26 OCT 05 | Una revisi n breve para clnico s

Diagnstico de la anemia en adultos

Gua resumida para el estudio secuencial destinado al diagnstico de las anemias en la prctica clnica.

Desarrollo

La anemia se define como una disminucin de la hemoglobina (Hb) (o del hematocrito) en relacin con los valores basales individuales. Debido a que los niveles basales individuales de Hb no suelen ser accesibles, el mdico se gua por los valores lmites con relacin al sexo y la raza. En general, lo niveles normales de Hb en las mujeres y los hombres afroamericanos son 1 a 2 g/dL inferiores a los de los hombres de raza blanca. En la prctica, el diagnstico se realiza ms con los datos de laboratorio que con los parmetros clnicos. El volumen corpuscular medio (VCM) es la base para clasificar la anemia, las que as se clasifican en microctica, normoctica o macroctica. Sin embargo, esta clasificacin no es del todo segura.

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ANEMIA MICROCTICA Primer paso: Descartar la anemia ferropnica La deficiencia de hierro es la causa ms comn de anemia microctica. Se confirma cuando se constata un nivel de ferritina disminuido. Si bien la ferritina puede estar elevada durante la fase de reaccin aguda, es en extremo imposible que exista anemia ferropnica (AF) en presencia de un nivel de ferritina normal. Los otros estudios del hierro (ferremia, hierro ligado total, saturacin de la transferrina) no permiten distinguir la AF de la anemia de las enfermedades crnicas y, por lo tanto, tienen un valor limitado en la evaluacin de la anemia microctica. Por otra parte, para asegurar el diagnstico no es necesaria la evaluacin de los depsitos de hierro mediante la puncin de la mdula sea. En su lugar, el tratamiento con hierro es la manera ms costo-efectiva y definitiva de distinguir la causa en los casos dudosos. Aunque no en forma definitiva, hay claves para el diagnstico de la AF. Por ejemplo, la anemia microctica asociada con un aumento del recuento eritroctico es caracterstica de la talasemia. Sin embargo, dicen el autor, hay que recordar que el rasgo talasmico y la policitemia asociada con ferropenia pueden presentarse con microcitosis y sin anemia. En la AF, el frotis de sangre perifrica muestra anisocitosis y poiquilocitosis. En los casos graves, es caracterstica la presencia de eritrocitos en forma de cigarro y de eliptocitos. Por el contrario, la policromasia (la tincin de Giemsa es equivalente de reticulocitosis), el punteado basfilo y las clulas en escarapela no siempre estn presentes en la AF pero son caractersticas de la talasemia. Por ltimo, la AF puede asociarse con trombocitosis reactiva. Segundo paso: Evaluacin de la anemia microctica con ferritina srica normal Si el nivel de ferritina srica es normal, el prximo paso en la evaluacin de la anemia microctica depende de si la microcitosis es nueva o si ya estaba diagnosticada. Si la microcitosis es preexistente, implica un
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trastorno congnito debiendo considerarse el diagnstico de talasemia. Si la microcitosis es nueva, existe la posibilidad de una afeccin no talasmica asociada a microcitosis adquirida. Sndromes talasmicos. Cerca del 97% de la Hb normal en los adultos (Hb A) est compuesta por cantidades iguales de cadenas de globina a y globina . La talasemia es una hemoglobinopata asociada con una produccin disminuida de ambas globinas (por ej., talasemia a o talasemia ) o una cadena de globina de estructura anormal (por ej., Hb E). La produccin desequilibrada de cadenas de globina provoca la microcitosis y una alteracin en el patrn de electroforesis de la Hb normal. Por lo tanto, la electroforesis de Hb es el anlisis inicial de eleccin para la investigacin de la talasemia. Sin embargo, dice el autor, es importante destacar que la electroforesis de Hb no siempre detecta la presencia de talasemia. Para apreciar la utilidad de la electroforesis de ambas Hb y la prueba gentica en la talasemia, cada sndrome talasmico debe ser considerado en forma separada. Talasemia a. La produccin de cadenas de globina a est controlada por 4 genes (2 por cromosoma haploide). La mutacin de los 4 genes es incompatible con la vida (hidropesa fetal). La mutacin de solo 1 de 4 genes no causa anemia ni microcitosis (portador silente). La mutacin de 2 de los 4 genes provoca microcitosis y anemia leve (rasgo talasmico a). La mutacin de 3 de los 4 genes origina un exceso de cadenas a y la formacin de tetrmeros (Hb H) y provoca una anemia grave, adems de la microcitosis. La electroforesis de la Hb es normal en el rasgo talasmico a y es anormal en la enfermedad por Hb H. Las pruebas genticas (pruebas de DNA mediante la reaccin en cadena de la polimerasa) y el anlisis Southern blot) pueden revelar un defecto molecular