http://www.revistanefrologia.

com
2011 Revista Nefrologa. rgano Oficial de la Sociedad Espaola de Nefrologa

Sndromes nefrticos hereditarios. Podocitopatas

E. Oliva Dmaso, N. Sabln Gonzlez, J.C. Rodrguez Prez
Servicio de Nefrologa. Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrn. Las Palmas de Gran Canaria

Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):21-8

doi:10.3265/NefrologiaSuplementoExtraordinario.pre2011.Mar.10891

INTRODUCCIN
Los sndromes nefrticos hereditarios (SNH) constituyen un heterogneo grupo de enfermedades poco frecuentes, en las que la disfuncin renal glomerular y la proteinuria ocupan un lugar destacado. El curso de estas enfermedades es variable, de manera que algunos pacientes presentan proteinuria importante y sndrome nefrtico (SN) congnito, mientras que otros slo desarrollan una proteinuria moderada y una glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS). Independientemente de la causa, este grupo de enfermedades suele progresar hacia la enfermedad renal terminal. Puede existir solapamiento entre estas enfermedades, de tal manera que mutaciones en el mismo gen pueden dar lugar a cualquiera de las formas de SN congnito o a una GEFS. Por lo tanto, nos referiremos a estas enfermedades como sndromes nefrticos hereditarios (SNH). Desde un punto de vista clnico, es importante saber que algunos SNH responden al tratamiento, mientras que otros no lo hacen. Por esta razn, siempre que sea posible se deberan hacer las pruebas genticas existentes para algunos de estos SNH.

La barrera de filtracin es un filtro selectivo de tamao y de carga1, a travs del cual se filtra el plasma. La selectividad de carga se basa en la densa red de proteoglicanos con carga negativa presente en la membrana basal glomerular, as como en las molculas presentes en la superficie endotelial y las clulas epiteliales que tambin se encuentran cargadas negativamente. La selectividad de tamao viene determinada fundamentalmente por el SD, y slo las molculas con un radio efectivo menor de 1,8 nm pasan libremente, mientras que molculas con un radio efectivo mayor de 4,0 nm son restringidas por completo (el radio efectivo de la albmina es de 3,6 nm)2. Hasta hace poco tiempo, se saba muy poco de las molculas implicadas en la preservacin de la permeabilidad glomerular, pero desde el descubrimiento de la nefrina, el componente mayoritario del SD, y su implicacin en la patogenia del SN finlands, otras mutaciones en las protenas de los podocitos han sido identificadas en los SNH.

Endotelio fenestrado
La funcin del endotelio fenestrado en la filtracin glomerular es poco conocida. Las clulas endoteliales tienen numerosas aperturas, de 70 a 100 nm de dimetro, denominadas fenestras, mientras que la membrana luminal tiene un glicoclix que est cargado negativamente debido a glicoprotenas polianinicas que recubren su superficie. En estudios recientes llevados a cabo en ratones modificados genticamente, se sugiere que el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) derivado de los podocitos tiene un papel relevante en el desarrollo del endotelio y en el mantenimiento de su fenestracin1 y que alteraciones en este VEGF especfico del glomrulo dan lugar a distintas enfermedades renales (endoteliosis).

ESTRUCTURA DE LA BARRERA DE FILTRACIN GLOMERULAR

La proteinuria nefrtica es causada por un incremento en la permeabilidad de la pared capilar del glomrulo, pero los mecanismos moleculares implicados en las enfermedades glomerulares an no se conocen del todo. Los SNH son causados principalmente por alteraciones en la barrera de filtracin glomerular. Esta barrera tiene tres capas: el endotelio fenestrado, la membrana basal glomerular, y los podocitos, junto con la hendidura diafragmtica o slit diaphragm (SD) entre los procesos interdigitales de los podocitos.

Membrana basal glomerular

Correspondencia: Jos Carlos Rodrguez Prez Servicio de Nefrologa. Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrn. Bco. La Ballena, s/n. 35010 Las Palmas de Gran Canaria. jrodperd@gobiernodecanarias.org

La membrana basal glomerular es una matriz acelular con un espesor de 300 a 350 nm que proporciona soporte estructural para la pared capilar, y que est constituida por tres capas: la lmina rara interna, la lmina densa y la lmina rara externa.

