 dia do ciclo menstrual antes e aps embolizao (seguimento por seis meses).
82. Amato P (2001)
Relato de caso
96

Autor 83. Stringer NH (2000) 84. Chrisman HB (2000)
Tipo de estudo Relato de caso
Interveno
Resultados
Srie de casos
66 mulheres (idade entre 30 a 55 anos) com menstruaes regulares foram submetidas a embolizao e seguidas por 21 semanas (12 a 77 semanas).
Dosagem do FSH, no 30 dia do ciclo menstrual antes e aps embolizao.
-15% das pacientes (n=10) no reassumiram padro menstrual apresentado previamente embolizao. -14% (n=9) apresentaram caractersticas clnicas e laboratoriais sugestivas de falncia ovariana, sendo que estas apresentavam idade superior aos 45 anos.
++ Informao inclui: tentativa prvia ou atual de gravidez, sem desejo de gravidez, uso de contraceptivos, problemas de fertilidade antes ou aps embolizao. +++ Questionrio direcionado aos sintomas dos leiomiomas. Ocorrncia (sim ou no) e intensidade (escala de 1 a 10, onde 1 signica ausncia de sintomas e 10 mxima severidade dos sintomas) das seguintes queixas: menometrorragia e hipermenorragia; dismenorreia; dispareunia; dor plvica; disria e/ou polaciria; sensao de peso. $$$. Critrio de seleo: idade cronolgica de 40 anos, ciclos menstruais espontneos regulares (2135 dias) reserva ovariana normal denida por nvel basal de FSH e estradiol e aparncia ultrassonogrca dos ovrios, ausncia de histria de cirurgia ovariana, ausncia de histria de infertilidade, disfuno ovariana e outro distrbio endcrino, ausncia de tratamento hormonal nos trs meses precedentes ao estudo. $$$$ Escala de dor (0=ausncia de dor, 10=dor severa).
97
98
Escore de Clcio Coronariano como Ferramenta Diagnstica na Doena Arterial Coronariana Obstrutiva
ESCORE DE CLCIO CORONARIANO COMO FERRAMENTA DIAGNSTICA NA DOENA ARTERIAL CORONARIANA OBSTRUTIVA
99
INTRODUO
A aterosclerose coronariana uma das principais causas de mortalidade em nosso meio1. Dados epidemiolgicos mostram que aproximadamente 25% dos indivduos com morte sbita de causas cardacas no apresentavam sintomas anteriores e mesmo as ferramentas para avaliao do risco de eventos coronarianos, como os escores de Framingham, apresentam limitaes na identicao de indivduos de alto risco 2,3. Aproximadamente 50% das mortes de origem coronariana ocorrem em pacientes considerados como de risco baixo e intermedirio, segundo parmetros clnicos e laboratoriais2. Assim, justicaria a avaliao da aterosclerose subclnica por mtodos de imagem, visto que existe evidncia que a carga da placa aterosclertica correlaciona-se com o risco de eventos coronarianos 4,5. A avaliao do escore de clcio coronariano (ECC) consiste na utilizao de um teste no-invasivo, capaz de demonstrar calcicaes coronarianas. A presena de placas calcicadas se correlaciona com o avanar da idade, progredindo rapidamente aps os 50 anos de vida, com escores pouco menores nas mulheres abaixo de 70 anos 6,7. Apesar de o ECC representar uma estimativa da quantidade total de placas presentes, ele no corresponde diretamente ao grau de reduo luminal 8,9. Consequentemente, no est ainda claro se os pacientes com doena arterial coronariana (DAC), que no tm clcio na tomograa computadorizada com mltiplas leiras de detectores (MDCT) devem ser submetidos angiotomograa coronria, para excluir estenose signicativa ( 50%) da artria coronria.
Tecnologia e mtodo de avaliao

O ECC era inicialmente obtido por meio de um tomgrafo de alta velocidade, conhecido como tomgrafo por feixe de eltrons (electron-beam CT). Eram obtidas imagens de 3mm de espessura em menos de 100 milisegundos, geralmente durante a distole. Com esta tecnologia Agatston e cols. desenvolveram o ECC, com a premissa de que este clculo ou parmetro pudesse ser um fator preditor de eventos coronarianos posteriores10,11. Atualmente, a tomograa computadorizada com mltiplas leiras de detectores (Multi-Detector Computed Tomography), utilizando cortes de espessura semelhantes (usualmente 2,5 mm) e que tambm podem ser adquiridos durante a distole, vem sendo empregada para avaliao do ECC. Atravs da tomograa avaliada a rea e a densidade de todos os
100
focos de clcio (Unidades Hounseld). O escore de clcio pode ser calculado pelo mtodo de Agatston10, multiplicando-se a rea de calcicao em milmetros quadrados por um fator 1, 2, 3 ou 4, dependendo dos coecientes de atenuao determinados pelo clcio. O fator 1 utilizado quando esses coecientes esto entre 130 e 199 unidades Hounseld, o fator 2, quando entre 200 e 299 unidades Hounseld; o fator 3 quando 300 e 399 e o fator 4 para coecientes superiores a 400 unidades Hounseld. O escore de clcio coronariano a somatria de todos os escores obtidos de todas as artrias coronrias, em todos os cortes da tomograa e calculado por meio de um programa de computador. Para sua realizao fundamental que o ritmo cardaco seja regular (FC prxima a 65 bpm), sendo por vezes necessrio o emprego de beta-bloqueadores. O exame feito sem uso de contraste. Na anlise das imagens de ECC podemos tambm utilizar a medida do volume de clcio (Escore de Clcio Volumtrico), porm o Escore de Agatston tem sido o mais utilizado na literatura. O ECC pode ser dividido em classes (Escore de Agatston) de acordo com as unidades Agatston, classicando os indivduos em grupos de mnima (<10), moderada (11 a 99), aumentada (100 a 400) ou intensa (> 400) quantidade de clcio nas artrias coronrias.
OBJETIVO
Avaliar o valor diagnstico do escore de clcio coronariano (ECC) zero em afastar doena arterial coronariana obstrutiva, identicando a melhor evidncia disponvel no momento.
MATERIAL E MTODO
Dvidas Clnicas
Pacientes com suspeita de doena arterial coronariana obstrutiva e ECC zero no necessitam de outros exames para excluir estenose signicativa ( 50%) da artria coronria?
101
dvida clnica estruturada atravs dos componentes do P.I.C.O. (P (Paciente); I (Interveno); C (Comparao); O (Outcome)).

PubMed-Medline Estratgia 1 (Coronary Disease OR Coronary Stenosis) AND (Calcinosis OR Calcium) AND (sensitiv*[Title/Abstract] OR sensitivity and specicity[MeSH Terms] OR diagnos*[Title/ Abstract] OR diagnosis[MeSH:noexp] OR diagnostic * [MeSH:noexp] OR diagnosis, differential[MeSH:noexp] OR diagnosis[Subheading:noexp]) [3091] Estratgia 2 ((Coronary Disease OR Cardiovascular Diseases) AND Calcinosis) AND (Tomography, X-Ray Computed OR Multidetector Computed Tomography) AND (specicity[Title/Abstract]) [189] Estratgia 3 (Coronary Disease OR Coronary Stenosis) AND (Tomography, X-Ray Computed) AND (Coronary) AND (specicity[Title/Abstract]) [779] Estratgia 4 (coronary stenosis OR coronary artery disease) AND (calcinosis OR calcium) AND (specicity[Title/Abstract]) [344] EMBASE coronary AND disease/exp AND tomography/exp AND calcium/exp AND [embase]/lim [1881] COCHRANE coronary disease AND tomography AND calcium [35]
102
Nmero de Trabalhos
Secundria
Tabela 1 No de trabalhos recuperados com as estratgias de busca utilizadas para cada base de informao cientca

Segundo o desenho de estudo Foram includos estudos de acurcia diagnstica aps avaliao da qualidade metodolgica pela ferramenta QUADAS12. Segundo os componentes do P.I.C.O. PICO Paciente Pacientes homens e mulheres adultos sintomticos Interveno Medida do escore de clcio pela Tomografia Computadorizada Multislice Comparao Angiografia coronariana invasiva (padro ouro) Outcome (Desfecho) Diagnstico de estenose coronariana 50% Segundo o idioma S foram includos trabalhos disponveis na lngua portuguesa, inglesa ou espanhola. Segundo a publicao Somente os trabalhos cujos textos completos estavam disponveis foram considerados para avaliao crtica.
103

Todos os trabalhos recuperados nas bases de informao primria e secundria foram avaliados; Nas bases primrias, aps a primeira avaliao crtica, foram selecionados: PubMed-Medline ( 4 ), EMBASE ( 0 ) e Cochrane ( 0 ). A Tabela 2 expe o nmero de trabalhos avaliados; Na base secundria no foram selecionados trabalhos; Na busca manual no foram selecionados trabalhos. Enfoque da Pesquisa
Diagnstico
Nmero de Trabalhos
4
Total
Tabela 2 No de trabalhos selecionados para avaliao crtica segundo o enfoque da pesquisa

Os trabalhos considerados para sua leitura em texto completo foram avaliados criticamente segundo os critrios de incluso e excluso, por desenho de estudo, PICO, lngua e disponibilidade do texto completo. De (4) trabalhos considerados para avaliao crtica, nenhum foi excludo por indisponibilidade de texto completo. Foram includos na avaliao trabalhos do perodo entre 1977 e 2012. A anlise crtica dos estudos de acurcia diagnstica ser feita usando a ferramenta de avaliao da qualidade metodolgica QUADAS12. Foram avaliados estudos randomizados ou no, onde todos os participantes so designados para o teste (interveno) e comparado com o padro-ouro. Aqueles que apresentavam os nmeros absolutos de verdadeiros positivos, falsos negativos, falsos positivos e verdadeiros negativos ou mostravam informao suciente para permitir o seu clculo eram avaliados criticamente. A evidncia ser analisada segundo a classificao de Oxford13, que estabelece a fora da evidncia.
104

Os resultados referentes situao clnica considerada sero expostos individualmente, atravs dos seguintes itens: questo clnica, nmero de trabalhos selecionados (segundo os critrios de incluso), motivos principais de excluso, e sntese da evidncia disponvel; As referncias relacionadas aos trabalhos includos e excludos estaro dispostas no item referncias bibliogrcas; Para resultados com evidncia disponvel sero definidos de maneira especca: a populao, a interveno, o controle (padro ouro) e desfecho (diagnstico); No sero includos nos resultados, questes relacionadas a custo; Utilizando o ECC de forma binria, igual a zero ou maior que zero para predizer estenose coronariana, os resultados sero apresentados em sensibilidade, especicidade, razo de verossimilhana (RV) positiva, RV negativa, prevalncia (probabilidade pr teste) e probabilidade ps teste. Sero includos os intervalos de conana (IC) 95%.
RESULTADOS
Questo clnica Pacientes com suspeita de doena arterial coronariana obstrutiva e ECC zero no necessitam de outros exames para excluir estenose significativa (50%) da artria coronria?
Evidncia Selecionada Fora da Evidncia: 2B 1: Maffei E, Martini C, Tedeschi C, Spagnolo P, Zuccarelli A, Arcadi T, Guaricci A, Seitun S, Weustink A, Mollet N, Cademartiri F. Diagnostic accuracy of 64-slice computed tomography coronary angiography in a large population of patients without revascularisation: registry data on the impact of calcium score. Radiol Med. 2011 Oct; 116(7):1000-13. Epub 2011 Mar 19. English, Italian.14
105
Foram includos pacientes com suspeita de doena arterial coronariana obstrutiva com ritmo sinusal. Todos os pacientes foram submetidos angiotomograa coronria (MSCT- 64 Detectors). Desfecho considerado: estenose significativa ( 50% do lmen). Padro ouro: angiocoronariografia invasiva. Anlise de banco de dados
Pacientes(N): 1500 Prevalncia: 51% Sensibilidade: 90% Especicidade: 46%
Probabilidade pr teste: Teste Positivo: RV +: IC 95%: Probabilidade ps teste: IC 95%: Teste Negativo: RV - : IC 95%: Probabilidade ps teste IC 95%:
51% (1.0)
1.66 [1.55, 1.78] 63% (1.7) [62%, 65%]
0.21 [0.17, 0.26] 18% (0.2) [15%, 21%]
O exame negativo (ECC = 0) confere erro diagnstico (estenose 50%) de 18% (a partir de prevalnciade 51%).
106
Anlise por classe > 0 ECC > 0 (positivo) x EEC = 0 (negativo) ECC 1-10
Probabilidade pr teste: Teste Positivo : RV+: IC 95% : Probabilidade ps teste: IC 95%: Teste Negativo: RV - : IC 95%: Probabilidade ps teste: IC 95% : 0.92 [0.86,0.99] 48% (0.9) [46%, 50%] 1.89 [1.11, 3.21] 65% (1.9) [53%, 76%] 50% (1.0)
ECC 11-100
Probabilidade pr teste: Teste Positivo: RV +: IC 95%: Probabilidade ps teste: IC 95%: Teste Negativo: RV - : IC 95%: Probabilidade ps teste IC 95%:
50%(1.0)
3.13 [2.41,4.07] 76% (3.1) [71%, 80%]
0.52 [0.45, 0.60] 34% (0.5) [31%, 37%]
107
ECC 101-400
Probabilidade pr teste: Teste Positivo: RV +: IC 95%: Probabilidade ps teste IC 95%: Teste Negativo: RV - : IC 95% : Posterior probability (odds): 95% condence interval: 0.36 [0.30,0.44] 26% (0.4) [23%, 31%] 2.00 [1.76, 2.27] 67% (2.0) [64%, 69%] 50% (1.0)
ECC 401-1000
Probabilidade pr teste: Teste Positivo: RV +: IC 95%: Probabilidade ps teste: IC 95%: Teste Negativo: RV - : IC 95%: Probabilidade ps teste: IC 95%: 0.28 [0.23, 0.34] 22% (0.3) [19%, 25%]
50% (1.0)
21 [12, 38] 95% (21.0) [92%, 97%]
108
ECC >1000
Probabilidade pr teste: Teste Positivo: RV +: IC 95%: Probabilidade ps teste: IC 95%: Teste Negativo: RV - : IC 95%: Probabilidade ps teste IC 95%: 0.45 [0.39, 0.53] 31% (0.5) [28%, 35%] 3.70 [2.84, 4.83] 79% (3.7) [74%, 83%] 50% (1.0)
A probabilidade de estenose signicativa ( 50%), com ECC 400 alta (79% - 95%). Evidncia Selecionada Fora da Evidncia: 2B 2: Gottlieb I, Miller JM, Arbab-Zadeh A, Dewey M, Clouse ME, Sara L, Niinuma H, Bush DE, Paul N, Vavere AL, Texter J, Brinker J, Lima JA, Rochitte CE. The absence of coronary calcication does not exclude obstructive coronary artery disease or the need for revascularization in patients referred for conventional coronary angiography. J Am Coll Cardiol. 2010 Feb 16; 55(7):627-34.15 Foram includos pacientes com suspeita alta de doena arterial coronariana obstrutiva e que foram encaminhados para angiografia invasiva. Trata-se de um subestudo do CORE64 (Coronary Evaluation Using Multi-Detector Spiral Computed Tomography Angiography Using 64 Detectors). Desfecho considerado: estenose significativa ( 50%). Padro ouro: angiocoronariografia invasiva.
109

Pacientes (N): 291
Estudo prospectivo A leitura do padro ouro foi independente da leitura do ECC.

Prevalncia 56% Sensibilidade: 91% Especicidade: 45%
ECC > 0 (teste positivo) / ECC = 0 (teste negativo)

Probabilidade pr teste: TESTE POSITIVO: RV +: IC 95%: Probabilidade ps teste: IC 95%: TESTE NEGATIVO: RV - : IC 95%: Probabilidade ps teste IC 95%: 0.19 [0.11, 0.32] 19% (0.2) [12%, 29%] 1.67 [1.42, 1.97] 68% (2.1) [64%, 71%] 56% (1.3)
O exame negativo (ECC = 0) confere erro diagnstico (estenose 50%) de 19% (a partir de prevalncia de 56%). Evidncia Selecionada Fora da Evidncia: 2B 3: Konieczyska M, Tracz W, Pasowicz M, Przewocki T. Use of coronary calcium score in the assessment of atherosclerotic lesions in coronary arteries. Kardiol Pol. 2006 Oct; 64(10):1073-9; discussion 1080-1.16 Foram includos pacientes sintomticos admitidos em hospital para angiocoronariografia invasiva. O equipamento utilizado foi a tomografia helicoidal multislice com 16 leiras de detectores. Este estudo permite clculo para ECC = 0 e ECC > 0,
110
porm no esto disponveis dados das diferentes classes do Escore de Agatston. Desfecho avaliado: estenose significativa ( 50%). Padro ouro: angiocoronariografia invasiva. Estudo prospectivo A leitura do padro ouro no foi independente da leitura do ECC.

Pacientes (N): 340 Prevalncia: 52% Sensibilidade: 97% Especicidade: 53% 52%(1.1)
Probabilidade pr teste: TESTE POSITIVO: RV +: IC 95%: Probabilidade ps teste: IC 95%: TESTE NEGATIVO: RV - : IC 95%: Probabilidade ps teste IC 95%:
2.06 [1.74, 2.43] 69% (2.3) [66%, 73%]
0.06 [0.03, 0.14] 6% (0.1) [3%, 13%]
O exame negativo (ECC = 0) confere erro diagnstico (estenose 50%) de 6% (a partir de prevalncia de 52%). Evidncia Selecionada Fora da Evidncia: 2B 4: Haberl R, Tittus J, Bhme E, Czernik A, Richartz BM, Buck J, Steinbigler P. Multislice spiral computed tomographic angiography of coronary arteries in patients with suspected coronary artery disease: an effective lter before catheter angiography? Am Heart J. 2005 Jun; 149(6):1112-9.17
111
Foram includos pacientes com suspeita de doena arterial coronariana obstrutiva e indicao clnica para angiografia invasiva (dor precordial e sinais de isquemia no teste de stress convencional). Critrios de excluso: doena coronria conhecida (prvio IAM), sndrome coronariana aguda, pacientes j submetidos interveno coronariana ou ECC > 1000. Equipamento utilizado: 4-slice CT scanner. Desfecho avaliado: estenose significativa (> 50% do lmen). Padro ouro: angiocoronariografia invasiva. Estudo prospectivo. A leitura do padro ouro foi independente da leitura do ECC.
Pacientes (N): 133
Prevalncia: 50%
Sensibilidade: 85%
Especicidade: 22%

Probabilidade pr teste: Teste Positivo: RV +: IC 95%: Probabilidade ps teste: IC 95%: Teste Negativo: RV - : IC 95%: Probabilidade ps teste IC 95%: 0.71 [0.34, 1.47] 42% (0.7) [25%, 60%] 1.08 [0.92, 1.27] 52% (1.1) [48%, 56%] 50% (1.0)
112
O exame negativo (ECC = 0) confere erro diagnstico (estenose > 50%) de 42% (a partir de prevalncia de 50%).
DISCUSSO
Esta diretriz avaliou o valor diagnstico do Escore de Clcio Zero. A reviso da literatura mostra uma discrepncia signicativa nos valores timos do ponto de corte (cut-off) do Escore de Clcio Coronariano total, para diagnosticar a presena de estenose coronariana signicativa ( 50%). Assim, a opo por analisar o ECC > 0 (teste positivo) e ECC = 0 (teste negativo). A angiocoronariograa invasiva foi considerada o padro ouro por fornecer informaes anatmicas e denir a localizao e a gravidade das leses coronarianas, apesar da signicativa variao na interpretao inter e intraavaliador. Todos os pacientes dos estudos avaliados foram submetidos ao padro ouro. Foram includos um estudo retrospectivo14 (anlise de banco de dados) e trs prospectivos15,16,17. Na situao retrospectiva, o estudo ca vulnervel ao vis de vericao. Todos os estudos empregavam a tomograa computadorizada com mltiplas leiras de detectores para avaliao do ECC, sendo excludos aqueles em que o ECC era obtido por aparelhos ultra-rpidos, pois a equivalncia entre os dois mtodos deve ser aceita para ECC acima de 100.19 Salienta-se tambm que a tomograa computadorizada multislice com menos de 64 leiras de detectores permanece suspeita quanto sua preciso para quanticar o escore de clcio devido a questes de tempo de movimento e de digitalizao20.

A tomograa computadorizada de mltipols detectores (multislice) um tipo de tomograa helicoidal. Com o desenvolvimento da tomograa computadorizada, leiras de detectores foram acrescentadas aos aparelhos,
113
o que permitiu um aumento do nmero de cortes a cada rotao, melhorando a resoluo espacial e temporal. Isto foi importante para a imagem cardaca que mais suscetvel a artefatos de imagem. A idia de um exame no invasivo para o diagnstico da doena arterial coronariana promissora, porm sabe-se que nem todas as placas aterosclerticas so calcicadas. As placas no calcicadas podem ocorrer isoladamente na ausncia de qualquer outro segmento calcicado na rvore vascular20.
Sntese da Evidncia Disponvel Escore de Clcio Zero na Estenose Coronariana Significativa ( 50%)
Em pacientes com suspeita de doena arterial coronariana obstrutiva (dor precordial e sinais de isquemia no teste de stress convencional); sem IAM prvio, sndrome coronariana aguda ou j submetidos interveno coronariana. O exame negativo (ECC* = 0) confere erro diagnstico (estenose 50%) de 6% a 42% a partir de uma prevalncia de 50% a 56%. Portanto a ausncia de calcicao no exclui a estenose signicativa ( 50%) nestes pacientes. A probabilidade de estenose signicativa, com ECC 400 alta (79% 95%) *Escore de Agatston
REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
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115
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Fixao Pedicular Dinmica na Doena Degenerativa da Coluna Lombar
FIXAO PEDICULAR DINMICA NA DOENA DEGENERATIVA DA COLUNA LOMBAR
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INTRODUO
O uso da artrodese no tratamento da doena degenerativa discal lombar tem como objetivo estabilizar a articulao, e produzir melhora da dor, retorno ao trabalho e satisfao do paciente1. A xao rgida vertebral tem aumentado as porcentagens de artrodese. Alm do foco teraputico para a doena degenerativa discal lombar atravs da fuso vertebral, muitos estudos tm reportado uma progresso acelerada da degenerao adjacente ao nvel da fuso, resultando em evoluo clnica imprpria e necessidade de re-operao. Pressupe-se que pacientes com um desequilbrio sagital tm risco aumentado dessa degenerao 2. Como opo teraputica para esse provvel processo degenerativo adjacente o cirurgio tem a opo de xao rgida envolvendo as vrtebras adjacentes, o que logicamente apenas poderia causar novas degeneraes em nveis diferentes . Para lidar com essa situao clnica foram desenvolvidos sistemas de estabilizao dinmica, baseados em hastes e parafusos, que apesar da xao vertebral teriam o potencial para preservar os movimentos e diminuir a degenerao adjacente fuso (DAF)3. Entretanto, apesar do desenvolvimento e consequente uso desses xadores h vrios anos4, ainda no est claro qual seu real benefcio no tratamento da doena degenerativa da coluna lombar.
OBJETIVO
O objetivo desta avaliao denir os benefcios do uso da xao pedicular dinmica em comparao xao rgida no tratamento dos pacientes com doena degenerativa da coluna lombar.
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MATERIAL E MTODO
A obteno da evidncia a ser utilizada para sustentar o uso clnico da Fixao pedicular dinmica seguiu os passos de elaborao da questo clnica, estruturao da pergunta, busca da evidncia, avaliao crtica e seleo da evidncia.
Dvida Clnica
Os pacientes* submetidos Fixao Pedicular Dinmica tm melhor evoluo clnica do que aqueles submetidos xao rgida?
*Indicaes propostas em avaliao

Doena Degenerativa da coluna lombar
A dvida clnica estruturada atravs dos componentes do P.I.C.O. (P (Paciente); I (Interveno); C (Comparao); O (Outcome)). P aciente* I Fixao Pedicular Dinmica C Fixao Rgida O Evoluo Clnica

Primrias: PubMed-Medline, EMBASE e Cochrane CENTRAL
Pubmed/Medline e EMBASE P: (Intervertebral disk displacement OR low back pain OR lumbar vertebrae OR lumbar OR spinal diseases OR intervertebral disk degeneration) AND I: (Spinal Fusion/instrumentation OR internal fixators OR cosmic-system OR Dynamic xation OR Dynamic stabilization OR dynamic neutralization OR bone screws)
119
AND (randomized controlled trial[Publication Type] OR (randomized[Title/Abstract] AND controlled[Title/Abstract] AND trial[Title/Abstract])) Cochrane CENTRAL Dynamic fixation AND lumbar
PubMed-Medline EMBASE Cochrane 152 4 8
Nmero de Trabalhos

Segundo o desenho de estudo S foram includos os trabalhos com desenho de Ensaio Clnico Controlado Randomizado; Foram definidos como Ensaios Clnicos Controlados Randomizados aqueles cujo escore JADAD5 foi maior ou igual a trs (3); No foi utilizado o erro tipo II na seleo dos estudos, para no produzir uma limitao ainda maior na seleo. Segundo os componentes do P.I.C.O. Paciente Pacientes adultos com sinais e sintomas de doena degenerativa discal da coluna lombar, no submetidos previamente cirurgia. Pacientes com infeco, trauma, tratamento cirrgico da osteoporose e comorbidades que interferem com a deambulao foram excludos. Interveno Fixao pedicular dinmica com hastes e parafusos sem artroplastia. Comparao Fixao pedicular rgida com artrodese.
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Outcome (Desfecho) Desfechos clnicos.
Segundo o idioma S foram includos estudos em Portugus, Espanhol ou Ingls Segundo a publicao Somente os trabalhos cujos textos completos estavam disponveis e publicados em revistas indexadas foram considerados para avaliao crtica.

Todos os 164 trabalhos recuperados nas bases de informao primria foram avaliados; Aps a primeira avaliao crtica, foram selecionados: PubMed-Medline e EMBASE: 7 trabalhos4,6-11, e Cochrane CENTRAL: nenhum trabalho; Na busca manual no foram selecionados trabalhos; Os motivos de incluso e excluso dos trabalhos aps a avaliao crtica estaro dispostos nos resultados.

Os trabalhos considerados para sua leitura em texto completo foram avaliados criticamente segundo os critrios de incluso e excluso, por desenho de estudo, PICO, lngua e disponibilidade do texto completo. De 7 trabalhos considerados para avaliao crtica, nenhum foi excludo por indisponibilidade de texto completo. Os demais motivos de excluso esto explicitados nos resultados. Foram submetidos a busca trabalhos do perodo entre 1964 e 2011. Quando, aps a aplicao dos critrios de incluso e excluso, a evidncia selecionada na busca, era denida como Ensaio Clnico Controlado Randomizado (ECR), esta foi submetida a um Check-list apropriado de avaliao crtica (Tabela 2).
121
A avaliao crtica do ECR permite classific-lo segundo o escore JADAD, considerando os Ensaios JADAD < trs (3) como inconsistentes, e aqueles com escore trs (3), consistentes.
Roteiro de Avaliao Crtica de Ensaios Clnicos Controlados Randomizados (Check-list) Anlise Crtica da Evidncia Selecionada
Dados do estudo Referncia, Desenho de estudo, JADAD, fora da evidncia Seleo dos pacientes Critrios de incluso e excluso Randomizao Descrio e alocao vendada Protocolo de tratamento Interveno, controle e cegamento Desfechos considerados Principal, secundrio, instrumento de medida do desfecho de interesse
Desfechos NEI NEC RAI %
Clculo da amostra Diferenas estimadas, poder, nvel de signicncia, total de pacientes Pacientes Recrutados, randomizados, diferenas prognsticas Seguimento dos pacientes Tempo, perdas, migrao Anlise Inteno de tratamento, analisados interveno e controle Resultado Benefcio ou dano em dados absolutos Benefcio ou dano em mdia
RAC % RRA/ARA % IC NNT/NNH
Benefcio ou Dano - Dados Absolutos
NEI: nmero de eventos na interveno; NEC: nmero de eventos no controle RAI: risco absoluto na interveno; RAC: risco absoluto no controle; ARA: aumento do risco absoluto; IC: intervalo de conana de 95%; NNH: nmero necessrio para tratar para produzir um dano; NNT: nmero necessrio para tratar
Benefcio ou Dano - Em Mdia

Desfecho Hbo Sham Diferena P
Sntese da Evidncia
Em pacientes A interveno Em comparao ao Reduz ou aumenta o risco
Tabela 2 - Instrumento utilizado para avaliar criticamente os Ensaios Clnicos Randomizados.
122

Os resultados referentes situao clnica considerada (doena degenerativa da coluna lombar ) sero expostos individualmente, atravs dos seguintes itens: questo clnica, nmero de trabalhos selecionados (segundo os critrios de incluso), motivos principais de excluso, e sntese da evidncia disponvel; As referncias relacionadas aos trabalhos includos e excludos estaro dispostas no item referncias; Sempre que possvel, os resultados deniro de maneira especca: a populao, a interveno, os desfechos, a presena ou ausncia de benefcio e/ou dano, e as controvrsias; No sero incluidas nos resultados asquestes relacionadas a custo; Os desfechos considerados sero limitados eficcia e segurana das intervenes.
RESULTADOS
Questo Clnica
Os pacientes com Doena Degenerativa da coluna Lombar submetidos Fixao pedicular Dinmica tem melhor evoluo clnica do que aqueles submetidos xao rgida e artrodese?
Resultados da Evidncia Selecionada em Fixao Pedicular Dinmica

Dos estudos inicialmente selecionados (07 trabalhos), apenas 01 pode ser includo para sustentar a Sntese da Evidncia referente ao uso da Fixao Pedicular Dinmica (Tabela 3).
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Evidncia selecionada em Fixao Pedicular Dinmica

Tipo de publicao
Ensaio Clnico Randomizado
Total Includos Excludos Motivo excluso

02 4,11 07 01 6 02
7, 10
JADAD < 3 No ECR No relacionado ao PICO
02 8, 9
Tabela 3 Processo seletivo da Evidncia em Fixao Dinmica a ser utilizada na Sntese
Resultados da Evidncia selecionada em Fixao Pedicular Dinmica

Sessenta pacientes6 com dor lombosacra e/ou no radicular persistente, no responsiva ao tratamento conservador, h pelo menos 6 meses, e presena de osteocondrose grau > 2 de Modic, resultando em degenerao discal L4/5 ou L5/S1, foram submetidos a artrodese antero-posterior. Um dos dois grupos (n:30) foi submetido a xao pedicular dinmica no nvel adjacente superior fuso. Em seguimento mdio de 6 anos foram avaliados segundo os seguintes desfechos: eventos adversos radiolgicos, desempenho funcional avaliado pelo questionrio ODI12 e intensidade da dor medida pelo VAS. Nenhuma diferena foi identicada nos diferentes desfechos entre os dois grupos .
Sntese da Evidncia de Fixao Pedicular Dinmica

Em pacientes com doena degenerativa da coluna lombar com sintomas lombosacros e/ou no radiculares h mais de 6 meses, no responsivos ao tratamento conservador, no h benefcio clnico ou radiolgico na artrodese com xao dinmica.
DISCUSSO
A Doena Degenerativa da Coluna Lombar produz elevado impacto social e econmico para os pacientes afetados e ao sistema de sude, sendo possivelmente inuenciada por aspectos genticos e de evoluo progressiva13. Os xadores pediculares semi-rgidos e dinmicos foram desenvolvidos para proteger a coluna de uma possvel degenerao adjacente e para
124
minimizar os efeitos mecnicos determinados pela artrodese4. Devido a importncia clnica, econmica e social desses sistemas dinmicos, bem como pela necessidade de serem comparados com o procedimento em uso regular, e pela factibilidade do delineamento da pesquisa nessa situao clnica (eletiva e prevalente), apenas Ensaios Clnicos Randomizados foram considerados para sustentar suas possveis vantagens clnicas. H poucos trabalhos recuperados entitulados como Ensaios Clnicos Randomizados estudando a xao pedicular dinmica em comparao rgida no tratamento de pacientes com Doena Degenerativa da coluna Lombar. Devido natureza do procedimento cirrgico, o duplo cegamento invivel. Nessa situao de potencial fraqueza da evidncia, a utilizao de escore discriminatrio que identique minimamente sinais de rigor metodolgico redutores de vieses necessrio. O estudo includo, bem como os excludos foram submetidos a mensurao atravs do escore JADAD, que identicou apenas um entre os demais Ensaios com caractersticas fundamentais e possveis a ECR investigando essa interveno: randomizao apropriada e perda de seguimento < 20%. Alinhado a isso, vericamos outras caractersticas, como os critrios de incluso, composto por grupo heterogneo de doenas degenerativas, o que diculta a anlise do subgrupo de situaes clnicas que podem ter real benefcio. Permanece ainda, pela impossibilidade de duplo cegamento, o vies de desfechos clnicos avaliados atravs de instrumentos de medida paciente dependente (ODI e VAS), apesar de tempo de seguimento apropriado.
Sntese da Evidncia de Fixao Pedicular Dinmica

Em pacientes com doena degenerativa da coluna lombar com sintomas lombosacros e/ou no radiculares h mais de 6 meses, no responsivos ao tratamento conservador, no h benefcio clnico ou radiolgico na artrodese com xao dinmica.
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125
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127
128
Mastectomia Proltica
MASTECTOMIA PROFILTICA
129
INTRODUO
O cncer de mama a neoplasia que mais acomete as mulheres em todo o mundo. Segundo dados do Instituto Nacional do Cncer (INCA), para 2012, so esperados no Brasil, 52.680 novos casos, com um risco estimado de 52 casos para cada 100 mil mulheres 1. Aproximadamente 70 a 80% dos casos de cncer de mama so de origem espordica. Por outro lado, causas hereditrias so atribudas a 5-10% daqueles identicados na populao geral sendo 25 a 40% incidentes em mulheres com idade inferior aos 35 anos. Dos cnceres de mama hereditrios, a depender da populao avaliada, 54 a 80% ocorrem em indivduos portadores de mutaes nos genes supressores tumorais BRCA1 e/ou BRCA2 (genes responsveis pela regulao e reparo do DNA), sendo, nestes pacientes, maior a propenso bilateralidade 2-7. Da mesma forma, os genes BRCA parecem ser responsveis por parte considervel das formas hereditrias de cncer de ovrio (35 a 60% para mutaes no gene BRCA1 e 10 a 28% para BRCA2), neoplasia menos frequente e muitas vezes assintomtica 8. Baseado nestes dados, a salpingooforectomia bilateral e a mastectomia bilateral, ambas consideradas cirurgias redutoras de risco quando indicadas a pacientes predispostas ao desenvolvimento de cncer, como presena de mutao nos genes BRCA1 e/ou BRCA2, emergem como opes cirrgicas com a nalidade prncipe de diminuir o risco de cncer de ovrio e mama, respectivamente 9.
OBJETIVO
Identicar por meio da melhor evidncia disponvel o benefcio (reduo na incidncia de cncer de mama) que a indicao da mastectomia bilateral redutora de risco traria para pacientes no portadoras desta neoplasia, mas com elevado risco, assinalado pelo reconhecimento da mutao nos genes BRCA1 e/ou BRCA2.
130
MATERIAL E MTODO
A obteno da evidncia a ser utilizada para indicao da mastectomia redutora de risco objetivando reduo na incidncia de cncer de mama em pacientes de alto risco (portadoras de mutao nos genes supressores tumorais BRCA1 e/ou BRCA2) seguiu os passos de: elaborao da questo clnica, estruturao da pergunta, busca da evidncia, avaliao crtica e seleo da evidncia.
Dvida clnica
A indicao da mastectomia redutora de risco para pacientes reconhecidamente identicadas como carreadoras da mutao nos oncogenes BRCA1 e/ou BRCA2 e no portadoras de cncer de mama possibilita reduo na ocorrncia desta neoplasia?
Pergunta estruturada
Bases de informao cientfica consultadas

Estratgia de busca da evidncia
PubMed-Medline (Prognosis/Broad[filter]) AND ((Breast Neoplasms OR Carcinoma, Human Mammary OR Neoplasm, Human Mammary OR Breast Tumors OR Breast Cancer) AND (preventive therapy OR prophylaxis OR preventive measures OR prevention OR control) AND (Mastectomies OR Mammectomy OR Mammectomies OR Mastectomy)) EMBASE mastectomy/de AND prophylaxis/de. Biblioteca Cochrane (Breast Cancer Prevention OR Prophylactic Mastectomy) AND BRCA.
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PubMed-Medline EMBASE
Nmero de Trabalhos
1685 241
Secundria
Biblioteca Cochrane
o
55
Tabela 1 N de trabalhos recuperados com as estratgias de busca utilizadas para cada base de informao cientca.

