TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA Volumen I

Soluciones de las cuestiones y los problemas

TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA. VOLUMEN I

Captulo 1 1. No. Un frmaco puede presentar una alta permeabilidad a travs de la membrana duodenal y tener una baja biodisponibilidad debido a un efecto de primer paso. 2. No. La permeabilidad del frmaco a travs de la membrana duodenal depende de la solubilidad del principio activo y sta es distinta si se trata de una forma cristalina o amorfa; anhidra o hidratada; o de un determinado polimorfo. 3. No. Los estudios a travs de rgano aislado, son estudios ex vivo. 4. No. El anlisis no compartimental es independiente de las funciones matemticas que rigen los procesos.

SOLUCIONES DE LAS CUESTIONES Y PROBLEMAS

Captulo 2 1. De acuerdo con la teora del mosaico fluido propuesta en 1972 por Singer y Nicholson, las membranas estn formadas por una bicapa lipdica en la cual se encuentran embebidas una serie de protenas, colesterol, ergoesterol, y otras molculas insertadas entre los fosfolpidos. 2. De sus caractersticas fisicoqumicas y de la va de administracin utilizada 3. S. Cuando A<<KM la ecuacin de Michalis Menten se reduce a la siguiente:

dA VM A kap A dt K M

4. Este proceso representa una barrera biolgica para la incorporacin del frmaco al organismo y reduce el rendimiento neto de su absorcin.

TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA. VOLUMEN I Captulo 3 1. En primer lugar se requiere informacin sobre el volumen del tejido muscular y el flujo sanguneo en esta especie animal. En segundo lugar es preciso conocer para cada frmaco si en el tejido muscular presenta cintica limitada por el flujo o no. En el primer caso se podra estimar el tiempo necesario para alcanzar el equilibrio si se conoce el coeficiente de reparto musculo/sangre. En caso contrario no se puede calcular un tiempo de equilibrio en el tejido porque en el mismo se diferencian dos entidades cinticas con tss diferentes. En esta situacin se necesita conocer la permeabilidad y aplicar las ecuaciones correspondientes a modelos fisiolgicos.

2. De acuerdo a las ecuaciones propuestas por Ristchel, se puede hacer una estimacin del volumen de distribucin en pacientes geritricos a partir del valor en adultos. Utilizando la ecuacin propuesta para pacientes de sexo masculino

Vd =

V 25 (54 25 0.199 (edad 25)) 54 25

Un valor probable para el paciente de 86 aos es: 76,62l.

3. La concentracin de frmaco determinado en el compartimento del tampn, 130 moles/l, estar en equilibrio con la concentracin libre de frmaco en el compartimento con la albmina. Concentracin de frmaco en el compartimento de la albmina: 300 moles/l 130 moles/l = 170 moles/l

SOLUCIONES DE LAS CUESTIONES Y PROBLEMAS Concentracin de frmaco unido en el compartimento de la albmina: 170 moles/l 130 moles/l = 40 moles/l r = moles de frmaco unido/moles totales de protena r = 40/700=0,057 Fraccin libre fl= 130/300 = 0,43 Fraccin unida fu= 180/300 = 0,57 O lo que es lo mismo fu= 1 fl = 1 0,43 = 0,57

4. Con el trazado de Klotz o doble recproco al representar el recproco de r frente al recproco de la concentracin libre del frmaco se obtiene la ecuacin de una recta de ordenada en el origen 1/n y pendiente 1/nKa. 1 1 1 1 = + X r n nKa [F] r 1/r 1/F 0,136 0,386 0,719 1,695 7,368 2,593 1,390 0,590 1 0,33 0,17 0,056

Pendiente = (7,368 0,59)/(1 0,056) = 6,778/0,944 = 7,180 moles/l

1/n = 7,368 7,180 1=0,188 n = 5,31

Pendiente= 1/nKa

Ka= 261,84 104 l/mol

TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA. VOLUMEN I El trazado de Scatchard se construye representando r/[F] frente a r, para obtener una lnea recta cuya ordenada en el origen es nKa y la pendiente Ka.

r = nKa - rKa [F]

0,136 0,386 0,719 1,695 0,094

r/F 0,136 0,129 0,12

Pendiente = (0,094 0,136)/(1,695 0,136) = 0,042/1,559 = 269,40x104 l/mol Ordenada en el origen nKa = 0,136+0,136x269,40x10-4 l/mol = 0,139 l/mol n = 0,139/0,0269= 5,19

SOLUCIONES DE LAS CUESTIONES Y PROBLEMAS Captulo 4 1. En principio, y dado el papel relevante del CYP3A4 en su metabolismo, el candidato es previsible que presente: baja biodisponibilidad oral acusada variabilidad interindividual proclive a interacciones

2. Los metabolizadores ultrarrpidos.

3. La inhibicin del metabolismo mediado por la CYP2D6 que causa paroxetina, un inhibidor potente de dicha enzima, supone la conversin de la paciente genotipada como eficiente metabolizadora en deficiente. Esto implica menor capacidad para generar endoxifeno, el metabolito activo responsable de los efectos antiestrognicos observados al administrar tamoxifeno, y en consecuencia la prdida de eficacia constatada.

