TRATAMIENTO DIABETES MELLITUS

Gllego Surez Cecilia

Navejas Barbosa Francisco X. Rueda de Len Aguirre Alexandra

Tabla 2- Criterios diagnstico de Diabetes Mellitus HbA1c > 6.5%. El anlisis se debe realizar en un laboratorio con un mtodo certificado por el NGSP y uniformado con el anlisis del DCCT Glucosa plasmtica en ayunas > 126 mg/dl (7.0 mmol/l). Se define ayuno como la ausencia de ingesta calrica al menos 8 hrs. *

Glucosa plasmtica a las 2 hrs > 200 mg/dl (11.1 mmol/l) en una CTOG realizada como define la OMS utilizando una carga de 75 g de glucosa disuelta en agua. En un paciente con sntomas clsicos de hiperglucemia o crisis hiperglucmica, una glucosa plasmtica al azar > 200 mg/dl (11.1 mmol/l)
* Si no hay hiperglucemia inequvoca, los criterios 1 3 se deben confirmar repitiendo el anlisis otro da.

STANDARS ON MEDICAL CARE IN DIABETES. Diabetes Care, Vol 34, Supl 1, January 2011

Recomendaciones manejo DM2

Multidisciplinario
Control metablico Riesgo cardiovascular

Educacin del paciente Cambios en el estilo de vida: dieta/ejercicio Enfermedades concomitantes

Metas, cifras de control Evitar complicaciones

STANDARS ON MEDICAL CARE IN DIABETES. Diabetes Care, Vol 34, Supl 1, January 2011

Objetivos tratamiento
1.

Control glucmico:
HbA1c: cada 3 meses o 2 al ao Monitoreo en casa ayuno y postprandial

3.

Riesgo CV
HTA
TA < 130/80 mm Hg IECA, ARA-2

Antiagregantes plaquetarios
Si hay riesgo CV

2.

Dislipidemia:
LDL < 100 mg/dl
(con antecedentes CV <70 mg/dl)

Suspender tabaquismo

HDL
H> 40 mg/dl M > 50 mg/dl

Modificar tx complicaciones

en

TAG < 150 mg/dl

Cifras de control
HbA1c (%) ADA1 AACE2
ALAD3 GPC4

Glucosa ayunas 70 130 mg/dl 80 120 mg/dl

70 120 mg/dl 70 130 mg/dl

Glucosa postprandial (2 hr) < 180 mg/dl 80 140 mg/dl

< 140 mg/dl < 180 mg/dl

< 7% 6.0 6.5%

< 7%* < 6.5%** < 7%

*Meta general ALAD. **Px jvenes, sin complicaciones aconsejable. Individualizado

1. Standars on medical care in diabetes. Diabetes Care, Vol 34, Supl 1, January 2011 2. AACE Medical Guidelines for Clinical Practice for Developing a Diabetes Mellitus Comprehensive Care Plan. Endocrine Practice Vol 17 (Supl 2) March/April 2011 3. Documento de posicin ALAD para el tratamiento de Diabetes Tipo 2. Vol XVIII, Supl. 2. 2010. 4. GPC: Diagnstico, metas de control ambulatorio y referencia oportuna de la DM2 en el primer nivel de atencin. Mxico: SSa, 2008.

BASES FISIOLGICAS DEL TRATAMIENTO

CONTROL GLICMICO

Va mitognica
Tirosincinasa
(activa mitognesis)

Tirosincinasa
(inhibe apoptosis)

IRS 1, IRS 2

IRS 1, IRS 2

Proteincinasa B

Proteincinasa B

Inactiva BAD (Bcl Associated Death Promoter)

Activa MAP (proteincinasa activadora de la

mitognesis)

= NO APOPTOSIS = Activa protenas transcripcionales: ADN: sntesis protenas: crecimiento.

Activa GAB 1 (Growth Factor Receptor Bound2 associated binder1) Factores de crecimiento

Activa protenas transcripcionales: ADN: sntesis protenas: crecimiento.

INSULINAS

Generalidades

Funciones:
Aumentar la captacin de glucosa en los tejidos muscular y adiposo. Suprimir la liberacin de glucosa heptica.

Principal limitacin como tratamiento para diabetes: hipoglucemia.