Avaliaram-se os ttulos e resumos obtidos com a estratgia de busca nas bases de informao, separando-se os trabalhos com potencial relevncia. Segundo o desenho de estudo Primando-se pela busca de trabalhos vinculados ao menor grau de incerteza, procurou-se por ensaios clnicos randomizados. Todavia, em virtude da ausncia destas publicaes, ampliou-se a busca por estudos observacionais incluindo-se estudos coorte e caso controle. Revises sistemticas e metaanlises foram utilizadas com o princpio bsico de recuperao de referncias que porventura haviam sido perdidas em primeiro momento a partir da estratgia de busca inicial. Segundo os componentes do P.I.C.O Paciente Mulheres sem diagnstico para cncer de mama, mas com elevado risco para esta neoplasia (reconhecidamente portadora de mutao dos genes supressores tumorais BRCA1 e/ou BRCA2). Interveno Mastectomia redutora de risco (mastectomia subcutnea; mastectomia simples; mastectomia total; mastectomia radical ou mastectomia radical modicada). Comparao Programa de rastreamento ginecolgico convencional (mamograa, exame clnico e auto-exame).
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Outcome (desfecho) Incidncia de cncer de mama.
Segundo o idioma Foram includos trabalhos disponveis na lngua portuguesa, francesa, inglesa ou espanhola.
Segundo a publicao Somente os trabalhos cujos textos completos estavam disponveis foram considerados para avaliao crtica. Evidncia Selecionada na Avaliao Crtica e Exposio dos Resultados Os trabalhos considerados para leitura em texto completo foram avaliados criticamente segundo os critrios de incluso e excluso, por desenho de estudo, P.I.C.O., lngua e disponibilidade do texto completo. As referncias relacionadas aos trabalhos includos e excludos estaro dispostas na Tabela 3 e no item referncias bibliogrcas. Sempre que possvel, os resultados definiro de maneira especca: a populao, a interveno e os desfechos. No sero includos nos resultados, questes relacionadas a custo.
Planilha para descrio dos estudos e exposio dos resultados

Evidncia Includa Desenho do Estudo Populao Selecionada Tempo Seguimento Desfecho Considerado e Expresso dos Resultados: Porcentagem, Risco, Odds, Hazard Ratio
Tabela 2 - Planilha utilizada para descrio dos estudos includos e exposio dos resultados.
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RESULTADOS
Questo clnica
Tipo de publicao
Estudos coorte
A indicao da mastectomia bilateral redutora de risco para pacientes reconhecidamente identicadas como carreadoras da mutao nos oncogenes BRCA1 e/ou BRCA2 e no portadoras de cncer de mama possibilita reduo na ocorrncia desta neoplasia? Total
12
Includos
10-12
Excludos
13-21
Tabela 3 Processo seletivo da evidncia sobre a mastectomia redutora de risco em pacientes com mutao nos oncogenes BRCA1 e/ou BRCA2 a ser utilizada na sintese.
Os principais motivos de excluso dos trabalhos foram: estudos que incluam pacientes no identicadas como portadoras de mutao BRCA1 e/ou BRCA2; mulheres com diagnstico prvio de cncer de mama e estudos que no arrolavam grupo de comparao isto , pacientes no submetidas cirurgia, mas mantidas sob vigilncia (exame clnico, auto-exame, mamograa, ressonncia magntica).
Resultados da evidncia selecionada.

Dos estudos inicialmente selecionados (12 trabalhos), trs foram includos para sustentar a sntese da evidncia referente indicao da mastectomia em pacientes portadoras de mutaes nos oncogenes BRCA1 e/ou BRCA2. Os trabalhos includos e excludos esto relacionados na Tabela 3.
Desenho: estudo coorte multicntrico prospectivo. Populao: mulheres com mutao reconhecida nos oncogenes BRCA1 ou BRCA2 foram identicadas em 22 centros. Foi oferecido para estas pacientes a cirurgia redutora de risco (salpingooforectomia e/ou mastectomia bilateral). Aquelas que declinaram foram mantidas sob acompanhamento peridico com realizao de mamograa anual, ressonncia magntica, ultrassonograa transvaginal realizada a cada 6-12 meses e dosagem de CA-125. Tempo de seguimento: as pacientes submetidas ao tratamento cirrgico foram acompanhadas pelo perodo mdio de 3,65 anos (0,52 a 27,4 anos). Aquelas no submetidas a cirurgia redutora de risco foram 134
1. Domchek SM, et al. JAMA. 2010;304(9):967-975 10.
mantidas sob acompanhamento pelo perodo mdio de 4,29 anos (0,5 a 27,9 anos). Resultado: apenas pacientes submetidas a mastectomia bilateral redutora de risco na ausncia da salpingooforectomia (prvia ou concomitante) foram includas na anlise (n=660). Observa-se que a mastectomia bilateral redutora de risco esteve associada a reduo na incidncia de cncer de mama (0 casos de cncer em 75 pacientes em detrimento a 34 casos em 585 no submetidas a cirurgia) com RRA=0,058 (IC95%: 0,039 a 0,077) e NNT=17. 2. Rebbeck DR, et al. J Clin Oncol. 2004;22:1055-106211. Desenho: estudo coorte multicntrico prospectivo. Populao: mulheres com mutao reconhecida nos oncogenes BRCA1 e/ou BRCA2 foram identicadas em 11 centros (n=483). Foi realizada mastectomia bilateral redutora de risco em 105. Utilizou-se de 378 pacientes como controle. Tempo de seguimento: acompanhamento de 5,5 anos. Resultado: o cncer de mama foi diagnosticado em duas pacientes daquelas submetidas a mastectomia (1,9%) em detrimento ao diagnstico de 184 casos observados no controle (48,7%). A indicao da mastectomia bilateral redutora de risco esteve associada a reduo no risco de cncer de mama (RRA=0,46 com IC95%: 0,41 a 0,52 e NNT=2).
3. Meijers-Heijboer H, et al. N Engl J Med. 2001; 345(3):159-64 12.

Desenho: estudo coorte prospectivo. Populao: mulheres com mutao reconhecida nos oncogenes
BRCA1 e/ou BRCA2 (n=139). Destas, 76 escolheram submeter- se a mastectomia bilateral redutora de risco, enquanto 63 permaneceram sob acompanhamento (auto-exame das mamas realizado mensalmente; exame clnico das mamas a cada seis meses e mamograa anual). Deve-se notar, que em nmero signicativo de mulheres (n=44), submetidas a mastectomia redutora de risco, foram realizadas a ooforectomia por doena ginecolgica benigna, cncer ginecolgico ou prolaxia, em detrimento daquelas mantidas sob vigilncia (n=24). Tempo de seguimento: acompanhamento de trs anos. Resultado: o cncer de mama no foi diagnosticado em pacientes submetidas a mastectomia bilateral redutora de risco. Todavia, oito mulheres mantidas sob vigilncia apresentaram cncer (0 em 76 versus 8 em 63 respectivamente, com p=0,003). A mastectomia bilateral redutora de risco est associada a reduo no risco de
135
cncer de mama (RRA=0,12 com IC95%: 0,045 a 0,209 e NNT=8).
Sntese da Evidncia
Pacientes reconhecidamente identicadas como carreadoras da mutao nos oncogenes BRCA1 e/ou BRCA2 e sem diagnstico prvio de cncer de mama, quando submetidas a mastectomia redutora de risco bilateral, apresentam, no perodo de acompanhamento mdio de cinco anos, reduo na incidncia desta neoplasia.
DISCUSSO
Mulheres com mutao identicada nos oncogenes BRCA1 e/ou BRCA2 apresentam, aos 70 anos, risco acumulado para cncer de mama de 43 a 87%, sendo que este risco torna-se mais evidente a partir da idade de 2530 anos 22. Os riscos para cncer de ovrio tambm so elevados: at 40% para mulheres com mutao no BRCA1 e 20% para portadoras de mutao em BRCA2. Para estas mulheres esto disponveis estratgias objetivando a reduo do risco ou diagnstico precoce, tais como, seguimento com exame clnico e radiolgico; quimiopreveno; salpingooforectomia e mastectomia bilateral ambas redutoras de risco. Nos ltimos anos, estudos avaliando o impacto exercido pela cirurgia redutora de risco (mastectomia bilateral) sobre pacientes de elevado risco para cncer de mama (principalmente naquelas reconhecidamente portadoras de mutao nos oncogenes BRCA1 e/ou BRCA2), tm demonstrado reduo signicativa (85 a 90%) na incidncia do cncer. Todavia, no existem dados que conrmem benefcio na sobrevida global nestas pacientes, quando comparadas a indivduos que no foram submetidos ao procedimento cirrgico. Ainda que estudos mostrem reduo na ocorrncia de cncer de mama, no existe evidncia prospectiva que conrme uma vantagem na sobrevida, sendo poucas as informaes sobre a efetividade do procedimento em longo prazo. No entanto, de grande importncia mencionar que estes estudos diferem em qualidade, com alguns demonstrando falhas metodolgicas signicativas, principalmente devido ao vis de seleo, tempo de seguimento e desenho do estudo que muitas vezes se faz de maneira retrospectiva. Cabe ainda
136
salientar, principalmente em virtude das questes ticas envolvidas, a inexistncia de ensaios clnicos randomizados controlados desenhados com o intuito de examinar os possveis impactos exercidos pela mastectomia redutora de risco sobre a sobrevivncia. Para a presente anlise, na ausncia de dados originados a partir de ensaios clnicos randomizados, foram includos apenas estudos coorte prospectivos analisando mulheres reconhecidamente carreadoras de mutao nos oncogenes BRCA1 e/ou BRCA2 e no portadoras de cncer de mama, submetidas e no submetidas a mastectomia bilateral redutora de risco, sendo possvel a observao de reduo na incidncia de cncer de mama aps procedimento cirrgico 10-12. Todavia mesmo sob a tentativa de abranger estudos associados ao menor grau de incerteza, estes resultados devem ser analisados sob tica cautelosa, a comear pelo tempo de acompanhamento das pacientes, pequeno em todos os estudos includos, com perodo mdio de seguimento de 5,5 anos. Devemos ainda levar em considerao o processo utilizado na seleo das pacientes que, ao incio dos estudos, apresentavam diferentes riscos individuais que contribuam de maneira signicativa para o desfecho nal analisado, alm do que determinavam grupos no comparveis isto , com elevado grau de heterogeneidade. Dentre as variveis com elevado grau de heterogeneidade, podemos citar a idade, menarca, uso de terapia hormonal e a realizao de cirurgia redutora de risco, como a salpingooforectomia bilateral concomitante a mastectomia bilateral redutora de risco. Alm do mais, diferentes critrios na denio no ponto de incio de seguimento foram utilizados. A prevalncia de mutao BRCA1 e/ou BRCA2 no Brasil no conhecida, sendo a literatura disponvel sobre este assunto escassa, entretanto, considerando o nmero estimado de novos casos de cncer de mama em torno de 52.680 para o ano de 2012 e a susceptibilidade herdada para esta neoplasia ocorrendo em menos de 10% destes pacientes e que destes, 75% causados por mutaes nos genes BRCA1 ou BRCA2, chegamos a uma prevalncia aproximada de 4.000 casos/ano de cncer de mama BRCA1 e/ ou BRCA2 positivos. Desta forma, considerando-se a melhor das hipteses (NNT=2), por ano, para se evitar 2.000 casos de cncer seriam necessrias a realizao de 4.000 mastectomias bilaterais redutora de risco; por outro lado considerando-se o pior cenrio (NNT=17), por ano, para se evitar 200 casos de cncer, seriam necessrias 4.000 mastectomias redutora de risco. Embora a mastectomia redutora de risco tenha demonstrado reduo na
137
incidncia de cncer de mama nos estudos considerados, importante destacar a possibilidade da ocorrncia do cncer de mama mesmo aps a cirurgia, sendo relatado na literatura diagnstico do cncer com intervalos que variam de 3 a 42 anos aps a cirurgia. Cirurgies reconhecem que o tecido mamrio est distribudo na poro ntero-lateral da parede torcica e axila, e que a mastectomia no o remove completamente, com descrio de casos de cncer da mama no epitlio glandular residual depois da mastectomia redutora de risco. Outro ponto de interesse faz referncia a frequncia no desprezvel de complicaes originrias da mastectomia bilateral redutora de risco mais comuns principalmente aps a reconstruo simultnea 23,24. As complicaes mais frequentes perfazem dor, infeco e formao de seroma, sendo que cerca de 49% das pacientes necessitam de uma segunda cirurgia por problemas relacionados ao implante, remoo do implante, preocupaes estticas e complicaes ps-operatrias imediatas 25 . Questes relacionadas qualidade de vida, principalmente naqueles que nos remetem aos assuntos psicolgicos, tambm devem ser considerados durante o processo de tomada de deciso. No h estudos que comparam, nesta esfera, as pacientes que escolhem a mastectomia bilateral redutora de risco ou programas de vigilncia ao cncer, entretanto, apenas uma pequena parcela das mulheres relata insatisfao com a deciso, sendo os resultados psicolgicos e sociais, subsequentes cirurgia mostrando-se favorveis 26 . Ansiedade, preocupaes com a imagem corporal, e sexualidade esto associadas com a satisfao cirurgia.

Evidncias sugerem que a mastectomia bilateral redutora de risco indicada a pacientes reconhecidamente identicadas como carreadoras da mutao nos oncogenes BRCA1 e/ou BRCA2 e sem diagnstico prvio de cncer de mama, possibilita reduo signicativa no risco de cncer de mama. Como qualquer outro procedimento cirrgico, complicaes podem ocorrer, principalmente aps reconstruo simultnea, sendo que no se pode armar que tal procedimento proteja contra o cncer de mama; A mastectomia bilateral redutora de risco, sendo procedimento cirrgico irreversvel pode determinar danos psicolgicos em virtude da alterao de imagem corporal experimentada pela paciente.
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REFERNCIAS
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141
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Monitorizao Intraoperatria dos Nervos Larngeos
MONITORIZAO INTRAOPERATRIA DOS NERVOS LARNGEOS
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INTRODUO
Uma das complicaes mais temidas na cirurgia da glndula tireide a leso dos nervos larngeos recorrentes (NLR) que leva a paresia ou paralisia da prega vocal. Aps cirurgia de tireide a incidncia mdia de paralisia temporria de 9,8% e a de paralisia permanente de 2,3%.1 Os ndices de leso do NLR so subestimados pois apenas pacientes com sintomas importantes so investigados. Os mecanismos de injria do NLR incluem: transeco, trao, isquemia, ligadura, cauterizao2,3. A probabilidade de leso est aumentada nas cirurgias por neoplasia, reoperaes, bcios volumosos ou mergulhantes, tireoidite e variao anatmica do NLR4,5 e torna-se preocupante em disseces bilaterais. As leses do ramo externo do nervo larngeo superior (RENLS) so menos frequentes, pois seu trajeto mais curto que o NLR e ca mais distante da glndula tireoide, o que o torna menos exposto durante as tireoidectomias. Sua leso acarreta paralisia do msculo cricotireoideo (envolvido com a emisso de sons agudos principalmente em mulheres), mas no imobilidade das pregas vocais (ppvv), causando ligeira deteriorao na qualidade vocal6. O padro ouro para evitar a leso a identicao dos nervos durante a cirurgia7,8. Apesar do avano das tcnicas cirrgicas das ltimas dcadas o risco de leso do NLR diminuiu, mas no desapareceu9,10.
Procedimento e Tecnologia
Vrias tcnicas tm sido descritas na literatura para localizao do NLR e do nervo larngeo superior (NLS). A maioria destes mtodos depende da monitorizao contnua mecnica ou da atividade eltrica da musculatura da laringe por meio de eletromiograa (EMG). Basmajian e Stecko11, em 1962, foram os primeiros a descrever a possibilidade de utilizao de eletrodos transcutneos locados nas ppvv para monitorizao. O monitoramento eletrosiolgico do nervo no intraoperatrio inclui o uso de tubos endotraqueais especialmente projetados, eletrodos descartveis colocados na cnula endotraqueal padro para detectar a atividade da musculatura intrnseca da laringe (eletrodos de superfcie da laringe) ou
144
eletrodos de agulha inseridos na membrana cricotireoidea at o msculo vocal durante a cirurgia. Emprega-se a anestesia geral sem bloqueadores neuromusculares ou com o uso de um bloqueador neuromuscular de curta durao para a entubao orotraqueal. Durante o procedimento evitado o uso de bloqueadores neuromusculares, pois podem interferir no monitoramento do nervo. Os sistemas com eletrodos no tubo endotraqueal so os mais utilizados. A cnula endotraqueal com eletrodos incorporados na sua parede tem esses eletrodos expostos por 30 mm ao nvel de contato com a glote, que permite monitoramento de superfcie do traado eletromiogrco contnuo e evocado dos msculos tireoaritenoideos direito e esquerdo durante a cirurgia. Os eletrodos de registro controle e terra podem ser posicionados nos ombros do paciente.
Fonte: Randolf GW12(2011)
Os eletrodos so conectados ao dispositivo de neuromonitorizao, que registra grcos na tela do monitor e pode ou no emitir um som para alertar quando um instrumento cirrgico chega perto de um dos NLRs. Uma sonda estimuladora pode ser usada para conrmar a localizao do nervo. A estimulao eltrica pode ser realizada diretamente no nervo larngeo ou no nervo vago.
145
Basic monitoring equipment setup. ET = endotracheal tube; REC = recording electrodes; GND = ground electrodes; EMG = electromyography.
Fonte: Randolf GW12(2011)
A laringoscopia ps-operatria usada para avaliar a mobilidade da prega vocal. A funo do nervo pode ser avaliada com estudo eletromiogrco dos msculos intrnsecos da laringe (eletromiograa largea).
OBJETIVO
Identicar a melhor evidncia disponvel na atualidade, relacionada ao uso da Monitorizao Intraoperatria dos Nervos Larngeos em pacientes que devero ser submetidos tireoidectomia, avaliando seu impacto em desfechos clnicos.
MATERIAL E MTODO
Dvida Clnica

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Pacientes com indicao de tireoidectomia podem se

beneciar da monitorizao intraoperatria dos nervos larngeos?
A dvida clnica estruturada por meio dos componentes do P.I.C.O. (P (Paciente); I (Interveno); C (Comparao); O (Outcome)).

PubMed-Medline Busca 1: ((thyroid AND surgery) OR thyroidectomy) AND nerve AND monitor* Busca 2: ((thyroid AND surgery) OR thyroidectomy) AND Monitoring, Intraoperative AND Vocal Cord Paralysis EMBASE thyroid/exp AND surgery/exp OR thyroidectomy/exp AND nerve/exp AND monitor* AND [embase]/lim COCHRANE thyroid AND surgery) OR thyroidectomy) AND Monitoring, Intraoperative
Nmero de Trabalhos
Secundria
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Segundo o desenho de estudo S foram includos os trabalhos com desenho de Ensaio Clnico Controlado Randomizado; Foram definidos como Ensaios Clnicos Controlados Randomizados aqueles cujo escore JADAD13 foi maior ou igual a trs (3); No foi utilizado o erro tipo II na seleo dos estudos, para no produzir uma limitao ainda maior. Segundo os componentes do P.I.C.O. Paciente Pacientes com indicao de tireoidectomia por patologia benigna ou maligna Interveno Tireoidectomia com Monitorizao Intraoperatria dos Nervos larngeos (MION), por meio da atividade eltrica da musculatura da laringe por meio de eletromiograa (EMG) Comparao Tireoidectomia pela tcnica cirrgica convencional, com a preservao do nervo realizada pela identicao anatmica. Outcome (Desfecho) Desfechos clnicos Segundo o idioma S foram includos trabalhos disponveis na lngua portuguesa, inglesa ou espanhola. Segundo a publicao Somente os trabalhos cujos textos completos estavam disponveis foram considerados para avaliao crtica.

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Todos os trabalhos recuperados nas bases de informao primria e secundria foram avaliados; Nas bases primrias, aps a primeira avaliao crtica, foram selecionados: PubMed-Medline (24), EMBASE (zero)
e Cochrane (zero); Na busca manual no foram selecionados trabalhos.

Os trabalhos considerados para sua leitura em texto completo foram avaliados criticamente segundo os critrios de incluso e excluso, por Desenho de estudo, PICO, lngua e disponibilidade do texto completo; De 3 trabalhos considerados para avaliao crtica, nenhum foi excludo por indisponibilidade de texto completo; Foram includos na avaliao trabalhos do perodo entre 1983 e 2012; Quando, aps a aplicao dos critrios de incluso e excluso, a evidncia selecionada na busca, era denida como Ensaio Clnico Controlado Randomizado (ECR), e submetida a um Check-list apropriado de avaliao crtica (Tabela 3); A avaliao crtica do ECR permite classific-lo segundo o escore JADAD, considerando os Ensaios JADAD < trs (3) como inconsistentes, e aqueles com escore trs (3), consistentes.
Roteiro de Avaliao Crtica de Ensaios Clnicos Controlados Randomizados (Check-list) Anlise Crtica da Evidncia Selecionada
Dados do estudo Referncia, Desenho de estudo, JADAD, fora da evidncia Seleo dos pacientes Critrios de incluso e excluso Clculo da amostra Diferenas estimadas, poder, nvel de signicncia, total de pacientes Pacientes Recrutados, randomizados, diferenas prognsticas
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Seguimento dos pacientes Tempo, perdas, migrao Anlise Inteno de tratamento, analisados interveno e controle Resultado Benefcio ou dano em dados absolutos Benefcio ou dano em mdia

Os resultados referentes situao clnica considerada sero expostos individualmente, por meio dos seguintes itens: questo clnica, nmero de trabalhos selecionados (segundo os critrios de incluso), motivos principais de excluso, e sntese da evidncia disponvel; As referncias relacionadas aos trabalhos includos e excludos estaro dispostas no item referncias bibliogrcas; Para resultados com evidncia disponvel sero definidos de maneira especca, sempre que possvel: a populao, a interveno, os desfechos, a presena ou ausncia de benefcio e/ou dano, e as controvrsias; Na ausncia de Ensaios Clnicos Randomizados consistentes selecionados, a sntese ser limitada impossibilidade de sustentar a indicao; No sero includos nos resultados, questes relacionadas a custo; Os desfechos considerados sero limitados eficcia e segurana das intervenes; Os resultados sero expostos preferencialmente em dados absolutos, risco absoluto, reduo do risco absoluto e nmero necessrio para tratar (NNT).
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RESULTADOS
Questo clnica
Qual a eficcia da Monitorizao Intraoperatria dos Nervos larngeos (MION), por meio da atividade eltrica da musculatura da laringe por meio de eletromiografia (EMG), em tireoidectomias quando comparada a tcnica cirrgica convencional, com a preservao do nervo realizada pela identificao anatmica. Evidncia Selecionada Sar S, Erbil Y, Smer A, Agcaoglu O, Bayraktar A, Issever H, Ozarmagan S. Evaluation of recurrent laryngeal nerve monitoring in thyroid surgery. Int J Surg 2010;8:474-8. Foram includos pacientes submetidos lobectomia ou tireoidectomia total com as seguintes indicaes cirrgicas: bcio multilobular, bcio multilobular txico, doena de Graves, adenoma txico, adenoma solitrio, carcinoma papilfero. Foram excludos reoperao e bcio retroesternal, considerados de alto risco. Anestesia geral. Interveno: Tireoidectomia pela tcnica cirrgica convencional, associada utilizao de eletromiograa intraoperatria no invasiva, por meio da utilizao cnula endotraqueal com eletrodos incorporados na sua parede (identicao do nervo larngeo recorrente [NLR] com MION) e estimulao por meio do nervo vago. Comparao: Tireoidectomia pela tcnica convencional, sendo a preservao do nervo realizada pela identicao anatmica (sem MION). Desfechos considerados: Paralisia transitra (< 12 meses) e paralisia permanente ( 12 meses) das pregas vocais (ppvv). Foi considerada paralisia a disfuno das ppvv e a disfonia clnica. Houve avaliao por meio da laringoscopia indireta. Resultados: No houve diferena no nmero de paralisia transitria (< 12 meses) ou persistente ( 12 meses) das pregas vocais. NNT = NS
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Evidncias Selecionadas Barczynski M, Konturek A, Cichon S. Randomized clinical trial of visualization versus neuromonitoring of recurrent laryngeal nerves during thyroidectomy. Br J Surg. 2009;96:240-6. Foram includos pacientes com indicao de tireoidectomia, incluindo aqueles com bcio retroesternal gigante (>300 g); sem cirurgia prvia de tireoide ou paratireoide; no portador de bcio mediastinal; com indicao cirrgica por bcio nodular atxico, carcinoma de tireoide, doena de Graves, bcio nodular txico ou tireoidites. Interveno: Tireoidectomia pela tcnica cirrgica convencional, associada utilizao de eletromiograa intraoperatria com eletrodo bipolar implantado no msculo vocal ipsilateral por meio do ligamento cricotireoideo (identicao do NLR com MION). O eletrodo neutro foi colocado no msculo esternocleidomastoideo e a estimulao foi feita por meio do nervo vago ou do NLR. Anestesia geral. Controle: Tireoidectomia pela tcnica convencional, sendo a preservao do nervo realizada pela identicao anatmica (sem MION). Desfechos considerados: Paralisia transitria (<12 meses) e permanente (12 meses) das pregas vocais. A paralisia foi avaliada com laringoscopia indireta. Resultados: Reduz a paralisia transitria das ppvv (< 12 meses) em pacientes de alto risco (cirurgia para cncer com limpeza ganglionar, tireotoxicose, bcio gigante ou retroesternal, tireoidites). NNT = 34; IC-95% = 19 a 157. No h diferena no nmero de paralisia transitria nos pacientes de baixo risco (bcio atxico sem extenso retroesternal). [NNT = NS]. No reduz a paralisia permanente (por mais de 12 meses) em pacientes de alto ou baixo risco (NNT = NS).
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DISCUSSO
Foram recuperados trs ECRs que avaliam a monitorizao intraoperatria do nervo larngeo recorrente, por meio da eletromiograa (EMG) da laringe em pacientes submetidos tireoidectomia. Um ECR cujo escore de JADAD13 foi menor que trs foi excudo14. O primeiro estudo avaliado15 no incluiu pacientes com reoperao e bcio retroesternal, considerados de alto risco, e utilizou eletrodos incorporados na cnula endotraqueal. No houve paralisia permanente das pegas vocais (ppvv) em nenhum dos grupos e a diferena no nmero de paralisia transitria (<12 meses) foi de 0.1% (NNT = NS). O pequeno valor amostral deste estudo acarretou um erro tipo II considervel. O segundo estudo avaliado16 inclui pacientes de baixo e alto risco de leso intraoperatria do nervo larngeo recorrente. Foi utilizado eletrodo bipolar implantado no msculo vocal ipsilateral por meio do ligamento cricotireoideo. Houve anlise dos subgrupos de alto e baixo risco. A anlise global (alto mais baixo risco) mostra uma reduo no nmero de paralisia transitria das ppvv (NNT = 53; IC-95% = 30 a 225), mas no reduz paralisia permanente (NNT = NS). Na anlise de subgrupos encontramos uma reduo de paralisia transitria das ppvv em pacientes de alto risco (NNT = 34; IC-95% = 19 a 157), porm no houve diferena no nmero de paralisia transitria neste subgrupo (NNT = NS). No subgrupo de baixo risco no houve diferena no nmero de paralisia transitria nem permanente (NNT = NS). A anlise de subgrupo neste estudo aumenta a possibilidade de associaes devidas ao acaso.

Existem riscos potenciais de leso dos nervos larngeos em tireoidectomias e o uso do monitoramento intraoperatrio do NLR no consenso. Esta Diretriz avaliou o seu uso no controle de injria do nervo larngeo recorrente avaliando ECRs.
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1.Monitorizao intraoperatria do NLR em pacientes de Alto Risco Sntese da Evidncia Disponvel Uso da MION em pacientes de alto risco Em pacientes que devero ser submetidos cirurgia para cncer com limpeza ganglionar, tireotoxicose, bcio gigante ou retroesternal e tireoidites (Alto Risco) existe evidncia limitada que suporta o uso da Monitorizao intraoperatria do NLR quando avaliamos o desfecho paralisia transitria das pregas vocais (< 12 meses). NNT = 34; IC-95% = 19 a 157. No existe evidncia que suporta o seu uso quando consideramos o desfecho paralisia permanente das pregas vocais ( 12 meses) em pacientes de alto risco. [NNT = NS]. 2.Monitorizao intraoperatria do NLR em pacientes de Baixo Risco Sntese da Evidncia Disponvel Uso da MION em pacientes de baixo risco No existe evidncia que suporta o uso da Monitorizao intraoperatria do NLR em pacientes considerados de baixo risco (bcio atxico sem extenso retroesternal). [NNT = NS]
REFERNCIAS
1. Jeannon JP, Orabi AA, Bruch GA, Abdalsalam HA, Simo R. Diagnosis of recurrent laryngeal nerve palsy after thyroidectomy: a systematic review. Int J Clin Pract 2009;63:624-9. 2. Randolph GW. Surgical anatomy of the recurrent laryngeal nerve. In: Randolph GW, ed. Surgery of the Thyroid and Parathyroid Glands. Philadelphia, PA: Elsevier Science; 2002:300-42. 3. Witt RL. Recurrent laryngeal nerve electrophysiologic monitoring in thyroid surgery: the standard of care? J Voice 2005;19:497-500. 4. Hisham AN, Lukman MR. Recurrent laryngeal nerve in thyroid surgery: a critical appraisal. ANZ J Surg 2002;72:887-9. 5. Kasemsuwaran L, Nubthuenetr SJ. Recurrent laryngeal nerve paresis: a complication of thyroidectomy. Otorhinolaryngology 1997;26:365-7. 6. Cernea CR, Ferraz AR, Nishio S, Dutra A Jr, Hojaij FC, dos Santos LR. Surgical anatomy of the external branch of the superior laryngeal nerve.
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Neuroestimulao Medular na Dor Crnica
NEUROESTIMULAO MEDULAR NA DOR CRNICA
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INTRODUO
Com base em achados eletrosiolgicos e em dados clnicos, Melzack e Wall1 em 1965, rmaram o princpio da interao sensorial, com a apresentao da teoria da comporta. Esta teoria prope que a estimulao das estruturas do Sistema Nervoso Perifrico (SNP) origina padres de impulsos que alcanam o Sistema Nervoso Central (SNC), onde a informao sofre a atuao de sistemas moduladores, antes que a percepo dolorosa seja evocada. A substncia gelatinosa do Corno Posterior da Medula Espinal (CPME) atua como elemento modulador dos impulsos aferentes, e os tratos dos funculos posteriores ativam estruturas enceflicas que, por meio de bras descendentes, projetam na medula espinal e interferem com a atividade do sistema segmentar. A dor ou outras sensaes evocadas resultam do balano entre as atividades dos aferentes primrios e a inibitria das vias segmentares e suprassegmentares. As clulas da substncia gelatinosa atuariam, portanto, como uma comporta, determinando a qualidade do estmulo que alcanar as clulas que originam os tratos de projeo suprassegmentares. Esta teoria preconiza a existncia de mecanismos de inibio regional, que permitem melhorar a discriminao dos estmulos e fornecer a base siolgica para correlacionar os aspectos psicolgicos, a ateno e as inuncias ambientais sobre o processamento da dor. As primeiras implantaes de eletrodos medulares, com nalidade analgsica, foram realizadas, em 1967, por Shealy e col., atravs de laminectomia. Inicialmente, os eletrodos uni ou bipolares eram implantados no espao subaracnideo. A seguir, no compartimento subdural e atualmente prefere-se coloc-los em situao epidural. Os eletrodos atuais so quadripolares e a tcnica mais empregada a do implante percutneo, por ser mais simples e segura. Os eletrodos so conectados a uma bateria (tipo gerador de um pacemaker), para obter um efeito analgsico mediante a estimulao elctrica dos cordes posteriores da medula em nveis estabelecidos e adequados, de acordo com os metmeros envolvidos e da parestesia referida pelo doente. Os mecanismos neurosiolgicos para o alvio da dor implicam alm da actividade neurosiolgica, elementos neuroqumicos que explicam a durao prolongada dos efeitos antilgicos (ex. modulao de
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neurotransmissores, actuao no sistema GABA, CGRP,...)2 A neuroestimulao medular destina-se a reduzir a desagradavel experincia sensorial da dor, bem como seus efeitos funcionais e comportamentais.
OBJETIVO
Identicar a melhor evidncia disponvel na atualidade, relacionada ao uso da Neuroestimulao Medular em pacientes com dor crnica, avaliando seu impacto em desfechos clnicos.
MATERIAL E MTODO
Dvida Clnica
Pacientes com dor crnica, que no responderam ao tratamento convencional farmacolgico ou no farmacolgico (sioterapia, acupuntura, neuroestimulao eltrica transcutnea, psicoterapia) podem se beneciar da Neuroestimulao Medular?
dvida clnica estruturada atravs dos componentes do P.I.C.O. (P (Paciente); I (Interveno); C (Comparao); O (Outcome)). Bases de Informao Cientfica Consultadas Primria: PubMed-Medline, EMBASE, Scielo-Lilacs Secundria: Biblioteca Cochrane
PubMed-Medline ((((Electric Stimulation Therapy) AND Spinal Cord) AND Pain))
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PubMed Clinical Queries (Therapy/Narrow[filter]) AND ((((Electric Stimulation Therapy) AND Spinal Cord) AND Pain)) EMBASE COCHRANE spinal cord and electric stimulation
PubMed-Medline EMBASE 1347/67(com ltro Cl.Queries) 249
Nmero de Trabalhos
Secundria
Biblioteca Cochrane
o
2 (Rev. Sistem.)
Tabela 1 N de trabalhos recuperados com as estratgias de busca utilizadas para cada base de informao cientca

Segundo o desenho de estudo S foram includos os trabalhos com desenho de Ensaio Clnico Controlado Randomizado; Foram definidos como Ensaios Clnicos Controlados Randomizados aqueles cujo escore JADAD3 foi maior ou igual a trs (3); No foi utilizado o erro tipo II a seleo dos estudos, para no produzir uma limitao ainda maior na seleo. Segundo os componentes do P.I.C.O. Paciente Pacientes com dor crnica que no respondeu ao tratamento convencional Interveno Neuroestimulao medular Comparao Terapia convencional Reoperao Neuroestimulao Medular inativa ou ausente
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Outcome (Desfecho) Desfechos clnicos.
Segundo o idioma S foram includos trabalhos disponveis na lngua portuguesa, inglesa ou espanhola. Segundo a publicao Somente os trabalhos cujos textos completos estavam disponveis foram considerados para avaliao crtica. Trabalhos Selecionados na Primeira Avaliao Todos os trabalhos recuperados nas bases de informao primria e secundria foram avaliados; Nas bases primrias, aps a primeira avaliao crtica, foram selecionados: PubMed-Medline (13), EMBASE (zero) e Cochrane (zero). A Tabela 2 expe o nmero de trabalhos avaliados por situao clnica; Na base secundria no foram selecionados trabalhos; Na busca manual no foram selecionados trabalhos; Indicao Clnica
Sndrome ps-laminectomia Sndrome dolorosa complexa regional tipo I Isquemia crnica crtica de membro Angina refratria
Nmero de Trabalhos
3 3 3 4
Total
13