NEFROGENTICA

21

E. Oliva Dmaso et al. Sndromes nefrticos hereditarios. Podocitopatas

Sus componentes principales son el colgeno tipo IV, proteoglicanos, laminina y nidogen3. En el feto, las molculas de triple hlice del colgeno tipo IV de la membrana basal glomerular contienen cadenas 1 (IV) y 2 (IV) en una proporcin de 2:1, pero esta forma de colgeno es posteriormente sustituida por molculas del adulto que contienen cadenas 3 (IV), 4 (IV) y 5 (IV) en una proporcin 1:1:1.9. La red de colgeno tipo IV altamente reticulado proporciona a la membrana una resistencia a la traccin. De hecho, las mutaciones en el colgeno tipo IV de los adultos conducen a una distorsin de la estructura de la membrana basal glomerular. En el sndrome de Goodpasture el dao glomerular es mediado por anticuerpos dirigidos contra la cadena 3 (IV). Los pacientes con el sndrome de Alport, que presentan hematuria como manifestacin renal, generalmente presentan solamente proteinuria leve3,4 existiendo una mutacin en el gen de la cadena 5 (IV). Asimismo, en la hematuria benigna familiar (o enfermedad de las membranas basales delgadas) existe una mutacin de las cadenas 3 (IV) y 4 (IV). En estudios de microscopia electrnica usando trazadores se han identificado sitios aninicos en la membrana basal glomerular. Se cree que estos sitios se localizan en el perlecn y en la agrina, concretamente en las cadenas laterales del heparn sulfato y del condroitn sulfato1. Por otro lado, se cree que las cargas aninicas son importantes para la filtracin, ya que la eliminacin enzimtica o la reduccin del nmero de las cargas da como resultado la proteinuria5. Sin embargo, ratones manipulados genticamente cuyas membranas basales glomerulares contienen perlecn deficiente en heparn sulfato, o que carecen de agrina, no tienen proteinuria. Estos animales, sin embargo, son propensos a la proteinuria cuando son sometidos a una sobrecarga de albmina6. Durante la inflamacin glomerular, los proteoglicanos del heparn sulfato se unen a las quimoquinas y establecen un gradiente quimotctico de manera que los leucocitos penetran en los tejidos. Estos leucocitos se unen al heparn sulfato a travs de receptores para las 2 integrinas y permiten el paso de leucocitos y la liberacin de factores de crecimiento7. Las lamininas son grandes protenas heterotrimricas que son importantes para la diferenciacin celular y la adhesin, as como para la preservacin de la integridad funcional de la membrana basal. Tambin tienen una funcin estructural, ya que se unen entre s formando una red. En la membrana basal glomerular fetal, una isoforma de laminina, la laminina-10 (5: 1: 1), se sustituye despus del nacimiento por laminina-11 (5: 2: 1). La ablacin del gen de la laminina 2 en ratones causa una deficiencia de laminina-11, proteinuria y muerte neonatal8. Recientemente, las mutaciones del gen 2 de la laminina han demostrado causar el sndrome de Pierson, una forma precoz y letal del SN congnito9. Por ello, la laminina-11 es indispensable para la funcin de la membrana basal glomerular.

La hendidura diafragmtica o slit diaphragm del podocito

El podocito es una clula epitelial, altamente especializada y diferenciada, que forma mltiples proyecciones denominadas procesos interdigitales que estn conectados entre s a travs del SD, el cual desempea un papel importante y directo en la filtracin glomerular. Una de las funciones principales de los podocitos es estabilizar la estructura de la pared capilar glomerular y contrarrestar la distensin que pueda producirse, y formar la barrera final al filtrado glomerular10. Estas protenas forman un complejo que contribuye a la estructura del SD, conectan el diafragma con el citoesqueleto de actina intracelular (figura 1), y participan en la sealizacin relacionada con el turnover del filtrado glomerular. La mayora de estas protenas son esenciales para un SD funcional, ya que la mutacin o inactivacin de los correspondientes genes causa proteinuria.

Nefrina
La nefrina fue la primera protena del SD en ser identificada, y ha sido recientementemente cuando se ha aislado un anticuer-

Seccin transversal a travs del capilar glomerular en la que se representa el endotelio fenestrado y la membrana basal glomerular cubierta por los podocitos (los cuales estn representados a una escala menor que la real). La estructura en cremallera formada por las molculas de nefrina probablemente mantiene la anchura de la hendidura en alrededor de 40 nm. La nefrina interacta con otras protenas, como FAT1 y FAT2, Neph1 y Neph2 y podocina para estabilizar esta estructura. (Imagen adaptada y modificada de Tryggvason, et al.1.)

Figura 1. Componentes del complejo proteico que constituye el slit diaphragm (hendidura diafragmtica).

22

NEFROGENTICA

Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):21-8

E. Oliva Dmaso et al. Sndromes nefrticos hereditarios. Podocitopatas

po monoclonal que reaccionaba con el glomrulo y produca proteinuria masiva en ratas, demostrando que este anticuerpo reaccionaba contra una protena que estaba exclusivamente presente en el SD y que nicamente se expresaba en los podocitos 11. Asimismo, se demostr que su gen (NPHS1 o gene-encoding nephrin) se encuentra mutado en el SN congnito de tipo finlands, y que su inactivacin en el ratn da lugar a una proteinuria masiva, ausencia del SD y muerte neonatal12. Las molculas de la nefrina interactan entre s de manera homoflica y se cree que las molculas de nefrina de los procesos digitales adyacentes interactan en medio de la hendidura para formar una estructura de filtracin 13. La importancia de la fosforilacin de la nefrina dependiente de Fyn se acenta por el hecho de que en ratones que carecan de Fyn quinasa se desarrollan proteinuria y borramiento del podocito 1.