en la talasemia a caracterstica. Sin embargo, acota el autor, basados en los exmenes realizados, y los antecedentes familiares y tnicos, se puede iniciar el consejo gentico, sin recurrir al estudio del DNA. Talasemia . La produccin de cadenas de globina est controlada por 2 genes (1 par en cromosoma haploide). La talasemia aparece como rasgo (mutacin en 1 de los 2 genes) o es sintomtica (mutacin de ambos genes. En el rasgo talasmico , el nivel de Hb A2 (a2d2) puede aumentar desde un valor normal del 2%, hasta 3 a 6%. Sin embargo, si coexiste deficiencia de hierro, es posible que no se encuentre el aumento esperado de Hb A2. Por lo tanto, un nivel de Hb A2 normal no excluye la posibilidad de una rasgo talasmico a menos que exista simultneamente un nivel normal de ferritina. En la talasemia sintomtica, la electroforesis de Hb revela la presencia, principalmente, de Hb F (a2 g2). Un aumento leve o moderado de Hb F tambin puede observarse en el rasgo talasmico y en los heterocigotas. Por lo tanto, en general, la electroforesis de Hb suele ser adecuada para evaluar la talasemia , haciendo innecesario el anlisis gentico.

Talasemia con cadena de globina estructuralmente anormal. Algunas hemoglobinopatas estructurales pueden producir un fenotipo talasmico (microctico) como resultado de una disminucin de la sntesis de globina. Los ejemplos incluyen la Hb E (una hemoglobinopata estructural, prevalente en el sudeste
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asitico, que resultado de una mutacin en el sitio de unin del RNA asociada con la produccin de una RNA mensajero alternativo que no es traducido en forma efectiva), la Hb Lepore (resultado de la fusin de los genes de globina a y con disminucin en la eficiencia transcipcional) y, la Hb Constant Spring (resultado de una mutacin en el codn stop y la sntesis de una mensaje RNA de la cadena de globina inestable. Estos sndromes talasmicos comnmente estn identificados por la electroforesis de Hb rutinaria, y no se requieren pruebas genticas. Afecciones no talasmicas asociadas con microcitosis diferentes a la AF. El diagnstico diferencial de la anemia no talasmica, la anemia microctica no AF incluye anemia de las enfermedades crnicas y la anemia hereditaria o sideroblstica adquirida. La ltima es una enfermedad rara caracterizada por un aumento del ancho de distribucin de los eritrocitos, glbulos rojos dismrficos y sideroblastos en anillo en la mdula sea. La anemia de las enfermedades crnicas suele ser normoctica. Sin embargo, algunas enfermedades sistmicas (por ej., artritis reumatoidea, polimialgia reumtica, diabetes mellitus, enfermedad del tejido conectivo, infeccin crnica, linfoma de Hodgkin (LH), enfermedad de Castleman (EC), carcinoma de clulas renales (CCR) y mielofibrosis con metaplasia mieloide (MMM) pueden estar acompaadas por anemia microctica. Las primeras cinco se asocian con microcitosis leve caracterizada por una amplitud de distribucin de los eritrocitos y un frotis de sangre perifrica sin caractersticas particulares. Anemia microctica asociada con linfoma de Hodgkin, enfermedad de Castleman o carcinoma de clulas renales se acompaa de manifestaciones sistmicas como la fiebre y otros sntomas constitucionales. Otros sntomas son el prurito (LH), las linfadenopatas (LH, EC), la gamapata monoclonal (EC), la hematuria (CCR) o la esplenomegalia (MMM, LH, EC). El frotis de sangre perifrica muestra leucoeritroblastosis en la MMM. En estas enfermedades est indicado el examen de la mdula sea. ANEMIA NORMOCTICA Primer paso: descartar otras causas tratables El principal aspecto en la evaluacin de cualquier forma de anemia es saber si es pasible de tratamiento. en la anemia normoctica, las causas tratables son las anemias nutricionales, la anemia de la insuficiencia renal y la anemia hemoltica. Anemias nutricionales. En los pacientes con anemia normoctica, la deficiencia tanto de hierro como de folato pueden ser causas posibles a pesar de su asociacin habitual con anemias microcticas y macrocticas, respectivamente. Por lo tanto, la investigacin inicial de la anemia normoctica es la determinacin de la ferritina srica y los niveles sricos de vitamina B12 y folato. Anemia de la insuficiencia renal. En esta anemia, el frotis de sangre perifrica no tiene un aspecto caracterstica y el nivel de eritropoyetina srica es inapropiadamente normal . Aunque solo en la insuficiencia renal avanzada la anemia es grave y sintomtica (creatininemia < 3 mg/dL), en la insuficiencia renal moderada (creatininemia, 1,5-3 mg/dL) puede observarse anemia leve a moderada, en especial en pacientes diabticos con sndrome nefrtico. Si los anlisis iniciales no permiten el diagnstico, debe considerarse la presencia de hemlisis. Anemia hemoltica. En todas las anemias hemolticas los datos