Os trabalhos considerados para sua leitura em texto completo foram avaliados criticamente segundo os critrios de incluso e excluso, por Desenho de estudo, PICO, lngua e disponibilidade do texto completo. De 13 trabalhos considerados para avaliao crtica, nenhum foi excludo por indisponibilidade de texto
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completo. Foram includos na avaliao trabalhos do perodo entre 1993 e 2011. Quando, aps a aplicao dos critrios de incluso e excluso, a evidncia selecionada na busca, era denida como Ensaio Clnico Controlado Randomizado (ECR), e submetida a um Check-list apropriado de avaliao crtica (Tabela 3). A avaliao crtica do ECR permite classific-lo segundo o escore JADAD, considerando os Ensaios JADAD < trs (3) como inconsistentes, e aqueles com escore trs (3), consistentes.
Roteiro de Avaliao Crtica de Ensaios Clnicos Controlados Randomizados (Check-list) Anlise crtica da Evidncia selecionada
Dados do estudo Referncia, Desenho de estudo, JADAD, fora da evidncia Seleo dos pacientes Critrios de incluso e excluso Clculo da amostra Diferenas estimadas, poder, nvel de signicncia, total de pacientes Pacientes Recrutados, randomizados, diferenas prognsticas Seguimento dos pacientes Tempo, perdas, migrao Anlise Inteno de tratamento, analisados interveno e controle Resultado Benefcio ou dano em dados absolutos Benefcio ou dano em mdia
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Os resultados referentes s diferentes situaes clnicas consideradas sero expostos individualmente, atravs dos seguintes itens: questo clnica, nmero de trabalhos selecionados (segundo os critrios de incluso), motivos principais de excluso, e sntese da evidncia disponvel; As referncias relacionadas aos trabalhos includos e excludos estaro dispostas no item referncias bibliogrcas; Para resultados com evidncia disponvel sero definidos de maneira especca, sempre que possvel: a populao, a interveno, os desfechos, a presena ou ausncia de benefcio e/ou dano, e as controvrsias; Na ausncia de Ensaios Clnicos Randomizados consistentes selecionados, a sntese ser limitada impossibilidade de sustentar a indicao; No ser includo nos resultados, questes relacionadas a custo; Os desfechos considerados sero limitados eficcia e segurana das intervenes; Os resultados sero expostos preferencialmente em dados absolutos, risco absoluto, reduo do risco absoluto e nmero necessrio para tratar (NNT).
RESULTADOS
1. Neuroestimulao medular na dor neuroptica Questo clnica
Qual a eficcia da Estimulao da Medula Espinhal (EME) percutnea quando comparada ao tratamento convencional (medicamentoso ou no [fisioterapia,psicoterapia, acupuntura,..]), no tratamento da sndrome ps- laminectomia? Evidncias Selecionadas Kumar K, Taylor RS, Jacques L, Eldabe S, Meglio M, Molet J, Thomson S, OCallaghan J, Eisenberg E, Milbouw G, Buchser E, Fortini G, Richardson J,
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North RB. Spinal cord stimulation versus conventional medical management for neuropathic pain: a multicentre randomised controlled trial in patients with failed back surgery syndrome. Pain. 2007 Nov;132(1-2):179-88. Epub 2007 Sep 12.4 Alvio de pelo menos 50% da dor na perna (Escala Visual Analgica), em 6 meses Pacientes submetidos Estimulao da Medula Espinhal (EME) apresentaram alvio em pelo menos 50% da dor nas pernas (NNT=3), quando comparado ao tratamento convencional. Uso de opiide em 6 meses Pacientes submetidos EME no apresentaram diferena, com signicncia estatstica, em relao ao uso de opiides quando comparados com o tratamento convencional (NNT= NS). Capacidade funcional (Oswestry disability ndex) em 6 meses Pacientes submetidos EME apresentaram melhora (em mdia) na capacidade funcional avaliada pela Oswestry disability ndex, em comparao terapia convencional (p<0.001) Qualidade de vida relacionada sade (SF-36) em 6 meses Pacientes submetidos EME apresentaram benefcio (em mdia), com signicncia estatstica (p<0.05) na qualidade de vida mensurada pelo Short Form-36 (SF-36), em todos os domnios, exceto no desempenho fsico, comparando com a terapia convencional. NOTA:Aps 6 meses houve uma migrao de 73% dos pacientes do grupo controle (terapia convencional) para a interveno (EME) e 10% da interveno para o controle. Devido ao risco de vis na anlise de mais longo prazo optou-se por avaliar at 6 meses, excluindo-se outra publicao do mesmo estudo com anlise de 24 meses (Kumar et al., 20085).
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Questo Clnica
Qual a eficcia da EME percutnea mais tratamento convencional quando comparada com reoperao mais tratamento convencional no tratamento da sndrome ps-laminectomia? Evidncia Selecionada North RB, Kidd DH, Farrokhi F, Piantadosi SA. Spinal cord stimulation versus repeated lumbosacral spine surgery for chronic pain: a randomized, controlled trial. Neurosurgery. 2005;56(1):98-106; discussion 106-7.6 Alvio da dor (McGill Pain Questionnaire checklist) em 3 anos Pacientes submetidos EME apresentaram um alvio de 50% da dor quando comparados aos de reoperao. (NNT= 3, IC-95% = 2 a 14). Reduo no uso de opiide em 3 anos Pacientes submetidos EME apresentaram uma reduo no uso de opiide quando comparados aos de reoperao (NNT = 3, IC-95% = 2 a 15). Dor nas atividades dirias e funo neurolgica em 3 anos No houve diferenas entre EME e reoperao para a dor relacionada com as atividades dirias e ou funo neurolgica. Nota: Estes resultados devem ser avaliados com cautela, pois houve uma migrao de 54% do grupo reoperao para EME e de 21% da EME para reoperao aos 6 meses. No est disponvel dados para anlise aos 6 meses. A anlise foi por tratamento realizado.
Questo Clnica
Qual a eficcia da EME percutnea no tratamento da Sndrome Dolorosa Complexa Regional tipo I (SDCR- I)? Evidncias Selecionadas Kemler MA, Barendse GA, van Kleef M, de Vet HC, Rijks CP, Furne CA, van den Wildenberg FA. Spinal cord stimulation in patients with chronic reex sympathetic dystrophy. N Engl J Med. 2000 Aug 31;343(9):618-24.7 Kemler MA, De Vet HC, Barendse GA, Van Den Wildenberg FA, Van Kleef M. The effect of spinal cord stimulation in patients with chronic reex sympathetic dystrophy: two years follow-up of the randomized controlled trial. Ann Neurol. 2004 Jan;55(1):13-8.8 Kemler MA, de Vet HC, Barendse GA, van den Wildenberg FA, van Kleef M.
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Effect of spinal cord stimulation for chronic complex regional pain syndrome Type I: ve-year nal follow-up of patients in a randomized controlled trial. J Neurosurg. 2008 Feb;108(2):292-8.9 Este estudo avalia a eficcia da EME combinada com sioterapia comparando com sioterapia apenas no tratamento da SDCR- I aos 6, 24 e 60 meses. Desfechos considerados: reduo na intensidade da dor (VAS- 0 a 10cm), escore funcional (funo, fora, amplitude dos movimentos), mudana na qualidade de vida em relao sade (HRQoL). Anlise por Inteno de Tratamento. Reduo da dor A EME mais sioterapia reduziu mais a dor que a sioterapia isolada, em mdia, aos 6 meses (-2.4cm / 0.2cm, p < 0.001) e aos 2 anos (-2.1 / 0 cm, p = 0.001) mas no reduziu aos 5 anos (-1.7cm / -1.0cm, p = 0.25). Avaliao funcional No houve diferena entre EME mais sioterapia e sioterapia apenas com relao funo, fora e amplitude dos movimentos das mos e ps (p > 0.05), nas avaliaes de 6, 24 e 60 meses. Qualidade de vida relacionada sade No houve diferena na avaliao da mudana na qualidade de vida em relao sade (HRQoL) aos 6 meses (variao percentual na HRQoL: 6% na interveno [EME] e 3% no controle [sioterapia], p = 0.58), como tambm aos 2 anos (7% na EME e 12% na sioterapia, p = 0.41). Nota: Dos 36 pacientes selecionados para EME, 24 (67%) receberam o implante do dispositivo e os outros 12 (33%), que no responderam estimulao (parestesia cobrindo toda a rea da dor, reduo de 50% na VAS durante um perodo de 4 dias) foram analisados por ITT. O clculo amostral; considerando um poder de 90% para detectar uma diferena de 2.3cm na VAS entre os tratamentos, com um nvel de signicncia de 5%; indicava que seriam necessrios 34 pacientes no grupo para EME, conforme descrito no estudo.
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2. Neuroestimulao medular na dor por isquemia Questo clnica

Qual a eficcia da EME percutnea no tratamento da angina pctoris refratria? Evidncias Selecionadas Eme Versus Revascularizao Miocrdica Mannheimer C, Eliasson T, Augustinsson LE, Blomstrand C, Emanuelsson H, Larsson S, Norrsell H, Hjalmarsson A. Electrical stimulation versus coronary artery bypass surgery in severe angina pectoris: the ESBY study. Circulation. 1998 Mar 31;97(12):1157-63.10 Ekre O, Eliasson T, Norrsell H, Whrborg P, Mannheimer C; Electrical Stimulation versus Coronary Artery Bypass Surgery in Severe Angina Pectoris. Long-term effects of spinal cord stimulation and coronary artery bypass grafting on quality of life and survival in the ESBY study. Eur Heart J. 2002 Dec;23(24):1938-45.11 Neste estudo foram includos pacientes com angina refratria, risco cirrgico aumentado, sem bom prognstico para cirurgia de revascularizao miocrdica e com contra-indicao para angioplastia percutnea (alterao anatmica e outras) EME versus Cirurgia de Revascularizao Miocrdica (CRM) Avaliao de 6 meses Ataques anginosos No houve diferena na reduo, em mdia, do nmero de ataques anginosos por semana entre EME e CRM, (p = NS). Uso de droga antianginosa (nitrato) No houve diferena no consumo de nitrato de ao curta (dose/semana), em mdia, entre EME e CRM, (p = NS). A cirurgia de revascularizao miocrdica reduziu,em mdia, o consumo de nitrato de ao prolongada. (p <0.0001) Capacidade de exerccio A cirurgia de revascularizao miocrdica aumenta a capacidade para exerccio (p = 0.02). Qualidade de vida relacionada sade - (Nottingham Health Profile (NHP) e Quality of Life Questionnaire
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Angina Pectoris (QLQ-AP) No houve diferena na qualidade de vida entre EME e CRM. (Error bars: 1 SEM) EME versus Cirurgia de Revascularizao Miocrdica (CRM) Avaliao de 5 anos. Qualidade de vida relacionada sade - (Nottingham Health Profile (NHP) e Quality of Life Questionnaire Angina Pectoris (QLQ-AP). No houve diferena na qualidade de vida entre EME e CRM. (Error bars: 1 SEM) Sobrevida No houve diferena na sobrevida (Kaplan-Meier) entre EME e CRM
Evidncia Selecionada Eme (Ativa) Versus Eme (Inativa) Hautvast RW, DeJongste MJ, Staal MJ, van Gilst WH, Lie KI. Spinal cord stimulation in chronic intractable angina pectoris: a randomized, controlled efcacy study. Am Heart J. 1998 Dec;136(6):1114-20.12 Foram includos pacientes com angina refratria, sem condies de angioplastia percutnea ou cirurgia de revascularizao miocrdica, analisados em 6 semanas. Reduo da dor No reduz a dor, em mdia, avaliada pela VAS (0-10cm) [1,1cm X 0,2cm. p=0.29 Frequncia de ataques anginosos (por dia) Reduz, em mdia, a freqncia de ataques anginosos (2.3 X 3.2, p = 0.01) Consumo de nitrato (%) Reduz o consumo de nitrato (- 48% X 27%, p = 0.03) Capacidade para exerccio (durao em segundos) Melhora, em mdia, a capacidade para exerccio (533 X 427, p = 0.03) Qualidade de vida - (Linear Analogue Self Assessment [LASA] scale) No houve diferena, em mdia, na qualidade de vida. (p =0.10) Nota: Amostra pequena (13 na EME e 12 no controle [EME inativo]). Erro Tipo II considervel
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Evidncia Selecionada Eme Versus Sem Eme de Jongste MJ, Hautvast RW, Hillege HL, Lie KI. Efcacy of spinal cord stimulation as adjuvant therapy for intractable angina pectoris: a prospective, randomized clinical study. Working Group on Neurocardiology. J Am Coll Cardiol.1994 Jun;23(7):1592-7.13 Foram includos pacientes com angina refratria para os quais a cirurgia de revascularizao miocrdica foi considerada inadequada ou sem bom prognstico, avaliados em 8 semanas. Frequncia De Ataques Anginosos (Por Semana) Reduz, em mdia, a freqncia de ataques anginosos (9.0 x 13.6 , p<0.05) em at 8 semanas. Consumo de nitrato (mdia semanal) Reduz, em mdia, o consumo de nitrato (1.6 x 8.5, p,0.05) em at 8 semanas. Capacidade para exerccio (durao em segundos) Melhora, em mdia, a capacidade para exerccio (Teste Ergomtrico) [durao de exerccio em segundos : 827 x 694, p,0.002] at 8 semanas. Qualidade de vida - (HRQoL score da atividade diria incluindo a social) Melhora a qualidade de vida, p<0.05 at semanas. Nota: O pequeno valor amostral deste estudo (EME=8 e sem EME=9) acarreta um Erro Tipo II considervel. O tempo de seguimento muito pequeno (8 semanas). Evidncia Selecionada Eme Versus Revascularizao Miocrdica Percutanea A Laser McNab D, Khan SN, Sharples LD, Ryan JY, Freeman C, Caine N, Tait S, Hardy I,Schoeld PM. An open label, single-centre, randomized trial of spinal cord stimulation vs. percutaneous myocardial laser revascularization in patients with refractory angina pectoris: the SPiRiT trial. Eur Heart J. 2006 May;27(9):1048-53. Epub 2006 Mar 22.14 Pacientes com angina refratria e isquemia miocrdica reversvel, porm inadequada para revascularizao convencional, analisados em 3 e 12 meses. Capacidade para exerccio (durao em minutos) No melhora, em mdia, a capacidade para exerccio em 3 e 12 meses (p > 0.05 para as duas medidas)
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Qualidade de vida em relao sade - (HRQoL) No houve diferena, em mdia, na qualidade de vida. (p>0.05)
Questo clnica Qual a eficcia da EME percutnea no tratamento da Isquemia Crtica de Membro (ICM)?
Evidncia Selecionada Eme + Analgsico Oral Versus Analgsico Oral Jivegrd LE, Augustinsson LE, Holm J, Risberg B, Ortenwall P. Effects of spinal cord stimulation (SCS) in patients with inoperable severe lower limb ischaemia: a prospective randomised controlled study. Eur J Vasc Endovasc Surg.1995 May;9(4):421-5.15 Pacientes diabticos, com isquemia crnica grave aterosclertica de membros inferiores, com durao superior a 2 semanas; com dor de repouso e/ou ulcerao, nos quais houve impossibilidade ou falha da revascularizao por uxo ruim. Anlise aos 18 meses. Dor (VAS) No foi possvel avaliar a dor aos 18 meses devido perda de 80% no grupo controle, para este desfecho. Amputao A EME no reduziu o nmero de amputaes at 18 meses (NNT = NS). Salvamento de membros (revascularizao da extremidade isqumica) No melhorou o salvamento de membro (NNT = NS) at 18 meses Evidncia Selecionada Eme + Prostaglandina E1 Versus Prostaglandina E1 Claeys LG, Horsch S. Transcutaneous oxygen pressure as predictive parameter for ulcer healing in endstage vascular patients treated with spinal cord stimulation. Int Angiol. 1996 Dec;15(4):344-9.16 Pacientes com doena arterial aterosclertica perifrica oclusiva em estgio avanado (IV de Fontaine [lcera ou gangrena]); nem todos diabticos; com
170
impossibilidade de revascularizao e dor de repouso severa apesar de medicao analgsica. Anlise em 12 meses. Amputao (menores e maiores) A EME com o uso associado de Prostaglandina E1(endovenosa) comparado com prostaglandina E1 apenas, no reduziu o nmero de amputaes (menores e maiores) at 12 meses. NNT = NS Evidncia Selecionada Eme + Cuidados Mdicos Versus Cuidados Mdicos Klomp HM, Spincemaille GH, Steyerberg EW, Habbema JD, van Urk H. Spinal-cord stimulation in critical limb ischaemia: a randomised trial. ESES Study Group. Lancet. 1999 Mar 27;353(9158):1040-4.17 Spincemaille GH, Klomp HM, Steyerberg EW, Habbema JD. Pain and quality of life in patients with critical limb ischaemia: results of a randomized controlled multicentre study on the effect of spinal cord stimulation. ESES study group. Eur J Pain. 2000;4(2):173-84.18 Cuidados mdicos incluem: analgsicos, drogas antitrombticas, drogas vasoativas, tratamento local da lcera e antibiticos, se necessrio. Pacientes com isquemia crnica grave aterosclertica de membros inferiores, com dor de repouso e/ou ulcerao, nos quais houve impossibilidade de revascularizao. Anlise de 2 anos. Dor (VAS, McGill Pain Questionnaire, pain-rating index) No houve diferena na avaliao da dor (p>0.05) Mortalidade No reduz a mortalidade at 2 anos. (NNT=NS) Amputao (maior) No reduz o nmero de amputaes at 2 anos. (NNT=NS) Salvamento de membro No houve diferena no salvamento de membro at 2 anos. Kaplan-Maier; (HR = 1.09, IC95%: 0.59 2.03). Qualidade de vida (Nottingham Health Profile [NHP] and EuroQol) No houve diferena na qualidade de vida (p>0.05)
171
DISCUSSO
A neuroestimulao medular tem sido usada h aproximadamente 30 anos. Com base em indicaes para Neuro estimulao Medular bem estabelecidas, que apontam melhor resultado teraputico, esta Diretriz avaliou o seu uso no tratamento da dor neuroptica (Sndrome ps-laminectomia [SPL], Sndrome Dolorosa Complexa Regional Tipo I [SCR-I]) e da dor por isquemia (Isquemia Crtica de Membro [ICM], Angina Refratria [AR]20. Foi realizada leitura crtica de cada um dos estudos para busca de vieses que pudessem comprometer a validade interna dos estudos. Na ausncia de vieses graves que invalidassem os estudos, esses foram includos na reviso e seus eventuais vieses e limitaes descritos individualmente (Nota em nal de cada avaliao). Vieses importantes encontrados durante anlise crtica dos estudos includos nesta Diretriz da neuroestimulao medular correspondem a: Pequeno valor amostral na maioria dos trabalhos perfazendo erro tipo II considervel; Risco de vis na anlise a longo prazo devido migrao que variou de 54% a 73% aos 6 meses. Foram includos somente estudos que avaliaram pelo menos um desfecho clnico ou clinicamente relevante (por exemplo: dor, capacidade funcional, qualidade de vida, amputao, salvamento de membro). Quando existia mais de uma publicao do mesmo estudo foi avaliado apenas aquele cujo desfecho clnico era considerado relevante. No houve anlise de subgrupo, a qual aumenta a possibilidade de associaes ao acaso. Como acontece com qualquer tcnica de neuromodulao, resultados teraputicos da Neuroestimulao Medular podem variar ao longo do tempo conforme a tecnologia modicada.
172

A dor crnica pode afetar pessoas de todas as idades, embora, em geral, sua prevalncia aumenta com a idade. As estimativas da prevalncia desta condio depende da denio especca de dor crnica. A estimulao da medula espinal deve ser uma opo de tratamento apenas aps uma avaliao por uma equipe multidisciplinar com experincia em avaliao da dor crnica.
1.Neuroestimulao medular no tratamento da dor de origem neuroptica

Foram de includos pacientes que no apresentaram melhora da dor em pelo menos 50% na VAS e que no responderam ao tratamento convencional (medicamentoso ou no [sioterapia,psicoterapia, acupuntura,..]) por um perodo mnimo de 6 meses. 1.1Sndrome ps-laminectomia H evidncia de benefcio estimado do uso de EME em comparao com a reoperao, atravs da reduo da dor (pelo menos 50% na VAS), [NNT=3]; melhora na capacidade funcional e na qualidade de vida relacionada sade (p<0.05) em at 6 meses. (Fora 2B) 1.2. Sndrome Dolorosa Complexa Regional tipo I Em pacientes com Sndrome Dolorosa Complexa Regional tipo I o uso da EME mais sioterapia comparada com apenas tratamento sioterpico, reduz a dor pelo score VAS (escala analgica visual), [p<0.001], porm no melhora a avaliao funcional (funo, fora e amplitude dos movimentos) e a qualidade de vida relacionada sade (p>0.05), at 2 anos.
Sntese da Evidncia Disponvel Uso da Neuroestimulao Medular na Dor Neuroptica

Em pacientes que no apresentam melhora da dor em pelo menos 50% no score VAS (escala analgica visual) e que no respondem ao tratamento convencional (medicamentoso ou no [sioterapia, psicoterapia, acupuntura,..]), por um perodo mnimo de 6 meses, existe evidncia que suporta o uso da Neuroestimulao Medular na Sndrome ps-laminectomia e na Sndrome Dolorosa Complexa Regional tipo I.
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2.Neuroestimulao medular no tratamento da dor por isquemia
2.1. Angina Refratria Em pacientes com angina refratria em que a cirurgia de revascularizao miocrdica foi considerada inadequada a EME comparada com a EME inativa ou sem EME, em at 8 semanas, houve reduo no numero de ataques anginosos e melhora na capacidade de exerccios. A avaliao da qualidade de vida inconclusiva pois um estudo mostra melhora e outro no. Devido ao pequeno valor amostral o erro tipo II dos dois estudos considervel. Em pacientes com angina refratria e isquemia miocrdica reversvel, porm inadequada para revascularizao convencional, a EME comparada com a revascularizao miocrdica a laser, em at 12 meses, a capacidade para exerccio e a qualidade de vida. Em pacientes com angina refratria; com risco cirrgico aumentado; sem bom prognstico para cirurgia de revascularizao miocrdica e com contraindicao para angioplastia percutnea (alterao anatmica e outras), a EME comparada com a cirurgia de revascularizao miocrdica, em at 6 meses, no reduziu ataques anginosos e o uso de nitratos; no melhorou a capacidade de exerccio e a qualidade de vida (p=NS para todos os desfechos resultados em mdia). Na anlise de 5 anos no houve melhora na qualidade de vida (p=NS) e sobrevida (Kaplan-Meier). 2.2. Isquemia Crnica Crtica de Membro Em pacientes diabticos, com isquemia crnica grave aterosclertica de membros inferiores, com durao superior a 2 semanas; com dor de repouso e/ou ulcerao, nos quais houve impossibilidade ou falha da revascularizao por uxo ruim, a EME mais analgsico oral comparado com apenas analgsico oral no reduziu u nmero de amputaes e no melhorou o salvamento de membro (NNT=NS) em at 18 meses. Em pacientes com doena arterial aterosclertica perifrica oclusiva em estgio avanado (IV de Fontaine [lcera ou gangrena]); nem todos diabticos; com impossibilidade de revascularizao e dor de repouso severa apesar de medicao analgsica, a EME mais prostaglandina E1 comparada com apenas prostaglandina endovenosa no reduziu o
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nmero de amputaes (menores e maiores) at 12 meses. Em pacientes com isquemia crnica grave aterosclertica de membros inferiores, com dor de repouso e/ou ulcerao, nos quais houve impossibilidade de revascularizao, a EME mais cuidados mdicos comparada apenas com cuidados mdicos (analgsicos, drogas antitrombticas, drogas vasoativas, tratamento local da lcera e antibiticos, se necessrio), no reduziu a dor (p>0.05); no reduziu a mortalidade e o nmero de amputaes (NNT=NS); no melhorou o salvamento de membro (HR = 1.09, IC95%: 0.59 2.03) e no melhorou a qualidade de vida (p>0.05) at 24 meses.
Sntese da Evidncia Disponvel Uso da Neuroestimulao Medular na Dor Isqumica

No existe evidncia que suporta o uso da Neuroestimulao Medular em pacientes com dor crnica de origem isqumica (angina refratria e isquemia crnica grave de membros inferiores com impossibilidade de revascularizao).
REFERNCIAS
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177
25. Lanza GA, Sestito A, Sgueglia GA, Infusino F, Papacci F, Visocchi M, Ierardi C, Meglio M, Bellocci F, Crea F. Effect of spinal cord stimulation on spontaneous and stress-induced angina and ischemia-like STsegment depression in patients with cardiac syndrome X. Eur Heart J. 2005 May;26(10):983-9. Epub 2005 Jan 9. 26. Sestito A, Lanza GA, Le Pera D, De Armas L, Sgueglia GA, Infusino F, Miliucci R, Tonali PA, Crea F, Valeriani M. Spinal cord stimulation normalizes abnormal cortical pain processing in patients with cardiac syndrome X. Pain. 2008 Sep 30;139(1):82-9. Epub 2008 Apr 28. 27. Ubbink DT, Vermeulen H. Spinal cord stimulation for non-reconstructable chronic critical leg ischaemia. Cochrane Database Syst Rev (2005) 3. CD004001. 28. Mailis-Gagnon A, Furlan AD, Sandoval JA, et al. Spinal cord stimulation for chronic pain. Cochrane Database Syst Rev (2004) 3. CD003783.
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Oxigenioterapia Hiperbrica
OXIGENIOTERAPIA HIPERBRICA
Diretrizes Clnicas na Sade Suplementar Associao Mdica Brasileira e Agncia Nacional de Sade Suplementar
179
INTRODUO
Indicaes Propostas
O uso de oxignio puro sob presso (OHB oxigenoterapia hiperbrica) tem sido indicado como tratamento adjuvante em pacientes que apresentam infeces, inamaes e isquemias. Entre as principais indicaes propostas esto: embolia gasosa, intoxicao pelo monxido de carbono, gangrena gasosa, Infeces pelo Clostridium, doena descompressiva, leso por esmagamento, lcera cutnea, leses de parede, leses musculares, leses sseas, anemia, hemorragia, abcesso cerebral, infeces bacterianas, osteomielite, leses actnicas, transplante de pele, cirurgia de reconstruo e queimaduras.
Mecanismo de Ao Estimado
Durante as sesses de OHB, o oxignio dissolvido no plasma pode atingir at 5 a 6 vol %, permitindo que todas as funes oxigenio-dependentes se expressem. Tais funes so: fagocitose, proliferao de broblastos, neovascularizao, etc. Assim, muito simplicadamente, a OHB pode ser entendida como um artifcio para que os tecidos momentaneamente em hipxia possam ser oxigenados. Considera-se que muitos outros efeitos como reduo de edemas, bloqueio de mediadores pr-inamatrios, reduo de radicais livres gerados pela isquemia/reperfuso, contribuem signicativamente para o resultado nal obtido com o tratamento.
Efeitos Adversos
Os efeitos adversos da Oxigenioterapia Hiperbrica esto relacionados variao da presso e/ou toxicidade do oxignio. A toxicidade do oxignio est relacionada dose oferecida e ao tempo de exposio ao tratamento hiperbrico. Os principais eventos adversos so: tosse seca, dor retrosternal, escarro hemoptoico, pneumotrax, edema pulmonar, parestesias, excitabilidade, convulso, barotrauma auditivo e alteraes visuais.
Trajetria Histrica
Nas fases iniciais da OHB, eram empregadas cmaras hiperbricas destinadas ao treinamento de mergulhadores, com adaptaes para uso mdico. Nos anos 80 foram desenvolvidas cmaras exclusivas para uso mdico, as chamadas monoplace ou monopaciente. So menores, relativamente portteis, e de operao muito menos complexa. Nelas pode180
se individualizar o tratamento quanto presso, tempo, ritmo de incremento e outras variveis. Tem adaptao para uso de assistncia ventilatria com respirador hiperbrico e permitem o emprego de medicaes intravenosas como sedativos e drogas vasoativas durante as sesses. O desenvolvimento das cmaras monopacientes foi o motivo do grande impulso da teraputica com OHB no mundo todo a partir daquela poca. Em 1992 foi instalada uma cmara monopaciente Sechrist 2500 no Hospital das Clnicas da USP. O servio cou ligado UTI do trauma do pronto socorro, e operado pelos mdicos intensivistas. Essa cmara foi a primeira cmara monoplace da Amrica Latina a ser instalada e funcionou durante dez anos ininterruptos.
Indicaes Clnicas em Avaliao nesta Diretriz

Queimaduras Avanos no tratamento das queimaduras, sobretudo no monitoramento de pacientes crticos, na ressucitao e antibiticos, melhoraram a sobrevida desses pacientes. Entretanto, persistem os desaos para a reduo da gravidade, aumento da preservao tecidual e da velocidade na recuperao. A queimadura uma injria complexa e dinmica caracterizada por uma zona central de necrose de coagulao, cercada por uma zona de estase e de hiperemia. H formao de microtrombos e agregao plaquetria, hemoconcentrao, agregao de hemcias e adeso de leuccitos parede dos vasos, com subsequente liberao de substncias vasoativas, o que resulta em edema, perda de lquido intravascular, hipovolemia, hipotenso e reduo da perfuso tecidual, perpetuando e agravando a necrose. A proposta da utilizao da oxigenioterapia hiperbrica nesses pacientes de ao microscpica, preservando a microcirculao nos tecidos parcialmente lesados, reduzindo a extenso da injria e o edema, acelerando o processo de cicatrizao, reduzindo o tempo de hospitalizao e os custos 6 1. Injria ps Radioterapia A Radioterapia um tratamento no operatrio, podendo ser adjuvante s cirurgias, e comumente utilizado em diferentes neoplasias. Nas ltimas dcadas seu desenvolvimento aumentou sua eccia e segurana. Entretanto, efeitos adversos continuam complicando seu uso, sendo que estes podem ser agudos ou tardios. A toxicidade actnica pode ser auto
181
limitada respondendo apenas interrupo da radioterapia, mas tambm pode produzir eventos srios que se mantm e progridem ao longo do tempo, mesmo na ausncia da radioterapia, acometendo at 15 % dos pacientes. Essas injrias costumam ser dose e frao dependentes, podendo estar ainda relacionadas s condies do paciente, e costumam ser refratrias a um grande nmero de opes teraputicas (como debridamento e antibioticoterapia), sendo causa de necrose tecidual, osteoradionecrose, fraturas, dor intratvel, brose com limitao funcional, infeco secundria, reduo na qualidade de vida e aumento na mortalidade. O uso da Oxigenioterapia Hiperbrica tem sido proposto para a preveno dessas leses (concomitante ou aps a radioterapia) ou no tratamento das necroses (sobretudo tardias) associadas. Apesar da Oxigenioterapia Hiperbrica aumentar a tenso de oxignio tecidual, o que potencialmente trataria a necrose, existe a preocupao de que o oxignio reative clulas neoplsicas dormentes, levando a recorrncia da neoplasia 32-54.
lcera de Membros Inferiores (MMII) em pacientes diabticos

A Diabetes melitus uma doena que cursa com neuropatia e doena vascular perifrica, as quais so a causa primria das lceras de p. A lcera de p por sua vez uma das principais causas de hospitalizao desses pacientes. Usualmente infectam, podendo evoluir para gangrena (classicao de Wagner)25. O impacto dessa complicao no Sistema de Sade e nos pacientes individuais imenso, e apesar do tratamento convencional dispensado, ainda persiste uma alta incidncia de amputaes. Atualmente o tratamento convencional consiste em debridamento, curativos e antibiticos sistmicos, o que na maioria dos casos leva cicatrizao da lcera em perodos variveis de tempo. Outra opo de tratamento proposta para os casos resistentes ao tratamento convencional das lceras de membro inferior em pacientes diabticos a Oxigenioterapia Hiperbrica76.
OBJETIVO
Identicar a melhor evidncia disponvel na atualidade, relacionada ao uso da Oxigenioterapia Hiperbrica, a m de auxiliar na tomada de deciso quanto indicao em pacientes com quadro clnico das Queimaduras, da Injria ps Radioterapia e das lceras de MMII no Diabetes.
182
MATERIAL E MTODO
A obteno da evidncia a ser utilizada para sustentar o uso clnico da Oxigenioterapia Hiperbrica seguiu os passos de: elaborao da questo clnica, estruturao da pergunta, busca da evidncia, avaliao crtica e seleo da evidncia.
Dvida Clnica
Os pacientes* submetidos oxigenioterapia hiperbrica tm melhor evoluo clnica do que aqueles submetidos somente ao tratamento convencional?

Injria ps radioterapia, Queimados e lcera de Membros Inferiores no Diabetes
A dvida clnica estruturada atravs dos componentes do P.I.C.O. (P (Paciente); I (Interveno); C (Comparao); O (Outcome)). P aciente* I Oxigenioterapia Hiperbrica associada ao tratamento convencional C Tratamento convencional O Evoluo Clnica

PubMed-Medline Hyperbaric Oxygenation AND (foot diseases OR foot ulcers OR diabetes OR diabetes mellitus OR burn* radiotherapy OR radiation injuries OR radiation sickness) AND ((clinical[Title/Abstract] AND trial[Title/ Abstract]) OR clinical trials[MeSH Terms] OR clinical trial[Publication Type] OR random*[Title/ Abstract] OR random
183
allocation[MeSH Terms] OR therapeutic use[MeSH Subheading]) EMBASE hyperbaric AND oxygenation/exp AND [randomized controlled trial]/lim AND [humans]/lim AND [embase]/lim Scielo Hyperbaric Oxygenation Biblioteca Cochrane Hyperbaric Oxygenation Busca Manual http://archive.rubicon-foundation.org/ . Acesso aos arquivos: Journal of Hyperbaric Medicine, Diving and Hyperbaric Medicine Journal, Undersea and Hyperbaric Medicine Journal
PubMed-Medline EMBASE Scielo 780 7 164
Nmero de Trabalhos
Secundria
Busca Manual
Journal of Hyperbaric Medicine, Diving and Hyperbaric Medicine Journal, Undersea and Hyperbaric Medicine Journal 4646

Segundo o desenho de estudo S foram includos os trabalhos com desenho de Ensaio Clnico Controlado Randomizado; Foram definidos como Ensaios Clnicos Controlados Randomizados aqueles cujo escore JADAD17 foi maior ou
184
igual a trs (3); No foi utilizado o erro tipo II a seleo dos estudos, para no produzir uma limitao ainda maior na seleo.
Segundo os componentes do P.I.C.O. Paciente S foi considerada a evidncia na qual o paciente, nas diversas situaes clnicas testadas, submetido ao tratamento pressurizado de oxigenioterapia. Interveno Cmaras mono place ou multiple place; Pressurizao acima de 1,5 ATA; Oxignio a 100%; Associao a formas de tratamento contemporneas. Comparao Cmaras mono place ou multiple place; Pressurizao semelhante Interveno ou inferior a 1,5 ATA Oxignio semelhante Interveno ou menor do que 10% ou AR ambiente; Formas de tratamento contemporneas. Outcome (Desfecho) Desfechos clnicos. Segundo o idioma S foram includos trabalhos disponveis na lngua portuguesa, inglesa ou espanhola. Segundo a publicao Somente os trabalhos cujos textos completos estavam disponveis foram considerados para avaliao crtica.