4. Respuesta b).

5. Respuesta e).

TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA. VOLUMEN I Captulo 5

1. La reabsorcin tubular de frmacos puede producirse utilizando mecanismos de transporte especficos o inespecficos y por lo tanto pasivos, siendo la difusin pasiva el mecanismo de reabsorcin ms frecuente. Sin embargo, ciertas sustancias como glucosa, protenas y aminocidos son reabsorbidas mayoritariamente en los tbulos proximales mediante mecanismos de transporte activo. Algunos frmacos como Litio y Riboflavina se reabsorben tambin utilizando mecanismos activos. La respuesta a) es la correcta.

2. La ecuacin propuesta por Giusti y Hayton permite estimar el aclaramiento renal o la constante de eliminacin en el paciente con insuficiencia renal a partir de la variacin en el aclaramiento de creatinina y conociendo la fraccin de la dosis de frmaco (fe) excretada inalterada por la orina en individuos con funcin renal normal, en consecuencia las respuesta d) es la correcta.

3. La insuficiencia cardaca produce una reduccin del gasto cardaco que genera una hipoperfusin renal. En los frmacos con baja tasa de extraccin renal y cuyo aclaramiento depende fundamentalmente de los procesos de filtracin glomerular, los cambios de flujo sanguneo que experimentan estos pacientes no suelen influir de forma significativa en el aclaramiento renal. Por el contrario, los frmacos con alta tasa de extraccin renal que suelen excretarse por excrecin tubular pueden experimentar modificaciones en su aclaramiento renal, en este tipo de pacientes, como consecuencia de los cambios de flujo sanguneo. Por tanto la respuesta correcta es la b).

SOLUCIONES DE LAS CUESTIONES Y PROBLEMAS

4. La excrecin biliar se produce por un mecanismo de transporte activo, que es el responsable del paso del frmaco desde la sangre hasta la bilis. Se han descrito tres sistemas de transporte activo que intervienen en el proceso de la excrecin biliar. En todos los casos el transporte se produce contra gradiente de concentracin, lo que explica que se puedan encontrar concentraciones de frmaco en bilis 1.000 veces superiores a las plasmticas. Por lo tanto la respuesta b) es la correcta.

5. El paso de frmaco a la leche materna mediante un mecanismo de difusin pasiva depende del pKa del frmaco, de la diferencia de pH entre la leche y el plasma, de la cantidad de frmaco en sangre materna y del coeficiente de reparto del frmaco no ionizado. Al ser el pH de la leche materna (pH = 6,6) ms cido que el del plasma (pH = 7,4), se favorece especialmente el paso de las bases dbiles.

TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA. VOLUMEN I Captulo 6 1. La respuesta correcta es b). Se reduce el aclaramiento heptico. 2. La respuesta correcta es c). El aclaramiento heptico no se modifica. 3. La respuesta correcta es d). Todos son factores que afectan al valor del aclaramiento renal de los frmacos. 4. Estimacin del aclaramiento heptico a) Para un frmaco con un CLint de 7,0 l/min De acuerdo con la ecuacin 6.15:

CLH = H .

CLint H + CLint
7,0 l min 1,0 l min + 7,0 l min

CLH = 1,0 l min .

CLH = 0,87l min

Si se produce una reduccin del 25% en el flujo sanguneo heptico:

H = 1,0 l min 25%1,0 l min = 0,75l min

Aplicando de nuevo la ecuacin:

CLH = 0,68l min

Es un frmaco con alta tasa de extraccin heptica (H<CLint), por tanto, el aclaramiento disminuye cuando se reduce el flujo sanguneo. b) Para un frmaco con un CLint de 0,01 l/min: CLH = 9,90.10 3 l min Si se reduce el flujo un 25%:

CLH = 9,90.10 3 l min

Puesto que se trata de un frmaco con baja tasa de extraccin heptica (H>CLint), el aclaramiento no se modifica con las variaciones del flujo sanguneo.

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SOLUCIONES DE LAS CUESTIONES Y PROBLEMAS Captulo 7 1. El tiempo medio de residencia de un frmaco en el organismo depende de la va de administracin utilizada. Por ello, se utilizan los trminos MRTiv cuando se administra el frmaco mediante bolus intravenoso y MRTev cuando se administra el frmaco por va extravasal. 2. A partir de la siguiente ecuacin CL p = Vdss z se calcula el valor del aclaramiento plasmtico:

CL p = 987mL

1L 0.038L / h = 0.0375L / h 1000mL

Aplicando la siguiente ecuacin Vd ss = MRT CL p , se estima el valor de MRT: Vdss CL p 987mL = 1L 1000 mL = 26, 32 h 0.0375L / h

MRT =

3. El tratamiento farmacocintico de los datos experimentales, concentraciones plasmticas de frmaco/tiempo, se basa en que el comportamiento farmacocintico del frmaco sea lineal.

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TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA. VOLUMEN I Captulo 8 1. Correcto. Se utilizan las siguientes ecuaciones: Vdss = MRTi.v. CLp 14 L = MRTi.v. 4 L/h; MRTi.v. = 14 L/4 L/h = 3,5 h MAT = MRTsol MRTi.v MAT = 6 h 3,5 h = 2,5 h 2. No. El valor del MAT, es una constante para cada frmaco cuando ste se encuentra disuelto en los fluidos circundantes a la membrana de absorcin. Por consiguiente, es independiente de la forma farmacutica en la que ha administrado el frmaco. 3. No. La aproximacin farmacocintica no compartimental no considera ningn compartimiento.