Indicaciones

DM1: La deficiencia absoluta de insulina solo puede ser tratada efectivamente con la administracin de insulina. DM2: Pacientes en los que no se logra controlar los niveles de glucosa plasmtica a pesar de usar dosis mximas en combinaciones de hipoglucemiantes orales. Pacientes que estn altamente sintomticos (ej. Niveles de glucosa plasmtica frecuentes >250 mg/dl). Mujeres que planean embarazarse o que estn embarazadas. Pacientes que sern intervenidos quirrgicamente. Pacientes que no toleran o no pueden pagar hipoglucemiantes orales. Pacientes con enfermedad renal o heptica, o alergias que afecten o contraindiquen el uso de hipoglucemiantes orales.

n engl j med 2005:352(2)

Insulinas rpidas

Regular

NPH

Lentas

Accin prolongada

Intentan imitar la primera fase de la secrecin de insulina.. Posibilidad de igualar la dosis de insulina a la ingesta de CHOs. Deben ser administradas antes de las comidas. Debido a su rpida accin, pueden condicionar hiperglucemia antes de la siguiente comida a menos que se adecue un esquema de insulina basal. Puede incorporarse tambin a un esquema como insulina rpida, sin embargo debe aplicarse 30-45 mins antes de la comida. Otros usos: 1. Esquema junto con insulina rpida para brindar un puente entre comidas. (ej. Inyeccin antes del desayuno para cubrir desayuno y colacin). 2. Sustituir la insulina rpida cuando se ingiera una comida con alto nivel de grasas (retraso en el metabolismo de los CHOS). Tx de la hiperglucemia condicionada por el fenmeno amanecer, aplicada antes de dormir lograr su pico de actividad en la madrugada. Aplicada antes de la comida para mantener los niveles de glucosa nivelados durante los periodos de ayuno. (Utilizada en mltiples dosis como insulina basal). Su uso ya no es recomendado debido a que no muestran accin consistente. Su absorcin es menos predecible que el resto de las insulinas disponibles, y puede resultar en una accin anticipada o variabilidad de la duracin del efecto. Insulinas basales que tienen una accin plana durante 24 horas. Su absorcin es altamente predecible y controlada. **Glargina: No debe ser mezclada con otras insulinas en la misma jeringa.

n engl j med 2005:352(2)

Absorcin

Al iniciar un tratamiento con insulina debemos considerar la variabilidad de la absorcin de la misma entre un paciente y otro, o en el mismo paciente a lo largo del da o de los das. Las tasas de absorcin varan hasta 20-40% en un mismo paciente entre una dosis y otra debido a las reacciones tisulares locales y los cambios en la sensibilidad a la insulina (lipohipertrofia), el torrente sanguneo, la profundidad y tamao de la inyeccin y la cantidad de insulina inyectada.

Absorcin

Esquemas Combinados

Consideraciones iniciales:
Al mezclar insulinas en una jeringa, las insulinas rpidas o de accin corta deben ser succionadas primero. Solo se deben mezclar insulinas del mismo fabricante. Las insulinas premezcladas son menos tiles cuando se requiere variar la dosis de solo uno de los componentes. IDEALMENTE, EL ESQUEMA DE INSULINA DEBE SIMULAR LOS PATRONES DE SECRACIN DE INSULINA FISIOLGICOS.

Esquemas para DM1

Todos los pacientes con DM1 deben iniciar una rutina con al menos 3 inyecciones al da. Si despus de establecer esta rutina, las metas de glucemia y los niveles de HbA1C revelan un excelente control, podra considerarse una reduccin en el nmero de inyecciones.

Pedirle al paciente que elija un horario que se ajuste mejor a su estilo de vida.

2 inyecciones al da

3 inyecciones al da

4 inyecciones al da

Determinacin de la Dosis

Aproximadamente de un medio a dos tercios de la dosis total de insulina debe ser de accin prolongada para cubrir las necesidades basales. El otro tercio o mitad debe ser rpida o de accin corta, aplicada antes de las comidas para controlar la glucemia postprandial. Al iniciar un tratamiento con insulina, la dosis de insulina total diaria se calcula con: 0.6xpeso en kg, y despus de reparte segn los tipos de insulina. Se debe modificar este clculo basado en el nivel de actividad del paciente y su condicin fsica.
2/3 NPH 2/3 0.6 U/kg de peso 1/3 1/3 Rpida 1/2 NPH