Podocina
La clonacin posicional del gen mutado en el SN congnito resistente a corticoides (NPHS2) llev al descubrimiento de la podocina, la cual se localiza exclusivamente en la regin del SD. Se trata de una protena integral de membrana en forma de horquilla con ambos extremos dirigidos hacia el espacio intracelular. La podocina interacta con los dominios intracelulares de la nefrina, Neph1 y con la protena asociada a CD-2 (CD2AP). Los ratones knock-out de podocina desarrollan una proteinuria severa y mueren a los pocos das de nacer18.

CD2AP
CD2AP es una protena intracelular caracterizada inicialmente como una protena adaptadora de linfocitos-T CD-2 localizada en la regin del SD del podocito19. La mayora de los ratones knock-out CD2AP mueren de una enfermedad parecida a un SN, a las 6 o 7 semanas de vida. Las personas que son heterocigotas para un alelo defectuoso CD2AP tienen un fenotipo renal complejo, y los polimorfismos en el gen humano se han relacionado con el desarrollo de glomerulonefritis y glomeruloesclerosis20, por lo que CD2AP puede ser un gen de susceptibilidad para glomerulonefritis.

Neph1 y Neph2
Neph1 y Neph2 estn relacionadas estructuralmente con la nefrina, ya que cada una tiene cinco motivos extracelular IgG-like. Pertenecen a una familia de protenas transmembrana (Neph1, Neph2 y Neph3, tambin denominadas filtrinas) que se encuentran en muchos tejidos. Neph1 y Neph2 estn en el SD14 y los datos in vitro sugieren que la nefrina puede formar heterodmeros con Neph1 o Neph2 a travs de sus dominios extracelulares, pero que Neph1 y Neph2 no interactan entre s. Cuando estas protenas son fosforiladas participan en la sealizacin intracelular15. Los ratones que carecen de Neph1 tienen proteinuria y mueren en las primeras 8 semanas de vida, pero la importancia funcional de Neph2 y Neph3 an se desconoce. Asimismo, las porciones intracelulares de la nefrina y de Neph1 interactan con la podocina, ZO-1, CD2AP y otras protenas. Neph1 forma un receptor transmembrana con la nefrina y la podocina formando un complejo que es importante no slo para las uniones entre los procesos digitales, sino tambin para la estructura del filtro que rige la filtracin glomerular1.

Otros componentes proteicos de la hendidura diafragmtica

ZO-1 es una protena intracelular ampliamente expresada en las uniones estrechas epiteliales, que se encuentra tambin en la regin del SD y puede interactuar tambin in vitro con las protenas de la familia Neph 1. La densina, un miembro de la familia de protenas LAP (leucine-rich repeats and PDZ domains), y MAGI 1, tambin se han localizado en la regin del SD, pero la funcin de todas ellas es an desconocida 1. Finalmente, tambin se han identificado otras protenas como la dendrina, sh2d4a y plehkhh2, que nicamente se expresan en los podocitos y se encuentran localizadas en el SD21.

FAT1 y FAT2 Estructura de la hendidura diafragmtica

FAT1 y FAT2 son grandes protenas transmembrana del SD que contienen 34 repeticiones en tndem similares a la cadherina16. La ausencia de FAT1 en ratones provoca la prdida de los SD, y proteinuria, as como defectos oculares y del cerebro anterior, y muerte perinatal, mientras que la falta de FAT2 nicamente produce proteinuria. La P-cadherina y la molcula 4 de adhesin tambin han sido identificadas en el SD, pero la primera no es imprescindible para la filtracin glomerular y el papel de la segunda est todava por dilucidar17. Anlisis recientes del SD con un novedoso mtodo electrn-tomogrfico de alta resolucin han demostrado que esta delgada capa contiene lneas enrevesadas que cruzan la lnea media de la hendidura de filtracin y suelen formar hojas en forma de cremallera, con poros de 40 nm de dimetro situados a ambos lados de una densidad central. Se han usado la microscopia inmunoelectrnica y la tomografa electrnica conjuntamente para mostrar que los motivos distales IgG1 e IgG2 de la nefrina estn situados en la regin central del SD22.

Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):21-8

NEFROGENTICA

23

E. Oliva Dmaso et al. Sndromes nefrticos hereditarios. Podocitopatas

La ubicacin exacta y las interacciones de Neph1, Neph2, FAT1 y FAT2 an se desconocen. Estas protenas interactan intracelularmente con varias protenas que se conectan con el citoesqueleto o que participan en la sealizacin celular.

tras el trasplante la recidiva del SN. Al menos la mitad de los pacientes con recurrencia presentan anticuerpos circulantes contra la nefrina, por lo que stos probablemente desempean algn papel en la patogenia de la recurrencia25.

CLNICA DE LOS SNDROMES NEFRTICOS HEREDITARIOS Sndrome nefrtico finlands

El sndrome nefrtico finlands o sndrome nefrtico tipo 1 NPHS1 (Online Mendelian Inheritance in Man [OMIM] nmero 256300) (SNF) es causado por mutaciones en el gen de la nefrina13, el cual se localiza en el cromosoma 19 (19q13.1), y para el cual se han identificado ms de 70 mutaciones diferentes en las familias afectadas. Es una enfermedad particularmente comn en Finlandia, donde la incidencia es de uno cada 8.200 nacimientos, aunque se presenta en todo el mundo. Las personas afectadas por este sndrome tienen proteinuria masiva, incluso intratero, y el SN se desarrolla poco despus del nacimiento. Los nios con SNF por lo general nacen prematuramente; el peso de la placenta es casi siempre ms del 25% del peso del nio al nacer. Por lo general aparecen, hipoalbuminemia, hiperlipemia, distensin abdominal y edema poco despus del nacimiento. La microscopia electrnica y la tomografa de electrones muestran borramiento de los podocitos y ausencia del SD1. El SNF es causado por la ausencia de nefrina funcional, lo cual conlleva una ausencia o mal funcionamiento del SD y, por tanto, la prdida del filtro selectivo para tamao del SD. En la poblacin finlandesa, dos mutaciones sin sentido, Fin-mayor y Fin-menor, suponen ms del 94% de todas las mutaciones. Fuera de Finlandia la mayora de las mutaciones son sustitutivas (missense), de un solo nucletido, pero las mutaciones sin sentido (nonsense) y de splicing, as como las deleciones e inserciones, tambin han sido descritas23. Algunas mutaciones sustitutivas de la nefrina se han asociado con un fenotipo de GEFS leve en lugar de con un fenotipo de SN congnito, un hallazgo que subraya la necesidad de la realizacin de un anlisis gentico para hacer un diagnstico correcto. El SNF es letal, y sin tratamiento, la mayora de los pacientes afectados mueren antes de los 2 aos de edad1. El tratamiento inmunosupresor con corticoides y ciclofosfamida no induce la remisin, por lo que, en la actualidad, el tratamiento es la nefrectoma bilateral y el trasplante renal. Los pacientes con una mutacin sin sentido de Fin-mayor no responden al tratamiento con inhibidores de la enzima conversora de angiotensina o a antiinflamatorios. Sin embargo, dado que otros pacientes con mutaciones ms leves pueden responder a este tratamiento, se debe considerar su uso en pacientes con mutaciones sustitutivas24. El trasplante renal es curativo, y varios pacientes que han sido trasplantados han alcanzado los 20 aos de edad sin grandes complicaciones, siendo el mayor riesgo

Glomeruloesclerosis focal y segmentaria resistente a corticoides causada por mutaciones en el gen de la podocina
El sndrome nefrtico crticorresistente familiar autosmico recesivo (SRNS o NPHS2 [OMIM no. 604766]) se caracteriza por la aparicin de proteinuria en la primera infancia, la resistencia a tratamientos inmunosupresores, y la progresin temprana de la enfermedad hacia enfermedad de cambios mnimos y GEFS. La causa de la enfermedad es una mutacin en el gen NPHS2, de la podocina. Tambin se han detectado mutaciones para el gen NPHS2 en casos espordicos de SN resistente a corticoides, en algunos casos de SN congnito, y en casos de GEFS familiar de inicio tardo26. La herencia dignica de mutaciones en NPHS1 y NPHS2, resultando en un triallelic hit (mutaciones sobre tres alelos de los cuatro de los dos genes NPHS1 y NPHS2) parece que modifica el fenotipo del SNF al de la GEFS23. Todas las formas de nefropata causada por mutaciones NPHS2 son resistentes a corticosteroides26. Se han descrito ms de 30 mutaciones en el gen NPHS226,27. La mayora se encuentran en la regin que codifica el dominio Cterminal de la protena, lo que sugiere un papel funcional para este dominio. La mutacin ms comn, R138Q, es probable que se deba a un efecto fundador en el norte de Europa. Se ha observado que el 89% de los nios homocigotos para el gen R138Q de la podocina presentan anormalas cardacas, fundamentalmente hipertrofia ventricular izquierda y estenosis pulmonar, y un 20% de ellos presentaban episodios repetidos de insuficiencia cardaca28, lo cual sugiere que la podocina puede desempear algn papel en el desarrollo cardaco normal. La variante de la podocina R229Q, que se encuentra en alrededor del 4% de la poblacin europea, se asocia con un riesgo aumentado de presentar microalbuminuria29 y tambin se puede asociar con un riesgo aumentado de presentar GEFS en poblacin europea, pero no en la africana. Asimismo, polimorfismos en el promotor NPHS2 modifican la expresin del gen de la podocina y parece que podran estar asociados con diversas enfermedades glomerulares (glomerulonefritis IgA, GEFS) y con su evolucin30. En un estudio reciente, la mutacin NPHS2 se encontr en el 43% de 147 pacientes (81 familias) con un SN corticorresistente familiar autosmico recesivo31, en slo un 10,5% de 172 pacientes con SN corticorresistente espordico y en ningn paciente con esclerosis mesangial difusa. Por otro lado, tambin se han detectado mutaciones en el gen de la podocina en el 45-55% de SN familiares y en 8-20% de sndromes SN en la infancia.