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SOLUCIONES DE LAS CUESTIONES Y PROBLEMAS Captulo 9 1. k0 = 16,2 20 = 324 mg/h = 5,4 mg/min 2. Dbolus = 0,21 20 = 4,2 mg/kg

3. C ss =

k0 El valor de k0 en el paciente con menor aclaramiento deber ser la mitad CL p

del valor de k0 en el paciente con mayor aclaramiento.

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TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA. VOLUMEN I Captulo 10. 1. El frmaco problema, de acuerdo con la ecuacin representativa de su trnsito a travs del organismo, indica que se trata de un frmaco cuyas caractersticas farmacocinticas pueden explicarse de acuerdo con un modelo monocompartimental administrado por va intravenosa. a) Para calcular el volumen de distribucin, aclaramiento plasmtico y semivida se utilizan las siguientes ecuaciones:

Vd = D

C0

, Vd = 250 mg

15 mg / l

= 16, 6 l

CL p = Vd k e , CL p = 16,6 l 0,250 h 1 = 4,15 l / h

t1 / 2 = ln 2 ke
, t1 / 2 = 0,693

0,250 h 1

= 2,77 h

b)

La cantidad de frmaco que queda en el organismo despus de 5 horas de su administracin, se estima a partir de la ecuacin matemtica representativa, sustituyendo el valor del tiempo por 5 h y posteriormente transformando la concentracin en cantidad, teniendo en cuenta el volumen de distribucin.

C5 = 15,0 e 0, 250 5 = 4,29 mg / l

A5 = Vd C5 , A5 = 16,6 l 4,29 mg / l = 71,25 mg

c)
t % dosis eliminada = AUC0 AUC0

100 ,

t AUC0 = C0

ke

t (1 e ke t ) , AUC0 = 15, 0

0, 250

(1 e0, 2505 ) = 42.8 mg h / l

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SOLUCIONES DE LAS CUESTIONES Y PROBLEMAS

AUC0 = C0

ke

, AUC 0 = 15,0

0,250

= 60 mg h / l

t % dosis eliminada = AUC0

AUC0

100 ,

% dosis eliminada = 42,8

60

100 = 71, 3%

Si el comportamiento farmacocintico se asume lineal hasta 1.000 mg, los valores de los parmetros CLp, Vd y t1/2 no varan y por tanto sus valores son los indicados en el apartado a).
es directamente proporcional a la dosis administrada. Luego: El valor de AUC 0

AUC0 = D CL p , AUC 0 = 1000 mg 4,15 l / h = 240,96 mg h / l

2. a) En el caso de tratarse de un frmaco de caractersticas monocompartimentales, la velocidad de eliminacin variar en funcin del tiempo y ser proporcional a la concentracin o cantidad de frmaco remanente en el organismo de acuerdo con la ecuacin:

dA = ke A . dt
El valor de la constante de velocidad de eliminacin, en valor absoluto equivale a la pendiente de la recta que relaciona los logaritmos neperianos de las concentraciones plasmticas de frmaco respecto al tiempo. Por consiguiente, el valor de ke, ser constante durante todo el tiempo que permanezca el frmaco en el organismo. b) Si el comportamiento farmacocintico del frmaco es bicompartimental, tambin su velocidad de eliminacin vara en funcin del tiempo y ser proporcional a la 15

TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA. VOLUMEN I concentracin o cantidad de frmaco remanente en el compartimiento central (compartimiento a partir del cual se elimina el frmaco, proceso regido por la microconstante k10). Se trata de un proceso de primer orden, luego:

dC

dt = k10 C

, o dA

dt = k10 A

por lo que la velocidad de eliminacin variar a

cada unidad de tiempo. En este caso, el valor de la constante de velocidad de eliminacin corresponde al valor de la microconstante, k10, que permanecer constante durante todo el proceso de eliminacin. 3. a) Si en la ecuacin C = 12,0 e 0,615 t + 15,0 e 0, 212 t el valor de t = 0; queda

C = 12,0 + 15,0 = 27 , ya que e0=1.

El valor de la semivida biolgica se obtiene a partir de la ecuacin

t1 / 2 =

1n 2 = 3,26 h 0,212

b) El clculo de las macroconstantes es directo. El de las microconstantes, se obtiene por aplicacin de las ecuaciones correspondientes.

1 = 0,615 h-1 ; 2 = 0,212 h-1

k21= 0,435 h-1; k10 = 0,299 h-1 ; k12 = 0,093 h-1

c) Los volmenes de distribucin y aclaramiento plasmtico se estiman a partir de las ecuaciones representativas de estos parmetros. Vc = 9,25 l ; Vdss = 11,22 l ; Vdarea = 13,06 l ; CLp = 2,76 l/h

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SOLUCIONES DE LAS CUESTIONES Y PROBLEMAS d) El porcentaje de rea bajo la curva de niveles plasmticos en fase 1 y fase 2, se estima teniendo en cuenta las reas parciales en cada fase y el rea total.