Todos os trabalhos recuperados nas bases de informao primria e secundria foram avaliados; Nas bases primrias, aps a primeira avaliao crtica, foram selecionados: PubMed-Medline (71), EMBASE (02) e Scielo (nenhum). A Tabela 2 expe o nmero de trabalhos avaliados por situao clnica;
185
Na base secundria foram selecionados 3 trabalhos; Na busca manual no foram selecionados trabalhos; Os motivos de incluso e excluso dos trabalhos esto dispostos no relatrio individual de cada indicao clnica avaliada; Estudos fisiolgicos j foram excludos na primeira avaliao (23).
Indicao Clnica
Injria ps radioterapia Queimados lcera de Membros Inferiores no Diabetes
Nmero de Trabalhos
49 06 21
Total
76

Os trabalhos considerados para sua leitura em texto completo foram avaliados criticamente segundo os critrios de incluso e excluso, por Desenho de estudo, PICO, lngua e disponibilidade do texto completo. De 75 trabalhos considerados para avaliao crtica, nenhum foi excludo por indisponibilidade de texto completo. Os demais motivos de excluso esto explicitados em cada relatrio da evidncia disponvel de acordo com a situao clnica avaliada. Foram includos na avaliao trabalhos do perodo entre 1966 e 2011. Quando, aps a aplicao dos critrios de incluso e excluso, a evidncia selecionada na busca, era denida como Ensaio Clnico Controlado Randomizado (ECR), esta era submetida a um Check-list apropriado de avaliao crtica (Tabela 3). A avaliao crtica do ECR permite classific-lo segundo o escore JADAD, considerando os Ensaios JADAD < trs (3) como inconsistentes, e aqueles com escore trs (3),
186
consistentes.
Roteiro de Avaliao Crtica de Ensaios Clnicos Controlados Randomizados (Check-list)

Anlise crtica da Evidncia selecionada
Dados do estudo Referncia, Desenho de estudo, JADAD, fora da evidncia Seleo dos pacientes Critrios de incluso e excluso Randomizao Descrio e alocao vendada Protocolo de tratamento Interveno, controle e cegamento Desfechos considerados Principal, secundrio, instrumento de medida do desfecho de interesse
Desfechos NEI NEC RAI %
Clculo da amostra Diferenas estimadas, poder, nvel de signicncia, total de pacientes Pacientes Recrutados, randomizados, diferenas prognsticas Seguimento dos pacientes Tempo, perdas, migrao Anlise Inteno de tratamento, analisados interveno e controle Resultado Benefcio ou dano em dados absolutos Benefcio ou dano em mdia
RAC % RRA/ARA % IC NNT/NNH
Benefcio ou Dano - Dados Absolutos
NEI: nmero de eventos na interveno; NEC: nmero de eventos no controle RAI: risco absoluto na interveno; RAC: risco absoluto no controle; ARA: aumento do risco absoluto; IC: intervalo de conana de 95%; NNH: nmero necessrio para tratar para produzir um dano; NNT: nmero necessrio para tratar
Benefcio ou Dano - Em Mdia

Desfecho Hbo Sham Diferena P
Sntese da Evidncia
Em pacientes A interveno Em comparao ao Reduz ou aumenta o risco
Tabela 3 - Instrumento utilizado para avaliar criticamente os Ensaios Clnicos Randomizados.
187

Os resultados referentes s diferentes situaes clnicas consideradas (Injria ps radioterapia, Queimados e lcera de Membros Inferiores no Diabetes) sero expostos individualmente, atravs dos seguintes itens: questo clnica, nmero de trabalhos selecionados (segundo os critrios de incluso), motivos principais de excluso, e sntese da evidncia disponvel; As referncias relacionadas aos trabalhos includos e excludos estaro dispostas no item referncias bibliogrcas; Para resultados com evidncia disponvel sero denidos de maneira especca, sempre que possvel: a populao, a interveno, os desfechos, a presena ou ausncia de benefcio e/ou dano, e as controvrsias; Na ausncia de Ensaios Clnicos Randomizados consistentes selecionados, a sntese ser limitada impossibilidade de sustentar a indicao; No ser includo nos resultados, questes relacionadas a custo; Os desfechos considerados sero limitados eficcia e segurana das intervenes.
RESULTADOS
As evidncias recuperadas relacionadas ao tema (P.I.C.O.) esto dispostas na Tabela 4. Foram submetidas ento ao check list de avaliao crtica a m de evidenciarem ou no a utilidade da Oxigenioterapia Hiperbrica nas situaes clnicas alvo desta DUT, sendo seus resultados expostos, quando consistentes, objetivamente a seguir. Os motivos de excluso das evidncias no consideradas tambm sero explicitados. E, em cada tema a Sntese da Evidncia ser a forma de expresso da aplicao clnica da tecnologia Oxigenioterapia Hiperbrica.
188
Sntese dos resultados da Avaliao Crtica e Seleo da Evidncia

Indicao Clnica
Injria ps radioterapia Queimados lcera de Membros Inferiores no Diabetes
Tabela 4 - Indicaes clnicas com Evidncia Cientca selecionada na 1 avaliao crtica
Nmero de Trabalhos
49 06 21
Total
76
Em Queimaduras Questo clnica

Qual a segurana e eficcia do uso da Cmara Hiperbrica em pacientes com queimadura, quando comparado ao tratamento convencional?
Resultados da Evidncia selecionada em Queimaduras

Nenhum dos estudos inicialmente selecionados pode ser includo como evidncia para responder questo, devido s limitaes metodolgicas (Tabela 5).
Evidncia selecionada em Queimaduras

Tipo de publicao
Ensaio Clnico Randomizado Reviso Sistemtica
Total
05
Includos Excludos Motivo excluso

03 10-12 0 01 01
8 9
JADAD < 3 Idioma Modelo experimental Critrios de seleo distintos
01
01 13
Tabela 5 Processo seletivo da Evidncia em Queimaduras a ser utilizada na Sntese
Sntese da evidncia de tratamento das Queimaduras

Por ausncia de evidncia consistente disponvel, no h como estimar se em pacientes com queimadura, a interveno de oxigenioterapia hiperbrica em comparao ao tratamento convencional, produz benefcio (eccia) ou dano (segurana).
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Na lcera de Membros Inferiores em pacientes diabticos Questo clnica

Qual o benefcio e risco da associao da Cmara Hiperbrica no tratamento de pacientes com lcera de MMII, quando comparado ao tratamento convencional? Foram avaliados 21 publicaes a princpio consideradas ECR ou Revises Sistemticas, e selecionadas para sustentar a Sntese da Evidncia 03 publicaes. Os motivos de excluso esto dispostos na Tabela 6.
Evidncia selecionada em lcera de MMII no Diabetes

Tipo de publicao Total Includos Excludos
09 Ensaio Clnico Randomizado
19,21, 22,24,25,27, 29, 30, 32
Motivo excluso
JADAD < 3 Protocolo Idioma Componentes distintos do P.I.C.O. Critrios de seleo distintos da DUT Reviso Narrativa
02 17, 34 17 03
14-16
01
23
02 26, 28
Reviso
04
03 20, 31, 33 01 18
Tabela 6 Processo seletivo da Evidncia em lcera de MMII no Diabetes a ser utilizada na Sntese.
Resultados da Evidncia selecionada em lcera de MMII no Diabetes

Em pacientes diabticos com lceras isqumicas de MMII, maiores do que 1cm e menores do que 10cm, h mais de 6 semanas, a aplicao de 30 sesses de cmara hiperbrica (100% oxignio, 2,4 ata, 90min, 1x/dia) leva a aumento na taxa de cicatrizao, em 62,5 % (Nmero Necessrio para Tratar - NNT = 2)14. Tambm, em pacientes diabticos com ao menos uma lcera profunda abaixo do tornozelo, graus 2 a 4 de Wagner5, sem infeco aguda, h mais de 3 meses, e tratados sem resposta por perodo superior a 2 meses, o uso de cmara hiperbrica, 5 dias por semana, por 8 semanas (2,5 atmosferas
190
(ATA) por 85min), aumenta a taxa de cicatrizao em 23% (NNT=4) em seguimento de 1 ano15. Alm disso, h diferena na resposta pr e ps tratamento em escore de sade mental (medido pelo questionrio de qualidade de vida SF 36) nos pacientes submetidos ao tratamento com a cmara hiperbrica em 1 ano de seguimento. A cicatrizao da lcera foi relatada com a melhora nos domnios de aspecto funcional (fsico, de vitalidade e social), sendo que nos pacientes que experimentaram a cicatrizao, a qualidade de vida relacionada sade fsica e emocional superior16.
Sntese da evidncia de Oxigenioterapia Hiperbrica em lcera de MMII

Em pacientes diabticos com lceras de MMII (graus 2 a 4 de Wagner) o uso de Oxigenioterapia Hiperbrica (30 a 40 sesses, 100% oxignio, 2,4 a 2,5 ATA, 85 a 90min, 1x/dia) aumenta cicatrizao variando o benefcio entre 23% (NNT = 4) e 62,5% (NNT = 2), e melhora a qualidade de vida relacionada sade fsica e emocional.
Na Injria ps Radioterapia
Foram avaliados 49 publicaes a princpio consideradas ECR ou Revises Sistemticas, e selecionadas para sustentar a Sntese da Evidncia 02 publicaes. Os motivos de excluso esto dispostos na Tabela 7.
Evidncia selecionada na Injria ps Radioterapia

Tipo de publicao Total Includos Excludos
16 36,40,41,50,53,
54,62,64,65,66,68,69, 73, 74, 80, 83
Motivo excluso
JADAD < 3
Ensaio Clnico Randomizado
2 43, 47
11 44,49,51,52,61,
70,76,77,78,81,82
Protocolo, Fase I ou Fase II Desenho distinto de ECR Idioma
9 39,45,46,55,63,67,
71,72,75
1 60
191
3 35, 37, 38 Reviso 0
Critrios de seleo distintos da DUT
7 42,49,56,57,58,59,79 Reviso Narrativa

Tabela 7 Processo seletivo da Evidncia na Injria ps Radioterapia a ser utilizada na Sntese.
Resultados da Evidncia selecionada na Injria ps Radioterapia

Pacientes com cncer de cabea e pescoo submetidos a radioterapia e com indicao de implante dentrio, a aplicao de 20 sees de 100% oxignio, 2,5 ATA por 80min antes do implante e 10 sees aps o implante, associado a antibitico prolaxia com cefradine 1,0g, 3x/dia, 2 semanas, em comparao com antibitico prolaxia com cefradine 1,0g, 3x/dia, 2 semanas, produz aumento no risco de dor e desconforto psicolgico84. Pacientes submetidos radioterapia com osteoradionecrose mandibular, sem melhora ao tratamento convencional, o uso de 30 sees de 100% oxignio, 2,4 ATA por 90min, 1x/dia (grupo a) e + 10 sees aps a cirurgia (grupo b), no aumenta a recuperao, e aumenta o risco de complicaes em 19,9% (Nmero Necessrio para produzir Dano - NNH 5)85.
Sntese da evidncia de Injria ps Radioterapia

Em pacientes com Neoplasia de cabea e pescoo e indicao de implante dentrio ou com osteoradionecrose mandibular o uso de Oxigenioterapia Hiperbrica concomitante ou ps injria (20 a 30 sees de 100% oxignio, 2,4 a 2,5 ATA por 80 a 90min, 1x/dia, aumenta o desconforto psicolgico e a dor, bem como o nmero de complicaes (NNH = 5).
DISCUSSO
Na dcada de 70 o uso clnico da Oxigenioterapia Hiperbrica j apresentava sinais de resultado positivo em inmeras sries de casos, como em pacientes diabticos, demonstrando reduo nas amputaes, em comparao com a teraputica tradicional. Por causa do aparente efeito na cicatrizao seu uso
192
foi ento preconizado e generalizado, em detrimento de uma sistemtica e apropriada comparao com as formas de tratamento convencional6. No entanto, se considerarmos que desde a dcada de 80 j existem Ensaios Clnicos Randomizados consistentes avaliando o uso da Oxigenioterapia Hiperbrica em diversas situaes clnicas; que tecnologias como a Cmara Hiperbrica podem ser estudadas em associao ao tratamento convencional; e, que o modelo de cegamento atravs do uso do grupo Sham ou Placebo facilmente aplicvel, no h motivo para que as suas indicaes no sejam sustentadas por Ensaios Clnicos Randomizados (ECR) consistentes. O conceito de consistncia dos ECR evidentemente inuencia a seleo da evidncia a ser considerada, podendo ser baseado em extremos como o erro tipo II (no considerado nesta DUT), ou em escores smplices como o JADAD7, composto pelos elementos fundamentais que obrigatoriamente devem estar presente nos Ensaios auto denominados de Randomizados. O escore pode ser considerado como uma forma arbitrria ou at simples demais de seleo da evidncia a ser considerada, mas na verdade trata-se de um mnimo de parmetro para reduzir alguns vieses, que constantemente assolam o valor dos estudos clnicos, induzindo ao uso indiscriminado de procedimentos, que na verdade no se sabe se produzem benefcio, dano ou so incuos. O nmero de ECR estudando o uso da Oxigenioterapia Hiperbrica com JADAD > 3 muito pequeno, e considerando as indicaes aqui estudadas, at ausente, como no caso das Queimaduras. As Revises Sistemticas chegam a descrev-los como includos, mas desconsideram seus resultados, e portanto perdem sua utilidade como informao cientca parametrizada. Quando excluimos grande quantidade de estudos de menor fora, produzimos um efeito restritivo grande, cujos resultados (estudos selecionados) podem produzir limitaes para sua aplicabilidade na prtica diria, mas ao mesmo tempo traduzem a fraqueza da evidncia disponvel ao longo de dcadas. Mas existem ainda outras barreiras que limitam a sustentabilidade das indicaes pela evidncia, como aquelas relacionadas populao, interveno e principalmente relativas ao desfecho. Por exemplo, os pacientes com lcera de MMII que se beneciam do uso da Oxigenioterapia
193
so excessivamente especcos, quando na verdade sabemos que a condio clnica p diabtico envolve uma variedade de manifestaes que no esto restritas a uma lcera de membro inferior. Em relao tambm ao detalhamento da aplicao de Oxignio, h pouca informao sobre o tratamento convencional associado ou precedido. Mas, muito mais importante a escolha dos desfechos a serem estudados, que geralmente se constituem em intermedirios ou secundrios, com mnima abordagem dos desfechos primrios ou clnicos, que importam. Nesta Diretriz de Tecnologia esto presentes muitas dessas barreiras em cada tema analisado, assim: nas Queimaduras e Injrias ps-radioterapia no h evidncia consistente disponvel, denindo segurana e eccia da OH com relao s formas de tratamento convencional. Mas, nos casos de lcera de membro inferior no Diabetes, apesar da seleo de trs ECR, desfechos fundamentais como amputao sequer so considerados. Outro aspecto importante a ausncia de relato de eventos adversos, que no fazem parte dos desfechos considerados pelos estudos. A sntese da evidncia, partindo da existncia de ECR com poder, no pode ser ampliada, considerando todas as sub-populaes, as opes de dose e fracionamento teraputico, todos os desfechos importantes, com tempo de seguimento longo, uma vez que os estudos disponveis tem visvel diculdade na seleo homognea, e ao mesmo tempo real, da populao a ser estudada. Este estudo criterioso permite que seja gerada uma Sntese Global da Evidncia referente s indicaes de Oxigenioterapia Hiperbrica no tratamento das Queimaduras, das Injrias ps Radioterapia e nas lceras de MMII, mas de maneira alguma permite que tenhamos uma idia, sequer aproximada, do real papel dessa tecnologia na prtica diria, devido insistente e visvel abordagem cientca supercial no estudo de sua aplicao nas indicaes estudadas nesta DUT.
194
SNTESE DA EVIDNCIA GLOBAL DE OXIGENIOTERAPIA HIPERBRICA

Queimaduras, lcera de MMII no Diabetes e Injria ps Radioterapia
Como benefcio, aumenta a cicatrizao nas lceras de MMII. Como dano, aumenta a dor e o stress psicolgico dos pacientes com determinadas neoplasias. E no permite estimar o efeito no tratamento dos pacientes com queimadura.
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202
Papel Diagnstico e ou Prognstico do Oncogene HER-2
PAPEL DIAGNSTICO E OU PROGNSTICO DO ONCOGENE HER-2
203
INTRODUO
Os oncogenes so sequncias de DNA que expressam protenas controladoras da proliferao, diferenciao e morte celular. Eles so verses somaticamente mutadas de genes normais ou proto-oncogenes, e codicam protenas que governam passos cruciais no crescimento, diferenciao e morte celular programada. As caractersticas neoplsicas e metastticas adquiridas pela clula tumoral associam-se ocorrncia de alteraes genticas e epigenticas que afetam genes envolvidos nos processos de proliferao celular, apoptose, reparo de DNA, angiognese e adeso celular. Os proto-oncogenes podem ser transformados em oncogenes por diferentes mecanismos que incluem mutaes de ponto, leses em pores cromossmicas, amplicaes gnicas e rearranjos, sendo que tais alteraes levam a uma perda ou ganho de funo da protena codicada pela sequncia alterada e consequente transformao maligna. Desta maneira, os genes afetados, assim como as alteraes genticas e epigenticas relacionadas, podem ser utilizados na prtica clnica como marcadores moleculares da doena 1. O proto-oncogene HER-2, tambm denominado HER-2/neu ou c-erbB-2 (Human epidermal growth factor receptor 2 homlogo humano do oncogene neu, obtido a partir de clulas de neuroblastoma de rato), esta localizado no lcus 21 do brao curto do cromossomo 17 (17q21) e codica uma glicoprotena transmembrana (receptor) de 185-KDa (protena HER-2), que compartilha signicante homologia com o receptor do fator de crescimento epidrmico (EGFR) 2,3. Assim como EGFR, o HER-2 pertence a uma familia de receptores de membrana com atividade tirosino-quinase intracelular em sua poro carboxi-terminal (enzima que cataliza a fosforilao de resduos de tirosina em protenas), sendo o segundo membro (por apresentar elevado grau de similaridade) de quatro receptores de fator de crescimento: HER-1 (EGFR ou c-erbB-1); HER-2 (HER-2/neu ou c-erbB-2); HER-3 (c-erbB-3) e HER-4 (c-erbB-4) 4. Estes receptores, expressos normalmente em epitelios de varios orgaos, encontram-se localizados na membrana celular e sao constituidos por um dominio extracelular de ligao a fatores de crescimento, um dominio
204
transmembranar lipofilico e um dominio intracelular, com atividade tirosinoquinase (com exceo do HER-3). Aps a ligao do fator de crescimento poro externa do receptor, ocorre a dimerizao do mesmo, ou seja, acoplamento com outro receptor, igual ou diferente da mesma famlia, com posterior ativao da poro intracelular, com atividade tirosino-quinase, que confere o seu papel na regulao do crescimento e desenvolvimento celulares, atraves de vias de sinalizao, que podem resultar em apoptose, proliferao ou diferenciao celular. A amplicao do gene leva a expresso aumentada na membrana celular da protena HER-2, proporcionando clula neoplsica um maior grau de malignidade, com maior taxa de proliferao celular. Amplamente estudado no carcinoma de mama, o oncogene HER-2 tambm se encontra superexpresso em outros tumores como adenocarcinoma do trato gastrointestinal, carcinoma de ovrio, glioblastoma multiforme e carcinoma de pulmo, tendo, portanto, impacto na denio do prognstico bem como elaborao do esquema teraputico. H uma variedade de mtodos disponveis para a avaliao da expresso do HER-2/neu, podendo ser divididos em mtodos que pesquisam a amplicao do gene e mtodos que investigam a hiperexpresso da protena. Dentre os primeiro, temos a hibridizao uorescente in situ (FISH), a hibridizao cromognica in situ (CISH), hibridizao in situ pela prata (SISH) e a reao em cadeia da polimerase (PCR). J, dentre os mtodos que investigam a hiperexpresso da protena HER-2/neu temos o Western blotting, enzima imunoensaio (ELISA) e a imunoistoqumica (IHC). Existem ainda mtodos que investigam a hiperexpresso do HER-2 RNA como o Northern blotting e a reao em cadeia da polimerase reversa (RT-PCR).
OBJETIVO
O objetivo desta avaliao fornecer evidncia do papel prognstico do oncogene HER-2, sobretudo nas neoplasias de mama, colon reto e cncer gstrico.
205
MATERIAL E MTODO
A obteno da evidncia a ser utilizada para sustentar o uso clnico do oncogene HER-2 seguiu os passos de: elaborao da questo clnica, estruturao da pergunta, busca da evidncia, avaliao crtica e seleo da evidncia.
Dvida Clnica
Os pacientes* submetidos ao estudo do oncogene HER-2 tm melhor prognstico?

Cncer de mama, cncer colon retal, cncer gstrico
A dvida clnica estruturada atravs dos componentes do P.I.C.O. (P (Paciente); I (Interveno); C (Comparao); O (Outcome)). P Paciente* I Identicao do oncogene HER-2 C Identicao do oncogene HER-2 O Prognstico

Primrias: PubMed-Medline e EMBASE
Pubmed/Medline P: (Breast neoplasm OR Colorectal Neoplasms OR Colorectal Cancer OR Colorectal Tumor OR Colorectal Cancers OR Stomach Neoplasms OR Gastric Neoplasm OR Gastric Cancers OR Gastric Cancer OR Cancer of Stomach) AND I: (Genes, erbB-2 OR HER-2 Gene OR Receptor, erbB- 2 OR c-erbB-2 Proto-Oncogenes OR c-erbB-2 Protein OR
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erbB-2 Receptor Protein-Tyrosine Kinase OR HER-2 Proto-Oncogene Protein OR Proto-Oncogene Protein, erbB-2 OR Oncogene Protein HER-2 OR VEGFR-2 OR Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2) AND O: Prognosis/Narrow[lter] EMBASE P: (breast cancer/mj OR colorectal cancer/de OR stomach cancer/de) AND I: epidermal growth factor receptor 2/de OR epidermal growth factor receptor 2/mj
Trabalhos recuperados (11/01/2012)

Nmero de Trabalhos

Avaliaram-se os ttulos e resumos obtidos com a estratgia de busca nas bases de informao, separando-se os trabalhos com potencial relevncia. Segundo o desenho de estudo Relatos de caso, revises narrativas, trabalhos com apresentao de resultados preliminares e estudos considerando o diagnstico foram excludos da avaliao. Revises sistemticas e metaanlises foram utilizadas com o princpio bsico de recuperao de referncias que porventura haviam sido perdidas em primeiro momento a partir da estratgia de busca inicial. Foram includos os trabalhos com desenho de coorte ou ensaios clnicos randomizados com anlise de fatores prognsticos (sobrevida livre de doena e /ou sobrevida global bem como recorrncias). Dentre os ensaios clnicos randomizados, s foram considerados os estudos que analisavam o
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prognstico dos pacientes tratados e que expressavam ou no o oncogene HER-2. No foram considerados estudos randomizados que incluam apenas pacientes que expressavam o HER-2 ou trabalhos cujo centro de avaliao era o esquema teraputico em vigncia; Foram denidos como estudo coorte aqueles com seguimento dos pacientes, mesmo histrico, e anlise de desfechos prognsticos. Segundo os componentes do P.I.C.O. Paciente Pacientes adultos com cncer de mama (independente do estdio clnico ou comprometimento linfonodal), cncer de colon reto e cncer gstrico, tratados cirurgicamente ou em tratamento com quimioterapia e/ ou radioterapia e/ou agentes biolgicos. Interveno Identificao do oncogene HER-2. Comparao Outcome (Desfecho) Prognstico. Segundo o idioma S foram includos estudos disponveis na lngua portuguesa, inglesa ou espanhola. Segundo a publicao Somente os trabalhos cujos textos completos estavam disponveis foram considerados para avaliao crtica.

Aps submeter a estratgia de busca s bases de informao primria (PubMed-Medline e EMBASE), a avaliao dos ttulos e resumos possibilitou a seleo de 94 estudos. Na busca manual no foram selecionados trabalhos.
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Evidncia Selecionada na Avaliao Crtica e Exposio dos Resultados

Os trabalhos considerados para sua leitura em texto completo foram avaliados criticamente segundo os critrios de incluso e excluso, por desenho de estudo, P.I.C.O., lngua e disponibilidade do texto completo. Os resultados referentes situao clnica considerada (cncer colon retal, cncer de mama e cncer gstrico) sero expostos individualmente, atravs dos seguintes itens: questo clnica, nmero de trabalhos selecionados (segundo os critrios de incluso), descrio dos estudos e resultados e sntese da evidncia disponvel; As referncias relacionadas aos trabalhos includos e excludos estaro dispostas na Tabela 3 e no item referncias bibliogrcas; Sempre que possvel, os resultados deniro de maneira especca: a populao, a interveno e os desfechos; No ser includo nos resultados, questes relacionadas a custo.

Evidncia Includa Desenho do Estudo Populao Selecionada Marcador Biolgico e Material de Obteno Tempo Seguimento Desfechos Considerados: Sobrevida, Sobrevida Livre de Doena, Recorrncia, Expresso Dos Resultados: Porcentagem, Risco, Odds, Hazard Ratio
RESULTADOS
Questo clnica
Os pacientes portadores de cncer de mama, cncer colon retal ou cncer gstrico submetidos ao estudo do oncogene HER-2, podem se beneciar em relao ao prognstico?
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Evidncia selecionada em HER-2 no cncer de mama, colon retal e cncer gstrico.

Tipo de publicao
Estudos coorte e/ ou ensaios clnicos randomizados
Total
Includos
Cncer de mama 5-27
Excludos
28-76 82-85 92-98
94
Cncer colon reto 77-81 Cncer gstrico 86-91
Tabela 3 Processo seletivo da evidncia em HER-2 no cncer a ser utilizada na sntese.
Os principais motivos de excluso dos trabalhos foram: estudos que incluam anlise nica e exclusiva de pacientes HER-2 positivo; considerao de outros desfechos que no sobrevida livre de doena ou sobrevida global; avaliao quantitativa do HER-2 no correlacionando aos fatores prognsticos considerados (sobrevida livre de doena e sobrevida global); anlise de desfechos considerados intermedirios correlacionando expresso/amplicao do oncogene HER-2 ao grau tumoral, metstase linfonodal, metstase cerebral, positividade para receptores de estrognio e/ou progesterona e grau histopatolgico do tumor.
Resultados da evidncia selecionada em HER-2 no cncer de mama.

Dos estudos inicialmente selecionados (72 trabalhos), 23 foram includos para sustentar a sntese da evidncia referente ao uso do oncogene HER-2 como fator prognstico no cncer de mama 5-27. Os trabalhos includos e excludos esto relacionados na Tabela 3. 1. Moon YW, et al. J Cancer Res Clin Oncol (2011) 137:11231130 5. Desenho: coorte retrospectivo (1994 a 2004). Populao: pacientes portadoras de carcinoma ductal ou lobular, receptor de estrognio positivo (RE+), submetidas a mastectomia parcial (n=223); mastectomia total (n=11) e mastectomia radical modicada (n=585). Total de pacientes 819. (informaes disponveis sobre status do HER-2) Marcador: mutao no oncogene HER-2 em material histopatolgico identicado atravs da imunoistoqumica (IHC 3+). (20% HER-2 positivo). Desfecho: avaliar a signicncia clnica do status HER-2 positivo para cncer de mama (RE+) tratados cirurgicamente e submetidos ao tamoxifeno adjuvante.
210
Tempo Seguimento Mdio = 77,2 meses Resultado A superexpresso do oncogene HER-2 em pacientes que no expressam receptor de progesterona negativo (RP-) apresentou-se como fator de pobre prognstico ao se analisar a sobrevida livre de recorrncia nos cinco anos aps a cirurgia (HR=2,32 comparado com RP+/HER-2 negativo (p=0,005). 2. Amar S, et al. The Oncologist 2010;15:10431049 6. Desenho: coorte retrospectivo (2001 a 2005). Populao: cncer de mama (carcinoma ductal invasivo como subtipo prevalente) 1,0 cm, linfonodo negativo (n=421). Marcador: HER-2 positivo identicado atravs da imunoistoqumica (IHC 3+). (6,7% HER-2 positivo). Desfecho: avaliar signicncia clnica (recorrncia) do status HER-2 positivo para cncer de mama (1,0 cm). Tempo Seguimento Mdio = 33,8 meses Resultado Durante o seguimento, houve recorrncia do tumor em nove pacientes: quatro recorrncias nos pacientes HER-2 negativo (4/357); duas recorrncias no HER-2 positivo (2/28) e trs recorrncias nos tumores triplo negativos (RE, RP e HER-2 negativos) (3/28) (1,1% (IC95%: 0,3% a 2,8%); 7,1% (IC95%: 0,9% a 23,5%) e 10,7% (IC95%: 2,3% a 28,2%) respectivamente). 3. Purdie CA, et al. British Journal of Cancer (2010) 103, 475 481 7. Desenho: coorte retrospectivo (2000 a 2003) Populao: cncer de mama invasivo tratados cirurgicamente (n=776). Pacientes com RE + foram submetidos a endocrinoterapia com tamoxifeno. Marcador: HER-2 positivo identicado atravs da imunoistoqumica (IHC 2+ ou 3+) e FISH em material histopatolgico. (13,3% HER-2 positivo) Desfecho: avaliar signicncia clnica (sobrevida global) do status HER-2 positivo para cncer de mama (nos 776 pacientes submetidos a cirurgia). Tempo Seguimento Mdio = 6,02 anos Resultado O status HER-2 positivo esteve associado piora na sobrevida global (cinco anos): 78,8% versus 88,2% para HER-2 positivo e negativo respectivamente com p=0,0046.
211
4. Wang SL, et al. Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 80, No. 4, pp. 10951101, 2011 8.
Desenho: coorte retrospectivo (2000 a 2004). Populao: mulheres portadoras de cncer de mama invasivo com linfonodo positivo, submetidas mastectomia e com informaes disponveis sobre status do RE, RP e HER-2 (n=835; 91,5% submetidas quimioterapia; 20,9% T12N1 e 80,5% T34 ou N23). Marcador: HER-2 positivo identicado atravs da imunoistoqumica (IHC 3+). (30,7% HER-2 positivo). Desfecho: avaliar signicncia clnica do status HER-2, RE e RP na sobrevida livre de recorrncia locorregional (LRFS); sobrevida livre de metstase a distncia (DMFS); sobrevida livre de doena (DFS) e sobrevida global (OS). Tempo Seguimento Mdio = 47 meses
Resultado
Observa-se que pacientes portadores de tumor triplo negativo (RE, RP e HER-2 negativos) ou status HER-2 positivo (TN; RE-/HER-2+ ou RE+/HER-2+) apresentam piora na sobrevida livre de recorrncia locorregional em comparao aos tumores HER-2 negativos/RE+ (86,5% versus 93,6%, p=0,002). Pacientes portadores de tumor triplo negativo (TN) ou RE-/HER-2+ apresentam tambm piora na DMFS (69,1% versus 78,5%, p=0,000); DFS (66,6% versus 75,6%, p=0,000) e OS (71,4% versus 84,2%, p=0,000) em detrimento aos tumores RE+/HER-2+ ou RE+/HER-2 negativo.
5. Albert JM, et al. Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 77, No. 5, pp. 12961302, 2010 9. Desenho: coorte retrospectivo (1997 a 2002) Populao: mulheres portadoras de cncer de mama (1,0 cm) T1a,bN0 submetidas a tratamento denitivo (mastectomia ou cirurgia conservadora da mama) com informaes disponveis sobre status do RE, RP e HER-2 (n=756). Marcador: HER-2 positivo identicado atravs da imunoistoqumica (IHC 3+). (10% HER-2 positivo). Desfecho: avaliar signicncia clnica do status HER-2, RE e RP na recorrncia locorregional (mama, parede torcica ou linfonodos ipsilaterais). Tempo Seguimento Mdio = 6 anos Resultado A recorrncia locorregional em oito anos, estimada por meio da curva de Kaplan-Meier, demonstrou-se maior em pacientes portadores de tumor RE negativo (10,6% versus 4,2%, p=0,016); RP negativo (9,0% versus 4,2%, p=0,009) ou HER-2 positivo (17,5% versus 3,9%, p=0,009).
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6. Choi YH, et al. Annals of Oncology 20: 13371343, 2009 10. Desenho: coorte retrospectivo (1993 a 1998) Populao: mulheres portadoras de cncer de mama invasivo (331 casos de carcinoma ductal invasivo) com linfonodo negativo submetidas a tratamento cirrgico (n=359). Marcador: HER-2 positivo identicado atravs da imunoistoqumica (IHC 3+). (23,1% HER-2 positivo). Desfecho: avaliar signicncia clnica do status HER-2 na sobrevida livre de doena (DFS) e sobrevida global (OS). Tempo Seguimento Mdio = 95 meses Resultado A sobrevida livre de doena em 10 anos, estimada por meio da curva de Kaplan-Meier, para pacientes HER-2 negativo foi de 81,2% em detrimento a 61,8% para pacientes HER-2 positivo (p=0,000); a sobrevida global estimada em 10 anos foi de 85,7% e 63,9%, respectivamente (p=0,000). 7. Gianni L, et al. Lancet 2010; 375: 37784 11. Desenho: Ensaio clnico randomizado multicntrico open-label mais coorte observacional paralela (2002 a 2005). Populao: pacientes portadoras de cncer de mama localmente avanado (T3N1 ou T4, ou qualquer T mais N2 ou N3, ou qualquer T mais envolvimento de linfonodos supraclaviculares ipsilateral), HER-2 positivo submetidas a terapia com trastuzumab neoadjuvante associada a quimioterapia, seguida por trastuzumab adjuvante ou submetidas a quimioterapia neoadjuvante apenas. Coorte observacional paralela foi includa, com mulheres HER-2 negativas recebendo o mesmo esquema quimioterpico daquelas pacientes HER-2 positivas, mas sem o trastuzumab (n=334). Marcador: HER-2 positivo identicado atravs da imunoistoqumica (IHC 3+). Desfecho: avaliar signicncia clnica do status HER-2 na sobrevida livre de doena (DFS) e sobrevida global (OS). Tempo Seguimento Mdio = 3,2 anos Resultado Aps perodo de seguimento de 3,2 anos, 87 eventos primrios (recorrncia ou progresso locorregional, a distncia ou contralateral), foram reportados em pacientes HER-2 positivos, sendo 35 nos pacientes HER-2 negativos. Sobrevida livre de eventos em trs anos para pacientes tratadas e no tratadas com trastuzumab foi 71% (IC95%: 61 a 78) e 56% (IC95%: 46 a 65)
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respectivamente. Sobrevida livre de eventos em 3,2 anos para pacientes HER-2 negativo foi de 67% (IC95%: 56 a 75) e sobrevida global 86% (IC95%: 77 a 92). 8. Dawood S, et al. J Clin Oncol 28:92-98. 2009 12. Desenho: coorte retrospectivo (1993 a 1998) Populao: mulheres portadoras de cncer de mama metasttico com status HER-2 conhecido (n=2091). Marcador: HER-2 positivo identicado atravs da imunoistoqumica (IHC 3+). Desfecho: avaliar signicncia clnica do status HER-2 na sobrevida global (OS) Tempo Seguimento Mdio = 16,9 meses Resultado A estimativa de sobrevida global em um ano para pacientes com doena HER-2 negativo; HER-2 positivo e tratadas com trastuzumab; e HER-2 positivo no tratadas com trastuzumab foi, respectivamente, 75,1% (IC95%: 72,9 a 77,2); 86,6% (IC95%: 80,8 a 90,8) e 70,2% (IC95%: 60,3 a 78,1), sendo a diferena signicativa entre os trs grupos (p=0,028). 9. Curigliano G, et al. J Clin Oncol. 2009;27(34):5693-9 13. Desenho: coorte retrospectivo (1999 a 2006) Populao: mulheres portadoras de cncer de mama pT1a-b, pN0, M0, submetidas a tratamento cirrgico (n=2130). Paralelamente, coorte foi selecionada utilizando como variveis status dos receptores (RE e RP), idade e tempo de cirurgia. Marcador: HER-2 positivo identicado atravs da imunoistoqumica (IHC 3+), RE e RP. (7% HER-2 positivo) Desfecho: avaliar signicncia clnica do status HER-2 na sobrevida livre de doena (DFS) e sobrevida global (OS) Tempo Seguimento Mdio = 4,6 anos Resultado: Nas pacientes com RE e RP positivos, a taxa de sobrevida livre de doena (DFS) em cinco anos para aquelas HER-2 negativas foi de 99% (IC95%: 96 a 100) e 92% (IC95%: 86 a 99) para pacientes HER-2 positivas. Para pacientes com RE e RP negativos, a DFS em cinco anos foi de 92% (IC95%: 84 a 100) e 91% (IC95%: 84 a 99) para HER-2 negativo e positivo, respectivamente. Utilizando-se da anlise de dano proporcional de COX para pacientes RE e RP positivos, observou-se pior prognstico para pacientes com HER-2 positivo (HR=5,2 com IC95%: 1 a 25,9).
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10. Tovey SM, et al. British Journal of Cancer (2009) 100, 680 683 14. Desenho: coorte retrospectivo (1980 a 2002) Populao: mulheres portadoras de cncer de mama com linfonodo negativo e status HER-2 conhecido (n=1352). Marcador: HER-2 positivo identicado atravs da imunoistoqumica (IHC 3+). (61% HER-2 positivo). Desfecho: avaliar signicncia clnica do status HER-2 na sobrevida global (OS). Tempo Seguimento Mdio = 6,5 anos Resultado: Pacientes HER-2 positivo apresentaram, ao se analisar taxas de sobrevida em cinco anos, maior chance de recorrncia sob terapia com tamoxifeno comparado a pacientes HER-2 negativo (68% versus 96%, respectivamente com p<0,001). 11. Choi YH, et al. Annals of Oncology 20: 13371343, 2009 15. Desenho: coorte retrospectivo (1993 a 1998) Populao: pacientes portadoras de cncer de mama invasivo (carcinoma ductal invasivo na sua maioria) com linfonodo negativo submetidas a tratamento cirrgico (mastectomia radical modicada ou cirurgia conservadora da mama) (n=359). Aps a cirurgia, 49% receberam algum esquema quimioterpico adjuvante. Marcador: HER-2 positivo identicado atravs da imunoistoqumica (IHC 3+). Desfecho: Avaliar parmetros clinicopatolgicos superexpresso do HER2 e avaliar signicncia clnica do status HER-2 na sobrevida global (OS) e na sobrevida livre de doena (DFS) Tempo Seguimento Mdio = 95 meses Resultado: A relao entre expresso do HER-2 e status de receptor hormonal (RE e RP) foi signicativa, sendo que os tumores de mama HER-2 positivos demonstraram maior negatividade para os receptores de estrognio e progesterona em comparao aos tumores HER-2 negativos (p=0,001). O grau histolgico demonstrou ser maior para os tumores HER-2 positivos em detrimento aos HER-2 negativos (p=0,018). A estimativa em 10 anos realizada por meio da curva de Kaplan-Meier para pacientes HER-2 positivo e negativos para os receptores hormonais (RE e RP) demonstrou piora signicativa nos valores de sobrevida livre de doena (DFS) e sobrevida global (OS) em detrimento aos pacientes HER-2 negativo (81,2% versus 61,8%, p=0,000 e 85,7% versus 63,9%, p=0,000, respectivamente).
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12. Chia S, et al. J Clin Oncol 26:5697-5704, 2008 16. Desenho: coorte retrospectivo (1986 a 1992) Populao: pacientes portadoras de cncer de mama invasivo com linfonodo negativo (n=2026). 70% das pacientes no receberam qualquer tratamento adjuvante. Marcador: HER-2 positivo identicado atravs da imunoistoqumica (IHC 3+) ou que apresentaram amplicao atravs do FISH. (10,2% HER-2 positivo) Desfecho: Avaliar signicncia clnica do status HER-2 na sobrevida livre de recorrncia (RFS) e sobrevida livre de recorrncia a distncia (DRFS). Tempo Seguimento Mdio = 12,4 anos Resultado: A taxa de sobrevida livre de recorrncia em 10 anos para tumores HER2 positivo e negativo foi, respectivamente, 65,9% e 75,5% (p=0,01). Da mesma forma, a sobrevida livre de recorrncia a distncia foi 71,2% e 81,8%, respectivamente (p=0,004). 13. Beeghly-Fadiel A, et al. Oncology Reports 19: 1347-1354, 2008 17. Desenho: coorte retrospectivo Populao: pacientes portadoras de cncer de mama (n=1459), sendo que destas apenas para 313 pacientes o status HER-2 era conhecido. Marcador: HER-2 positivo identicado atravs da amplicao por FISH ou CISH (hibridizao cromognica in situ). (26,8% HER-2 positivo pelo CISH e 41,7% pelo FISH) Desfecho: Avaliar signicncia clnica do status HER-2 na sobrevida em cinco anos. Tempo Seguimento Mdio = 6,6 anos Resultado: A amplicao do HER-2 esteve associado a elevado risco de morte, sendo a sobrevida em cinco anos, estimada por meio da curva de Kaplan-Meier, de 86,6% versus 78% para HER-2 positivo e negativo, respectivamente (HR=1,6 com IC95%: 1,0 a 2,6). Observa-se persistncia deste elevado risco de morte mesmo aps ajuste para idade, estdio da doena, status menopausal, quimioterapia, radioterapia e uso de tamoxifeno. 14. Dawood S, et al. Cancer. 2008;112(9):1905-11 18. Desenho: coorte retrospectivo Populao: pacientes portadoras de cncer de mama inamatrio no metasttico, estdio clnico III (T4d, qualquer N, M0), cujo status HER-2 era
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conhecido, tratadas com regime quimioterpico baseado em antraciclina, submetidas a cirurgia e radioterapia adjuvante (n=179). Pacientes submetidas ao tratamento com trastuzumab foram excludas da avaliao Marcador: HER-2 positivo identicado atravs da imunoistoqumica (IHC 3+) ou que apresentaram amplicao atravs do FISH. (38% HER-2 positivo) Desfecho: Avaliar signicncia clnica do status HER-2 na sobrevida livre de recorrncia (RFS) e sobrevida global (OS). Tempo Seguimento Mdio = 35 meses Resultado: No foi observada diferena signicativa tanto para sobrevida livre de recorrncia quanto para sobrevida global, de acordo com o status HER2 (RFS em cinco anos para HER-2 positivo e negativo de 36,5% versus 38,8 (p=0,75) e sobrevida global de 57,8% versus 49,8% (p=0,24), respectivamente). 15. Kyndi M, et al. J Clin Oncol 26:1419-1426, 2008 19. Desenho: ensaio clnico randomizado Populao: pacientes portadoras de cncer de mama de alto risco (linfonodo positivo e/ou tamanho do tumor >5,0cm e/ou invaso para pele ou fscia peitoral), submetidas a mastectomia total e disseco axilar parcial (n=1078). Marcador: HER-2 positivo identicado atravs da imunoistoqumica (IHC 3+) ou que apresentaram amplicao atravs do FISH. (22% HER-2 positivo). Desfecho: avaliar signicncia clnica do status HER-2, RE e RP na sobrevida global (OS) Tempo Seguimento Mdio = 17 anos Resultado: Tumores triplo negativos (RE, RP e HER-2 negativos) ou tumores RE e RP negativos, HER-2 positivos estiveram signicativamente associados a impacto negativo na sobrevida global (p=0,02 e p<0,001, respectivamente). 16. Wulng P, et al. Clin Cancer Res. 2006;12(6):1715-20 20. Desenho: coorte retrospectivo Populao: pacientes portadoras de cncer de mama primrio diagnosticado entre 1995 e 1996, submetidas a mastectomia radical modicada ou cirurgia conservadora da mama (n=42). Marcador: HER-2 positivo identicado atravs da imunoistoqumica (IHC
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3+) ou que apresentaram amplicao atravs do FISH. (11,1% HER-2 positivo) Desfecho: avaliar signicncia clnica do status HER-2, RE e RP na sobrevida livre de doena (DFS) e sobrevida global (OS). Tempo Seguimento Mdio = 95 meses Resultado: Tumores HER-2 positivo estiveram associados a reduo signicativa na sobrevida livre de doena (p<0,005) e sobrevida global (p<0,05). 17. Bianchi S, et al. J Cell Physiol. 2006;206(3):702-8 21. Desenho: coorte retrospectivo Populao: pacientes portadoras de cncer de mama invasivo sem evidncia de metstase a distncia, (pT2 (47,6%), pN negativo (59,3%)),submetidas a tratamento cirrgico unilateral (n=145) Marcador: receptor ErbB identicado atravs da imunoistoqumica. (44,8% ErbB-2 positivo) Desfecho: avaliar signicncia clnica do status ErbB na anlise de sobrevida global (OS). Tempo Seguimento Mdio = 15 anos Resultado: A anlise de sobrevida demonstrou que apenas a expresso do ErbB-2 esteve associada a reduo na sobrevida global (p=0,05). 18. Tsutsui S, et al. J Surg Oncol 2002;79(4):216-23 22. Desenho: coorte retrospectivo Populao: pacientes portadoras de cncer de mama invasivo sem evidncia de metstase a distncia, submetidas a mastectomia ou tratamento conservador da mama (n=698). Foram mantidas sob terapia hormonal adjuvante (tamoxifeno, goserelina ou acetato de medroxiprogesterona) e/ ou quimioterapia. Marcador: c-erbB-2 identicado atravs da imunoistoqumica. (17,2% ErbB-2 positivo) Desfecho: avaliar signicncia clnica do status c-erbB-2 na anlise de sobrevida livre de doena (DFS) e sobrevida global (OS). Tempo Seguimento Mdio = 54 meses Resultado: Pacientes com expresso positiva para o c-erbB-2 apresentaram piora signicativa tanto na DFS (p<0,0001) quanto para a OS (p<0,0001), em detrimento s pacientes c-erbB-2 negativas.
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19. Jukkola A, et al. Eur J Cancer. 2001;37(3):347-54 23. Desenho: coorte retrospectivo Populao: pacientes portadoras de cncer de mama submetidas a tratamento cirrgico (mastectomia ou tratamento cirrgico conservador da mama com disseco de linfonodos axilares). Pacientes com linfonodos comprometidos foram submetidas a radioterapia adjuvante bem como aquelas submetidas ao tratamento cirrgico conservador da mama (n=650). Marcador: c-erbB-2 identicado atravs do PCR (amplicao gnica), imunoistoqumica ou anlise por Southern blot. (19% HER-2 positivo). Desfecho: avaliar signicncia clnica do status c-erbB-2 na anlise de sobrevida livre de doena (DFS) e sobrevida global (OS). Tempo Seguimento Mdio = 36 meses Resultado: Pacientes com expresso positiva para o c-erbB-2 apresentaram reduo signicativa tanto na DFS (p=0,003) quanto para a OS (p=0,02), em detrimento s pacientes c-erbB-2 negativas. O tempo mdio de sobrevida para pacientes positivas para o c-erbB-2 foi de 112 meses versus 226 meses para aquelas com c-erbB-2 negativo. 20. Carr JA, et al. Arch Surg. 2000;135(12):1469-74 24. Desenho: coorte retrospectivo Populao: pacientes portadoras de cncer de mama com status HER-2 conhecido (n=93). 85% foram submetidas a quimioterapia adjuvante. Marcador: HER-2 identicado atravs da imunoistoqumica ou atravs do FISH. Desfecho: avaliar signicncia clnica do status HER-2 na anlise de intervalo livre de doena. Tempo Seguimento Mdio = 56 meses Resultado: Pacientes com expresso positiva para o HER-2 apresentaram reduo signicativa no intervalo livre de doena comparado quelas HER-2 negativo (22 meses versus 40 meses com p=0,003). 21. Agrup M, et al. Breast Cancer Res Treat. 2000;63(1):23-9 25. Desenho: coorte retrospectivo Populao: pacientes jovens (mdia etria de 33 anos) portadoras de cncer de mama com status c-erbB-2 conhecido (n=142). Marcador: c-erbB-2 identicado atravs da imunoistoqumica. (27% c-erbB-2 positivo).
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Desfecho: avaliar signicncia clnica do status c-erbB-2 na anlise de sobrevida global (OS) Tempo Seguimento Mdio = 70 meses Resultado: Na anlise de sobrevida global, diferena signicativa foi observada para pacientes com expresso positiva para o c-erbB-2, indicando prognstico adverso em comparao quelas c-erbB-2 negativo (19 mortes em 30 pacientes e 28 mortes em 80 pacientes para c-erbB-2 positivo e negativo, respectivamente (p=0,002)). 22. Sjogren S, et al. J Clin Oncol. 1998;16(2):462-9 26. Desenho: coorte retrospectivo Populao: pacientes portadoras de cncer de mama primrio submetidas a tratamento cirrgico com status c-erbB-2 conhecido (n=315). 30% apresentavam metstase para linfonodos axilares. Marcador: c-erbB-2 identicado atravs da imunoistoqumica. (19% c-erbB-2 positivo) Desfecho: avaliar signicncia clnica do status c-erbB-2 na anlise de sobrevida global (OS). Tempo Seguimento = 10 anos Resultado: Na anlise de sobrevida global em cinco anos, diferena signicativa foi observada para pacientes com expresso positiva para o c-erbB-2 em detrimento quelas com c-erbB-2 negativo (58% versus 77% respectivamente com p=0,004). 23. Sanpaolo P, et al. Med Oncol. 2011 27. Desenho: coorte retrospectivo Populao: pacientes portadoras de cncer de mama ( 1,0cm) submetidas a tratamento cirrgico (lumpectomia) e linfonodo sentinela negativo com status HER-2 conhecido (n=195). Marcador: HER-2 identicado atravs da imunoistoqumica. (16,4% HER-2 positivo). Desfecho: avaliar signicncia clnica do status HER-2 na anlise de sobrevida global (OS). Tempo Seguimento Mdio = 63,5 meses Resultado: Na anlise de sobrevida global, observou-se que esta foi melhor para pacientes HER-2 negativo em detrimento aos pacientes HER-2 positivo
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(111,8 meses (IC95%: 109,9 a 113,8) versus 65,3 meses (IC95%: 58,6 a 72,1), respectivamente com p=0,00001).
Sntese da Evidncia do Her-2 No Cncer de Mama