de laboratorio muestran mayor destruccin de glbulos rojos (aumento de la lactico deshidrogenasa), catabolismo aumentado de la Hb (bilirrubinemia indirecta aumentada), disminucin de la haptoglobina (protena srica libre de Hb) y signos regenerativos en la mdula sea (reticulocitosis). Por lo tanto, cuando se sospecha un proceso hemoltico, las pruebas iniciales son la determinacin de la lacticodeshidrogenasa, la bilirrubina indirecta, la haptoglobina y el recuento de reticulocitos. Ninguna de ellas es especfica o capaz de distinguir la causa. Las anemias hemolticas se pueden clasificar de maneras diversas. Una clasificacin prctica separa las causas hereditarias de las extrnsecas a los eritrocitos. Sin embargo, en la prctica clnica es preferible separarlas en extravasculares (la lisis se produce en el hgado y el bazo mediante el sistema monocitos-macrfagos) e
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intravasculares (la lisis se produce dentro de los vasos). En general, las anemias hemolticas intrnsecas de los glbulos rojos y la mediada por inmunidad son extravasculares, mientras que las anemias hemolticas microangiopticas, asociadas a infeccin e inducidas por sustancias qumicas son intravasculares. El autor destaca que ante cualquier proceso hemoltico siempre hay que tener presente un mecanismo inducido por frmacos. Segundo paso: anemia normoctica no asociada con deficiencia nutricional, insuficiencia renal o hemlisis La primera consideracin en la anemia normoctica no asociada a esas enfermedades es determinar si corresponde a la anemia de las enfermedades crnicas o es una afeccin primaria de la mdula sea, su diferenciacin no siempre es fcil. Por supuesto, los antecedentes del paciente son importantes para diferenciar las anemias y excluir otras causas de anemia normoctica y un traumatismo o ciruga recientes. La presencia de otras enfermedades, una velocidad de eritrosedimentacin elevada y un frotis de sangre perifrica inespecfico inclinan al diagnstico de anemia de las enfermedades crnicas. Anemia de las enfermedades crnicas. La anemia de las enfermedades crnicas suele ser normoctica pero a veces es microctica. En la actualidad, se cree que un proceso mediado por citocina inhibe la produccin de eritrocitos o interfiere con la produccin de eritropoyetina, su funcin, o ambas. La anemia de las enfermedades crnicas asociada con diabetes mellitus, enfermedad del tejido conectivo, infecciones crnicas y neoplasias puede confundirse con la anemia ferropnica debido al nivel bajo de hierro srico y a una disminucin de la saturacin de transferrina, ambos presentes en las dos afecciones. Por lo tanto, la determinacin de ferritina srica es la nica prueba no invasiva que permite diferenciar la anemia ferropnica de la anemia de las enfermedades crnicas. Anemia por trastorno primario de la mdula sea. El frotis de sangre perifrica es el ms til para determinar este tipo de anemia. En el sndrome mielodisplsico, por ejemplo, el ancho de distribucin de los eritrocitos suele estar aumentado y el frotis muestra la presencia de macrocitos ovales, neutrfilos hiposegmentados (anomala seudo Pelger-Hut ) o monocitosis. En la mdula sea se observan procesos infiltrantes como en la MMM y el cncer metastsico, como as glbulos rojos nucleados y clulas mieloides inmaduras. En el mieloma mltiple se puede observar la formacin en "rouleaux" ("pila de monedas) de los eritrocitos. La anemia grave asociada con un recuento de reticulocitos extremadamente bajo indica la aplasia pura de glbulos rojos o anemia aplstica. Por ltimo, dice el autor, la enfermedad primaria de la mdula sea se asocia a menudo con anormalidades cuantitativas y cualitativas de los leucocitos y las plaquetas. La decisin de realizar una biopsia de la mdula sea se basa en la posibilidad de descubrir una enfermedad primaria de la mdula sea y orientar la conducta teraputica y el pronstico. Por ejemplo, la biopsia en un anciano con anemia leve es innecesaria, an si el frotis perifrico demuestra una enfermedad hematolgica primaria, ya que los resultados no modificarn la conducta del mdico. Por el contrario, la biopsia de la mdula sea en un paciente ms joven con antecedentes de quimioterapia o un frotis anormal de sangre perifrica permitir descartar el diagnstico de anemia de las enfermedades crnicas. ANEMIA MACROCTICA Primer paso: descartar la presencia de frmacos que causen macrocitosis Para evaluar la anemia macroctica, primero hay que excluir el consumo de sustancias (alcohol) o de frmacos (hidroxiurea, metotrexate, trimetoprima, zidovudina, 5-fluoruracilo) que pueden causar macrocitosis. La hidroxiurea es la ms caracterstica e induce el mayor aumento de VCM (macrocitosis oval > 110fL). La zidovudina, la quimioterapia o el alcohol producen grados menores de macrocitosis.