1/2 rpida

Determinacin de Dosis

Basal: NPH: 0.2 x kg de peso antes del desayuno ms 0.1 x kg de peso antes de dormir; NPH: 0.1 x kg de peso 3 veces al da (cada 8 hrs para usarlo como basal). Glargina: 0.3 x kg de peso antes de dormir Bolo 1 U por cada 10-15 grs de CHOs ingeridos. Ajustar a cada paciente.
Tomar en cuenta valores fuera de metas, ingesta de alimentos y planes de ejercicio. Aumentos de 1-2 U de insulina rpida o de accin corta (3% de la dosis diaria total); o Utilizar la frmula para desbalance de glucosa: 1500/kg de peso=X (nivel de glucosa-meta de glucosa)/X=Suplemento de insulina. Calcular el tiempo de accin de la insulina en cada paciente para aplicarla ese tiempo antes de las comidas Ejercicio: Si realizar el ejercicio despus de comer, reducir la dosis bolo a la mitad, y si lo realizar antes de comer, aumentar la ingesta de CHOs durante la comida.

Esquema para DM2

Agregar insulina a tx oral.

1 paso: usar la insulina para controlar el nivel glucmico en ayuno (por la noche): agregar al tratamiento oral una sola dosis de insulina NPH o glargina antes de dormir. Iniciar con dosis de 0.15 U/kg y aumentar 2 U cada 5-7 das hasta lograr la meta. 2 paso: usar la insulina para controlar la glucosa durante el da: agregar una segunda inyeccin de NPH antes del desayuno (dosis diaria total: 0.3 U x kg de peso y dividirla en las 2 dosis). 3 paso: agregar insulina rpida o de accin corta antes de las comidas (1U/10grs de CHOs).

4 paso: Seguir el protocolo de DM1.

DM2

Tratamiento integral
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.
1. 2. 3. 4.

1ra lnea: Metformina + cambios estilo de vida Si no se logran metas: agregar otro HO Antihipertensivo Estatinas (solos o combinados con fibratos o niacina) Antiagregantes plaquetarios Insulina Tx complicaciones:
Microalbuminuria Retinopata Neuropata central y perifrica Pie diabtico

Opciones teraputicas

HIPOGLUCEMIANTES ORALES Biguanidas Sulfonilureas Glitazonas (TZD) Anlogos amilina Inhibidores glucosidasa Meglitinidas Incretinas: anlogos o incretina pura Inhibidores DPP-IV

Biguanidas: METFORMINA
Tx de primera lnea: ADA: al dx: dieta + ejercicio + metformina

Farmacocintica:
VO absorcin en ID de .9 a 2.6 hrs Biodisponibilidad: 50 60%

Vida : 6 hrs (1.5 6.2 hrs) Pico plasmtico: 1 3 hrs (XR: 7 hrs) Poca unin a protenas Metabolismo: heptico (10%) Excrecin: renal (90%)
Aclaramiento renal: 450 540 ml

Dializable: 170 ml/min

Metformina: Farmacodinamia.
Receptor Insulina - Disminuye resistencia: Va AMPK - Mejora fosforilacin IRS ( y 2 ppal) activacin fosfatidilinositol 3-p

Hgado

- Inhibe gluconeognesis heptica (inh. enzimas gluconeognesis fosfoenolpiruvatocarboxilasa, fructosa 1-6Pasa, glucosa-6Pasa) - Mejora entrada de glucosa al hepatocito - Gluclisis: activacin enzimas hexocinasa y piruvato cinasa - Suprime ACoA carboxilasa inhibe lipognesis - Aumenta liplisis: -oxidacin
Mejora captura glucosa (GLUT 4, 6. AMPK) < depsito de TAG Crnico: impide acumulacin TAG < lipognesis. > liplisis Visceral > captura AGL = < TAG en hgado y sricos < liplisis: < [AGL sricos] Insulina: lipoprotenlipasa, lipasa < sntesis leptina: Resistencia leptina?

Msculo Esq.