Pacientes portadoras de cncer de mama invasivo linfonodo negativo ou cncer de mama localmente avanado, submetidas a tratamento cirrgico e/ou quimioterapia neoadjuvante e/ou adjuvante e/ou radioterapia adjuvante, a amplicao/ superexpresso do oncogene HER-2/c-erbB-2 est relacionado a pior prognstico (considerando-se a reduo na sobrevida livre de doena e sobrevida global). Pode-se observar ainda, que a utilizao de anticorpo monoclonal de maneira neoadjuvante ou adjuvante por mulheres que apresentam tumores HER-2 positivo possibilitou melhora no prognstico 11,12. A frequncia da expresso do oncogene HER-2 no carcinoma primrio de mama, a depender da tcnica utilizada (IHC, FISH ou CIHC) e populao estudada, varia de 6,7% a 61%.
Resultados da evidncia selecionada em HER-2 no cncer colon retal.

Dos estudos inicialmente selecionados (9 trabalhos), 5 foram includos para sustentar a sntese da evidncia referente ao uso do oncogene HER-2 como fator prognstico no cncer colon retal 77-81. Os trabalhos includos e excludos esto relacionados na Tabela 3. 24. Li Q, et al. BMC Cancer. 2011;11:277 77. Desenho: coorte retrospectivo Populao: pacientes (mdia etria de 57,8 anos) tratados cirurgicamente para cncer colon retal (n=317). Marcador: HER-2 identicado atravs da imunoistoqumica em material histopatolgico. (15,5% HER-2 positivo) Desfecho: avaliar signicncia clnica do status HER-2 na anlise de sobrevida global (OS). Tempo Seguimento Mdio = 68,8 meses
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Resultado: A sobrevida em cinco anos para pacientes HER-2 positivo no apresentou diferena signicativa na comparao de indivduos HER-2 negativo (63,3% versus 66%, respectivamente com p=0,804). 25. Kavanagh DO, et al. BMC Cancer 2009; 9:1 78. Desenho: coorte retrospectivo Populao: pacientes (mdia etria de 67 anos) submetidos a resseco colon retal (n=132). Nenhum paciente fora submetido a quimioterapia ou radioterapia neoadjuvante. Marcador: HER-2 identicado atravs da imunoistoqumica em material histopatolgico e FISH. (10% HER-2 positivo) Desfecho: avaliar signicncia clnica do status HER-2 na anlise de sobrevida em cinco anos. Tempo Seguimento Mdio = 48,5 meses Resultado: No houve correlao entre expresso HER-2 e piora na sobrevida em cinco anos (p=0,8). 26. Park DI, et al. Int J Colorectal Dis. 2007 May;22(5):491-7 79. Desenho: coorte retrospectivo Populao: pacientes (mdia etria de 62,4 anos) tratados cirurgicamente para cncer colon retal (n=137). 12,4% encontravam-se no estdio I; 34,3% no estdio II; 43,8% estdio III e 9,5% estdio IV. Marcador: HER-2 identicado atravs da imunoistoqumica em material histopatolgico ou atravs do FISH. (47,4% HER-2 positivo). Desfecho: avaliar signicncia clnica do status HER-2 na anlise de sobrevida Tempo Seguimento Mdio = 48,5 meses Resultado: A sobrevida em trs e cinco anos para pacientes HER-2 positivo foi menor na comparao com indivduos HER-2 negativo, sendo esta diferena signicativa (70,8% versus 83,7% e 55,1% versus 78,3%, respectivamente com p<0,05). 27. Schuell B, et al. BMC Cancer 2006, 6:123 80. Desenho: coorte retrospectivo Populao: pacientes (mdia etria de 52,5 anos) tratados cirurgicamente para cncer colon retal (n=77).
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Marcador: HER-2 identicado atravs da imunoistoqumica em material histopatolgico. (3% HER-2 positivo) Desfecho: avaliar signicncia clnica do status HER-2 na anlise de sobrevida Tempo Seguimento Mdio = 68,8 meses Resultado: No houve correlao entre expresso HER-2 e piora na sobrevida. Diferena foi observada entre pacientes HER-2 positivo em detrimento aos HER-2 negativos, entretanto no signicativa (p=0,08). 28. Ochs AM, et al. Clin Colorectal Cancer. 2004;4(4):262-7 81. Desenho: coorte retrospectivo Populao: pacientes portadores de cncer colon retal estdio II (98% adenocarcinoma) nos quais status HER-2 e expresso do VEGF conhecido (n=109). Marcador: HER-2 e VEGF identicados atravs da imunoistoqumica em material histopatolgico. (11% HER-2 positivo) Desfecho: avaliar signicncia clnica do status HER-2 e VEGF na anlise de sobrevida global (OS) Tempo Seguimento Mdio = 5 anos Resultado: A sobrevida global para pacientes HER-2 positivo no demonstrou diferena signicativa na comparao aos indivduos HER-2 negativo (p=0,42), todavia, dos 11% de pacientes que apresentavam expresso HER-2 positivo imunoistoqumica (n=12), seis casos demonstravam 1+ (fracamente positivo) e seis 2+ (moderadamente positivo). No foi demonstrada diferena signicativa na sobrevida global em pacientes com expresso ou no do VEGF.
Sntese da Evidncia do HER-2 no Cncer Colon Retal

Os resultados na literatura so controversos a respeito da associao entre amplicao/expresso do oncogene HER-2 e piora do prognstico no que diz respeito sobrevida global; A frequncia da expresso do oncogene HER-2 no cncer colon retal, a depender da tcnica utilizada e populao estudada, varia de 3% a 47%.
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Resultados da evidncia selecionada em HER-2 no cncer gstrico.

Dos estudos inicialmente selecionados (13 trabalhos), 6 foram includos para sustentar a sntese da evidncia referente ao uso do oncogene HER-2 como fator prognstico no cncer gstrico 87-92. Os trabalhos includos e excludos esto relacionados na Tabela 3.
29. Begnami MD, et al. J Clin Oncol 29:3030-3036. 2011 86. Desenho: coorte retrospectivo Populao: pacientes portadores de cncer gstrico (mdia etria de 63 anos) submetidos a tratamento cirrgico (gastrectomia total ou subtotal associada a linfadenectomia). Terapia adjuvante no foi administrada (n=221). Marcador: HER-2 identicados atravs da imunoistoqumica em material histopatolgico e FISH. (12% HER-2 positivo IHC +2, +3) Desfecho: avaliar signicncia clnica do status HER-2 e EGFR na anlise de sobrevida global (OS) Tempo Seguimento Mdio = 5 anos Resultado: Pacientes com expresso positiva para o HER-2 apresentaram sobrevida global signicativamente reduzida em comparao aos pacientes HER-2 negativo (p=0,023). Com relao ao EGFR no foi observada associao com impacto na sobrevida global. 30. Czyzewska J, et al. Folia Histochem Cytobiol. 2009;47(4):653-61 87. Desenho: coorte retrospectivo Populao: pacientes (mdia etria de 60,4 anos) portadores de cncer gstrico avanado (n=55). Marcador: HER-2 identicados atravs da imunoistoqumica em material histopatolgico e FISH. Desfecho: avaliar signicncia clnica do status HER-2 na anlise de sobrevida global (OS) Tempo Seguimento Mdio = 84 meses Resultado: A sobrevida dos pacientes com elevada expresso do HER-2 foi menor em comparao aos indivduos com baixa expresso (35 meses versus 84 meses, respectivamente).
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31. Park DI, et al. Dig Dis Sci. 2006;51(8):1371-9 88. Desenho: coorte retrospectivo Populao: pacientes (mdia etria de 57,8 anos) portadores de cncer gstrico submetidos a cirurgia curativa (n=182). Pacientes no foram submetidos a quimioterapia ou radioterapia neoadjuvantes. Marcador: HER-2 identicados atravs da imunoistoqumica em material histopatolgico, FISH e CISH. (15,9% HER-2 positivo pela imunoistoqumica) Desfecho: avaliar signicncia clnica do status HER-2 na anlise de sobrevida global (OS). Tempo Seguimento Mdio = no foi especicado Resultado: Pacientes com tumores HER-2 positivo exibiram pobres taxas de sobrevida (922 versus 3243 dias) bem como taxas de sobrevida em trs e cinco anos reduzidas (51,7% versus 65,8%; 34,5% versus 55,9%; p<0,05). 32. Kim JP, et al. J Korean Med Sci. 1994;9(3):248-53 89. Desenho: coorte retrospectivo Populao: pacientes (mdia etria de 54 anos) portadores de cncer gstrico submetidos a gastrectomia e disseco linfonodal (n=152). Marcador: HER-2 identicados atravs da imunoistoqumica em material histopatolgico e FISH. (9,2% HER-2 positivo). Desfecho: avaliar signicncia clnica do status HER-2 na anlise de sobrevida global (OS). Tempo Seguimento Mdio = 32 meses Resultado: A sobrevida em cinco anos dos pacientes com HER-2 positivo foi de 21% em comparao a 28% para os HER-2 negativo (p=0,81). 33. Liu W, et al. J Clin Gastroenterol. 2011 90. Desenho: coorte retrospectivo Populao: pacientes (mdia etria de 58,2 anos) portadores de cncer gstrico submetidos a tratamento cirrgico curativo (n=775). Marcador: HER-2 identicados atravs da imunoistoqumica em material histopatolgico e FISH. (11% HER-2 positivo) Desfecho: avaliar signicncia clnica do status HER-2 na anlise de sobrevida Tempo Seguimento Mdio = 46,5 meses Resultado:
A sobrevida mdia dos pacientes HER-2 positivo foi de 35 meses em comparao a 48 meses para os indivduos HER-2 negativo. Pacientes com tumor gstrico HERDiretrizes Clnicas na Sade Suplementar - 2012 Associao Mdica Brasileira e Agncia Nacional de Sade Suplementar
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2 positivo apresentaram tempo de sobrevida em trs e cinco anos reduzido em comparao aos pacientes HER-2 negativo (53% versus 65%; 25% versus 38% com p=0,007).
34. Ananiev J, et al. Wien Klin Wochenschr. 2011;123(13-14):450-4 91. Desenho: coorte retrospectivo Populao: pacientes (mdia etria de 64,6 anos) portadores de cncer gstrico submetidos a tratamento cirrgico curativo (n=55). Marcador: HER-2 identicados atravs da imunoistoqumica em material histopatolgico e FISH. (14% HER-2 positivo) Desfecho: avaliar signicncia clnica do status HER-2 na anlise de sobrevida Tempo Seguimento Mdio = 54,2 meses Resultado: A mdia de sobrevida global para pacientes HER-2 positivo foi de 4,87 meses, em detrimento a 8,94 meses para os pacientes HER-2 negativo (p=0,001).
Sntese da Evidncia do HER-2 no Cncer Gstrico

Do corpo de evidncias selecionadas, com exceo de um estudo com perodo de seguimento mdio de 32 meses (menor tempo de seguimento observado) 90, nota- se que a amplicao/superexpresso do oncogene HER- 2/c-erbB-2 est relacionado a piora no prognstico (no que diz respeito a reduo na sobrevida livre de doena e sobrevida global); A frequncia da expresso do oncogene HER-2 no cncer gstrico, a depender da tcnica utilizada (IHC, FISH ou CIHC) e populao estudada, varia de 9% a 15,9%.
DISCUSSO
Fatores prognsticos so parmetros possveis de serem mensurados no momento do diagnstico ou do tratamento primrio e que se correlacionam com o intervalo livre de doena ou sobrevida global. Este conhecimento de fundamental importncia na medida em que possibilita, de certa forma o reconhecimento da histria natural da doena e quando possvel,
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a determinao dos programas teraputicos especcos, permitindo a aplicao das diferentes modalidades de tratamento utilizadas na abordagem do cncer com a intensidade e a efetividade adequadas. O oncogene HER-2 tem sido intensamente estudado em carcinoma de mama. No entanto, este oncogene tambem encontra-se superexpresso em outros tumores como adenocarcinomas do trato gastrointestinal, carcinoma de ovario, glioblastoma multiforme e carcinoma de pulmao. Com relao ao cncer de mama, aos fatores prognosticos tradicionais (como a idade, o tamanho e grau do tumor, o comprometimento dos linfonodos, a invaso angiolinftica e os receptores hormonais), acrescentouse a superexpresso do HER-2 como indicador de mau prognstico 100. Superexpresso com uma frequncia que pode variar desde 6,7% at 61% (a depender da tcnica utilizada para sua aferio e populao estudada), inmeros estudos assinalam que a expresso aumentada do c-erbB-2/HER2 se congura como um indicador de mau prognstico com os pacientes apresentando reduo signicativa na sobrevida livre de doena e sobrevida global. Quanto ao cncer colon retal, o corpo de evidncias disponveis so controversas em armar a existncia de correlao entre superexpresso do oncogene HER-2 com mau prognstico, ao se analisar mais especicamente as taxas de sobrevida. No caso do cncer gstrico, e de maneira semelhante quela observada para o cncer de mama, estudos com perodo de seguimento superior a 46 meses, correlaciona o aumento da expressao e superexpresso do oncogene HER-2/c-erbB-2 a pior prognstico.
SNTESE GLOBAL DA EVIDNCIA DO USO DO HER-2 NO CNCER

H associao entre a presena de mutao no oncogene HER-2 e aumento na mortalidade por cncer de mama e cncer gstrico (especicado pela reduo da sobrevida global), no sendo possvel a mesma armao para pacientes portadores do cncer de colon reto.
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240
Papel Diagnstico e ou Prognstico do Oncogene KRAS
PAPEL DIAGNSTICO E OU PROGNSTICO DO ONCOGENE KRAS
241
INTRODUO
A carcinogenese colon retal caracterizada por inmeras mudanas gentica, incluindo as mutaes de oncogenes. O oncogene Kras est envolvido na transio de adenomas intermedirios a carcinomas colon retais. A mutao Kras ocorre na transformao de um pequeno adenoma e um adenoma intermedirio. As mutaes no gene ras est presente em aproximadamente 30% dos cancers humanos. A mutao Kras ocorre frequentemente nos cnceres de pulmo no pequenas clulas, colon retais e pancreticos1. O cancer colon retal geralmente diagnosticado em estadios avanados, tendo prognstico pobre, de 2 anos de sobrevida, independente do tratamento institudo. Esforos recentes tem sido implementados associando quimioterapia a agentes biolgicos com alvo no cncer colon retal. O receptor do fator de crescimento epidrmico (EGFR) tem sido considerado um desses alvos, pois o gene EGFR frequentemente amplicado no cncer colon retal e est super expresso no RNA e nas protenas da maior parte dos tumores. Os anticorpos monoclonais anti-EGFR tem sido combinados quimioterapia no tratamento do cncer colon retal na tentativa de aumentar a sobrevida2. Por causa da ausncia de benefcio a alguns pacientes tratados com antiEGFR, seus efeitos adversos e custo, tem se procurado quais os fatores associados envolvidos na ausncia de resposta, como processos de mutao gentica nesses pacientes. Entre eles, um dos oncogenes efetores dos sinais aos receptores EGFR, o oncogene Kras, tem sido estudado. A hiptese que a presena de mutaes Kras reduza a resposta tumoral aos anti-EGFR,e que seu estudo permita prever quem ser ou no beneciado do tratamento com esses anticorpos monoclonais2. O cncer de pulmo no pequenas clulas, a exemplo do cncer colon retal, tem sido diagnosticado em fases avanadas e, independente de todo arsenal quimioterpico, tambm tem evoludo com prognstico pobre, o que leva s mesmas dvidas: quais os fatores envolvidos no desenvolvimento? Quais as alternativas teraputicas? E quais os pacientes tem melhor prognstico? Da mesma forma, os receptores EGFR ou ErbB-1 (tirosino kinase) so super expressos no cncer de pulmo no pequenas clulas (NSLC) e tem papel
242
na carcinogenese nesses pacientes. Os agentes anti-tirosino kinase tem sido utilizados no tratamento, associados ou no quimioterapia, a m de aumentar a sobrevida dos pacientes com NSLC. Alguns fatores tem sido identicados como preditores de resposta a esses agentes: raa, gnero, tipo histolgico e tabagismo. As mutaes no domnio dos receptores EGFR tem sido propostas como critrio de discriminao dos pacientes que se beneciam dos anticorpos monoclonais, e as mutaes no oncogene Kras como preditoras de resistncia teraputica3. As mutaes Kras esto presentes tambm em cerca de 30% dos cancers de pulmo no pequenas clulas, pricipalmente no codon 12, e em alguns tumores foi identicada no DNA livre sanguneo antes do diagnstico clnico. Nos casos de NSLC as mutaes tem sido associadas a tumores maiores, metstase linfonodais e reduo na sobrevida4. Recentemente, ainda, tem sido investigado a presena de mutaes Kras em material obtido por puno de massas pancreticas, como forma de diferenciao entre tumores benignos e tumores malignos de pancreas. A diculdade, apesar dos mtodos de imagem disponveis, continua sendo, a exemplo do cncer colon retal e de pulmo, fazer diagnstico precoce, identicar fatores prognsticos e instituir tratamentos efetivos, pois a sobrevida de 5 anos estimada desses pacientes no passa de 4%5. Massas identicadas em mtodos de imagem, podem levar a procedimentos desnecessrios quando benignas, ou a retardo do tratamento cirrgico quando malignas. As mutaes Kras tambm esto presentes nos pacientes com cncer de pancreas (60% dos casos), e sua associao ao diagnstico citolgico tem elevado o ndice de certeza absoluta diagnstica diferencial entre cncer e leses benignas, atravs de material obtido por puno guiada por USG endoscpico5.
OBJETIVO
O objetivo desta avaliao fornecer evidncia do papel diagnstico e ou prognstico do oncogene Kras, sobretudo nos cnceres de colon reto, pulmonar no pequenas clulas e de pncreas.
243
MATERIAL E MTODO

A obteno da Evidncia a ser utilizada para sustentar o uso clnico do oncogene Kras seguiu os passos de: elaborao da questo clnica, estruturao da pergunta, busca da evidncia, avaliao crtica e seleo da evidncia.
Dvida Clnica
Os pacientes* submetidos ao estudo do oncogene Kras e de sua mutao permite o diagnstico e/ou melhor prognstico?

Cncer colon retal, Cncer de pulmo no pequenas clulas e Cncer de pancreas.
A dvida clnica estruturada atravs dos componentes do P.I.C.O. (P (Paciente); I (Interveno); C (Comparao); O (Outcome)). P Paciente* I Identicao do oncogene Kras ou da mutao no oncogene Kras C Identicao do oncogene Kras ou da mutao no oncogene Kras O Diagnstico e/ou Prognstico


Pubmed/Medline e Embase P: Sem Restrio And

I: Endothelial Growth Factor Receptor 2 Or Epidermal Growth Receptor 2 Or Endothelial Growth Factor Receptor 2 Or Erbb2 Or Egf2 Or Vegfr2 Or Kras) (Specificity[Title/Abstract]) Or (Prognos*[Title/Abstract]
And
244
Or (First[Title/Abstract] And Episode[Title/Abstract]) Or Cohort[Title/Abstract])
Base de Informao Primria PubMed-Medline EMBASE 7409 2433 Nmero de Trabalhos
Critrios De Incluso Dos Trabalhos Recuperados

Segundo o desenho de estudo S foram includos os trabalhos com desenho de Coorte ou Transversal; Foram definidos como estudo coorte aqueles com seguimento dos pacientes, mesmo histrico, e anlise de desfechos prognsticos aps a exposio (Kras); Foram definidos como estudos transversais aqueles com denio da exposio (Kras) no momento do desfecho (cncer), e com anlise de sensibilidade e especicidade; No foram considerados trabalhos cujo centro da avaliao era a teraputica; No foi utilizado o erro tipo II a seleo dos estudos, para no produzir uma limitao ainda maior na seleo. Segundo os componentes do P.I.C.O. Paciente Pacientes adultos com cancer de colon reto, pulmo no pequenas clulas ou pncreas, tratados ou em tratamento com quimioterapia e/ou radioterapia e/ ou agentes biolgicos. Interveno -Identicao do oncogene Kras e sua mutao em material histopatolgico ou sanguneo.
245
Comparao Identicao do oncogene Kras e sua mutao em material histopatolgico ou sanguneo. Outcome (Desfecho) -Diagnstico e/ou Prognstico.
Segundo o idioma S foram includos estudos em Portugus, Espanhol ou Ingls. Segundo a publicao Somente os trabalhos cujos textos completos estavam disponveis foram considerados para avaliao crtica.

Aps obteno dos 9842 trabalhos nas bases de informao primria (Tabela 1), foram selecionados: -PubMed-Medline e EMBASE: 43 trabalhos; Na busca manual no foram selecionados trabalhos; Os motivos de incluso e excluso dos trabalhos aps a avaliao crtica estaro dispostos nos resultados.

Os trabalhos considerados para sua leitura em texto completo foram avaliados criticamente segundo os critrios de incluso e excluso, por Desenho de estudo, PICO, lngua e disponibilidade do texto completo. De 43 trabalhos considerados para avaliao crtica, nenhum foi excludo por indisponibilidade de texto completo; Os demais motivos de excluso esto explicitados nos resultados; Foram includos na avaliao trabalhos do perodo entre 1966 e 2011; Quando, aps a aplicao dos critrios de incluso e excluso, a evidncia selecionada na busca, era denida como Coorte ou Transversal, esta foi inserida em planilha de descrio dos estudos e exposio
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dos resultados (Tabela 2); Os resultados referentes situao clnica considerada (Cncer colon retal, Cncer de pulmo e Cncer de Pncreas) sero expostos individualmente,atravs dos seguintes itens: questo clnica, nmero de trabalhos selecionados (segundo os critrios de incluso), motivos principais de excluso, descrio dos estudos e resultados e sntese da evidncia disponvel; As referncias relacionadas aos trabalhos includos e excludos estaro dispostas no item referncias bibliogrcas; Sempre que possvel, os resultados definiro de maneira especca: a populao, a interveno, os desfechos, a presena ou ausncia de benefcio e/ou dano, e as controvrsias; No ser includo nos resultados, questes relacionadas a custo; Os desfechos considerados sero limitados eficcia e segurana, ou acurcia diagnsticas da exposio.
Planilha para descrio dos estudos e exposio dos resultados Para Estudos Coorte
Evidncia includa Desenho do estudo Populao selecionada Marcador biolgico e material de obteno Tempo seguimento Desfechos considerados: frequncia, sobrevida, sobrevida livre de doena, recorrncia, ndice de resposta Expresso dos resultados: porcentagem, risco, odds, hazard ratio
Para Estudos Transversais

Evidncia includa Desenho do estudo Populao selecionada
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Marcador biolgico e material de obteno Desfecho considerado: diagnstico Expresso dos resultados: sensibilidade, especicidade, razo de verossimilhana, probabilidade pr-teste e ps-teste
Sntese da Evidncia
Em pacientes A interveno ou exposio Em comparao ao Reduz ou aumenta o risco ou faz diagnstico
RESULTADOS
Questo clnica
Os pacientes de Cncer Colon Retal ou Cncer de Pulmo no pequenas clulas submetidos ao estudo de oncogene Kras, e de sua mutao, podem se beneciar em relao ao prognstico, e os pacientes com Cncer de Pncreas em relao ao diagnstico?
Resultados da Evidncia selecionada em Kras no Cncer

Dos estudos inicialmente selecionados (43 trabalhos), 26 foram includos para sustentar a Sntese da Evidncia referente ao uso do oncogene Kras no diagnstico ou como fator prognstico no Cncer. Os trabalhos includos e excludos esto relacionados na Tabela 3.
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Evidncia selecionada em Kras no Cncer

Tipo de publicao Total Includos Excludos 28, 30, 31, 40-43 Estudos coorte e/ou transversais 43 261-26 32, 35, 37-39 29, 33, 34, 36
Tabela 3 Processo seletivo da Evidncia em Kras no cancer a ser utilizada na Sntese
Motivo excluso Desfecho imprprio Reviso sem acrscimo Populao distinta
Resultados da Evidncia selecionada em Kras no Cncer Cncer Colon Retal