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Segundo paso: descartar las causas nutricionales de anemia macroctica. En los pacientes con macrocitosis se deben descartar las deficiencias de vitamina B12, folato, o ambas. En la deficiencia de folato, sus niveles suelen ser bajos. Sin embargo, debido a las modificaciones actuales de la dieta, el nivel de folato srico puede verse afectado y a veces pueden usarse los niveles de folato de los eritrocitos para documentar la deficiencia crnica de folato (los glbulos rojos adquieren folato en el nacimiento y la concentracin celular no se modifica durante toda la vida). Debido a que el anlisis de folato de los eritrocitos no es preciso, en su lugar se puede utilizar el nivel de homocistena srica, el cual est elevado en la deficiencia de folato debido a una alteracin en la conversin alterada de homocistena a metionina dependiente del folato. Un nivel de homocistena normal descarta casi por completo el diagnstico de deficiencia de folato. En la deficiencia de vitamina B12, los niveles son bajos. Sin embargo, los niveles pueden estar bajos en el embarazo, los ancianos y los pacientes con leucopenia. En estos casos, para los pacientes con cifras en el lmite inferior de vitamina B12, una prueba altamente especfica es la determinacin del nivel de cido metilmalnico (para la conversin de la metilmalonil coenzima A a succinil coenzima A es necesaria la vitamina B12 como cofactor. Un nivel normal descarta la deficiencia de vitamina B12. Sin embargo, un aumento del nivel del cido metilmalnico no es especfico para la deficiencia de vitamina B12 y puede observarse en la insuficiencia renal o como resultado de un trastorno metablico congnito. Una vez confirmada la deficiencia de vitamina B12, el prximo paso es determinar la causa. La prueba inicial es hacer el screening de anticuerpos del factor intrnseco; si estn presentes, se debe investigar la anemia perniciosa, siendo innecesarios otros anlisis adicionales. En general, se realiza el test de Schilling, el cual permite diferenciar la anemia perniciosa de los trastornos de malabsorcin intestinal primaria (espru tropical y espru celaco, enfermedad intestinal inflamatoria, amiloidosis y linfoma intestinal Tercer paso: evaluacin de la anemia macroctica no nutricional no inducida por frmacos. Una vez descartadas la anemia por deficiencia vitamnica o la anemia por frmacos, se puede pensar en un proceso macroctico, siendo til subclasificar al proceso en macrocitosis leve (VCM 100-110fL) o marcado (VCM >110 fL). Una microcitosis marcada que no es secundaria a una deficiencia nutricional o al efecto de un frmaco, casi siempre se asocia con una enfermedad primaria de la mdula sea (por ej., sndrome mielodisplsico, anemia aplsica, aplasia pura de glbulos rojos o, un trastorno linfoctico granular grande). En estos casos est indicada la biopsia de la mdula sea. Por ejemplo, la presencia de policromasia (expresin de reticulocitosis) indica hemlisis como causa de la macrocitosis, mientras que la morfologa redonda de los glbulos rojos, diferente a la macrocitosis oval, indica enfermedad heptica (tambin se observan clulas blanco) o hipotiroidismo. Conclusiones Es posible que las recomendaciones que surgen de esta revisin no sean aplicables en pacientes que recientemente han recibido transfusiones de sangre o tienen problemas mdicos mltiples, esto ltimo, sobre todo en pacientes hospitalizados. Estos factores de error deben ser considerados durante el proceso de investigacin de la anemia. La interpretacin de anlisis de laboratorio previos puede ayudar mucho al diagnstico.
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