24

NEFROGENTICA

Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):21-8

E. Oliva Dmaso et al. Sndromes nefrticos hereditarios. Podocitopatas

Debido a que las mutaciones NPHS2 son resistentes al tratamiento, tanto con esteroides como con frmacos citotxicos, se ha propuesto hacer la determinacin para la mutacin NPHS2 en pacientes con GEFS antes de comenzar con estos tratamientos, con la intencin de evitar sus potenciales efectos secundarios. Asimismo, la recurrencia de la GEFS en pacientes con esta mutacin es rara (menor de un 8%), mientras que ocurre en un 30% de pacientes con GEFS espordica32.

nifiesta por anomalas simtricas de las uas, el esqueleto, los ojos y los riones. El inicio y el desarrollo de la enfermedad renal varan considerablemente, desde la insuficiencia renal en la primera infancia a una ausencia de signos clnicos de nefropata a lo largo de una vida normal. La enfermedad es causada por mutaciones con prdida en la funcin de LMX1B, un miembro de la familia de los factores de transcripcin. LMX1B se expresa en el rin fundamentalmente por los podocitos, y regula la expresin de muchas protenas de los podocitos, incluida la nefrina, podocina, CD2AP y las cadenas de colgeno 3 (IV) y 4 (IV)1.

Glomeruloesclerosis focal y segmentaria autosmica dominante causada por mutaciones en el gen de la -actinina-4 y en el gen TRPC6
Las formas autosmica dominante de GEFS se caracterizan por la aparicin de proteinuria leve durante la adolescencia o principios de la edad adulta, con una progresin lenta a glomeruloesclerosis segmentaria y, en ltima instancia, a enfermedad renal terminal. Dos loci se han localizado en los cromosomas 19q13 (FSGS1, nmero OMIM 603278) y 11q21-22 (FSGS2, nmero OMIM 603965). La GEFS tipo 1 (FSGS1) es causada por mutaciones en ACTN4, que codifica la -actinina-433. Los ratones que expresan -actinina-4 con alta afinidad por F-actinina desarrollan un fenotipo parecido a la GEFS, mientras que los ratones que carecen de -actinina-4 presentan una morfologa alterada y desarrollan enfermedad renal terminal34. Por otro lado, mutaciones en el gen TRPC6, que codifican el receptor transitorio canal catinico potencial 6 (transient receptor potential cation channel 6) (TRPC6), se han identificado recientemente en las familias con GEFS autosmica dominante FSGS235.

Sndrome de Denys-Drash y sndrome de Frasier

El sndrome de Denys-Drash (OMIM nmero 194080) se caracteriza por presentar una GEFS o esclerosis mesangial difusa, tumor de Wilms y seudohermafroditismo masculino, mientras que el sndrome de Frasier (OMIM nmero 136680) se caracteriza por presentar un SN con disgenesia gonadal femenina (gonadoblastomas). En el sndrome de Denys-Drash, la nefropata se inicia en la infancia y progresa a la enfermedad renal terminal a la edad de 3 aos. La lesin glomerular caracterstica es la esclerosis mesangial difusa1. La nefropata en el sndrome de Frasier comienza habitualmente como una GEFS en la infancia tarda y progresa hasta enfermedad renal terminal en la segunda o tercera dcada de la vida. Sin embargo, las manifestaciones clnicas de estas dos enfermedades se suelen solapar. Ambas nefropatas son resistentes al tratamiento mdico, y el trasplante de rin es la nica alternativa teraputica. El sndrome de Denys-Drash y sndrome de Frasier estn causados por mutaciones dominantes en el gen del tumor de Wilms ( WT1 ). Los pacientes con el sndrome de Frasier presentan mutaciones en el intrn 9 del gen, mientras que el sndrome de Denys-Drash est causado por un nmero de mutaciones diferentes distribuidas a lo largo del gen WT1 . El gen WT1 codifica un factor de transcripcin que controla la expresin de muchos genes cruciales en el podocito, y la nefropata puede estar causada por una alteracin en la regulacin de estos genes, aunque el fenotipo de los ratones con mutaciones quimricas para WT1 sugiere que la glomerulopata es mediada por los efectos sistmicos de las mutaciones de WT11.