Tejido adiposo

Metformina: Posologa

Presentaciones: tabletas 500, 850, 1000 mg

Combinaciones con: sulfonilureas, glitazonas, inh-DPPIV

Iniciar 500 mg con la cena durante 1 o 2 semanas (tolerancia GI) y aumentar gradualmente hasta dosis teraputica 2 3 veces al da
Dosis mxima: 2,500 mg/da Dosis mxima efectiva: 2,000 mg/da

Efectividad: AACE: < HbA1c 1 2 %

Contraindicaciones
Insuficiencia renal, insuficiencia heptica, insuficiencia cardiaca > riesgo acidosis lctica No en < 10 a, > 70 a No iniciar si hay cetoacidosis (insulinizacin primero) IAM, sepsis, deshidratacin Suspender antes de qx y administracin medio de contraste ionizado

Efectos adversos
+ frec: GI: nusea, vmito, diarrea, anorexia, disgeusia, distensin abdominal (30%) Deficiencia Vit B12 (10 30%) Hepatoxicidad (raro: 3:100,000) Acidosis lctica: (IR, IC, IH) : Lactato > [5 mmol/lt]

Siempre sospechar acidosis lctica en px DM2 con tx metformina y ausencia de cetonas

Sulfonilureas

1 2 tomas al da, con las comidas < HbA1c 1 -2 %

1ra Generacin 2da Generacin TOLBUTAMIDA CLORPROPAMIDA TOLAZAMIDA ACETOHEXAMIDA GLIBENCLAMIDA GLIMEPIRIDA? 3ra Generacin

GLIPIZIDA
GLIMEPIRIDA

Para algunos se considera 2da generacin

MECANISMO DE ACCIN: SECRETAGOGOS: estimulan liberacin de insulina cell Mantienen hiperinsulinemia por disminucin de depuracin heptica de insulina Aguda: hiperinsulinemia Crnica: [insulina] constantes Estimula liberacin somatostatina, inhibicin leve de liberacin glucagon

N Engl J Med 2004 350; 18: 1839

Sulfonilureas: Farmacocintica
2da generacin + potente

CLORPROPAMIDA
Tabletas 100 y 250 mg VO absorcin ID Niveles mx: 2 4 hrs Vida : 25 48 hrs Duracin: 48 hrs Administracin: 30 min antes de los alimentos Unin protenas: 60 -90% NO recomendado > edad NO en px renal Metabolismo: heptico Excrecin: urinaria (8090%) NO dializable

GLIBENCLAMIDA
Tabletas 1.25 y 5 mg VO absorcin ID Biodisponibilidad 99% Vida : 5 10 hrs Duracin: 24 hrs Unin protenas: 99% Efecto inicial: 30 min Efecto mximo: 2 3 hrs Metabolismo heptico (50%) Excrecin: 50% orina, 50% bilis NO > 20 mg/da

GLIMEPIRIDA
Tabletas 1,2 y 4 mg VO absorcin ID Biodisponibilidad: 100% Vida : 5 9 hrs Duracin: 24 hrs Unin protenas:99.5% Efecto inicial: 1 hr Efecto mximo: 2 4 hrs Metabolismo heptico y renal Excrecin: 50% bilis, 50% orina

Contraindicaciones
Cetoacidosis, cetonas (+) Alergia a sulfas Insuficiencia renal: > vida HIPOGLUCEMIAS No en embarazo No recomendado para > 70 aos

Efectos adversos
HIPOGLUCEMIAS
Riddle y cols. Menos hipoglucemias glimepiride (7%) vs. Glibenclamida (33%)

Mreo, naseas, taquicardia, palpitaciones, vaco epigstrico, visin borrosa > de peso (por > [insulina]) Agotamiento de cell

Tiazolidinedionas

1 a 2 veces da con alimentos < HbA1c 0.5 1.4 %

Pioglitazona

Rosiglitazona

MECANISMO DE ACCIN
1. Disminucin de los niveles de glucosa en sangre, debido a que aumentan la expresin de transportadores GLUT4 en tejido adiposo y msculo esqueltico, con esto mejora el transporte glucocdo disminuyendo la hiperglicemia. 2. Los receptores PPAR participan en la adipognesis , el aumento en el nmero de adipocitos condicionara un aumento en la lipognesis, disminuyendo la liplisis. Esto origina un descenso de c. grasos libres y de triglicridos en sangre lo que contribuye a el aumento de la sensibilidad a insulina. 3. En higado, disminuye la produccin de glucosa, aumentando la sntesis de glucgeno.