1. Abubaker J, et al. J Pathol 2009;219:435-45 1. Desenho: coorte retrospectivo; Populao: adenocarcinoma de colon (n=285) estadios I a IV; Marcador: mutao no oncogene kras em material histopatolgico; Desfecho: frequncia e sobrevida em 5 anos; Tempo seguimento mdio = 5 anos. Resultado Frequncia: 28,1% (maioria no codon 12); Mortalidade: kras mutante (52/80 = 78,5%) e kras selvagem (161/205 = 65,0%) - ara = 13,5% (ic95% 1,67 - 25,4). 2. Dahabreh IJ,et al. Ann Intern Med 2011;154:37-492. Desenho: reviso sistemtica; Populao: pacientes com cncer coloretal metasttico submetidos a tratamento com anti receptor de fator de crescimento epidrmico (anti-egfr); Marcador: mutao no oncogene kras e kras selvagem; Mtodo: base medline - ensaios clnicos randomizados com anti-egfr e anlise de kras como fator prognstico; Desfecho: sobrevida e sobrevida livre de doena em tratamento orientado por kras selvagem; sobrevida livre de doena e sobrevida em pacientes com kras selvagem. Resultado Tratamento dirigido: ausncia de benefcio (sobrevida livre de doena ou
249
sobrevida global) no tratamento com anti-egfr baseado nos pacientes kras positivo; Fator prognstico: a comparao entre kras positivo e tipo selvagem favorece o tipo selvagem na sobrevida: hr = 2,22 (ic95% 1,74 - 2,84); A comparao entre kras selvagem e no selvagem em pacientes submetidos a anti-egfr favorece o kras selvagem na sobrevida: hr= 1,79 (ic95% 1,48 2,17) e na sobrevida livre de doena: hr = 2,11(ic95% 1,75 - 2,55). 3. Bengala C, et al. Br J Cancer 2010;103:1019-24 6. Desenho: coorte retrospectivo; Populao: cncer retal (n=144) estadios II a IV submetidos a quimioradioterapia prvia (5-fu+oxaliplatin); Marcador: mutao no oncogene kras e tipo selvagem em material histopatolgico; Tempo de seguimento mdio = 4 anos; Desfecho: frequncia, sobrevida e sobrevida livre de doena. Resultado Frequncia: mutao = 19,2% e selvagem = 79,5% Sobrevida livre de doena: mutao kras (17/28 = 61,3%) e kras selvagem (75/116 = 64,7%) - ns; Sobrevida: mutao kras (20/28 = 72,3%) e kras selvagem (84/116 = 72,3%) - ns. 4. Davies JM, et al. Radiat Oncol 2011;6:114 7. Desenho: coorte retrospectivo; Populao: cancer retal (n=70) estadios IV submetidos a quimioradioterapia; Marcador: mutao no oncogene kras em material histopatolgico; Tempo de seguimento mdio = 4 anos; Desfecho: frequncia, sobrevida. Resultado Frequncia: Mutao = 36,0%; Sobrevida: Mutao Kras (4,9 Meses) e Kras Selvagem (4,1 Meses) - Ns. 5. Deschoolmeester V, et al. Br J Cancer 2010;103:1627-36 8. Desenho: coorte retrospectivo; Populao: carcinoma de colon e reto (n=153) estadios I a IV; Marcador: mutao no oncogene kras em material histopatolgico; Desfecho: frequncia, sobrevida e sobrevida livre de doena. Resultado Frequncia: 34,1%;
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Sobrevida livre de doena: kras mutante versus kras:hr = 2,03 (favorecendo kras selvagem) - p = 0,04; Sobrevida: kras mutante: hr = 1,70(favorecendo kras selvagem) - p = 0,05. 6. Hutchins G, et al. J Clin Oncol 2011;29:1261-70 9. Desenho: coorte retrospectivo; Populao: adenocarcinoma de colon (n=1583) estadios II submetidos a quimioterapia (uoracil e cido flico); Marcador: mutao no oncogene kras em material histopatolgico; Desfecho: frequncia e recorrncia; Tempo seguimento mdio = 5 anos. Resultado Frequncia: 34,0%; Recorrncia: kras mutante (150/542 = 28,0%) e kras selvagem (219/1041 = 21,0%) - ara = 7,0% (ic95% 2,2 - 11,2). 7. Ogino S, et al. Clin Cancer Res 2009;15:7322-9 10. Desenho: ensaio clnico randomizado; Populao: carcinoma de colon estgio III (n=508); Marcador: mutao no oncogene kras em material histopatolgico; Desfecho: sobrevida e frequncia; Tempo seguimento mdio = 6,2 anos. Resultado Frequncia: 178/508 (35,0%); Sobrevida: kras mutante = 75% versus kras selvagem = 73% - ns Sobrevida livre de doena: kras mutante =62%; vs kras selvagem =63% - ns. 8. Roth AD, et al. J Clin Oncol 2010;28:466-74 11. Desenho: coorte histrico; Populao: cancer colon retal estadio II - III (n=1404) ; Marcador: mutao no oncogene kras em material histopatolgico; Desfecho: sobrevida e frequncia; Tempo seguimento mdio = 68 meses. Resultado Frequncia: 37,0%; Sobrevida: kras mutante = 204/481(42,4%) vs kras; selvagem = 347/818 (42,4%) - ns; Sobrevida livre de doena: kras mutante = 217/481 (45,1%) versus kras selvagem = 371/818 (45,4%) - ns.
251
9. Tie J, et al. Clin Cancer Res 2011;17:1122-30 12. Desenho: coorte histrico Populao: mestastases de adenocarcinoma de colon reto (n=100) Marcador: mutao no oncogene kras em material histopatolgico Desfecho: sobrevida e frequncia Resultado Frequncia: 48,4% Mortalidade: kras mutante = hr = 2.1; 95% Ci,1.2 To 3.5, P = 0.007
Sntese da Evidncia do Kras em Cncer Coloretal

H associao entre a presena de mutao no oncogene Kras e aumento na mortalidade do Cncer de Clon estadio I a IV Aumento do risco absoluto de morte variando de 7% a 13,5% (NNH: 7 a 14); A frequncia de oncogene mutante no Cncer Coloretal varia de 19,2% a 37,0%
Cncer de Pulmo
1. Bonanno L, et al. Anticancer Res 2010;30:5121-8 3. Desenho: coorte retrospectivo Populao: nslc de pulmo (n=67) estadios III-B a IV submetidos a quimio e inibidor da tirosino kinase Marcador: mutao no oncogene kras em material histopatolgico Cegamento: do avaliador Desfecho: frequncia, sobrevida e sobrevida livre de doena Resultado Frequncia: mutao (12/62) = 19,4% Sobrevida livre de doena: mutao kras = 11 semanas vs sem mutao = 28 semanas (p=0,001) Sobrevida: mutao kras = 44 semanas vs sem mutao = 125 semanas (p=0,03) 2. Camps C, et al. Lung Cancer 2011;72:365-9 4. Desenho: coorte retrospectivo Populao: nslc de pulmo (n=308) estadios III-B a IV submetidos a quimio (cisplatin (75mg/m2) e docetaxel (75mg/m2)) Marcador: mutao no oncogene kras em plasma obtido em colheita sangunea
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Desfecho: frequncia, sobrevida e sobrevida livre de doena Tempo de seguimento mdio = 9 meses Resultado Frequncia: mutao (27/308) = 8,8% Sobrevida livre de doena: mutao kras = 5,57 meses vs sem mutao = 5,43 meses (p=ns) Sobrevida: mutao kras = 9,07 meses vs sem mutao = 10,03 meses (p=ns) 3. Galleges ruiz mi, et al. Br j cancer 2009;100:145-52 13. Desenho: coorte retrospectivo Populao: nslc pulmo (n=178) estadios I a III Marcador: mutao no oncogene kras em material histopatolgico Desfecho: frequncia e sobrevida Resultado Frequncia: 18,0% Sobrevida: kras mutante: hr = 0,39 (favorecendo kras selvagem) - p = 0,016 4. Gautschi o, et al. Cancer lett 2007;254:265-73 14. Desenho: coorte retrospectivo Populao: nslc de pulmo (n=180) estadios I a IV submetidos a quimio Marcador: mutao no oncogene kras em material de coleta sangunea (plasma) Desfecho: frequncia, sobrevida e sobrevida livre de doena Tempo de seguimento mdio = 30 meses Resultado Frequncia: mutao = 9,0% Mortalidade: mutao kras = 15/16 (93,8%) vs sem mutao = 119/159 (74,8%) - ara = 19% (ic95% = 5,4 -32,6) 5. Kim hr, et al. Cancer 2011 15 Desenho: coorte retrospectivo Populao: nslc de pulmo, no fumantes (n=229) estadios I a IV Marcador: mutao no oncogene kras em material histopatolgico Desfecho: sobrevida Tempo seguimento mdio = no referido Resultado Frequncia: 3,5%
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Sobrevida mdia: kras mutante: hr = 4.23 (95% Ci, 1.65-10.8; P = 0.003) 6. Kim yt, et al. Lung cancer 2008;59:111-8 16. Desenho: coorte retrospectivo Populao: adenocarcinoma de pulmo (n=71) estadios I a IV Marcador: mutao no oncogene kras em material histopatolgico Desfecho: sobrevida e recorrncia Resultado Frequncia: 7,0% Mortalidade: kras mutante: or = 3.339 (1.02710.862); P = 0.045 Recorrncia: kras mutante: or = 2.799 (1.0607.391); P = 0.038 7. Lim eh, et al. J thorac oncol 2009;4:12-21 17. Desenho: coorte retrospectivo Populao: nslc de pulmo (n=88) Marcador: mutao no oncogene kras em material histopatolgico Desfecho: sobrevida Resultado: Frequncia: 5/88 (6,0%) Mortalidade: kras mutante: hr = 5.05; P= 0.009 8. Liu hp, et al. J thorac oncol 2010;5:1175-84 18. Desenho: coorte retrospectivo Populao: nslc de pulmo (n=164) - estadio I A IIIA Marcador: mutao no oncogene kras em material histopatolgico Desfecho: sobrevida Resultado Frequncia: 7/164 (4,3%) Sobrevida mdia: kras mutante = 21 meses vs kras selvagem = 44,4 meses = ns 9. Marks JL, et al. J Thorac Oncol 2008;3:111-6 19. Desenho: coorte retrospectivo Populao: adenocarcinoma de pulmo (n=296) - estadio I a III Marcador: mutao no oncogene kras em material histopatolgico Desfecho: sobrevida Tempo seguimento mdio = 3 anos Resultado Frequncia: 50/296 (17,0%)
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Sobrevida: kras mutante = 33/50 (66%) vs egfr mutante = 36/40 (90%) ara = 24% (ic95% 7,9 a 40,1) 10. Obyrne kj, et al. Lancet oncol 2011;12:795-805 20. Desenho: ensaio clnico randomizado Populao: nslc pulmo (n=395) - em tratamento com quimioterapia e cetuximab Marcador: mutao no oncogene kras em material histopatolgico Desfecho: sobrevida e frequncia Tempo seguimento mdio = 24 meses Resultado Frequncia: 75/395 (19,0%) Sobrevida: kras mutante = 8,9 meses vs kras selvagem = 11,4 meses - ns Sobrevida livre de doena: kras mutante = 5,5 meses versus kras selvagem = 4,4 meses - ns Resposta: kras mutante = 14/38 (36,8%) vs kras selvagem = 60/161 (37,3%) - ns 11.Siegfried jm, et al.Cancer epidemiol biomarkers prev 1997;6:841-721 Desenho: coorte histrico Populao: adenocarcinoma de pulmo (n=181) Marcador: mutao no oncogene kras em material histopatolgico Desfecho: sobrevida e frequncia Resultado Frequncia: 31,5% Sobrevida: kras mutante = 29 meses versus kras selvagem = 27 meses - ns
Sntese da Evidncia do Kras em Cncer de Pulmo (NSLC)

H associao entre a presena de mutao no oncogene Kras e aumento na mortalidade do Cncer de Pulmo estadio I a IV; Aumento no risco absoluto de morte entre 19% e 24% (NNH: 4 a 5); No h benefcio (aumento na sobrevida) do tratamento com anti-EGFR baseado nos pacientes Kras positivo; A frequncia de oncogene mutante no Cncer Coloretal varia de 3,0% a 31,5%
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Cncer de Pncreas
1. Bournet B, et al. Endoscopy 2009;41:552-7 5. Desenho: transversal fase III Populao: massa pancretica suspeita de adenocarcinoma de pncreas ou pancreatite crnica (n=178) Marcador: mutao no oncogene kras em material histopatolgico obtido por puno pr-op com agulha na Srie consecutiva de casos:Comparao cega e independente com padro ouro histopatolgico Resultado Sensibilidade = 67% especicidade = 100% Probabilidade ps-teste se resultado positivo = 100% 2. Maluf-Filho F, et al. J Clin Gastroenterol 2007;41:906-10 22. Desenho: transversal fase II Populao: massa pancretica suspeita de ca de pancreas ou pancreatite cronica (n=74) Marcador: mutao no oncogene kras em material histopatolgico obtido por puno Desfecho: diagnstico de neoplasia de pancreas Resultado Sensibilidade: 67% especicidade: 91% Probabilidade ps-teste se resultado positivo = 100% 3. Pellis M, et al. Aliment Pharmacol Ther 2003;17: 1299-307 23. Desenho: transversal Populao: massa pancretica suspeita de cncer de pancreas (n=57) Marcador: mutao no oncogene kras em material histopatolgico, Desfecho: diagnstico Resultado Sensibilidade kras mutante: 73% especicidade kras mutante: 100% Sensibilidade citologia: 97% especicidade citologia: 100% Probabilidade ps-teste se resultado positivo = 100% Probabilidade ps-teste se resultado negativo da citologia = 3% 4. Wang X, et al. Am J Gastroenterol 2011 24. Desenho: transversal Populao: massa pancretica suspeita de cncer de pancreas (n=54)
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Marcador: mutao no oncogene kras em material histopatolgico Desfecho: diagnstico Resultado Sensibilidade kras mutante: 76,2% especicidade kras mutante: 100% Probabilidade ps-teste se resultado positivo = 100%
Sntese da Evidncia do Kras em Cncer de Pncreas

A identificao de mutao no oncogene Kras em material obtido em puno guiada por USG endoscpica faz diagnstico de Cncer de Pncreas com 100% de certeza, independente da prevalncia; A citologia pode afastar o diagnstico de Cncer de Pncreas quando seu resultado for negativo.
Metstases
1. Nash GM, et al. Ann Surg Oncol 2010;17:572-8 25. Desenho: coorte retrospectivo Populao: metstases heptica de adenocarcinoma colon retal (n=188) - estadio IV Marcador: mutao no oncogene kras em material histopatolgico Desfecho: sobrevida e frequncia Tempo seguimento mdio = 3,5 anos Resultado Frequncia: 54/188 (27,0%) Sobrevida: kras mutante = 40/50 (80%) versus kras selvagem = 68/138 (49,3%) - ara = 30,7% (ic95% 16,8 - 44,6) Sobrevida aps resseco heptica: kras mutante = 23/30 (76,7%) versus kras selvagem = 44/96 (45,8%) - ara = 30,9% (ic95% 12,8 - 49,0) 2. Munfus-McCray D, et al. Hum Pathol 2011;42:1447-53 26. Desenho: coorte retrospectivo Populao: metstases de adenocarcinoma de pulmo (n=60) - estadio I-IV Marcador: mutao no oncogene kras em material histopatolgico Desfecho: sobrevida livre de progresso e frequncia Resultado Frequncia: 17/60 (32,3%) Sobrevida: kras mutante = 13,3 meses vs egfr mutante = 18,8 meses vs sem mutao = 12,1 meses = ns
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Sntese da Evidncia do Kras em Metstases de Adenocarcinoma de Clon ou Pulmo

H associao entre a presena de mutao no oncogene Kras e aumento na mortalidade dos pacientes com Metstases Heptica de Cncer de Clon; Aumento no risco absoluto de morte de 30,9% (NNH: 3); No h aumento na mortalidade em pacientes com Metstases de Adenocarcinoma de Pulmo e presena da mutao Kras.
DISCUSSO
A associao entre um determinado fator como determinante de melhor ou pior prognstico deveria idealmente ser avaliada atravs de estudos longitudinais e prospectivos, com populaes homogneas, comparando a presena com a ausncia do fator em estudo, e medindo os desfechos de interesse ao longo do tempo. Isto permitiria um controle apropriado dos fatores de confuso, minimizando os vieses. No entanto, em pacientes com Cncer, sobretudo avanado, nem sempre isso possvel, devido ao alto ndice de complicaes e reduzida sobrevida desses pacientes. A presena de mutao do oncogene Kras foi estudada basicamente atravs de estudos coorte histricos, os quais tem como principal vies, a impossibilidade de controle das diversas variveis que podem no passado ter de alguma forma interferido no prognstico desses pacientes. Os estadios dos tumores, por exemplo, no foram estudados sempre como sub-grupos, o que pode produzir distorses nos resultados. O tamanho das amostras utilizadas na maioria dos estudos coorte tambm foi uma limitao importante, que determinou, em parte, a necessidade de se agregar populaes distintas na anlise. O conhecimento das mutaes Kras permite identicar pacientes que tem prognstico pior que os demais (Kras selvagem), e apenas esse conhecimento j deveria ser considerado benefcio aos pacientes. O propsito de se identicar fatores de pior prognstico deve ser sempre seguido de propostas teraputicas derivadas desse conhecimento que possam evitar ou reduzir o risco desses desfechos. No caso do Kras os tratamentos com anti-EGFR
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baseado na presena das mutaes no pode demonstrar a utilidade desse fator. Entretanto, deve-se considerar que, com relao mortalidade em pacientes oncolgicos, de fundamental importncia se conhecer todos os aspectos que podem estimar a evoluo dos mesmos, independente se diretamente isto levar a medidas concretas teraputicas. O uso da mutao Kras tambm teve sua utilizao e papel denidos no diagnstico do Cncer de Pncreas, diferenciando de massas benignas atravs de mtodos pouco invasivos, abrindo perspectivas para diagnsticos precoces que permitam tratamentos em fases com melhor prognstico da doena.
SNTESE GLOBAL DA EVIDNCIA DO USO DO KRAS NO CNCER

H associao entre a presena de mutao no oncogene Kras e aumento na mortalidade do Cncer de Clon e Pulmo no Pequenas Clulas H associao entre a presena de mutao no oncogene Kras e aumento na mortalidade dos pacientes com Metstases Heptica de Cncer de Clon; A identificao de mutao no oncogene Kras em material obtido em puno guiada por USG endoscpica faz diagnstico de Cncer de Pncreas com 100% de certeza, independente da prevalncia.
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Papel Prognstico do Receptor do Fator de Crescimento Epitelial - EGFR em Neoplasias
PAPEL PROGNSTICO DO RECEPTOR DO FATOR DE CRESCIMENTO EPITELIAL - EGFR EM NEOPLASIAS
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INTRODUO
O EGFR (receptor do fator de crescimento epitelial) uma glicoprotena de membrana com 170-KDa, composta de um dominio extracelular, um segmento lipofilico transmembrana e um dominio intracelular com atividade tirosino-quinase. codicada pelo oncogene EGFR, localizado no cromossomo 7. Assim como o HER-2, o EGFR pertence a uma familia de fatores de crescimento HER (Human Epidermal Growth Factor Receptor) que inclui o HER-1 (EGFR ou c-erbB-1) propriamente dito; HER-2 (HER-2/neu ou c-erbB-2); HER-3 (c-erbB-3) e HER-4 (c-erbB-4), importantes mediadores do crescimento celular, diferenciao e sobrevivncia. O EGFR expresso em tecidos normais e neoplsicos em todas as camadas germinativas, particularmente nas de origem epitelial. A ativaao do EGFR ocorre quando um ligante, como o EGF (epidermal growth factor); o TGF(transforming growth factor) ou a anrregulina, se liga ao seu dominio extracelular, levando o receptor a se dimerizar com outro monmero de EGFR ou com outro membro da familia c-erbB. Apos a dimerizaao do receptor ocorrem ativaao da atividade intrinseca tirosino-quinase e autofosforilaao da tirosina. Estes eventos levam ao recrutamento e fosforilaao de varios substratos intracelulares, levando a sinalizaao mitognica e outras atividades celulares. Nas clulas malignas, vrios mecanismos incluindo a hiperexpresso do receptor, o aumento da concentrao dos ligantes e diminuio do turnover do receptor e a presena de mutaes podem contribuir para a sinalizao do EGFR. H uma variedade de mtodos disponveis para a avaliao da expresso do EGFR, podendo ser divididos em mtodos que pesquisam a amplicao do gene e mtodos que investigam a hiperexpresso da protena. Dentre os primeiros, temos a hibridizao uorescente in situ (FISH), a hibridizao cromognica in situ (CISH), hibridizao in situ pela prata (SISH) e a reao em cadeia da polimerase (PCR). J, dentre os mtodos que investigam a hiperexpresso da protena temos o Western blotting, enzima imunoensaio (ELISA) e a imunoistoqumica (IHC).
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OBJETIVO
O objetivo desta avaliao fornecer evidncia do papel prognstico da expresso do EGFR, sobretudo nas neoplasias de mama, colon reto e cncer gstrico.
MATERIAL E MTODO
A obteno da evidncia a ser utilizada para sustentar o uso clnico do EGFR seguiu os passos de: elaborao da questo clnica, estruturao da pergunta, busca da evidncia, avaliao crtica e seleo da evidncia.
Dvida Clnica
Os pacientes* submetidos ao estudo do EGFR tm melhor prognstico?

Cncer de mama, cncer colon retal, cncer gstrico
A dvida clnica estruturada atravs dos componentes do P.I.C.O. P (Paciente); I (Interveno); C (Comparao); O (Outcome)). P Paciente* I Identicao do EGFR C O Prognstico

Pubmed/Medline P: (Breast neoplasm OR Colorectal Neoplasms OR Colorectal Cancer OR Colorectal Tumor OR Colorectal Cancers OR Stomach Neoplasms OR Gastric Neoplasm
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OR Gastric Cancers OR Gastric Cancer OR Cancer of Stomach) AND I: Receptor, Epidermal Growth Factor AND O: Prognosis/Narrow[filter] EMBASE P: (breast cancer/mj OR colorectal cancer/de OR stomach cancer/de) AND I: epidermal growth factor receptor/de OR epidermal growth factor receptor/mj
Trabalhos recuperados (11/01/2012)

Base de Informao Primria PubMed-Medline EMBASE 2452 1133 Nmero de Trabalhos

Avaliaram-se os ttulos e resumos obtidos com a estratgia de busca nas bases de informao, separando-se os trabalhos com potencial relevncia. Segundo o desenho de estudo Relatos de caso, revises narrativas, trabalhos com apresentao de resultados preliminares e estudos considerando o diagnstico foram excludos da avaliao. Foram includos os trabalhos com desenho de coorte ou ensaios clnicos randomizados, sendo que dentre estes ltimos s foram considerados os estudos que analisavam o prognstico dos pacientes tratados e que expressavam ou no o EGFR. No foram considerados estudos randomizados que incluam apenas pacientes que expressavam o EGFR ou trabalhos cujo centro de avaliao era o esquema teraputico em vigncia; Foram denidos como estudo coorte aqueles com seguimento dos pacientes, mesmo histrico, e anlise de desfechos prognsticos.
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Segundo os componentes do P.I.C.O. Paciente Pacientes adultos com cncer de mama (independente estdio clnico ou comprometimento linfonodal), cncer de colon reto e cncer, tratados cirurgicamente ou em tratamento com quimioterapia e/ou radioterapia e/ ou agentes biolgicos. Interveno Identificao do EGFR. Comparao Outcome (Desfecho) Prognstico. Segundo o idioma S foram includos estudos disponveis na lngua portuguesa, inglesa ou espanhola. Segundo a publicao Somente os trabalhos cujos textos completos estavam disponveis foram considerados para avaliao crtica.

Aps submeter a estratgia de busca s bases de informao primria (PubMed-Medline e EMBASE), a avaliao dos ttulos e resumos possibilitou a seleo de 37 estudos. Na busca manual no foram selecionados trabalhos.

Os trabalhos considerados para sua leitura em texto completo foram avaliados criticamente segundo os critrios de incluso e excluso, por desenho de estudo, P.I.C.O., lngua e disponibilidade do texto completo. Os resultados referentes situao clnica considerada (cncer colon retal, cncer de mama e cncer gstrico) sero expostos individualmente, atravs dos seguintes itens: questo clnica, nmero de trabalhos selecionados
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(segundo os critrios de incluso), descrio dos estudos e resultados, e sntese da evidncia disponvel; As referncias relacionadas aos trabalhos includos e excludos estaro dispostas na Tabela 3 e no item referncias bibliogrcas; Sempre que possvel, os resultados definiro de maneira especca: a populao, a interveno e os desfechos; No ser includo nos resultados, questes relacionadas a custo.

Evidncia Includa Desenho Do Estudo Populao Selecionada Marcador Biolgico E Material De Obteno Tempo Seguimento Desfechos Considerados: Sobrevida, Sobrevida Livre De Doena, Recorrncia, Expresso Dos Resultados: Porcentagem, Risco, Odds, Hazard Ratio
RESULTADOS
Questo Clnica
Os pacientes portadores de cncer de mama, cncer colon retal ou cncer gstrico submetidos ao estudo do EGFR, podem se beneciar em relao ao prognstico?
Evidncia selecionada em EGFR no cncer de mama, colon retal e cncer gstrico.

Tipo de publicao
Estudos coorte e/ ou ensaios clnicos randomizados
Total
37
Includos
Cncer de mama 1-5 Cncer colon reto 17-19 Cncer gstrico
30-34
Excludos
6-16 20-29 35-37
Tabela 3 Processo seletivo da evidncia em EGFR no cncer a ser utilizada na sntese.
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Os principais motivos de excluso dos trabalhos foram: estudos que consideravam outros desfechos que no sobrevida livre de doena ou sobrevida global; anlise de desfechos considerados intermedirios correlacionando expresso/amplicao do EGFR a fatores clnico patolgicos.
Resultados da evidncia selecionada em EGFR no cncer de mama.

Dos estudos inicialmente selecionados (16 trabalhos), 5 foram includos para sustentar a sntese da evidncia referente ao uso do EGFR como fator prognstico no cncer de mama 1-5. Os trabalhos includos e excludos esto relacionados na Tabela 3. 1. Liu Y, et al. J Exp Clin Cancer Res. 2010;29:16 1. Desenho: coorte retrospectivo Populao: pacientes portadoras de cncer de mama invasivo, no submetidas a quimioterapia ou radioterapia neoadjuvantes, mas submetidas a quimioterapia adjuvante (n=200). Marcador: EGFR identicado atravs da imunoistoqumica. Desfecho: avaliar signicncia da expresso do EGFR na anlise de sobrevida global (OS). Tempo Seguimento Mdio: 88 meses Resultado: Na anlise de sobrevida global, observou-se que pacientes que apresentavam elevada expresso do EGFR demonstravam pobre prognstico em detrimento aos pacientes com baixa expresso do EGFR (p=0,007). 2. Magkou C, et al. Breast Cancer Res. 2008;10(3):R49 2. Desenho: coorte retrospectivo Populao: pacientes (mdia etria de 57 anos) portadoras de cncer de mama invasivo, tratadas cirurgicamente e no submetidas a quimioterapia ou radioterapia neoadjuvantes (n=154). Marcador: EGFR identicado atravs da imunoistoqumica (11,3% EGFR positivo). Desfecho: avaliar signicncia da expresso do EGFR na anlise de sobrevida Tempo Seguimento Mdio: 94,8 meses Resultado: A expresso positiva do EGFR esteve associado a taxa de sobrevida desfavorvel (p=0,046).
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3. Nogi H, et al. Oncol Rep. 2009;21(2):413-7 3. Desenho: coorte retrospectivo Populao: pacientes (mdia etria de 48 anos) portadoras de cncer de mama (estdio II e III) submetidas a quimioterapia neoadjuvante (n=117). Marcador: EGFR identicado atravs da imunoistoqumica Desfecho: avaliar signicncia da expresso do EGFR na anlise de sobrevida Tempo Seguimento Mdio: 63,4 meses Resultado: A expresso positiva do EGFR esteve associado a taxa de sobrevida desfavorvel (p=0,17) entre pacientes portadores de cncer de mama TN (triplo negativo). O tempo mdio de vida apos a recorrncia do tumor (nos casos de cncer TN) em pacientes com expresso positiva para o EGFR foi de 10,8 meses, em detrimento a 28,7 meses para pacientes sem expresso para o EGFR. 4. Buchholz TA, et al. Cancer. 2005;104(4):676-81 4. Desenho: coorte retrospectivo Populao: pacientes portadoras de cncer de mama submetidas a quimioterapia neoadjuvante (n=372). Marcador: EGFR identicado atravs da imunoistoqumica (17% EGFR positivo). Desfecho: avaliar signicncia da expresso do EGFR na anlise de sobrevida livre de doena (DFS) e sobrevida global (OS). Tempo Seguimento Mdio: 60,4 meses Resultado: A sobrevida livre de doena em cinco anos para pacientes com expresso positiva para o EGFR foi pior em detrimento aos indivduos com expresso negativa (46% versus 76% respectivamente com p=0,026). Da mesma maneira, indivduos com expresso positiva para o EGFR apresentaram piora na sobrevida global (46% versus 76% com p=0,037). 5. Nicholson S, et al. Br J Cancer. 1991;63(1):146-50 5. Desenho: coorte retrospectivo Populao: pacientes portadoras de cncer de mama sem evidncia bioqumica ou radiolgica de metstases a distncia, tratadas cirurgicamente (mastectomia simples) (n=181), ou ampla exciso local com posterior radioterapia (n=50). No foram submetidas a quimioterapia adjuvante. Marcador: EGFR identicado atravs da imunoistoqumica
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Desfecho: avaliar signicncia da expresso do EGFR na anlise de sobrevida Tempo Seguimento Mdio: 45 meses Resultado: 41 pacientes de 82 com expresso positiva para o EGFR morreram em detrimento a 39/149 com expresso negativa para o EGFR, com aumento do risco de 23,8% (NNH: 4).
Sntese da Evidncia do EGFR no Cncer de Mama

Para pacientes portadoras de cncer de mama invasivo linfonodo negativo ou cncer de mama localmente avanado, submetidas a tratamento cirrgico e/ou quimioterapia neoadjuvante e/ou adjuvante e/ou radioterapia adjuvante, a amplicao do EGFR est relacionado a pior prognstico (no que concerne a reduo na sobrevida livre de doena e sobrevida global).
Resultados da evidncia selecionada em EGFR no cncer clon retal.

Dos estudos inicialmente selecionados (13 trabalhos), 3 foram includos para sustentar a sntese da evidncia referente ao uso do EGFR como fator prognstico no cncer colon retal 17-19. Os trabalhos includos e excludos esto relacionados na Tabela 3. 6. Galizia G, et al. Ann Surg Oncol. 2006;13(6)823-35 17. Desenho: coorte retrospectivo Populao: pacientes (mdia etria de 64 anos) com diagnstico de cncer de colon. 126 pacientes submetidos a tratamento cirrgico potencialmente curativo. Em 28 indivduos, a cirurgia no foi considerada curativa (n=154). Pacientes com classicao C e D de DUKE foram submetidos a quimioterapia adjuvante. Marcador: EGFR identicado atravs da imunoistoqumica em material histopatolgico. (identicado em 35,6% dos pacientes) Desfecho: avaliar signicncia clnica do status EGFR na anlise de sobrevida especca da doena e sobrevida livre de doena (apenas nos 126 pacientes submetidos a tratamento cirrgico potencialmente curativo). Tempo Seguimento Mdio = 48 meses Resultado: Pacientes com expresso positiva para o EGFR apresentaram piora na
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sobrevida em comparao aos pacientes EGFR negativo (37% versus 93%, respectivamente). Com relao a sobrevida livre de doena em cinco anos, observou-se que pacientes EGFR positivo apresentaram piora signicativa em detrimento aos indivduos EGFR negativo (41,8% versus 82,5% respectivamente). 7. Kim JY, et al. APMIS. 2011 Jul;119(7):449-59 18. Desenho: coorte retrospectivo Populao: pacientes (mdia etria de 61 anos) com diagnstico de cncer de colon (n=292). pT3 (243 pacientes). Nenhum paciente havia sido submetido a quimioterapia ou radioterapia neoadjuvante. Marcador: EGFR identicado atravs da imunoistoqumica em material histopatolgico. (identicado em 5,1% dos pacientes 15/292). Desfecho: avaliar signicncia clnica do status EGFR na anlise de sobrevida global (OS). Tempo Seguimento Mdio = 48 meses Resultado: A expresso do EGFR no se correlacionou sobrevida (p>0,05). 8. Spano JP, et al. Ann Oncol. 2005 Jan;16(1):102-8 19. Desenho: coorte retrospectivo Populao: pacientes tratados para cncer colon retal (n=132). Marcador: EGFR identicado atravs da imunoistoqumica em material histopatolgico. Desfecho: avaliar signicncia clnica do status EGFR na anlise de sobrevida global (OS). Tempo Seguimento Mdio = 40 meses Resultado: Com relao a sobrevida no houve diferena estatstica ao se analisar a expresso do EGFR (p=0,78).
Sntese da Evidncia do EGFR no Cncer Clon Retal

Os resultados na literatura so controversos a respeito da associao entre amplicao/expresso do EGFR e piora do prognstico no que diz respeito sobrevida global nos pacientes com cncer colon retal.
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Resultados da evidncia selecionada em EGFR no cncer gstrico.