Sndrome de Pierson
El sndrome de Pierson (OMIM nmero 150325) es una forma autosmica recesiva rara y letal del SN congnito, que se manifiesta por una esclerosis mesangial difusa, alteraciones oculares caractersticas como la microcoria y trastornos neuromusculares9. Los pacientes con este trastorno glomerular presentan en el nacimiento una proteinuria masiva, con rpida progresin hacia la insuficiencia renal que resulta en la muerte antes de los 2 meses de vida. El gen defectuoso se ha localizado en el cromosoma 3p21, y se han encontrado mutaciones homocigotas o heterocigotas compuestas en el gen de la cadena de la laminina 212.

Cambios renales debido a la mutacin del gen CD2AP Sndrome de la ua-rtula

El sndrome de la ua-rtula (OMIM nmero 161200) es una enfermedad autosmica dominante con una incidencia de aproximadamente uno de cada 50.000 nacidos vivos. Se maMutaciones heterocigotas para el gen CD2AP se han encontrado en ms del 20% de afroamericanos con GEFS asociada a VIH y a GEFS idioptica36. CD2AP puede, por tanto, ser un gen de susceptibilidad para la enfermedad glomerular37.

Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):21-8

NEFROGENTICA

25

E. Oliva Dmaso et al. Sndromes nefrticos hereditarios. Podocitopatas

Sndrome nefrtico familiar causado por la mutacin de la fosfolipasa C1

En 2006 se localiz otro gen en el cromosoma 10 para el sndrome nefrtico familiar autosmico recesivo (NPHS3) con inicio precoz de la enfermedad (generalmente menos de un ao de edad), con alto riesgo de progresin de la insuficiencia renal, y aspecto histolgico de GEFS o esclerosis mesangial difusa38. En estos nios, el SN fue causado por una mutacin sustitutiva de la fosfolipasa C1 (PLC1), aunque probablemente no hay una interaccin directa entre el PLC1 y la nefrina. Todos los sujetos que presentaban alguna de estas mutaciones desarrollaron proteinuria a los 4 aos de edad, y nueve de los sujetos afectados progresaron a insuficiencia renal terminal a la edad de 5 aos. Otros desarrollaron GEFS con un inicio ms tardo de la proteinuria (mediana de 8 aos) e insuficiencia renal avanzada (12 aos). Curiosamente, algunos de estos nios respondieron al tratamiento con corticoides y ciclosporina, con una remisin completa del SN a largo plazo y funcin renal conservada, y es el primer caso de enfermedad glomerular gentica que responde al tratamiento inmunosupresor.

y qu pruebas genticas deben ser indicadas. En un estudio de Santn, et al.40 en el que se estudi la mayor cohorte de pacientes con SN resistente a esteroides (SRNS) se confirma no slo que las mutaciones en diferentes genes se manifiestan con SN a diferentes edades, sino tambin que mutaciones diferentes en el mismo gen resultan en distintas edades de inicio del SN. Un 34% de los pacientes SRNS podra explicarse por mutaciones en uno de estos genes, de los cuales 67% fueron casos familiares y 25% fueron espordicos. Se encontraron mutaciones causantes de enfermedad en el 100% de los casos congnitos y en el 57% de los casos de inicio infantil. Con respecto al tratamiento, el 10% de los nios y el 40% de los adultos con SN idioptico son resistentes al tratamiento, y la histologa renal no es capaz de definir los que respondern a tratamiento. Por tanto, parece sugerirse de los datos examinados que la edad de aparicin y la presentacin, ya sea familiar o espordica, nos debe inducir a realizar el estudio de los posibles genes implicados, recomendndose en nios, incluso antes y si fuera posible, la realizacin de la biopsia renal, lo que evitara los efectos adversos de la medicacin inmunosupresora en estos pacientes. El porcentaje de pacientes con mutaciones disminuye a medida que aumenta la edad de aparicin. Por otro lado, la mayora de las mutaciones entre los nios con aparicin congnita del SN son en NPHS141, mientras que en el resto, la mayora de las mutaciones son en NPHS2.

GEFS causada por la mutacin de la integrina-4

Una mutacin homocigota en la molcula de adhesin integrina-4 se ha descrito como una causa de GEFS, con SN y epidermlisis bullosa39.

DIAGNSTICO MOLECULAR
El conocimiento cada vez mayor de la base molecular de los SNH representa un hito en nefrologa, pero tambin agrega mayor complejidad a las decisiones clnicas acerca de cundo

Agradecimientos
A la Fundacin Mapfre-Guanarteme por su continuo apoyo a nuestro grupo de investigacin en el fomento de la investigacin en el rea cardiorrenal.