AUC 1 = 19,51 mgh/l ; AUC 2 = 70,75 mgh/l ; AUC 0 = 90,30 mgh/l % AUC 1 = 21,66 % , % AUC 2 = 78,34 %

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TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA. VOLUMEN I Captulo 11. 1. S. De acuerdo con la funcin de Bateman:

Cmax = F D Vd k a k a k el (e kel tmax e ka tmax ) ; si disminuye el volumen de

distribucin (Vd), el valor de Cmax aumenta.
t0 2. S. Se utiliza la ecuacin: AUC0 ; = AUCt + AUC0 0 t0 ; AUCt = 45 (-5) = 50 (mg/l).h. AUCt = AUC0 AUC0 0 0

; A partir de la ecuacin: CL p = F D / AUCt 0

F = 1; CLp = 100/50 = 2,0 l/h 3. No. Los valores obtenidos para 1 y 2 administrado el frmaco por va intravenosa, son similares a los obtenidos cuando el frmaco se administra por va oral con la forma farmacutica que lo contiene. Por consiguiente, el valor de la constante de velocidad de absorcin, es de, k01 = 1,116 h1, valor superior al de 2 . Este hecho pone de manifiesto que no se presenta el fenmeno de flip flop. 4. No. Puede darse el caso que el comportamiento farmacocintico del frmaco sea bicompartimental, debido a que se haya producido la reduccin de una exponencial por los motivos expuestos en el texto. 5. S, son negativos. El hecho de que todos los valores residuales sean negativos equivale a considerar que se trata del proceso ms rpido independientemente de que corresponda al proceso de disposicin rpido (1) o al proceso de absorcin, (k01).

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SOLUCIONES DE LAS CUESTIONES Y PROBLEMAS Captulo 12

1. a) La velocidad de infusin puede calcularse sin necesidad de considerar un modelo farmacocintico concreto:

k 0 = CL p C ss = 0,086 70 20 = 120,4 mg/h

b) Con un tiempo de infusin superior a 4 veces el valor de la semivida del frmaco, la concentracin plasmtica alcanzada ser superior al 94% de Css.

t1 / 2 =

ln 2 Vd 0,693 1 70 = 8,06 h = CL p 0,086 70

4 8,06 = 32,2 h. Despus de 33 horas de infusin, la concentracin plasmtica ser superior a 18,8 mg/l (0,94 20 mg/l). A las 40 horas del inicio de la infusin (5 8,06 h) la concentracin plasmtica ser de, aproximadamente, 19,4 mg/l (0,97 20 mg/l). c) Dbolus = Vd area C ss = 1 70 20 = 1400 mg. La concentracin plasmtica inicial ser superior a 20 mg/l. d) 2 =

CL p Vdarea

0,086 70 = 0,086 h1 1 70

k 01 =

k 02 120,4 = 413,6 mg/h = 2 T 1 e 0,086 4 1 e

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TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA. VOLUMEN I Captulo 13

1.

Frmaco
100 mol Cl = = 25,0 l h 1 1 4,0 mol h l
k 11 = 1 = 0,50 h 1 2,0 h
V= 25,0 l h 1 = 50 l 0,5 h 1

excrecin urinaria

La fraccin de frmaco excretada por la orina ( fu ), la constante de velocidad de

( k 10 ) y la constante de velocidad de metabolizacin ( k 12 ) son:

fU =

k 10 A U 20,0 mol = = = 0,20 k 10 = 0,20 0,50 h 1 = 0,10 h 1 k 11 X 0 100,0 mol

Metabolito

k 12 = k 11 k 10 = 0,40 h 1

calcular la constante de velocidad de eliminacin del metabolito a partir de la diferencia entre los tiempos medios del metabolito y del frmaco (ver cuadro 13.2, pgina 410):
1 = 12,0 2,0 = 10,0 h k 20

Debido a que todo el metabolito formado se excreta por la orina k 22 = k 20 , y podemos

La cantidad de frmaco que se metaboliza, igual a la cantidad total de metabolito excretado por la orina, son 80,0 mol ; el aclaramiento y el volumen aparente de distribucin del metabolito son:
ClM =
10,0 l h 1 80,0 mol 1 V = = 100,0 l = 10 , 0 l h M 0,10 h 1 8,0 mol h l 1

k 20 =

1 = 0,10 h 1 10,0 h

Las ecuaciones que determinan las concentraciones plasmticas de frmaco y de metabolito son (ver ecuaciones 13.34 y 13.35):

20

SOLUCIONES DE LAS CUESTIONES Y PROBLEMAS

cp = 100 0,50 t e 50

La curva de excrecin urinaria del frmaco es:

X u = 100

cM =

80 0,40 e 0,10 t e 0,50 t 100 0,50 0,10 0,10 1 e 0,50 t 0,50

2.

La diferencia de reas relativas se define en la ecuacin 13.63. Las reas bajo la curva de niveles plasmticos tiempo para el frmaco y el metabolito, tas la administracin IV y oral son:
AUC IV = X0 AUC IV M = X0 AUC OR M = F X0 k 12 1 k 11 k 22 VM

Es inmediato comprobar que

AUC OR =

k 11 V

F X0 k 11 V

k 12 1 k 22 k 22 VM

R =
3.