Tiazolidinedionas: Farmacocintica
Rosiglitazona AVANDIA Pioglitazona ZACTOS Tabletas 4-8 mg VO. Tabletas 15-30-45 mg VO. Biodisponibilidad: 99% Vida media: 3-7 hr Vida media: 3-4 hr Efecto mximo: 2-4 hr Pico: 1 hr Metabolismo: heptico Unin a prots: 99% Excrecin: orina 15-30% Metabolismo: heptico Excrecin: 64% orina 22% heces

Contraindicaciones
Cetoacidosis Hipersensibilidad al farmaco ICC

Efectos adversos
Falla cardiaca congestiva

Ganancia de peso
Fracturas

Edema

15, Junio 2011

> 1 ao de tratamiento con pioglitazona aumenta el riesgo de Ca Vejiga

Junio 2007. Nissen and Wolsky. Rosiglitazona aumenta IAM y muerte por causa cardiovascular. N Engl J Med 2007; 356:2457-2471

Anlogos de Amilina
SYMLIN

Inyeccin previa a comidas mayores < HbA1c 0.5 1 %

Solucin 0.6mg/ml.
Inicial: 60 mcg SC 3-7 d: 120 mcg Reducir insulina rapida 50%

Pramlintide

Biodisponibilidad: 30-40% Vida media: 48 min Metabolismo: renal Excrecin: N/A

MECANISMO DE ACCIN: Sinttico anlogo de la hormona polipeptidica pancreatica amilina.

Retrasa el vaciamiento gstrico Suprime al glucagon Regula el apetito

Contraindicaciones
Hipersensibilidad Gastroparesia HbA1c >9% Uso de procinticos Riesgo de hipoglucemia severa

Efectos adversos
Nausea

Cefalea
Vmito

Anorexia
Hipoglucemia severa

Inhibidores glucosidasa: Acarbosa

3 tomas al da con alimentos < HbA1c 0.5 0.8 %

MECANISMO DE ACCIN Inhibe las enzimas presentes en la membrana mucosa del ID (alfa-glucosidasas) implicadas en la degradacin de los disacridos, oligosacridos y polisacridos de los alimentos. Esto condiciona un retraso en la digestin de los carbohidratos. En consecuencia la glucosa de estos se liberara con mayor lentitud al torrente sanguneo.

Acarbosa: Farmacocintica

Acarbosa GLUCOBAY
Tabletas 50-100 mg VO. Biodisponibilidad: <2% Vida media: 2 hr Pico: 2 hr Metabolismo: Degradacin de bacterias y enzimas digestivas. Excrecin: 2% orina 51% heces

Contraindicaciones
Enf. Inflamatoria Intestinal Ulcera colonica Cirrosis Cetoacidosis diabetica Obstruccin parcial intestial

Efectos adversos
Dolor abdominal Diarrea Flatulencia Elevacin de transaminasas

Meglitinidas

15 mins antes de las comidas, no ms de 4 comidas/da < HbA1c 1 1.5 %

Nateglinide

Repaglinide

MECANISMO DE ACCIN: Incrementa la secrecin de insulina al unirse a los canales de K+ dependientes de ATP de la cel beta. Mismo mecanismo de accin que las sulfonilureas.

Meglitinidas: Farmacocintica
Nateglinida STARLIX Tabletas 120 mg VO.
60 mg si el pac est cerca de la meta de HbA1c

Repaglinida PRANDIN Tabletas 0.5 mg VO.

1-2 mg con tx previo

Vida media: 1.2-3 hr Biodisponibilidad:72-75% Duracin: 4 hr Efecto inicial: 15 min Efecto mx: 1-2 hr Unin a prots: 97-99% Metabolismo: heptico Excrecin: 14% orina 10% heces

Vida media: 1 hr Biodisponibilidad:56% Efecto inicial: 30 min Efecto mx: 60-90 min Unin a prots: 98% Metabolismo: heptico Excrecin: 8% orina 90% heces

Contraindicaciones
Cetoacidosis DM1 Hipersensibilidad

Efectos adversos
IVRA
Mareo Artropatia Hipoglucemia

Incretinas

Descubiertas en 1964
Veneno monstruo de Gila

Efecto incretina
Responsable 50 70% secrecin insulina dependiente de glucosa

Incretinas
AGUDA: Secrecin de insulina glucosa-dependiente SUBAGUDA: Estimula transcripcin proinsuilna y biosntesis insulina CRNICA: Proliferacin y diferenciacin cel (cel ductales precursoras) Aumenta la expresin de GLUT-2

Drucker DJ. Mol Endocrinol. 2003; 17: 161-171.

Pharmacotherapy. 2009;29(12):25S-32S.