CONCEPTOS CLAVE
1. El anlisis de diversos trastornos genticos en los que la proteinuria es una caracterstica predominante ha llevado a la identificacin de las protenas necesarias para el desarrollo y la funcin de la barrera de filtracin glomerular. 2. Los nuevos datos sobre estos sndromes han arrojado luz sobre el conocimiento de la estructura molecular de la hendidura de filtracin del podocito. Los avances en este campo tambin han facilitado la clasificacin de los sndromes nefrticos hereditarios, lo cuales pueden variar considerablemente con respecto a la edad de inicio, a las manifestaciones clnicas y a la respuesta teraputica. 3. Es importante saber que las mutaciones en el mismo gen pueden dar lugar a fenotipos diferentes. Por esta razn, los pacientes con estos trastornos deben someterse a pruebas genticas siempre que sea posible.

26

NEFROGENTICA

Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):21-8

E. Oliva Dmaso et al. Sndromes nefrticos hereditarios. Podocitopatas

REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS

1. Tryggvason K, Patrakka J, Wartiovaara J. Hereditary proteinuria syndromes and mechanisms of proteinuria. N Engl J Med 2006;354:1387-401. 2. DAmico G, Bazzi C. Pathophysiology of proteinuria. Kidney Int 2003;63:809-25. 3. Hudson BG, Tryggvason K, Sundaramoorthy M, et al. Alports syndrome, Goodpastures syndrome, and type IV collagen. N Engl J Med 2003;348:2543- 56. 4. Barker DF, Hostikka SL, Zhou J, et al. Identification of mutations in the COL4A5 collagen gene in Alport syndrome. Science 1990;248:1224-7. 5. Vernier RL, Klein DJ, Sisson SP, Mahan JD, Oegema TR, Brown DM. Heparan sulfate-rich anionic sites in the human glomerular basement membrane: decreased concentration in congenital nephrotic syndrome. N Engl J Med 1983;309:1001-9. 6. Morita H, Yoshimura A, Inui K, et al. Heparan sulfate of perlecan is involved in glomerular filtration. J Am Soc Nephrol 2005;16:1703-10. 7. Rops AL, Van der Vlag J, Lensen JE, et al. Heparan sulfate proteglycans in glomerular inflammation. Kidney Int 2004;65:768-85. 8. Noakes PG, Miner JH, Gautam M, et al. The renal glomerulus of mice lacking s-laminin/laminin beta 2: nephrosis despite molecular compensation by laminin beta 1. Nat Genet 1995;10:400-6. 9. Zenker M, Aigner T, Wendler O, et al. Human laminin beta2 deficiency causes congenital nephrosis with mesangial sclerosis and distinct eye abnormalities. Hum Mol Genet 2004;13:2625-32. 10. Kriz W, Hackenthal E, Nobiling R, et al. A role for podocytes to counteract capillary wall distention. Kidney Int 1994;45:369-76. 11. Holzman LB, St John PL, Kovari IA, et al. Nephrin localizes to the slit pore of the glomerular epithelial cell. Kidney Int 1999;56:1481-91. 12. Putaala H, Soininen R, Kilpelainen P, et al. The murine nephrin gene is specifically expressed in kidney, brain and pancreas: inactivation of the gene leads to massive proteinuria and neonatal death. Hum Mol Genet 2001;10:1-8. 13. Tryggvason K. Unravelling the mechanisms of glomerular ultrafiltration: nephrin, a key component of the slit diaphragm. J Am Soc Nephrol 1999;10:2440-5. 14. Gerke P, Sellin L, Kretz O, et al. NEPH2 is located at the glomerular slit diaphragm, interacts with nephrin and is cleaved from podocytes by metalloproteinases. J Am Soc Nephrol 2005;16:1693-702. 15. Lahdenpera J, Kilpelainen P, Liu XL, et al. Clustering-induced tyrosine phosphorylation of nephrin by Src family kinases. Kidney Int 2003;64:404-13. 16. Inoue T, Yaoita E, Kurihara H, et al. FAT is a component of glomerular slit diaphragms. Kidney Int 2001;59:1003-12. 17. Reiser J, Kriz W, Kretzler M, et al. The glomerular slit diaphragm is a modified adherens junction. J Am Soc Nephrol 2000;11:1-8. 18. Roselli S, Heidet L, Sich M, et al. Early glomerular filtration defect and severe renal disease in podocin-deficient mice. Mol Cell Biol 2004;24:550-60.