V k 12 V k 12 = 0 VM k 22 VM k 22

Para identificar la presencia del efecto de primer paso calcularemos la diferencia de reas relativas; obsrvese que si la farmacocintica es lineal, la dosis de frmaco administrada por va IV y por va oral pueden diferir.
R = 55,1 26 ,8 = 1,70 17 ,8 18 ,8

La tasa de extraccin heptica la calcularemos utilizando la ecuacin 13.65; obsrvese que hemos de corregir la dosis administrada por va oral:
ER 1 17 ,8 / 4 = 0,76 18 ,8

R >1 y por lo tanto deducimos que el sinitrodilo sufre un efecto de primer paso.

21

TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA. VOLUMEN I Es decir, si la fraccin de dosis absorbida F = 1, la fraccin de dosis metabolizada por el efecto de primer paso es igual a 0,76. La vida biolgica media del frmaco es 23 minutos, netamente inferior a la observada para el metabolito tras la administracin del frmaco (80 minutos). Podemos concluir que no es una vida media aparente. La dosis de frmaco administrada por va IV, 10,0 mg, equivale a 4,167 10 4 nmol; el
Cl = 4,16810 4 nmol = 2,216103 ml h 1 1 18 ,8 nmol h ml

aclaramiento plasmtico del frmaco es:

Debido a que la relacin estequiomtrica de la biotransformacin es 1:1, la cantidad de metabolito formado es igual a la cantidad de frmaco administrado siempre y cuando expresemos la cantidad de substancia en unidades molares; por lo tanto, el aclaramiento del metabolito es igual a:
ClM = 4,167 10 4 nmol = 1,555 103 ml h 1 26 ,8 hmol h ml 1

4.

a) La informacin suministrada por las dos primeras ecuaciones del problema no son incompatibles con el modelo de cadena metablica. No es posible calcular todos los parmetros del modelo (ver ecuaciones 13.34 y 13.35) porque no conocemos el aclaramiento plasmtico del metabolito o en su defecto la fraccin metabolizada de frmaco. b) La diferencia de reas relativas es:
R = 6,89 7,36 = 0,13 5,23 6,22

El frmaco no sufre efecto de primer paso.

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SOLUCIONES DE LAS CUESTIONES Y PROBLEMAS Captulo 14 1. En primer lugar se calcula la velocidad de excrecin en cada intervalo de tiempo y se representa U/t frente a T (tiempo medio del intervalo considerado). T (horas) 0,5 2 4 7

U/t (g/h)
370 214,5 105 35

1000

Velocidad de excrecin urinaria (ug/h)

kel
100

10 0 1 2 3 4 5 6 7 8

Tiempo (horas)

a) Por regresin lineal de los valores log U/t frente a T se obtiene ke=0,36 h1 (pendiente de la recta) y a partir de sta la semivida: 1,915 h. b) C3h =
100 mg 0.36 h1*3h e = 0, 338mg / L 100 L

U c) La ordenada en origen de la regresin lineal corresponde a = k u D , de t 0

donde se calcula ku=4.4410-3 h-1; puesto que ke=ku+km, se deduce que el frmaco se elimina en un 98,9% por metabolismo. d) Como el frmaco se elimina en un 98.9% por biotransformacin, la semivida apenas se ve afectada por la funcionalidad renal, en caso de anuria, ku=0 y t1/2=1,936 h, en caso de funcionalidad renal reducida al 50%, ku=2.22103 h1 y t1/2=1,925 h 23

TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA. VOLUMEN I 2. A partir de los datos se calcula el tiempo medio de cada intervalo de recogida de orina (T), el cociente U/t y la cantidad excretada en orina (U) y remanente en organismo (UU). Se considera U la media aritmtica de los dos ltimos puntos de U. T (horas) 0,25 0,75 1,25 1,75 2,50 3,50 5,00 7,00 9,00 11,00

U/t
(mg/h) 12,11 21,83 23,06 21,31 17,25 13,34 8,00 4,17 2,09 0,94

U (mg) 6,05 16,97 28,50 39,16 56,41 69,75 85,75 94,08 98,26 100,14

(UU) (mg) 93.14 82,23 70,70 60.04 42,79 29,45 13,45 5,12

Se representa U/t frente a T para obtener la curva distributiva:

100,0

Velocidad de excrecin (mg/h)

10,0

ke

1,0

ka

0,1 0 2 4 6 8 10 12

Tiempo (horas)

24

SOLUCIONES DE LAS CUESTIONES Y PROBLEMAS Por regresin lineal de los 5 ltimos valores log U/t frente a T se obtiene ke. y

k k f D U . A partir de este la ordenada en origen equivale a extrapolado = u a ka ke t

valor se calcula la biodisponibilidad, f. Por el mtodo sigma-menos se calcula el valor de ka. Una vez obtenidos estos valores se calcula U, U = f D ke (h1) ku (h1) ka (h1) f (%) U (mg) 0,35 0,21 1,37 65 98,97

ku ke

Por otra parte, para construir la curva acumulativa se representa U frente a T. Posteriormente UU frente a T para el clculo de ke.