Incretinomimticos: Exenatide

Agonista GLP-1 Homologa del 53% secuencia aa

< HbA1c 0.5 1.0 %

5 mcg, 10 mcg 60 min antes de las comidas Farmacocintica:

SC

Vida : 2.4 hrs No se une a protenas Metabolismo: DPP-IV y proteasas pancreticas Excrecin: renal

Incretinomimticos: Exenatide

Contraindicaciones
NO en px con IR (no recomendado en cualquier grado de falla renal) Contraindicacin absoluta TFG < 30 ml/min/1.73m2 SC

Efectos adversos:
Diarrea, nusea, vmito (> 10%) Astenia, cefalea, hiperhidrosis Alopecia Riesgo pancreatitis (3x) Respuesta inmunolgica: anticuerpos 30%

**Requiere refrigeracin

Incretinas: Liraglutide

Anlogo: 93% similitud secuencia de aa: sustitucin en el residio 34 (Arg Lys) y adicin de cido graso C16 en lisina 26: Unin a albmina: no degradacin enzimtica.

6 mg/ml Farmacocintica:
SC (0.6, 1.2, 1.8 mg) Biodisponibilidad: 55% Pico plasmtico 8 12 hrs Duracin: 24 hrs

Vida : 13 hrs Unin a albmina (>98%) Metabolismo endgeno tisular Excrecin: renal (5%) heces (6%)

Incretinas: Liraglutide

Contraindicaciones
Antecedentes o riesgo Ca Medular Tiroides (MEN-2)

Efectos adversos
Nusea, vmito, diarrea (tolerancia: hasta 8 10 das) Respuesta inmunolgica: anticuerpos < 13% Pancreatitis aguda (2x)

Junio 13, 2011

Riesgo Ca Medular de Tiroides Duracin y dosis dependiente

Inhibidores de Dipeptidil peptidasa 4

1 toma al da < HbA1c 0.5 0.8 %

Sitagliptina

Saxagliptina

Linagliptina

MECANISMO DE ACCIN: mejoran el control de la glucemia en los pacientes con diabetes de tipo 2 aumentando las concentraciones de las hormonas incretinas.

Impide esa hidrlisis de las incretinas por la DPP-4

Aumentan las concentraciones de las formas activas del GLP-1 y del GIP en plasma.

Mejora la capacidad de respuesta de las clulas beta a la glucosa. Estimula la biosntesis y la liberacin de insulina.

Inh de DPP-4: Farmacocintica

Sitagliptina JANUVIA Tabletas 100 mg VO.
CrCl 30-50ml/min: 50mg CrCl <30ml/min: 25mg

Saxaglptina ONGLYZA Tabletas 2.5-5 mg VO.

CrCl <50ml/min: 2.5mg

Linagliptina TRADJENTA Tabletas 5 mg VO. Biodisponibilidad: 30% Vida media: 12 hr Unin a prots: 75-99% Efecto mximo: 1.5 hr Excrecin: sist enteroheptico 80%, orina 5%

Biodisponibilidad: 87% Vida media: 12.4 hr Pico: 1-4 hr Unin a prots: 38% Metabolismo: limitado Excrecin: 87% orina 13% heces

Vida media: 3.1 hr Efecto mximo: 2 hr Metabolismo: heptico Excrecin: orina 75% heces 22%

Contraindicaciones
Cetoacidosis DM1 Precaucin: IRC

Efectos adversos
Pancreatitis aguda
Pancreatitis hemorragica o necrozante

Dolor abdominal Diarrea Cefalea

Faringitis
Nausea

Bibliografa

Standars on medical care in diabetes. Diabetes Care, Vol 34, Supl 1, January 2011 AACE Medical Guidelines for Clinical Practice for Developing a Diabetes Mellitus Comprehensive Care Plan. Endocrine Practice Vol 17 (Supl 2) March/April 2011 Documento de posicin ALAD para el tratamiento de Diabetes Tipo 2. Vol XVIII, Supl. 2. 2010. GPC: Diagnstico, metas de control ambulatorio y referencia oportuna de la DM2 en el primer nivel de atencin. Mxico: SSa, 2008. American Diabetes Association. Practical Insulin. A Handbook for Prescribers. Middle East Edition. 2 Edicin, 2007. 59 pp. N Engl J Med 2005; 352: 174 183 N Engl J Med 2004; 351: 1106-1118 N Engl J Med 2004 350; 18: 1839 N Engl J Med 2007; 356:2457-2471 Drucker DJ. Mol Endocrinol. 2003; 17: 161-171.