Dos estudos inicialmente selecionados (8 trabalhos), 5 foram includos para sustentar a sntese da evidncia referente ao uso do EGFR como fator prognstico no cncer gstrico 30-34. Os trabalhos includos e excludos esto relacionados na Tabela 3. 9. Begnami MD, et al. J Clin Oncol 29:3030-3036. 2011 30. Desenho: coorte retrospectivo Populao: pacientes portadores de cncer gstrico (mdia etria de 63 anos) submetidos a tratamento cirrgico (gastrectomia total ou subtotal associada a linfadenectomia). Terapia adjuvante no foi administrada (n=221). Marcador: HER-2 identicados atravs da imunoistoqumica em material histopatolgico e FISH. (12% HER-2 positivo IHC +2, +3) Desfecho: avaliar signicncia clnica do status HER-2 e EGFR na anlise de sobrevida global (OS) Tempo Seguimento Mdio = 5 anos Resultado: Pacientes com expresso positiva para o HER-2 apresentaram sobrevida global signicativamente reduzida em comparao aos pacientes HER-2 negativo (p=0,023). Com relao ao EGFR no foi observada associao com impacto na sobrevida global. 10. Czyzewska J, et al. Folia Histochem Cytobiol. 2009;47(4):653-61 31. Desenho: coorte retrospectivo Populao: pacientes (mdia etria de 60,4 anos) portadores de cncer gstrico avanado (n=55). Marcador: HER-2 e EGFR identicados atravs da imunoistoqumica em material histopatolgico e FISH. Desfecho: avaliar signicncia clnica do status HER-2 e EGFR na anlise de sobrevida global (OS) Tempo Seguimento Mdio = 84 meses Resultado: A sobrevida dos pacientes com elevada expresso do HER-2 foi menor em comparao aos indivduos com baixa expresso (35 meses versus 84 meses respectivamente). Associao signicativa entre expresso do EGFR e sobrevida tambm foi encontrada (p=0,003).
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11. Kim MA, et al. Histopathology 2008, 52, 738746 32. Desenho: coorte retrospectivo Populao: pacientes (mdia etria de 55,4 anos) submetidos a gastrectomia por cncer gstrico. 93,7% com resseco curativa. (n=511). Marcador: EGFR identicados atravs da imunoistoqumica em material histopatolgico e FISH (27,4% dos pacientes apresentaram expresso positiva para o EGFR imunoistoqumica). Desfecho: avaliar signicncia clnica do status EGFR na anlise de sobrevida global (curvas de sobrevida pelo mtodo de Kaplan-Meier foram utilizadas). Tempo Seguimento Mdio = 68 meses Resultado: Pacientes com expresso positiva para o EGFR apresentaram sobrevida global signicativamente reduzida em comparao aos pacientes EGFR negativo (p=0,0001). 12. Galizia G, et al. World J Surg. 2007;31(7):1458-68 33. Desenho: coorte retrospectivo Populao: 66 pacientes com diagnstico histopatolgico de adenocarcinoma gstrico foram submetidos a cirurgia potencialmente curativa (resseco RO) e 16 pacientes submetidos a cirurgia no curativa (tumor primrio no foi completamente removido ou pela presena de metstases peritoneais ou hepticas). Pacientes com cncer gstrico avanado (T3-T4) foram submetidos a quimioterapia adjuvante. (n=82). Marcador: EGFR identicados atravs da imunoistoqumica em material histopatolgico (44% apresentaram expresso para o EGFR). Desfecho: avaliar signicncia clnica do status EGFR na anlise de sobrevida livre de doena (DFS) nos 66 pacientes submetidos a cirurgia curativa. Tempo Seguimento Mdio = 39 meses Resultado: Pacientes com expresso positiva para o EGFR apresentaram piora na sobrevida livre de doena em cinco anos em comparao aos pacientes EGFR negativo (37,1% versus 66,2%, respectivamente, com p=0,013). 13. Gamboa-Dominguez A, et al. Mod Pathol. 2004;17(5):579-87 34. Desenho: coorte retrospectivo Populao: pacientes com diagnstico histopatolgico de adenocarcinoma gstrico foram submetidos a gastrectomia total (n=89).
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Marcador: EGFR identicados atravs da imunoistoqumica em material histopatolgico Desfecho: avaliar signicncia clnica do status EGFR na anlise de sobrevida Tempo Seguimento Mdio = 28,8 meses Resultado: Pacientes com expresso positiva para o EGFR apresentaram piora na sobrevida em comparao aos pacientes EGFR negativo (p=0,0015).
Sntese da Evidncia do EGFR no Cncer Gstrico

A amplificao/superexpresso do EGFR est relacionados a pior prognstico (no que diz respeito a reduo na sobrevida livre de doena e sobrevida global).
DISCUSSO
O EGFR parece estar superexpresso em uma variedade de tumores solidos, incluindo de pulmao nao pequenas celulas, epidermoides de cabea e pescoo, ovario, prostata, pncreas, mama e colon retais. A sinalizao do EGFR age sobre varios aspectos da biologia tumoral, sendo que sua ativao tem demonstrado aumentar processos responsaveis pelo crescimento e progressao do tumor, incluindo promoo da proliferao, angiognese, invasao, metastatizaao e inibio da apoptose. No que diz respeito ao cncer de mama, a identicao da amplicao do EGFR encontra-se relacionado a piora no prognstico, referente a reduo na sobrevida livre de doena e sobrevida global. Quanto ao cncer colon retal, o corpo de evidncias disponveis so controversas em armar a existncia de correlao entre amplicao do EGFR com mau prognstico, ao se analisar mais especicamente as taxas de sobrevida. No caso do cncer gstrico, e de maneira semelhante quela observada para o cncer de mama, a maioria dos estudos correlaciona o aumento da expressao do EGFR a pior prognstico.
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SNTESE GLOBAL DA EVIDNCIA DO USO DO EGFR NO CNCER

H associao entre a amplificao do EGFR e aumento na mortalidade por cncer de mama e cncer gstrico (especicado pela reduo da sobrevida global), no sendo possvel a mesma armao para pacientes portadores do cncer de colon reto.
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Sling e Esfncter Urinrio Articial na Incontinncia Urinria Ps Prostatectomia
SLING E ESFNCTER URINRIO ARTIFICIAL NA INCONTINNCIA URINRIA PS PROSTATECTOMIA
283
TRATAMENTO CIRRGICO DA INCONTINNCIA URINRIA PS-PROSTATECTOMIA COM ESFNCTER ARTIFICIAL OU SLING URETRAL INTRODUO (DESCRIO DO PROCEDIMENTO)
Incontinncia ps-prostatectomia1,2
O cncer de prstata a segunda principal causa de morte por cncer em homens. O nmero de novos diagnsticos tem aumentado dramaticamente nos ltimos 15 anos, provavelmente devido ao rastreio de massa utilizando PSA. Portanto, a demanda por um tratamento curativo com foco na maximizao da sobrevida em longo prazo se faz necessrio. No entanto, todas as terapias potenciais no so isentas de complicaes. As complicaes, bem como os benefcios de diferentes modalidades de tratamento podem inuenciar a tomada de decises sobre a terapia e, portanto, deve ser discutido com o paciente. Incontinncia urinria um efeito colateral comum que tem impacto substancial na qualidade de vida. Diversos mtodos de avaliao da qualidade de vida tm sido utilizados na avaliao de incontinncia aps o tratamento do cncer de prstata. Incontinncia urinria ps-prostatectomia ocorre em 5-25% dos casos. Alm disso, a taxa de perda de urina tende a diminuir com o tempo durante o primeiro ano ps-tratamento. A taxa de vazamento tambm diminui como resultado do tratamento clnico e sioterpico. Dados sobre prevalncia e incidncia de incontinncia aps prostatectomia radical variam amplamente na literatura devido a diferenas nas denies de incontinncia urinria, mtodos de coleta de dados, tempo de seguimento, e as tcnicas utilizadas na cirurgia. Aps prostatectomia radical, a prevalncia de incontinncia no primeiro ms aps a cirurgia alta, variando de 4% para 87%. No entanto, a IU tende a diminuir ao longo do tempo, e a recuperao observada na maioria dos casos em 1-6 meses seguintes. Os fatores de risco de incontinncia aps prostatectomia radical so: idade do paciente no momento da cirurgia, estgio da doena, tcnica cirrgica, experincia do cirurgio, o diagnstico de hiperatividade do detrusor no properatrio e radioterapia prvias.
284
A apresentao clnica mais comum a incontinncia aos esforos, isto , associada com tosse ou a outros esforos fsicos que aumentam a presso abdominal. Incontinncia de estresse resulta da incompetncia do esfncter externo associado reduo do comprimento uretral funcional e supresso do colo da bexiga e presso intra-uretral. Incontinncia de urgncia se apresenta como perda de urina aps uma necessidade urgente de urinar, muitas vezes causada por hiperatividade detrusora com contraes desinibidas do msculo detrusor. Incontinncia mista denida como a combinao da incontinncia de estresse e de urgncia. A decincia do esfncter externo ou anormalidades do detrusor podem ser determinadas pelo estudo urodinmico. Este exame no necessrio no ps-operatrio, mas quando a incontinncia persistir, ele permite um tratamento abrangente.
Avaliao da incontinncia urinria1,2

Ao tratar um paciente que sofre de incontinncia, uma histria clnica completa o primeiro grande passo no processo de avaliao. A anamnese fornece informaes sobre perda urinaria no pr-operatrio, histria mdica e cirrgica, medicamentos atuais, e uma descrio detalhada dos sintomas urinrios e associados. O paciente questionado sobre o incio da incontinncia e do nmero de episdios durante o dia e noite, bem como incontinncias de esforo, de urgncia ou mista, o volume da perda, o tipo e o nmero de fraldas/absorventes, tratamentos prvios e suas eccias, e sintomas associados, tais como polria, disria e sensao de esvaziamento incompleto. Recomenda-se que se estabelea um dirio miccional, um questionrio de qualidade de vida e, se possvel, um teste do absorvente de 24 horas (pad test). O exame fsico se concentra em funo neurolgica, abdominal, genital e retal. Devem ser avaliados: sensibilidade perineal, tnus do esfncter anal e reexo bulbo-cavernoso. Exames laboratoriais incluem um exame de urina e urocultura para triagem de infeco do trato urinrio e um teste do antgeno prosttico especco em intervalos apropriados em pacientes com diagnstico de neoplasia prosttica. Um volume residual ps-mico pode ser estimado pela cateterizao ou, mais frequentemente, por ultra-sonograa. Se esvaziamento incompleto revelado, a cistoscopia est indicada para excluir uma estenose do colo vesical. Quando o paciente no obtm sucesso com terapia clnica, ou na presena de doenas neurognicas associadas, um estudo urodinmico necessrio. O estudo urodinmico demonstra decincia esncteriana como a causa da incontinncia urinria em cerca de dois teros dos pacientes. Hiperatividade
285
vesical isolada ocorre em apenas 6%, mas a hiperatividade est associada decincia do esfncter em um tero dos pacientes (Tabela 1).
Tabela 1: Avaliao do paciente antes do tratamento cirrgico

Anamnese Exame fsico Exame qualitativo de urina Urocultura Avaliao no-invasiva do resduo urinrio ps-miccional (ecograa) Dirio miccional (2-7 dias) Poliria sem diurticos: solicitar creatinina, uria e glicemia de jejum Pad Test (teste do absorvente) Uretrocistografia Estudo Urodinmico completo
Tratamento1-4
A terapia conservadora com medicamentos3, sioterapia5, intervenes comportamentais6, ou estimulao eltrica6, a forma de tratamento de primeira linha e muitas vezes estas so usadas de forma conjunta. Tratamentos cirrgicos so normalmente reservados para pacientes que tm incontinncia urinria persistente que no respondem ao tratamento conservador. Terapias para a decincia do esfncter tm como objetivo aumentar a resistncia da bexiga. As principais alternativas so a injeo endouretral de agentes de volume (bulking agents), implantao do esfncter articial urinrio e sling bulbouretral (compressivos e nocompressivos).
Tratamento cirrgico1-3
A injeo endouretral de agentes de volume uma modalidade de tratamento cirrgico. Agentes de volume so injetados em um procedimento ambulatorial endoscpico. O material injetado na submucosa ao nvel do esfncter externo e induz estreitamento luminal e coaptao da parede uretral no local das injees. Vrios diferentes agentes foram usados como bulking uretral em pacientes masculinos, incluindo colgeno bovino e macropartculas de silicone.
286
O esfncter urinrio articial (AUS) foi introduzido em 1973 para a interface incontinncia urinaria e tem sido usado por mais de 15 anos na sua forma atual. Um manguito periuretral (cuff), inserido ao redor da uretra bulbar, mantm uma presso constante pr-determinada durante o perodo de continncia. Quando o paciente deseja urinar, ele pressiona uma bomba colocada na regio escrotal para deslocar o uido para fora do manguito em direo a um reservatrio de balo. O manguito permanece aberto por 2-3 minutos para permitir a mico, e, em seguida, o uido entra novamente, fechando o manguito. Os componentes e tubos de ligao so inseridos atravs de incises perineal e inguinal (Figura 1). Aps a radioterapia para a prstata, a colocao do manguito ao redor da uretra bulbar ainda possvel, porque esta rea no irradiada. Existem sistemas disponveis introduzidos em 2001, que consistem em tratamento reajustvel com dois bales colocados bilateralmente no colo vesical, onde a continncia obtida atravs da compresso uretral (Figura 2).
Figura 1
287
Figura 2 Esquema ilustrativo do esncter urinrio articial e do sistema de bales (adaptado de Bauer RM, et al3) O sling masculino bulbouretral foi originalmente proposto por Clemens e colaboradores. Atravs de uma inciso perineal, trs tubos sintticos so passados para uma inciso suprapbica e amarrados em toda a fscia do msculo reto. A tenso do sling controlada pela medio da presso uretral e presso de perda. Existema trs sistemas principais de sling: ancorado no osso (Figura 3), transobturador retrouretral (Figura 4) e retropbico. Quanto ao mecanismo de funcionamento, podemos classicar os slings em compressivos e no-compressivos.
Figura 3
288
Figura 4
Esquema ilustrativo do sling ancorado no osso e transobturador retrouretral (adaptado de Bauer RM, et al3)
OBJETIVO
O objetivo desta avaliao elucidar se o manejo cirrgico dos pacientes com incontinncia urinria ps-prostatectomia, com esncter articial ou sling superior (mais ecaz) do que o tratamento clnico.
METODOLOGIA
Foi realizada a busca da evidncia, para suportar a avaliao, em bases primrias de informao cientca (Pubmed, Embase e Lilacs). Seguindo os critrios de incluso e excluso os trabalhos recuperados foram selecionados. Da informao selecionada criticamente foram extrados os resultados principais, dando suporte s concluses dessa avaliao de tecnologia.
Estratgias de busca da evidncia em bases primrias

PubMed-Medline (prostatectomy) AND (urinary incontinence) AND

289
(prostheses and implants OR articial urinary sphincter OR articial organs) AND ((clinical[Title/Abstract] AND trial[Title/Abstract]) OR clinical trials[MeSH Terms] OR clinical trial[Publication Type] OR random*[Title/Abstract] OR random allocation[MeSH Terms] OR therapeutic use[MeSH Subheading]) (prostatectomy) AND (urinary incontinence) AND (suburethral slings OR sling*) AND ((clinical[Title/Abstract] AND trial[Title/Abstract]) OR clinical trials[MeSH Terms] OR clinical trial[Publication Type] OR random*[Title/ Abstract] OR random allocation[MeSH Terms] OR therapeutic use[MeSH Subheading]) EMBASE prostatectomy/exp AND urinary AND incontinence/exp AND ((((((((prostheses AND implants) OR articial) AND urinary AND sphincter/exp) OR articial) AND organs) OR suburethral) AND slings) OR sling*) AND [controlled clinical trial]/lim AND [embase]/lim LILACS- Scielo (prostatectomy) AND (urinary incontinence) AND (prostheses and implants OR articial urinary sphincter OR articial organs) AND clinical trial
Trabalhos recuperados
Base de Informao Tecnologia Primria PubMed-Medline EMBASE Lilacs-Scielo Esfncter Urinrio Articial Sling Esfncter Urinrio Articial e Sling 290 126 8 0 Nmero de Trabalhos
Critrios de incluso aplicados nos trabalhos recuperados

Segundo os componentes do P.I.C.O. Pacientes: Incontinncia urinria ps-prostatectomia; Interveno: Pacientes submetidos a tratamento cirrgico
290
para correo da incontinncia urinria, com esfncter urinrio articial ou com sling uretral; Comparao: Tratamento clnico; Desfecho primrio: Cura (eficcia); Desfecho secundrio: Complicaes (infeco e eroso da prtese). Segundo o desenho de estudo Ensaios clnicos comparando tratamento com Sling ou Esncter articial e tratamento clnico (desenho de estudo primrio); Sries de casos ou coorte com amostra superior a 20 pacientes (desenho de estudo secundrio). Segundo o idioma Foram includos apenas trabalhos disponveis na lngua portuguesa, inglesa ou espanhola. Segundo a publicao Somente os trabalhos cujos textos completos estavam disponveis foram considerados para avaliao crtica.
RESULTADOS
No h Ensaios Clnicos comparando tratamento cirrgico e clnico em pacientes com Incontinncia urinria aps prostatectomia. Do total de trabalhos recuperados (424) foram selecionados 27 trabalhos segundo os critrios de incluso (desenho de estudo secundrio)7-33.
1. Sling na Incontinncia Urinria ps prostatectomia
Os resultados referentes ao Sling esto sumarizados na Tabela 1:
291
Tabela 1. Resultados dos estudos primrios

Autor N Tempo de seguimento 32 meses 6 meses Cura Melhora dos sintomas 63% 26% Ineccia Complicaes maiores 6% infeco 6% infeco Comentrio
Migliari R, 20067 Fehri-Fassi H, 20078
49 50
30% 50%
7% 24%
Sousa-Escadon, 20079
51
32 meses
65%
20%
15%
4% infeco 2% eroso
Gilberti C, 200810
42
36 meses
62%
8%
30%
5% infeco
Sling sinttico apresentou melhores resultados Pacientes com sintomas leve/ moderado, sem distrbio urodinmico e sem historia de radioterapia so os candidatos ideais.
Collado A, 200911
27
18 meses
74%
19%
7%
No houve
Romano SV, 200912
47
45 meses
66%
13%
21%
6% infeco 13% eroso
Bauer RM, 200913
124
12 meses
51%
26%
23%
1% infeco
Cornu J, 200914
102
12 meses
63%
18%
20%
No houve Casos mais complicados estavam relacionados com pacientes que realizaram radioterapia prvia A eccia e segurana no estavam relacionados com radioterapia prvia
Gilberti C, 200915
40
36 meses
54%
34%
11%
15% infeco
Carmel M, 2010
16
45
36 meses
36%
40%
24%
2% infeco
Rehder P, 201017
118
12 meses
74%
17%
9%
No houve
292

Melhora dos sintomas
Autor
Tempo de seguimento
Cura
Ineccia
Complicaes maiores
Comentrio Pacientes submetidos a tratamento secundrio aps falha teraputica com sling. Os pacientes que no obtiveram sucesso foram tratados com AUS. O procedimento no est indicado e necessita de estudos maiores para melhor avaliao da tcnica. A avaliao urodinmica pr-operatria no tem valor preditivo e deve ser reservada apenas para pacientes selecionados com sintomas de bexiga hiperativa ou excluir bexiga neurognica A taxa de sucesso inferior em pacientes submetidos radioterapia, porem, esta no aumenta o risco de complicaes
Soljanik I, 201018
35
16 meses
35%
55%
10%
No houve
Cornel EB, 2010
19
35
12 meses
9%
46%
45%
3% infeco
Soljanik I, 201120
55
20 meses
47%
26%
27%
No houve
Bauer RM, 201121
25
18 meses
25%
25%
50%
No houve
Tabela 1 Evidncia selecionada e resultados referente ao uso do Sling
Sntese da evidncia do tratamento cirrgico com Sling

Em pacientes com Incontinncia Urinria ps prostatectomia, o tratamento cirrgico atravs do Sling, apesar de opo teraputica (Evidncia Grau C), no foi avaliado de forma consistente em relao ao tratamento conservador (clnico). importante lembrar que os diferentes slings disponveis tm mecanismos de funcionamento, resultados e complicaes distintas.
1. Esfncter urinrio artificial na Incontinncia Urinria ps prostatectomia

Os resultados referente ao Esfncter urinrio esto sumarizados abaixo:
293
Thiel DD, 200722

Este estudo incluiu 86 pacientes que foram submetidos implantao de esfncter urinrio articial e tiveram seus dados clnicos e urodinmicos revisados. Conclui-se que no h fatores preditores de insucesso do esfncter urinrio articial no paciente com incontinncia urinaria ps-prostatectomia.
Tuygun C, 200923
Este estudo avaliou 16 pacientes com incontinncia urinaria psprostatectomia submetidos a tratamento com esfncter urinrio articial e que no obtiveram sucesso devido eroso da prtese. Foram divididos em dois grupos: 8 pacientes foram submetidos novamente a implantao de esfncter articial enquanto os outros 8, a sling bulbouretral. A implantao de esfncter articial urinrio apresentou melhores resultados (75% de cura) do que o sling bulbouretral (25% de cura) como terapia secundaria aps falha de tratamento com esfncter articial.
Murphy S, 200324
A implantao de um esfncter articial (AMS 800) continua a ser um meio de recuperar a continncia urinria. Pacientes que so incontinentes como resultado de um dcit neurolgico subjacente devem ser alertados pois apresentam risco maior de falha do dispositivo, de reoperao e seus ndices gerais de continncia em longo prazo podem ser pobres.
OConnor RC, 200825

Este trabalho estudou 47 pacientes com implantao de esfncter articial, sendo 25 com cuff nico e 22 com cuff duplo. No houve diferena signicativa na taxa de cura e na qualidade de vida em pacientes com prteses com manguito nico ou duplo. Alm disso, pacientes com cuff duplo esto sob maior risco de complicaes, necessitando de cirurgia adicional (55%).
Kuznetsov DD, 200026

Este estudo comparou o esfncter articial injeo de colgeno em pacientes com incontinncia urinaria. Em um seguimento mdio de 19 meses, 8 (20%) dos 41 pacientes tratados com injees de colgeno estavam socialmente continentes, exigindo um absorvente dirio. Em comparao, 27 (75%) dos 36 pacientes tratados com esfncter articial estavam socialmente continentes. Alm disso, a qualidade de vida dos homens tratados com esfncter articial foi melhor em comparao com a dos homens tratados
294
com injeo de colgeno.
Lai HH, 201127

A presena de bexiga hiperativa no pr-operatrio no afeta negativamente os resultados de continncia total do esfncter urinrio articial. Pacientes com incontinncia urinria de esforo com sintomas de bexiga hiperativa devem ser tratados da mesma forma, a menos que os sintomas da bexiga hiperativa sejam intratveis. Aconselhamento pr-operatrio completo imperativo para alinhar as expectativas do paciente.
Gnessin E, 200428
Este estudo analisou 34 pacientes com incontinncia urinaria em um seguimento mdio de 49 meses. As taxas de cura, melhora dos sintomas e ineccia foram, respectivamente, 35%, 53% e 12%. Houve uma taxa elevada de infeco da prtese (12%).
Hubner WA, 200529

Este trabalho estudou 117 pacientes submetidos a implantao de esfncter articial (ProACT) com seguimento mdio de 13 meses. A taxa de cura foi de 67% enquanto a de melhora dos sintomas e de ineccia foram 25% e 8%, respectivamente. As complicaes referente a tcnica cirrgica foram de fcil controle.
Gregori A, 201030
Este estudo avaliou 79 pacientes com incontinncia urinaria submetidos a implantao de um esfncter articial (ProACT). O seguimento mdio dos pacientes foi de 24 meses. A taxa de cura, de melhora dos sintomas e de ineccia foram, respectivamente, 66%, 26% e 8%. Houveram dois casos de eroso e trs casos de migrao de prtese. Os autores concluem que a radioterapia prvia e a incontinncia grave so possveis contra-indicaes da tcnica.
Gundian JC, 199331

Este estudo refere-se a experincia da Mayo Clinic com a implantao de esfncter articial em 64 pacientes. Nessa casustica, 90% dos pacientes obtiveram melhora dos sintomas de incontinncia. Reviso cirrgica ocorreu em 22%. A taxa de eroso foi de aproximadamente 5%.
295
OConnor RC, 200732

Este estudo analisou a eccia do esfncter urinrio articial em 33 pacientes com mais de 75 anos. A taxa de sucesso (cura ou melhora dos sintomas) foi de 72%. O autor conclui que apesar de a idade ser um fator de risco para insucesso, a indicao da tcnica no deve se basear apenas por este fator.
Trigo-Rocha F, 200633
Este estudo analisou 25 pacientes com incontinncia urinaria e submetidos a implantao de esfncter articial. O seguimento mdio dos pacientes foi de 22 meses. A taxa de sucesso foi de 65%. 17% dos pacientes necessitaram de reviso cirrgica.
Sntese da evidncia do tratamento cirrgico com Esfincter Urinrio Artificial

Em pacientes com Incontinncia Urinria ps prostatectomia, o tratamento cirrgico atravs do Esncter Urinrio Articial, apesar de opo teraputica (Evidncia Grau C), no foi avaliado de forma consistente em relao ao tratamento conservador (clnico).
DISCUSSO
As modalidades teraputicas conservadoras (clnicas) da Incontinncia Urinria ps Prostatectomia (exerccios com a musculatura plvica, com ou sem feedback, estimulao eltrica, dispositivos de compresso, mudanas de estilo de vida, ou a combinao de mtodos) tem sido adequadamente (de maneira consistente) testadas, atravs de inmeros Ensaios Clnicos34. Entretanto, as modalidades de tratamento cirrgico foram estudadas, at o momento, apenas atravs de um Ensaio Clnico comparando dois tipos de tratamento cirrgico (Esfncter urinrio articial versus Injeo Macroplstica Endouretral)35, inmeras Sries de casos, e nenhum estudo comparativo com o tratamento conservador (clnico). Alm disso, as sries de casos esto limitadas a informao descritiva, sem anlise, como tambm a pequenas amostras, com pouco tempo de seguimento.
296
Apesar de dois sistemas principais de tratamento cirrgico com Sling, existem diferentes mecanismos de funcionamento, alm do esncter urinrio articial, o que, associado fraqueza da evidncia disponvel, e inexistncia de estudos comparativos entre os mtodos de tratamento cirrgico, dene uma tecnologia de inconsistente avaliao dos reias benefcios e danos de seu uso na prtica clnica.
SNTESE DA EVIDNCIA
O tratamento cirrgico da Incontinncia urinria ps Prostatectomia, seja com Sling ou com Esncter urinrio articial, no deve substituir o tratamento conservador, devendo ser reservado, como opo teraputica, aos casos no responsivos s formas apropriadas de tratamento clnico.
REFERNCIAS
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299
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300
Tomograa de Coerncia ptica no Diagnstico do Glaucoma
TOMOGRAFIA DE COERNCIA PTICA NO DIAGNSTICO DO GLAUCOMA
301
INTRODUO
A doena Glaucoma
Uma recente estimativa do nmero de pessoas afetadas pelo glaucoma no mundo sugere que em 2020 haver aproximadamente 80 milhes de pessoas com a doena1. Um estudo populacional realizado no sul do Brasil encontrou uma prevalncia geral de glaucoma de 3,4%, com faixa etria acima de 40 anos. O glaucoma de ngulo aberto o mais comum, com prevalncia estimada de 2,4%, a qual se eleva para 4% em pacientes com mais de 60 anos2,3. O glaucoma uma neuropatia tica progressiva associada a mudanas estruturais do disco ptico e correspondente perda de campo visual. uma das principais causas de cegueira no Brasil, sendo considerado um problema de sade pblica. O diagnstico tardio potencial fator de risco para a cegueira3,4. A investigao desses pacientes geralmente inclui a histria, o exame oftalmolgico, incluindo de acuidade visual, a biomicroscopia dos segmentos anterior e posterior, fundoscopia, tonometria e gonioscopia. A avaliao funcional atravs da perimetria realizada quando h suspeita de glaucoma. denido pela presena de anomalias tpicas da camada de bras nervosas da retina, do nervo ptico e do campo visual 4.
Glaucoma Hipertensos Oculares, Suspeitos e Portadores

A Tomograa de Coerncia ptica (OCT) representa um dos mais importantes avanos no diagnstico e tratamento dos Glaucomas nos ltimos anos. Est indicada em Hipertensos Oculares, Suspeitos e Portadores de Glaucoma. 5,6 So considerados Hipertensos Oculares pacientes com Presso Intraocular (PIO) acima de 21 mmHg e crnea sem patologias e espessura normal (555m avaliada pela paquimetria ultra-snica) ou que apresentam aumento da sua PIO em relao sua PIO basal sem danos da Cabea do Nervo ptico e do Campo Visual.7,8 Vrios estudos clnicos demonstram o desenvolvimento de glaucoma em portadores de Hipertenso Intraocular. 8,9,10 So considerados Suspeitos de Glaucoma pacientes com um ou mais dos sinais abaixo:
302
PIO acima de 21 mmHg ou com flutuao da PIO ao longo do dia em pacientes com crneas sem patologias e de espessura normal (555m avaliada pela paquimetria ultra-snica). Portadores de crneas menos espessas podem apresentar valores de PIO mais baixos e serem considerados suspeitos.5,8 obs.: No h um valor de referncia que possa ser adotado para armar que determinada presso est normal ou acima do normal. Tal fato se deve pela PIO por diversos fatores, desde a prpria avalio decorrente do ritmo circadiano at a inuncia sofrida pela espessura e histerese da crnea. 6,8 Aparncia da Camada de Fibras Nervosas da Retina ou da Cabea no Nervo ptico sugestivas de Glaucoma. 5,8 Afinamento difuso ou focal da rima neural. 5,8 Anormalidades localizadas ou difusas da camada de bras nervosas da retina, especialmente nos polos superior e inferior. 5,8 Hemorragia na cabea do Nervo ptico.5,8 Assimetria na aparncia da Cabea do Nervo ptico (Escavao/Rima Neural) entre os dois olhos acima de 0,2, sugerindo perda da rima neural. 5,8 Campos visuais suspeitos na Campimetria Branco/ Branco, Azul/Amarelo ou na Perimetria de Dupla Frequncia. 5,8,11 Tambm so considerados fatores que aumentam o risco para suspeitos de glaucoma os portadores de: Idade avanada.6,9 Antecedente familiar positivo para glaucoma.6,9 Pacientes da raa negra.6,9 Portadores de alta miopia. 6,9 Usurios crnicos de corticoides. 6,9
So considerados Portadores de Glaucoma pacientes portadores de neuropatia ptica associada a mudanas estruturais da cabea do nervo ptico e correspondente perda de campo visual, tanto pela Campimetria Branco/Branco, como pela Campimetira Azul/Amarelo ou pela Perimetria de Dupla Frequncia.5,8
303
Em portadores de Glaucoma o OCT est indicado tanto para o seu diagnstico, como tambm para o acompanhamento do tratamento.6,7
A Tomografia de Coerncia ptica

A imagem do olho adquiriu muita importncia nos ltimos anos no diagnstico das doenas oculares, entre elas o glaucoma. A Tomograa de Coerncia ptica emergiu como uma dessas tecnologias devido variedade de informaes que pode fornecer. O primeiro prottipo foi desenvolvido h 20 anos (1989) no MIT, sendo no incio lanado comercalmente com os modelos OCT 1000 (1996) e OCT 2000 (2000), seguido do Stratus OCT ou TD-OCT (2002), e no ano de 2006, o primeiro modelo de alta velocidade: Fourier domain OCT, SD-OCT, ou hsHR-OCT12. Pode-se comparar o mtodo da OCT ao USG, que ao invs de utilizar o retorno do som, utiliza-se do retorno da luz, sendo que ambos criam as imagens baseando-se na intensidade e velocidade do retorno do som, ou no caso da OCT, da luz. No princpio bsico do mtodo original da TDOCT (Time domain) detectado o tempo e a intensidade de retorno da luz entre o tecido e o aparelho, com movimentos para frente e para trs, o que limita a velocidade de gerao das imagens (scan). J na SD-OCT (Spectral domain) o espelho do aparelho permanece xo, pois o tempo de reexo substituido por uma deteco simultnea de mudanas na frequncia da luz. Em outras palavras, ao invs de um espelho que se movimenta, a SD-OCT tem a capacidade, pelo espelho xo, de dividir em graus e detectar simultaneamente todos os componentes de frequncia relativos ao padro de interferncia. Isso permite SD-OCT denir e quanticar em profundidade a retina, com uma resoluo (3 e 6 m) duas a trs vezes mais rpida do que a TD-OCT (10 m) (Figura 1)12,13.
Figura 1: Ilustrao do mecanismo de funcionamento da TD-OCT e SD-OCT. Adaptado de: Spectral Domain Optical Coherence Tomography for glaucoma (an aos thesis). Schuman JS. Trans Am Ophthalmol Soc 2008;106:426-58.
304
O Diagnstico do Glaucoma
Atualmente, a diferenciao entre pacientes com glaucoma e pacientes normais geralmente baseada nos resultados da anlise da presso intraocular, da avaliao estrutural e funcional. Existem vrios mtodos para avaliao funcional, mas o mais utilizado a perimetria padro automtica (SAP), onde a sensibilidade de 68% e a especicidade de 97% no diagnstico do glaucoma. baseado na identicao de defeitos no campo visual14. Outras alteraes presentes no glaucoma, como aquelas relacionadas ao nervo ptico e camadas de bras nervosas tem sido identicadas qualitativamente atravs da fundoscopia, da biomicroscopia do segmento posterior, e da estereo-fotograa (lme ou digital), sendo esta ltima com sensibilidade de 68% e especicidade de 90% no diagnstico de alteraes associadas ao glaucoma15. A Tomograa de Coerncia ptica tem como princpio diagnstico avaliar de maneira quantitativa, objetiva e em alta resoluo as alteraes que ocorrem nas camadas de bras nervosas da retina, principalmente porque as manifestaes clnicas de perda visual (identicadas pela perimetria) so precedidas de leses no nervo ptico12,13. Entre as principais alteraes avaliadas esto: estreitamento local ou difuso das margens do nervo ptico, anormalidades das camadas de bras do nervo retiniano (RNFL)16, presena de hemorragia do nervo ptico e alamento da mcula17,18. A associao entre avaliaes estruturais e funcionais tem sido proposta19.
Progresso da Leso Glaucomatosa

Para avaliar a progresso da leso glaucomatosa deve-se atentar para a identicao de mudanas no aspecto do disco ptico e camada de bras nervosas e para a presena de sinais caractersticos da doena que no haviam sido previamente observados. Exames de imagem computadorizados como o OCT, HRT e GDx servem como uma opo complementar, no havendo evidncia de superioridade de um dos mtodos. A avaliao propedutica da cabea do nervo ptico uma das principais ferramentas para o diagnstico do glaucoma. Atroa de zona beta est mais associada ao glaucoma. Hemorragias na cabea do nervo ptico so mais prevalentes em glaucomas de presso normal sendo um importante fator
305
de risco para progresso. A documentao fotogrca seriada deve tambm ser utilizada para seguimento dos casos suspeitos ou com glaucoma. A identicao da progresso dos defeitos perimtricos pode ser feita pela observao de um dos seguintes eventos: surgimento de um defeito em uma rea anteriormente normal; aumento em extenso de rea j alterada; aprofundamento de um defeito j estabelecido 20. Para avaliar progresso fundamental escolher dois ou mais exames estveis e conveis que sero considerados para compor um exame (basal). Neste exame basal, deve-se evitar a incluso do primeiro exame devido inconsistncia de seus resultados 21. A periodicidade para a realizao dos exames perimtricos deve ser modulada, baseandose primordialmente na expectativa da progresso da doena. Esta expectativa depende, por sua vez: da idade do paciente; do estadiamento do glaucoma; dos valores da PIO; da delidade ao tratamento; de outros fatores de risco. Existem circunstncias em que a frequncia dos exames deve ser aumentada, devido ao maior risco de perda funcional, como por exemplo: suspeita de alterao de disco ptico; presso intraocular no-controlada; glaucoma avanado; olho funcional nico; deteriorao rpida de campo visual j documentada em momentos anteriores; outros fatores de risco. O conhecimento da progresso de campo visual no glaucoma advm quase exclusivamente de estudos que envolvem a perimetria acromtica convencional (OHTS, AGIS, NTGS, CIGTS, EMGT)22,23,24. A progresso de campo visual deve ser avaliada com base em estratgias limiares, como as estratgias Full Threshold e SITA Standard (nunca com estratgias supralimiares ou testes que utilizam estmulos diferentes, como a perimetria azul-amarelo ou FDT) 25. imprescindvel que se conrmem as alteraes evidenciadas atravs de exames subsequentes, para que se possa armar que houve realmente uma mudana de sensibilidade no ponto testado e no efeito utuao de longo prazo26. No h consenso em relao ao programa ideal para se avaliar progresso. Recomenda- se considerar a evoluo do mean deviation ou mean deffect (MD)27,28, do Visual Field Index(VFI)29 e dos programas que
306
quanticam mudanas de sensibilidade ponto a ponto em relao ao exame basal, como o Glaucoma Change Probability (GCP) e o Glaucoma Progressor Analysis (GPA). O GCP e o GPA tm a vantagem de fornecer a localizao das reas que apresentaram mudana21. Os sistemas baseados na vericao de mudanas de escores so extremamente trabalhosos e demorados para serem utilizados na prtica diria, mas tm sido adotados em importantes estudos clnicos multicntricos, como o AGIS10 e o CIGTS25. Vrios critrios j foram propostos para serem aplicados na clnica ou em estudos que visam avaliar a progresso de defeitos. Estudos que comparam diferentes critrios adotados em diversos estudos demonstram uma grande diferena de capacidade diagnstica quando aplicados num mesmo grupo de pacientes30,31. Esses trabalhos sugerem que no h, at o momento, um critrio ideal para avaliar progresso de defeito de campo visual em indivduos glaucomatosos. Do ponto de vista prtico, fundamental que as alteraes encontradas sejam reproduzidas em exames subsequentes e que sejam correlacionadas com os dados clnicos do paciente, incluindo PIO e alteraes estruturais de disco ptico ou de camada de bras nervosas da retina.
OBJETIVO
O objetivo desta Diretriz avaliar o papel da Tomograa de Coerncia ptica no diagnstico do Glaucoma.
MATERIAL E MTODO
A obteno da Evidncia a ser utilizada para sustentar o uso clnico da Tomograa de Coerncia ptica (OCT) seguiu os passos de: elaborao da questo clnica, estruturao da pergunta, busca da evidncia, avaliao crtica e seleo da evidncia.
307
Dvida Clnica
A Tomografia de Coerncia ptica contribui com o manejo dos pacientes com Glaucoma?

Glaucoma
A dvida clnica estruturada atravs dos componentes do P.I.C.O. (P (Paciente); I (Interveno); C (Comparao); O (Outcome)). P aciente* I Tomograa de Coerncia ptica C Mtodos convencionais O Diagnstico

Pubmed/Medline e EMBASE P: Glaucoma AND I: (Tomography, Optical Coherence OR OCT Tomography) AND (specificity[Title/Abstract])
Base De Informao Primria
PubMed-Medline, EMBASE 108
Nmero de Trabalhos
Tabela 1 No de trabalhos recuperados com a estratgia de busca utilizada para as bases de informao cientca
308

Segundo o desenho de estudo S foram includos os trabalhos com desenho de estudo transversal, fase II ou fase III; Foram definidos como estudos transversais fase II aqueles que compararam o uso de OCT em pacientes sabidamente com Glaucoma e em pacientes sadios; Foram definidos como estudos transversais fase III aqueles que compararam o uso de OCT em pacientes com suspeita diagnstica de Glaucoma e compararam com teste padro ouro (perimetria ou fotograa); S foram includos estudos com clculo especificidade; No foi utilizado o erro tipo II a seleo dos estudos, para no produzir uma limitao ainda maior na seleo. Segundo os componentes do P.I.C.O. Paciente Pacientes com diagnstico ou suspeita diagnstica de Glaucoma. Interveno Tomografia de Coerncia ptica (Time domain ou Spectral domain) Comparao Perimetria ou Stereo-fotografia ou Populao sadia Outcome (Desfecho) Diagnstico Segundo o idioma S foram includos estudos em Portugus, Espanhol ou Ingls Segundo a publicao Somente os trabalhos cujos textos completos estavam disponveis foram considerados para avaliao crtica.
309

Todos os 108 trabalhos recuperados nas bases de informao primria foram avaliados; Aps a primeira avaliao crtica, foram selecionados: - PubMed-Medline e EMBASE: 72 trabalhos5,6,11,12,13,32-98 Na busca manual no foram selecionados trabalhos; Os motivos de incluso e excluso dos trabalhos aps a avaliao crtica estaro dispostos nos resultados.