Cantidad excretada/remanente (mg)

100

ke
10

ka

1 0 2 4 6 8 10 12

Tiempo (horas)

Por regresin lineal de los 4 ltimos valores UU frente a T se obtiene ke. y la ordenada en origen E0.

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TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA. VOLUMEN I Por el mtodo de los residuales, aplicado a los 3 primeros puntos, se calcula el valor de ka y la ordenada en origen A0 A partir de E0 y A0 se puede recalcular U y estimar f. ke (h1) ku (h1) ka (h1) A0 E0 0,48 0,29 1.49 60,95; U (mg) calculado a partir de A0 es de 128.24, f=85% 148,41 U (mg) calculado a partir de E0 es de 100.6, f=67%

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SOLUCIONES DE LAS CUESTIONES Y PROBLEMAS Captulo 15 1. a)

ss C max =

D 1 = 25,22 mg / l Vd 1 e ke D 1 e ke = 0,24 mg / l k e Vd 1 e

ss C min =

b)

R=

1 = 1,01 1 e ke

c) El estado de equilibrio se alcanzara con la primera dosis ya que no se produce acumulacin. Se asume que el tiempo necesario para alcanzar el estado de equilibrio es 5 t1/2. t1/2 = 0,8 h. d) No. 5t1/2 = 4 h

2. Tiempo 0,25 0,50 1,00 2,00 3,00 4,00 5,00 6,00 7,00 8,00 Cp 24,26 23,54 22,17 19,67 17,44 15,47 13,72 12,17 10,79 9,57 LnCp 3,19 3,16 3,10 2,98 2,86 2,74 2,62 2,50 2,38 2,26

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TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA. VOLUMEN I

y = 0,12x + 3,2189 R2 = 1

a) ke = 0,12 h-1 Ln C0 = 3,21 C0 = 24,8 mg/l

C0 = D Vd

Vd = 20,2 l

ss C max =

D 1 = 48,66 mg / l Vd 1 e ke

ss C min =

D 1 e ke = 11,53mg / l Vd 1 e ke D C ss = = 25,78mg / l K e Vd

b) Se asume que el tiempo necesario para alcanzar el estado de equilibrio es 5 t1/2. t1/2 = 5.78 h. 5 t1/2 = 29 h

c) d)

R=

1 = 1,31 1 e ke

n =

2,303 2,303 lg(1 f ss ) = lg(1 0,75 ) = 11,55h ke 0,12

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SOLUCIONES DE LAS CUESTIONES Y PROBLEMAS

El 75% del estado de equilibrio se alcanzara a las 11,55 h 3. La respuesta correcta es la b). 4. La respuesta correcta es la d).

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TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA. VOLUMEN I Captulo 16 1. - Clculo del intervalo posolgico

max =

C 1 1 20 Ln max,des = Ln = 10 h ke Cmin,des 0,0693 10

El intervalo seleccionado ser 8 horas (ver apartado 16.4.1) - Clculo de la dosis de mantenimiento a partir de la ecuacin de la

concentracin media

F D = ke Vd Css Considerando una biodisponibilidad del 100% para la

va I.V.

D = ke Vd Css = 8 h 0,0693 h 1 20 L 15 mg / L =166 mg

Redondeando a una posible dosis comercial, se recomendaran 150 mg de

dosis de mantenimiento. Puesto que la utilizacin de la ecuacin de la

concentracin media supone una aproximacin sera conveniente comprobar en las ecuaciones Cmax y Cmin que la dosis recomendada originara concentraciones larga: 10 horas) - teraputicas (probable en este caso, dado que el frmaco presenta una semivida Clculo de la dosis de choque

D = Cmax,des Vd = 20 mg / L 20 L = 400 mg

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SOLUCIONES DE LAS CUESTIONES Y PROBLEMAS 2. El valor de la concentracin media en el estado de equilibrio estacionario alcanzada tras la administracin de un frmaco en forma de infusin continua est del frmaco (CLp). Vase apartado 16.3. condicionado por la velocidad de administracin (K0) y por el aclaramiento plasmtico

3. Puesto que, en cinticas lineales, las concentraciones son directamente las concentraciones.

proporcionales a las dosis administradas, si stas se duplican tambin lo harn

4. Si se duplica el intervalo posolgico manteniendo la dosis diaria administrada, se mantiene la relacin D/, mientras que se observar una gran disminucin en Cmin y prcticamente se duplicar Cmax.

en el estado de equilibrio, la concentracin media permanece inalterada, ya que

5. Para un frmaco de ndice teraputico bajo y semivida de eliminacin de sin necesidad de administrar dosis de choque (vase cuadro 16.1).

2 horas, la forma de administracin recomendada es la perfusin intravenosa,

6. Para un frmaco de ndice teraputico alto y semivida de eliminacin muy larga (30 h), se recomendara la administracin de una dosis diaria (lo que implica al menos, el doble de la dosis de mantenimiento (vase cuadro 16.1). 31

< t1/2) y en caso de ser necesaria la administracin de una dosis de choque, sta sera,

TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA. VOLUMEN I Captulo 17 1. La concentracin ms alta de NEQ a la que no se observa precipitado es la que se obtiene al adicionar 5 L de disolucin de NEQ en DMSO a 100 L de tampn. En esta situacin, la concentracin de NEQ es 0,95 mM. Este dato se toma como valor aproximado de solubilidad a efectos de cribado. Dado que el peso molecular es 450 Da, esta concentracin equivale a 0,43 g/L o 0,043%, inferior al 0,1%, por lo que es previsible que haya que acudir a un recurso tecnolgico adecuado para incrementar su solubilidad en agua.