19. Shih NY, Li J, Karpitskii V, et al. Congenital nephrotic syndrome in mice lacking CD2-associated protein. Science 1999;286:312-5. 20. Kim JM, Wu H, Green G, et al. CD2- associated protein haploinsufficiency is linked to glomerular disease susceptibility. Science 2003;300:1298-300. 21. Patrakka J, Xiao Z, Nukui M, et al. Expression and subcellular distribution of novel glomerulus-associated proteins dendrin, Ehd3, Sh2d4a, Plekhh2, and 2310066E14Rik. J Am Soc Nephrol 2007;18:689-97. 22. Wartiovaara J, Ofverstedt LG, Khoshnoodi J, et al. Nephrin strands contribute to a porous slit diaphragm scaffold as revealed by electron tomography. J Clin Invest 2004;114:1475-83. 23. Koziell A, Grech V, Hussain S, et al. Genotype/phenotype correlations of NPHS1 and NPHS2 mutations in nephrotic syndrome advocate a functional inter-relationship in glomerular filtration. Hum Mol Genet 2002;11:379-88. 24. Patrakka J, Kestila M, Wartiovaara J, et al. Congenital nephrotic syndrome (NPHS1): features resulting from different mutations in Finnish patients. Kidney Int 2000;58:972-80. 25. Patrakka J, Martin P, Salonen R, et al. Proteinuria and prenatal diagnosis of congenital nephrosis in fetal carriers of nephrin gene mutations. Lancet 2002;359:1575-7. 26. Caridi G, Bertelli R, Scolari F, et al. Podocin mutations in sporadic focal-segmental glomerulosclerosis occurring in adulthood. Kidney Int 2003;64:365. 27. Nishibori Y, Liu L, Hosoyamada M, et al. Disease-causing missense mutations in NPHS2 gene alter normal nephrin trafficking to the plasma membrane. Kidney Int 2004;66:1755-65. 28. Frishberg Y, Feinstein S, Rinat C, et al. The heart of children with steroid-resistant nephrotic syndrome: is it all podocin? J Am Soc Nephrol 2006;17:227-31. 29. Pereira AC, Pereira AB, Mota GF, et al. NPHS2 R229Q functional variant is associated with microalbuminuria in the general population. Kidney Int 2004;65:1026-30. 30. Di Duca M, Oleggini R, Sanna-Cherchi S, et al. European IgA Nephropathy Consortium. Cis and trans regulatory elements in NPHS2 promoter: implications in proteinuria and progression of renal disease. Kidney Int 2006;70:1332-41. 31. Weber S, Gribouval O, Esquivel EL, et al. NPHS2 mutation analysis shows genetic heterogeneity of steroid-resistant nephrotic syndrome and low post-transplant recurrence. Kidney Int 2004;66:571-9. 32. Vincenti F, Ghiggeri GM. New insights into the pathogenesis and therapy of recurrent focal glomerulosclerosis. Am J Transplant 2005;5:1179-85. 33. Kaplan JM, Kim SH, North KN, et al. Mutations in ACTN4, encoding alpha-actinin-4, cause familial focal segmental glomerulosclerosis. Nat Genet 2000;24:251-6. 34. Michaud JL, Lemieux LI, Dube M, et al. Focal and segmental glomerulosclerosis in mice with podocyte-specific expression of mutant alpha-actinin-4. J Am Soc Nephrol 2003;14:120011.

Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):21-8

NEFROGENTICA

27

E. Oliva Dmaso et al. Sndromes nefrticos hereditarios. Podocitopatas

35. Winn MP, Conlon PJ, Lynn KL, et al. A mutation in the TRPC6 cation channel causes familial focal segmental glomerulosclerosis. Science 2005;308:1801-4. 36. Kim JM, Wu H, Green G, et al. CD2-associated protein haploinsufficiency is linked to glomerular disease susceptibility. Science 2003;300:1298-300. 37. Tesar V, Zima T. Recent progress in the pathogenesis of nephritic proteinuria. Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences 2008;45:139-220. 38. Hinkes B, Wiggins RC, Gbadegesin R, et al. Positional cloning uncovers mutations in PLCE1 responsible for a nephrotic syndrome variant that may be reversible. Nat Gen 2006;38:1397-405.

39. Kambham N, Tanji N, Seigle RL, et al. Congenital focal segmental glomerulosclerosis associated with beta4 integrin mutation and epidermolysis bullosa. Am J Kidney Dis 2000;36:190-6. 40. Santn S, Bullich G, Tazn-Vega B, et al. Clinical utility of genetic testing in children and adults with steroidresistant nephrotic syndrome. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:344-54. 41. Santin S, Garca-Maset R, Ruz P, Gimnez I, Zamora I, Pea A, Madrid A, et al. Nephrin mutations cause childhood and adultonset focal segmental glomerulosclerosis. Kidney Int 2009;76:1268-76.

Enviado a Revisar: 16 Mar. 2011 | Aceptado el: 16 Mar. 2011 Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):21-8

28

NEFROGENTICA