Os trabalhos considerados para sua leitura em texto completo foram avaliados criticamente segundo os critrios de incluso e excluso, por Desenho de estudo, PICO, lngua e disponibilidade do texto completo. De 108 trabalhos considerados para avaliao crtica, nenhum foi excludo por indisponibilidade de texto completo. Os demais motivos de excluso esto explicitados nos resultados. Foram includos na avaliao trabalhos do perodo entre 1966 e 2011. Quando, aps a aplicao dos critrios de incluso e excluso, a evidncia selecionada na busca, era denida como Estudo Transversal, esta foi submetida a um Check-list apropriado de avaliao crtica (Tabela 2).
Roteiro de Avaliao Crtica de Estudos Diagnsticos (Check-list)

Populao Includa: Padro Comparado Comparao Cega e Independente Srie Consecutiva de Casos Populao Suspeita Clculo da Amostra Analisados Perdas, Migraes
310
Resultados Doena Sadio OCT + OCT V+ FF+ VSensib/Especif Sensib Especif P. Pr T. LR+/LR LR + LR P. Ps T. Positiva Negativa
EEG C: Eletroencefalograma convencional (nmero de pacientes com teste positivo e negativo); EEG Q: : Eletroencefalograma quantitativo (nmero de pacientes com teste positivo e negativo); Sensib: sensibilidade do EEG Q; Especif: Especicidade do EEG Q; P.Pr T.: Probabilidade Pr Teste; LR+: Likelihood Ratio +; LR-: Likelihood Ratio - ; P. Ps T.: Probabilidade Ps Teste
Sntese da Evidncia
Em Pacientes A Interveno Em Comparao Desfecho
Tabela 2 - Instrumento utilizado para avaliar criticamente os Estudos Diagnsticos

Os resultados referentes situao clnica considerada (Glaucoma) sero expostos individualmente, atravs dos seguintes itens: questo clnica, nmero de trabalhos selecionados (segundo os critrios de incluso), motivos principais de excluso; Os resultados estaro expostos para cada desfecho analisado pela OCT: Fibras nervosas da retina (RNFL), Nervo ptico (ONH), Espessura macular e Complexo Celular Ganglionar (GCC), e pelo tipo de OCT: T-OCT e SD- OCT; As referncias relacionadas aos trabalhos includos estaro dispostas no item referncias bibliogrcas; As referncias relacionadas aos trabalhos excludos estaro explcitas pelo PMID dos trabalhos; No ser possvel que os resultados sejam expostos de maneira especca com relao ao grau de glaucoma, ou localizao ou quadrante do disco ptico; As medidas utilizadas sero: prevalncia do glaucoma (populacional e individual); sensibilidade e especicidade; razes de verossimilhana positiva e negativa; e probabilidade ps-teste (Anexo 1);
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Os resultados sero ilustrados atravs de forest plots e curvas ROC produzidas pela Meta-anlise com o Software Review Manager 5.1.2.; No sero expressos os valores da rea abaixo da curva por no haver aplicabilidade clnica dessa medida; No ser includo nos resultados, questes relacionadas a custo; A Sntese da Evidncia ser exposta para cada desfecho e OCT, mas tambm ser proposto uma associao possvel de desfechos positivos para aumentar a certeza diagnstica na discusso.
RESULTADOS
Questo clnica
A Tomografia de Coerncia ptica contribui com o manejo dos pacientes com Glaucoma?
Resultados da Evidncia selecionada em OCT no Glaucoma

Dos estudos inicialmente selecionados (108 trabalhos), 72 foram includos para sustentar a Sntese da Evidncia referente ao uso da Tomograa de Coerncia ptica (Anexo 1). Os trabalhos excludos esto relacionados pelo PMIDs (Tabela 3).
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Evidncia selecionada em OCT no Glaucoma

Tipo de Publicao Total Includos Excludos Pmids
21522023; 21093920; 16809380 20445112 20811060;19855287; 17873716;16949444; 16865011;16840878; 16249492;15291934 Estudos Transversais Fase II e III 108 725,6,11,12,13,32-98 21336254; 20401564; 18988162 19524027; 15460882 19827259; 19184305; 18849629; 16303099; 15710813 21051691; 18713546; 17070597; 16476885 18301286; 17450265; 11224715
Tabela 3 Processo seletivo da Evidncia em OCT no Glaucoma a ser utilizada na Sntese
Motivo Excluso
Avaliao De Fator Prognstico Sem Controle Metodologia De Oct Pacientes Sadios Srie De Casos Outro Mtodo Diagnstico Outros Desfechos Reviso
Os resultados sero expostos segundo os componentes: tipo de OCT, medida diagnstica, probabilidade pr-teste, sensibilidade, especicidade, razo de verossimilhana positiva e negativa, probabilidade ps-teste, e sntese da evidncia. A meta-anlise e as curvas ROC esto dispostos no Anexo 2.
Resultados da Evidncia selecionada em OCT no Glaucoma Estudos de SD-OCT Ou Spectral Domain Ou Fourier-Domain
Medida das Fibras Nervosas da Retina (RNFL) A sensibilidade variou de 58% a 95%, e a especicidade de 53% a 98%. A razo de verossimilhana positiva variou de 2 a 48, e a negativa de 0,05 a 0,42. Considerando as melhores razes de verossimilhana (positiva: 48 e negativa 0,05), a probabilidade pr-teste populacional de 4%, e a probabilidade em pacientes suspeitos de 50%, teremos: probabilidade psteste positiva (certeza diagnstica se resultado positivo) populacional de
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66% e de paciente suspeito de 98%, e a probabilidade ps-teste negativa (certeza diagnstica se resultado negativo) populacional de 100%, e individual de 95%. Medida do Complexo Celular Ganglionar (GCC) A sensibilidade variou de 48% a 90%, e a especicidade de 58% a 90%. A razo de verossimilhana positiva variou de 2 a 48, e a negativa de 0,17 a 0,52. Considerando as melhores razes de verossimilhana (positiva: 48 e negativa 0,17), a probabilidade pr-teste populacional de 4%, e a probabilidade em pacientes suspeitos de 50%, teremos: probabilidade psteste positiva (certeza diagnstica se resultado positivo) populacional de 27% e de paciente suspeito de 90%, e a probabilidade ps-teste negativa (certeza diagnstica se resultado negativo) populacional de 100% e de individual de 90%. Medida da Espessura Macular A sensibilidade variou de 74% a 90%, e a especicidade de 63% a 90%. A razo de verossimilhana positiva variou de 2 a 9, e a negativa de 0,11 a 0,28. Considerando as melhores razes de verossimilhana (positiva: 9 e negativa 0,11), a probabilidade pr-teste populacional de 4%, e a probabilidade em pacientes suspeitos de 50%, teremos: probabilidade psteste positiva (certeza diagnstica se resultado positivo) populacional de 27% e de paciente suspeito de 90%, e a probabilidade ps-teste negativa (certeza diagnstica se resultado negativo) populacional de 100% e de paciente suspeito de 90%. Medida do Nervo ptico A sensibilidade variou de 72% a 74%, e a especicidade de 76% a 86%. A razo de verossimilhana positiva variou de 3 a 5, e a negativa de 0,30 a 0,36. Considerando as melhores razes de verossimilhana (positiva: 5 e negativa 0,30), a probabilidade pr-teste populacional de 4%, e a probabilidade em pacientes suspeitos de 50%, teremos: probabilidade psteste positiva (certeza diagnstica se resultado positivo) populacional de 18% e de paciente suspeito de 84%, e a probabilidade ps-teste negativa (certeza diagnstica se resultado negativo) populacional de 99% e de paciente suspeito de 77%.
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Sntese da Evidncia 1
Em pacientes com risco populacional de glaucoma (4%) A interveno tomograa de coerncia ptica (sd-oct) Em comparao perimetria e/ou stereo-fotograa No contribui isoladamente com o diagnstico de glaucoma pois eleva a probabilidade ps-teste para no mximo 66% (medida rn)
Em pacientes com risco individual (suspeito) de glaucoma (50%) A interveno tomograa de coerncia ptica (sd-oct) Em comparao perimetria e/ou stereo-fotograa Contribui isoladamente com o diagnstico de glaucoma pois eleva a probabilidade ps-teste para 98% (medida rn) e tambm nas outras medidas: 90% (gcc), 90% (macular) e 84% (nervo ptico)
Estudos de T-OCT ou Time Domain ou Stratus Domain

Medida das Fibras Nervosas da Retina (RNFL) A sensibilidade variou de 40% a 95%, e a especicidade de 41% a 98%. A razo de verossimilhana positiva variou de 1 a 47, e a negativa de 0,05 a 0,61. Considerando as melhores razes de verossimilhana (positiva: 47 e negativa 0,05), a probabilidade pr-teste populacional de 4%, e a probabilidade em pacientes suspeitos de 50%, teremos: probabilidade psteste positiva (certeza diagnstica se resultado positivo) populacional de 66% e de paciente suspeito de 98%, e a probabilidade ps-teste negativa (certeza diagnstica se resultado negativo) populacional de 100%, e individual de 95%. Medida da Espessura Macular A sensibilidade variou de 56% a 66%, e a especicidade de 79% a 84%. A razo de verossimilhana positiva variou de 2 a 4, e a negativa de 0,2 a 0,4. Considerando as melhores razes de verossimilhana (positiva: 4 e negativa 0,2), a probabilidade pr-teste populacional de 4%, e a probabilidade em pacientes suspeitos de 50%, teremos: probabilidade psteste positiva (certeza diagnstica se resultado positivo) populacional de 9% e de paciente suspeito de 71%, e a probabilidade ps-teste negativa (certeza diagnstica se resultado negativo) populacional de 99% e de
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paciente suspeito de 81%. Medida do Nervo ptico A sensibilidade variou de 67% a 82%, e a especicidade de 80% a 90%. A razo de verossimilhana positiva variou de 4 a 7, e a negativa de 0,21 a 0,36. Considerando as melhores razes de verossimilhana (positiva: 7 e negativa 0,21), a probabilidade pr-teste populacional de 4%, e a probabilidade em pacientes suspeitos de 50%, teremos: probabilidade psteste positiva (certeza diagnstica se resultado positivo) populacional de 25% e de paciente suspeito de 89%, e a probabilidade ps-teste negativa (certeza diagnstica se resultado negativo) populacional de 99% e de paciente suspeito de 83%.
Em pacientes com risco populacional de glaucoma (4%) A interveno tomograa de coerncia ptica (t-oct) Em comparao perimetria e/ou stereo-fotograa No contribui isoladamente com o diagnstico de glaucoma pois eleva a probabilidade ps-teste para no mximo 66% (medida rn)
Em pacientes com risco individual (suspeito) de glaucoma (50%) A interveno tomograa de coerncia ptica (sd-oct) Em comparao perimetria e/ou stereo-fotograa Contribui isoladamente com o diagnstico de glaucoma pois eleva a probabilidade ps-teste para 98% (medida rn) e tambm nas outras medidas: 81% (macular) e 83% (nervo ptico)
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DISCUSSO
Os estudos transversais fase II comparam o uso do teste (OCT) em pacientes sabidamente doentes com o uso em pacientes sabidamente sadios. As limitaes metodolgicas desse tipo de estudo derivam do fato da diculdade de aplicar o teste em populaes consecutivas, tambm da impossibilidade de se realizar o estudo comparando com padro ouro apropriado, de maneira cega e independente. A anlise do desempenho da Tomograa de Coerncia ptica no Glaucoma tambm tem algumas limitaes relacionadas populao estudada, variao das medidas obtidas e variao dos resultados, que provavelmente sofrem a inuncia dessas duas primeiras limitaes citadas. Com relao populao estudada, deve ser considerado, pois inuencia no desempenho diagnstico da OCT, que o grau do glaucoma dos pacientes nos estudos, na maior parte das vezes no estava individualizado, e portanto, tambm no foi individualizado em nossa anlise; alm disso, a maior parte dos estudos trabalhou com prevalncia de 50% de glaucoma, medida que estebeleceu grupo de pacientes com doena em comparao com grupo sem doena, o que favorece o desempenho das tecnologias diagnsticas. As medidas ou variveis que so os parmetros diagnsticos, apesar de mltiplas (RNFL, GCC, Macula, Nervo ptico, etc.), no se constituem na principal limitao da interveno, mas a questo est relacionada variao no local (quadrante) onde a medida executada, que fortemente inuencia a sensibilidade do teste, e que neste estudo no pode ser individualizada. Em decorrncia da diversidade de pacientes e tambm de medidas tomadas h uma amplitude tambm dos resultados expressos em sensibilidade e especicidade, o que gera um alto nvel de incerteza quanto acurcia diagnstica da OCT. Particularmente neste estudo considerou-se o melhor desempenho da OCT, ao utilizarmos a melhor medida obtida em cada domnio analisado. Outro elemento que pode ter inuenciado na variao de resposta diagnstica a ausncia de um apropriado padro ouro, principalmente quando o paciente de glaucoma denido pelo campo visual e/ou pela fotograa, ambas formas subjetivas de rmar diagnstico.
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Este estudo conrma que o desempenho dos dois tipos de OCT (SD ou TD) o mesmo no manejo do Glaucoma12,13, sobretudo com relao aos resultados positivos e na medida relacionada s bras nervosas da retina. Isto provavelmente se deve ao fato de que a presena de sintomatologia dos pacientes selecionados, que deve ser precedida de alteraes estruturais do disco ptico, favoreceu o diagnstico por ambas modalidades de OCT. A meta-anlise permitiu expressar os resultados atravs da forest plot e tambm da curva ROC, e procuramos no utilizar medidas oriundas dessas duas formas grcas, uma vez que no poderiam ser utilizadas clinicamente (rea sobre a curva). Apesar disso, utilizou-se a razo de verossimilhana positiva e negativa calculada a partir da sensibilidade e especicidade de cada domnio. A razo de verossimilhana positiva aumenta a probabilidade de quando o teste positivo conrmar o diagnstico e a negativa, quando o teste negativo, de afastar o diagnstico. Utilizou-se ento, dois tipos de prevalncia ou probabilidade pr-teste para aplicar a OCT, a populacional de 4%2,3, pensando na aplicabilidade de rastreamento, e a individual, ou do paciente suspeito, de 50%, pensando em diagnstico. Vericou-se que a aplicao da OCT em populao de baixa prevalncia (rastreamento) utilizando os domnios individualmente no confere, mesmo utilizando-se do melhor desempenho, certeza diagnstica. A associao dos domnios positivos entretanto elevariam a certeza para 100%. Entretanto, o uso da OCT (SD ou T), principalmente com a varivel da camada das bras nervosas da retina (RNFL) isolada, em pacientes suspeitos, eleva a certeza diagnstica para prximo a 100%. Alguns poucos estudos avaliaram a importncia da OCT no acompanhamento aos pacientes com Glaucoma, mas ainda de uma maneira muito incerta5,33,68. Este amplo estudo garante informao para a Diretriz de acordo com a seguinte Sntese da Evidncia:
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Em pacientes com risco individual (suspeito) de glaucoma A interveno tomograa de coerncia ptica (sd-oct ou t-oct) Em comparao perimetria e/ou stereo-fotograa Contribui isoladamente com o diagnstico de glaucoma pois eleva a probabilidade ps-teste para 98% (medida rn).
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ber layer imaging with spectral-domain optical coherence tomography: a variability and diagnostic performance study. Ophthalmology 2009;116:1257-63. 66. Sung KR, Kim DY, Park SB, Kook MS. Comparison of retinal nerve ber layer thickness measured by Cirrus HD and Stratus optical coherence tomography. Ophthalmology 2009;116:1264-70. 67. Wong HT, Chua JL, Sakata LM, Wong MH, Aung HT, Aung T. Comparison of slitlamp optical coherence tomography and scanning peripheral anterior chamber depth analyzer to evaluate angle closure in Asian eyes. Arch Ophthalmol 2009;127:599-603. 68. Vessani RM, Moritz R, Batis L, Zagui RB, Bernardoni S, Susanna R. Comparison of quantitative imaging devices and subjective optic nerve head assessment by general ophthalmologists to differentiate normal from glaucomatous eyes. J Glaucoma 2009;18:253-61. 69. Lee EJ, Kim TW, Park KH, Seong M, Kim H, Kim DM. Ability of Stratus OCT to detect progressive retinal nerve ber layer atrophy in glaucoma. Invest Ophthalmol Vis Sci 2009;50:662-8. 70. Polo V, Larrosa JM, Ferreras A, Mayoral F, Pueyo V, Honrubia FM. Retinal nerve ber layer evaluation in open-angle glaucoma. Optimum criteria for optical coherence tomography. Ophthalmologica 2009;223:2-6. 71. Lu AT, Wang M, Varma R, Schuman JS, Greeneld DS, Smith SD, et al. Combining nerve ber layer parameters to optimize glaucoma diagnosis with optical coherence tomography. Ophthalmology 2008;115:1352-7. 72. Ferreras A, Pablo LE, Pajarn AB, Larrosa JM, Polo V, Honrubia FM. Logistic regression analysis for early glaucoma diagnosis using optical coherence tomography. Arch Ophthalmol 2008;126:465-70. 73. Nouri-Mahdavi K, Nikkhou K, Hoffman DC, Law SK, Caprioli J. Detection of early glaucoma with optical coherence tomography (StratusOCT). J Glaucoma 2008;17:183-8. 74. Parikh RS, Parikh S, Sekhar GC, Kumar RS, Prabakaran S, Babu JG, et al. Diagnostic capability of optical coherence tomography (Stratus OCT 3) in early glaucoma. Ophthalmology 2007;114:2238-43. 75. Badal F, Nouri-Mahdavi K, Raoof DA, Leeprechanon N, Law SK, Caprioli J. Optic disk and nerve ber layer imaging to detect glaucoma. Am J Ophthalmol 2007;144:724-32. 76. Hood DC, Harizman N, Kanadani FN, Grippo TM, Baharestani S, Greenstein VC, et al. Retinal nerve bre thickness measured with optical coherence tomography accurately detects conrmed glaucomatous damage. Br J Ophthalmol 2007;91:905-7.
325
77. Leung CK, Medeiros FA, Zangwill LM, Sample PA, Bowd C, Ng D, et al. American Chinese glaucoma imaging study: a comparison of the optic disc and retinal nerve ber layer in detecting glaucomatous damage. Invest Ophthalmol Vis Sci 2007;48:2644-52. 78. Hougaard JL, Heijl A, Bengtsson B. Glaucoma detection using different Stratus optical coherence tomography protocols. Acta Ophthalmol Scand. 2007;85:251-6. 79. Hougaard JL, Heijl A, Bengtsson B. Glaucoma detection by Stratus OCT. J Glaucoma 2007;16:302-6. 80. Kim TW, Park UC, Park KH, Kim DM. Ability of Stratus OCT to identify localized retinal nerve ber layer defects in patients with normal standard automated perimetry results. Invest Ophthalmol Vis Sci 2007;48:1635-41. 81. Pueyo V, Polo V, Larrosa JM, Ferreras A, Pablo LE, Honrubia FM. Diagnostic ability of the Heidelberg retina tomograph, optical coherence tomograph, and scanning laser polarimeter in open-angle glaucoma. J Glaucoma 2007;16:173-7. 82. Brusini P, Salvetat ML, Zeppieri M, Tosoni C, Parisi L, Felletti M. Comparison between GDx VCC scanning laser polarimetry and Stratus OCT optical coherence tomography in the diagnosis of chronic glaucoma. Acta Ophthalmol Scand 2006;84:650-5. 83. Manassakorn A, Nouri-Mahdavi K, Caprioli J. Comparison of retinal nerve ber layer thickness and optic disk algorithms with optical coherence tomography to detect glaucoma. Am J Ophthalmol 2006;141:105-15. 84. Caprioli J, Nouri-Mahdavi K, Law SK, Badal F. Optic disc imaging in perimetrically normal eyes of glaucoma patients with unilateral eld loss. Trans Am Ophthalmol Soc 2006;104:202-11. 85. Jeoung JW, Park KH, Kim TW, Khwarg SI, Kim DM. Diagnostic ability of optical coherence tomography with a normative database to detect localized retinal nerve ber layer defects. Ophthalmology 2005;112:2157-63. 86. Radhakrishnan S, Goldsmith J, Huang D, Westphal V, Dueker DK, Rollins AM, et al. Comparison of optical coherence tomography and ultrasound biomicroscopy for detection of narrow anterior chamber angles. Arch Ophthalmol 2005;123:1053-9. 87. Budenz DL, Michael A, Chang RT, McSoley J, Katz J. Sensitivity and specicity of the StratusOCT for perimetric glaucoma. Ophthalmology 2005;112:3-9. 88. Wollstein G, Schuman JS, Price LL, Aydin A, Beaton SA, Stark PC, et al.
326
Optical coherence tomography (OCT) macular and peripapillary retinal nerve ber layer measurements and automated visual elds. Am J Ophthalmol 2004;138:218-25. 89. Nouri-Mahdavi K, Hoffman D, Tannenbaum DP, Law SK, Caprioli J. Identifying early glaucoma with optical coherence tomography. Am J Ophthalmol 2004;137:228-35. 90. Essock EA, Sinai MJ, Bowd C, Zangwill LM, Weinreb RN. Fourier analysis of optical coherence tomography and scanning laser polarimetry retinal nerve ber layer measurements in the diagnosis of glaucoma. Arch Ophthalmol 2003;121:1238-45. 91. Williams ZY, Schuman JS, Gamell L, Nemi A, Hertzmark E, Fujimoto JG, et al. Optical coherence tomography measurement of nerve ber layer thickness and the likelihood of a visual eld defect. Am J Ophthalmol 2002;134:538-46. 92. Moreno-Montas J, Alvarez-Vidal A, Sainz Gmez C, Rodrguez Conde R. [Retinal nerve ber layer thickness in glaucomatous eyes. A comparative study between OCT and visual eld]. Arch Soc Esp Oftalmol 2002;77:435-41. 93. Greaney MJ, Hoffman DC, Garway-Heath DF, Nakla M, Coleman AL, Caprioli J. Comparison of optic nerve imaging methods to distinguish normal eyes from those with glaucoma. Invest Ophthalmol Vis Sci 2002;43:140-5. 94. Sanchez-Galeana C, Bowd C, Blumenthal EZ, Gokhale PA, Zangwill LM, Weinreb RN. Using optical imaging summary data to detect glaucoma. Ophthalmology 2001;108:1812-8. 95. Bowd C, Zangwill LM, Berry CC, Blumenthal EZ, Vasile C, SanchezGaleana C, et al. Detecting early glaucoma by assessment of retinal nerve ber layer thickness and visual function. Invest Ophthalmol Vis Sci 2001;42:1993-2003. 96. Zangwill LM, Bowd C, Berry CC, Williams J, Blumenthal EZ, SnchezGaleana CA, et al. Discriminating between normal and glaucomatous eyes using the Heidelberg Retina Tomograph, GDx Nerve Fiber Analyzer, and Optical Coherence Tomograph. Arch Ophthalmol 2001;119:985-93. 97. Liu X, Ling Y, Luo R, Ge J, Zheng X. Optical coherence tomography in measuring retinal nerve ber layer thickness in normal subjects and patients with open-angle glaucoma. Chin Med J (Engl) 2001;114:524-9. 98. Pieroth L, Schuman JS, Hertzmark E, Hee MR, Wilkins JR, Coker J, et al. Evaluation of focal defects of the nerve ber layer using optical coherence tomography. Ophthalmology 1999;106:570-9.
327
ANEXO 1
Estudos de OCT Spectral Domain ou Fourier-Domain no Diagnstico do Glaucoma pela Medida das Fibras Nervosas da Retina (RNFL)
N 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 Referncia (PMID) Kim NR 2011 (20805125) Oddone F 2011 (21474186) Leite MT 2011 (21377735) Wu XS 2011 (21654514) Nukada M 2011 (21514958) Nakatani Y 2011 (20520570) Huang JY 2011 (20577117) Rolle T 2011 (21792286) Horn FK 2011 (21102494) Garas A 2011 (20930859) Leung CK 2010 (20678802) Kim NR 2010 (20837794) Leung CK 2010 (20663563) Fang Y 2010 (20819540) Jeoung JW 2010 (19797208) Leung CK 2010 (19969364) Moreno-Montas J 2010 Chang RT 2009 (19800694) Sung KR 2009 (19427696) Populao (N) Glaucoma (77) Glaucoma (70) Glaucoma (126) Glaucoma (39) Glaucoma (44) Glaucoma (32) Glaucoma (146) Glaucoma (116) Glaucoma (237) Glaucoma (189) Glaucoma (116) Glaucoma (66) Glaucoma (121) Glaucoma (34) Glaucoma (55) Glaucoma (79) Glaucoma (86) Glaucoma (54) Glaucoma (103) Normal (73) Normal (50) Normal (107) Normal (48) Normal (35) Normal (32) Normal (74) Normal (52) Normal (97) Normal (93) Normal (113) Normal (66) Normal (102) Normal (42) Normal (55) Normal (76) Normal (130) Normal (50) Normal (60) Teste F D OCT S D OCT S D OCT S D OCT S D OCT S D OCT F D OCT F D OCT SD OCT F D OCT SD OCT SD OCT SD OCT FD OCT SD OCT SD OCT SD OCT SD OCT SD OCT Comparao Perimetria Perimetria Perimetria Perimetria Perimetria Perimetria Perimetria Perimetria Perimetria Perimetria Perimetria Perimetria Perimetria Perimetria Perimetria Perimetria Perimetria Perimetria Perimetria Medida RNFL RNFL RNFL RNFL RNFL RNFL RNFL RNFL RNFL RNFL RNFL RNFL RNFL RNFL RNFL RNFL RNFL RNFL RNFL Sens 76 86 80 92 80 90 81 59 94 58 91 95 86 79 87 90 80 83 63 Espec 75 90 80 96 94 53 87 82 96 100 97 92 90 85 61 94 79 88 100 RV+ 3 8 4 23 13 2 6 3 23 30 11 8 5 2 15 4 7 RV0,32 0,15 0,25 0,08 0,21 0,18 0,21 0,5 0,06 0,42 0,09 0,05 0,15 0,24 0,21 0,10 0,25 0,19 0,37
328
Estudos de OCT Spectral Domain ou Fourier-Domain no Diagnstico do Glaucoma pela Medida Complexo Celular Ganglionar (GCC)
N 1 2 3 Referncia (PMID) Kim NR 2011 (20805125) Rolle T 2011 (21792286) Garas A 2011 (20930859) Populao/N Glaucoma (77) Glaucoma (116) Glaucoma (189) Normal (73) Normal (52) Normal (93) Teste FD-OCT FD-OCT FD-OCT Comparao Fotograa Fotograa Fotograa Medida GCC GCC GCC Sens 90 55 48 Espec 58 93 99 RV+ 2 8 48 RV0,17 0,48 0,52
Estudos de OCT Spectral Domain ou Fourier-Domain no Diagnstico do Glaucoma pela Medida da Espessura Macular
N Referncia (PMID) Nakatani Y 2011 (20520570) Huang JY 2011 (20577117) Populao/N Normal (32) Teste Comparao Medida Espessura macular Sens Espec RV+ RV-
Glaucoma (32)
SD-OCT
Fotograa
90
63
0,15
Glaucoma (146)
Normal (74)
FD-OCT
Fotograa
Espessura macular
74
90
0,28
Estudos de OCT Spectral Domain ou Fourier-Domain no Diagnstico do Glaucoma pela Medida do Nervo ptico (ONH)
N Referncia (PMID) Huang JY 2011 (20577117) Garas A 2011 (20930859) Populao/N Normal (74) Normal (93) Teste Comparao Medida Sens Espec RV+ RV-
Glaucoma (146)
FD-OCT
Fotograa
ONH
74
86
0,30
Glaucoma (189)
FD-OCT
Fotograa
ONH
72
76
0,36
Estudos da utilizao da T-OCT Ou Stratus Domain (Time Domain) no Diagnstico de Glaucoma pela Medida das Fibras Nervosas da Retina (RNFL)
N 1 Referncia (PMID) Cho JW 2011 (20436370) Populao/N Glaucoma (49) Normal (43) Teste Stratus OCT Comparao Perimetria Medida RNFL Sens 53 Espec 100 RV+ RV0,47
329

Referncia (PMID) Bengtsson B 2010 (20946342) Yoo YC 2010 (19730122) Schrems WA 2011 (19373100) MorenoMontas J 2010 Zareii R 2009 (19229266) MorenoMontas J 2009 (19745667) Sung KR 2009 (19427696) Chang RT 2009 (19800694) Zhong Y 2009 Vessani RM 2009 (19295383) Polo V 2009 Lu AT 2008 (18514318) Ferreras A 2008 (18413514) Nouri-Mahdavi K 2008 (18414102) Parikh RS 2007 (17561260) Hood DC 2007 (17301118) Leung CK 2007 (17525195) Hougaard JL 2007 (17343690) Pueyo V 2007 (17473725) Brusini P 2006 (16965496) Delen-Ortega JE 2006 (16877405)
N 2
Populao/N Glaucoma (394) Glaucoma (53) Glaucoma (329) Normal (307) Normal (39) Normal (57) Normal (130) Normal (24) Normal (69) Normal (60) Normal (50) Normal (40) Normal (57) Normal (66) Normal (89) Normal (62) Normal (33) Normal (96) Normal (25) Normal (101) Normal (90) Normal (66) Normal (62) Normal (149)
Teste Stratus OCT Stratus OCT Stratus OCT Stratus OCT Stratus OCT Stratus OCT Stratus OCT Stratus OCT Stratus OCT Stratus OCT OCT Stratus OCT Stratus Stratus OCT OCT Stratus OCT Stratus Stratus OCT OCT Stratus OCT Stratus OCT Stratus OCT Stratus OCT Stratus
Comparao Perimetria
Medida RNFL
Sens 100
Espec 68
RV+ 3
RV0
Perimetria
RNFL
78
94
13
0,23
Perimetria
RNFL
77
83
0,27
Glaucoma (86)
Perimetria
RNFL
68
86
0,37
Glaucoma (24)
Perimetria
RNFL
90
41
0,24
Glaucoma (171) Glaucoma (103) Glaucoma (54) Glaucoma (38)
Perimetria
RNFL
72
81
0,34
9 10 11
Perimetria Perimetria Perimetria
RNFL RNFL RNFL
40 80 70
96 94 73
10 14 2
0,62 0,21 0,41
12
Glaucoma (61)
Perimetria
RNFL
85
81
0,18
12 13 14
Glaucoma (98) Glaucoma (89) Glaucoma (73)
Perimetria Perimetria Perimetria
RNFL RNFL RNFL
77 40 74
91 100 95
8 18
0,25 0,6 0,27
15
Glaucoma (60)
Perimetria
RNFL
51
80
0,61
16 17 18
Glaucoma (72) Glaucoma (40) Glaucoma (156) Glaucoma (62)
Perimetria Perimetria Fotograa e Perimetria Fotograa e Perimetria Fotograa e Perimetria Perimetria
RNFL RNFL RNFL
75 95 82
89 98 90
7 47 8
0,28 0,05 0,2
19
RNFL
87
93
12
0,13
20 21
Glaucoma (73) Glaucoma (95)
RNFL RNFL
66 65
96 90
16 6
0,35 0,38
22
Glaucoma (79)
Perimetria
RNFL
70
80
0,37
330

Referncia (PMID) Manassakorn A 2006 (16386983) Caprioli J 2006 (17471341) Budenz DL 2005 (15629813)
Populao/N Normal (42) Normal (46) Normal (109)
Teste OCT Stratus OCT Stratus OCT Stratus
Comparao
Medida
Sens
Espec
RV+
RV-
23
Glaucoma (65)
Perimetria
RNFL
76
90
0,26
24
Glaucoma (46)
Perimetria
RNFL
61
95
12
0,41
25
Glaucoma (63)
Perimetria
RNFL
84
98
41
0,16
Estudos da utilizao da T-OCT ou Stratus OCT (Time Domain) no Diagnstico de Glaucoma pela Medida da Espessura Macular
N 1 Referncia (PMID) Parikh RS 2010 (19493860) Vessani RM 2009 (19295383) Populao/N Glaucoma (56) Normal (75) Normal (57) Teste Stratus OCT Stratus OCT Comparao Fotograa Medida Espessura macular Espessura macular Sens 56 Espec 79 RV+ 2 RV0,2
Glaucoma (61)
Fotograa
66
84
0,4
Estudos da utilizao Da T-OCT OU Stratus OCT (Time Domain) no Diagnstico de Glaucoma pela Medida do Nervo ptico (ONH)
N 1 2 Referncia (PMID) Vessani RM 2009 (19295383) Brusini P 2006 (16965496) Delen-Ortega JE 2006 (16877405) Manassakorn A 2006 (16386983) Populao/N Glaucoma (61) Glaucoma (95) Normal (57) Normal (62) Normal (149) Normal (42) Teste Stratus OCT OCT Stratus OCT Stratus OCT Stratus Comparao Fotograa Fotograa Medida ONH ONH Sens 82 67 Espec 84 90 RV+ 5 6 RV0,21 0,36
Glaucoma (79)
Fotograa
ONH
73
80
0,33
Glaucoma (65)
Fotograa
ONH
75
90
0,27
331
Estudos da utilizao da T-OCT ou Stratus OCT (Time Domain) na Progresso do Glaucoma

N 1 Referncia (PMID) Jeoung JW 2011 (21705684) Medeiros FA 2009 (19815731) Lee EJ 2009 (18824734) Populao/N Glaucoma (102) Normal (102) S/ Progresso (222) S/ Progresso (115) OCT Stratus Fotograa e Perimetria Teste Comparao Medida Sens 73 Espec 94,5 RV+ 14 RV0,28
Progresso (31)
RNFL
77
80
0,28
Progresso (27)
14
98
0,87
Estudo Isolado de Rastreamento

N Referncia (PMID) Li G 2010 (20031231) Populao/N Suspeita de Glaucoma (333) Teste Stratus OCT Comparao Medida Sens Espec RV+ RV-
Perimetria
RNFL
67
96
16
0,34
332
ANEXO 2
333
334
335
336
337
338
339
340
Organizao:

Diretrizes Clinicas 2012

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Diretrizes Clnicas na Sade Suplementar 2012

DIRETRIZES CLNICAS NA SADE SUPLEMENTAR 2012

Florentino de Araujo Cardoso Filho Presidente AMB

Mauricio Ceschin Diretor-Presidente ANS

Avaliao do uso da Banda Gstrica no Tratamento da Obesidade Mrbida

BANDA GSTRICA NO TRATAMENTO DA OBESIDADE MRBIDA

Avaliao do uso da Banda Gstrica no Tratamento da Obesidade Mrbida

Avaliao do uso da Banda Gstrica no Tratamento da Obesidade Mrbida

Banda Gstrica Laparoscpica

Fonte: American Society for Bariatric Surgery, Gainesville, Florida

Avaliao do uso da Banda Gstrica no Tratamento da Obesidade Mrbida

Bases de Informao Cientfica Consultadas

Estratgias de Busca da Evidncia

Avaliao do uso da Banda Gstrica no Tratamento da Obesidade Mrbida

Critrios de Incluso dos Trabalhos Recuperados

Avaliao do uso da Banda Gstrica no Tratamento da Obesidade Mrbida

Trabalhos Selecionados na Primeira Avaliao

Avaliao do uso da Banda Gstrica no Tratamento da Obesidade Mrbida

Evidncia Selecionada na Avaliao Crtica

Randomizao Descrio e alocao vendada

Avaliao do uso da Banda Gstrica no Tratamento da Obesidade Mrbida

Exposio dos Resultados da Evidncia Selecionada

Avaliao do uso da Banda Gstrica no Tratamento da Obesidade Mrbida

Avaliao do uso da Banda Gstrica no Tratamento da Obesidade Mrbida

Avaliao do uso da Banda Gstrica no Tratamento da Obesidade Mrbida

Avaliao do uso da Banda Gstrica no Tratamento da Obesidade Mrbida

Avaliao do uso da Banda Gstrica no Tratamento da Obesidade Mrbida

Diferenas dos IMC e dos perfis metablicos pr-estudo.

SNTESE GLOBAL DA EVIDNCIA

Avaliao do uso da Banda Gstrica no Tratamento da Obesidade Mrbida

Avaliao do uso da Banda Gstrica no Tratamento da Obesidade Mrbida

BRCA1 e BRCA2 em Cncer de Mama

BRCA1 E BRCA2 EM CNCER DE MAMA

BRCA1 e BRCA2 em Cncer de Mama

BRCA1 e BRCA2 em Cncer de Mama

Indicaes clnicas em avaliao nesta diretriz

BRCA1 e BRCA2 em Cncer de Mama

BRCA1 e BRCA2 em Cncer de Mama

(P (Paciente); I (Interveno); C (Comparao); O (Outcome)).

Bases de Informao Cientfica Consultadas

Estratgia de Busca da Evidncia

Critrios de Incluso dos Trabalhos Recuperados

BRCA1 e BRCA2 em Cncer de Mama

BRCA1 e BRCA2 em Cncer de Mama

BRCA1 e BRCA2 em Cncer de Mama

BRCA1 e BRCA2 em Cncer de Mama

Teste gentico e mastectomia profiltica bilateral

BRCA1 e BRCA2 em Cncer de Mama

Teste gentico e salpingo-ooforectomia redutora de risco bilateral

BRCA1 e BRCA2 em Cncer de Mama

BRCA1 e BRCA2 em Cncer de Mama

BRCA1 e BRCA2 em Cncer de Mama

SNTESE GLOBAL DA EVIDNCIA

BRCA1 e BRCA2 em Cncer de Mama

BRCA1 e BRCA2 em Cncer de Mama

BRCA1 e BRCA2 em Cncer de Mama

BRCA1 e BRCA2 em Cncer de Mama

Embolizao da Artria Uterina

EMBOLIZAO DA ARTRIA UTERINA

Embolizao da Artria Uterina

Embolizao da Artria Uterina

Embolizao da Artria Uterina

Bases de Informao Cientfica Consultadas