2. La superficie de comprimido expuesta es 0,636 cm2 y la pendiente de la recta que resulta de representar la cantidad disuelta dividida por el rea (mg/cm2) frente al tiempo (min) es 0,79. Por lo tanto, la velocidad intrnseca de disolucin es 0,79 mg/(cm2min).

3. Para calcular el coeficiente de reparto se utiliza la expresin:

Po / w =

(Ci Cw ) (0,50 0,05) = = 9,0

Cw 0,05

La lipoflia intrnseca, logPo/w, es 0,95.

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SOLUCIONES DE LAS CUESTIONES Y PROBLEMAS

Captulo 18 1. 2,67 horas 2. Frmaco Dosis (mg) Solubilidad Csmin (mg/ml)a 0,024 0,015 An 9,0 9,0 Do 0,08 133,33 Dn 0,35 0,22

Digoxina 0,5 Griseofulvina 500,0 3. Frmaco Piroxicam Cimetidina Metoprolol Furosemida Dosis (mg) 20 800 100 40

Solubilidad Csmin (mg/ml)a 0,007 6 1000 0,05

Peff 7,8104 cm/s 0,35104 cm/s 2104 cm/s 0,3104 cm/s

An 7,02 0,32 1,80 0,27

Do 11,43 0,53 0,0004 3,20

Dn 0,10 86,40 14400 0,72

Do >1 para el piroxicam. Es un frmaco de baja solubilidad. A partir de la figura 18.2 se estima una Fa = 0,12 (12%) Do<1 para la cimetidina. Es un frmaco de alta solubilidad. Fa= 1exp(2An)=0,473 (47,3%)

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TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA. VOLUMEN I Captulo 19 1. Si. Teniendo en cuenta que las condiciones sink indican que, en general, la cantidad de medio empleado ha de ser 3 veces superior al requerido para formar una solucin saturada del frmaco (USP 32, 2009; BP 6.0. 2007); segn sus solubilidades, la concentracin mxima a disolverse a los pH 6.8, 4.5 y 1.2 es de 150, 360 y 1200 g / ml , respectivamente. Como la dosis a disolverse es de 500 mg, el volumen de lquido necesario para cumplir con las condiciones sink ser para cada pH de 6000, 2500 y 750 ml, respectivamente. Como los vasos para la disolucin son de 900 ml de capacidad, el medio de disolucin, que cumplir las condiciones sink ser el de pH 1.2. 2. Si. Al utilizar la siguiente ecuacin: t0 = ln( Ad 0 / Ad ) / k d

Ad 0 = anti log 5.416 = 224 .98 mg ;

Ad = 200 mg ; k d = 0.355 min 1

ln(224.98 / 200) / 0.355 = 0.33 min

3. Si. El nmero de parmetros utilizado en la ecuacin de orden uno es de 3

(Ad , kd y t0 ) y en la ecuacin de Weibull, es de (Ad , t 0 , t d y 2 ).

4. No. La Eficiencia de disolucin es un parmetro no modelstico y su clculo se lleva a cabo independientemente del modelo que sigue el frmaco en un proceso de velocidad de disolucin a partir de la formulacin que lo contiene.

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SOLUCIONES DE LAS CUESTIONES Y PROBLEMAS Captulo 20 1. No. Las formas farmacuticas de liberacin retardada, se disean para frmacos cuya molcula se altera en el medio cido del estmago. Respecto a las formas farmacuticas convencionales slo vara el periodo de latencia (t0), presentando los mismos valores para Cmax y tmax estimado a partir de t0 y asumiendo la velocidad de absorcin similar. 2. S. Se utilizan las siguientes ecuaciones: F = 1/[1 + k2tn/k1], y R/F = k2 tn /k1 F = 1/[1 + 0,1500,6/0,2= 0,1605 (16%) R = 1 0,1605 = 0,8395 (84%) 3.- S. El porcentaje de frmaco disuelto a cada tiempo preestablecido, est en funcin de la pauta de dosificacin ().

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TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA. VOLUMEN I Captulo 21 1. Aplicando la ecuacin 21.11 se deduce que la biodisponibilidad absoluta de la solucin oral del frmaco es:
F= 730 /10 = 0,858 425 / 5

es decir un 85,8%

2. Por aplicacin de la ecuacin 21.15 se obtiene la biodisponibilidad relativa de las cpsulas y de los comprimidos. Para las cpsulas Frel = 650/750= 0.866 es decir 86,6% Para los comprimidos Frel=725/750= 0.966 es decir 96,6% La combinacin de los valores de Cmax y de tmax evidencia que la velocidad de absorcin del frmaco formulado en cpsulas es inferior que cuando se formula en comprimidos. El valor del Cmax del frmaco formulado en cpsulas es inferior al que se cabra esperar para una biodisponibilidad del 86.6% (13 ng/ml). En cambio la disminucin del Cmax observado cuando el frmaco se formula en comprimidos es el que se esperara de su biodisponibilidad relativa (14,5 ng/ml) y el tmax es idntico al de la solucin oral por lo que cabe esperar una velocidad de absorcin similar a la de la solucin y superior a la observada con las cpsulas. 3. Aplicando la ecuacin 21.26. La biodisponibilidad absoluta del frmaco sera:

Au D ev F = Au D iv

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SOLUCIONES DE LAS CUESTIONES Y PROBLEMAS

2 5 0, 4 F= = = 0, 5 0,8 0,8 1

es decir un 50%

4. La biodisponibilidad se determina por aplicacin de la ecuacin 21.9

F=
Cl p AUC0 D

F=

10 400 = 0,8 es decir un 80% 5000

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TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA. VOLUMEN I Captulo 22. 1. No es cierto. Para la realizacin del estudio de bioequivalencia nicamente es preciso administrar la misma dosis de principio activo. 2. El diseo paralelo podra ser adecuado cuando la variabilidad interindividual es menor que la intraindividual, cuando la semivida del frmaco es muy prolongada, cuando el frmaco presenta toxicidad y cuando el coste de mayor nmero de individuos es menor que el de un perodo de tratamiento adicional. 3. El clculo del nmero mnimo de individuos para llevar a cabo del estudio de bioequivalencia, despus de realizar el estudio piloto, se obtiene por aplicacin directa de la ecuacin 22.2. N = 2 887,075/202 (1,96 + 0,84)2 + 0,5 1,962 = 36,69 Redondeando a un nmero par, el nmero mnimo de individuos es de 38.

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SOLUCIONES DE LAS CUESTIONES Y PROBLEMAS Captulo 23

t 1. La observacin de los valores promedios de AUC0 , AUC 0 y de Cmax permiten

comprobar que la formulacin problema es suprabioequivalente en comparacin a la formulacin de referencia. De hecho la biodisponibilidad relativa determinada con las reas truncadas es de 1,3 (130/100) y con las reas de desde cero a infinito es de 1,33 (140/105). Tambin las relaciones de Cmax es de 1,3 (13/10). Luego en este caso no hace falta el anlisis estadstico y la determinacin de los intervalos de confianza 90% ya que la biodisponibilidad relativa determinada es superior al limite superior del intervalo de confianza requerido para la bioequivalencia (1,2 para datos no logotransformados). La recomendacin en este caso sera la reformulacin de la formulacin problema.

2. El dictamen acerca de la bioequivalencia segn la legislacin Europea, se basa en la determinacin del intervalo de confianza 90% de la biodisponibilidad relativa empleando los datos logotransformados. Para ello se aplica la ecuacin
e (ln AUCP ln AUCR ) e 2Vr t( , ) n

( 4.8908724.849701) (1.8119)

20.0062671 12

= e 0.041171 e0.058559

La resolucin de la ltima expresin permite obtener unos intervalos de confianza de 0,98276 y de 1,10487 comprendidos entre el intervalo 0,8 y 1,25. La formulacin problema es pues bioequivalente a la formulacin de referencia. El valor de t utilizado, es el valor de la t de Student para un nivel 0,05 (ensayo unilateral) y para 10 grados de libertad (n2 = 122 = 10) 39

TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA. VOLUMEN I

3. a) El primer comentario que surge de la observacin de los valores de AUC de la tabla, es

t que, la diferencia entre AUC0 y AUC 0 pone en evidencia un valor de extrapolacin

importante tanto para la formulacin problema como para la formulacin de referencia. La extrapolacin para la formulacin problema es: (145-105)/145 = 0,276, es decir, un 27,6% y, para la formulacin de referencia es (140100)/140 = 0,286, es decir, de un 28,6%. En ambos casos superior al 20% aceptado. La duracin del muestreo puede haber sido corto o la sensibilidad de la tcnica analtica insuficiente. b) Si atendemos al valor de la varianza residual 3200 se calcula el coeficiente de variacin mediante la expresin:

CV % =

Vr AUC
0 referencia

100 =

3200 100 = 40.4 140

Este valor de 40,4% indica que el frmaco es altamente variable y que en el diseo del estudio definitivo de bioequivalencia se debe tener en cuanta para la determinacin del nmero de individuos a participar en el ensayo. Cabe la posibilidad de considerar un diseo replicado dado la elevada variabilidad. 4. a) La semivida del frmaco es de 5 horas, luego con una semana de blanqueo entre administraciones sera ms que suficiente (>10 semividas del frmaco), por consiguiente, en este sentido sera factible considerar un diseo cruzado estndar 22.

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SOLUCIONES DE LAS CUESTIONES Y PROBLEMAS b) Por otra parte, teniendo en cuenta los valores de variabilidad intraindividual (7,5%) y, el valor aproximado de biodisponibilidad relativa (de 0,9 a 1,15), se necesitaran entre 8 y 12 individuos para poder evaluar la bioequivalencia con una potencia de cmo mnimo el 80%. Puesto que el mnimo nmero de individuos permitido es de 12, se incluiran 12 individuos, 6 asignados a la secuencia RP y los restantes a la secuencia PR.

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