DIURETICOS - Es todo frmaco que, actuando sobre el rin, aumenta el volumen urinario (diuresis).

- Son natriurticos, antihipertensivos Caractersticas de un diurtico ideal Poseer una accin sostenida y no brusca. Accin natriurtica poderosa Producir una excrecin moderada de potasio Producir una excrecin equilibrada de sodio y cloruro No producir hipotensin arterial excesiva Poca toxicidad y no provocar fenmenos alrgicos Bajo costo 1. CLASIFICACIN Diurticos de mxima eficacia: eliminacin de Na+ > 15 % - Sulfamoilbenzoatos: furosemida, bumetanida y piretanida. - Derivados de la sulfonilurea: torasemida (torsemida). - Derivado del cido fenoxiactico: cido etacrnico - Tiazolidonas: etozolina. Diurticos de eficacia mediana: eliminacin de Na+ : 5-10 % - Benzotiadiazinas (tiazidas e hidrotiazidas): hidroclorotiazida, altizida, bendroflumetiazida y mebutizida - Derivados: clopamida, clortalidona, indapamida, xipamida y quinetazona. Diurticos de eficacia ligera: eliminacin de Na+ < 5 %. - Ahorradores de K+: Por inhibicin de la aldosterona: espironolactona y canrenoato de potasio Con independencia de la aldosterona: amilorida y triamtereno. - Inhibidores de la anhidrasa carbnica: acetazolamida y diclorfenamida. 2. EFECTOS GENERALES DE LOS DIURTICOS Efecto diurtico: el efecto primordial de los diurticos es estimular la excrecin neta de sodio (Na+) a nivel renal, determinando un balance negativo del ion; esto puede lograrse de dos formas: - Aumentando la filtracin glomerular del Na+. - Reduciendo la reabsorcin tubular del Na+ Efecto antihipertensivo: el principal mecanismo del efecto antihipetensor de los diurticos es su efecto reductor a largo plazo de la RVP, explicable por varios mecanismos: DIURETICOS TIAZIDICOS (Diurticos "de bajo lecho" o de baja potencia) Son compuestos sulfamdicos aromticos derivados de las benzotiadiazidas. 1. CLASIFICACIN Diurticos tiazdicos (derivados de las benzotiadiazidas): - Bendroflumetiazida - Benzotiazida. - Ciclotiazida. - Clorotiazida. (primer diurtico empleado en el tratamiento de la HTA) - Hidroclorotiazida (diclotride; diurace) (el ms empleado). - Hidroflumetiazida. - Meticlotiazida. - Politiazida. - Triclormetiazida Diurticos anlogos de las tiazidas (derivados sulfonamdicos): - Clortalidona. - Indapamida. - Metolazona. - Quinetazona. - Xipamida. (hipotensin ) 2. FARMACOCINTICA Las tiazidas se absorben por todas las vas, pero slo se administran por VO: Absorcin: se absorben bien por VO biodisponibilidad: va 10% (clorotiazida) hasta el 95% (indapamida). Distribucin se ligan a las protenas plasmticas en distinta proporcin, y tambin circulan unidas a los eritrocitos. se secretan en el TCP por la bomba de uratos y deben alcanzar la luz del TCD para actuar. La mayora de ellas atraviesa la placenta y llega a la leche materna.

 Metabolismo y excrecin: las tiazidas tradicionales casi no se metabolizan, en tanto que sus anlogos experimentan un metabolismo extenso. Todas las tiazidas se eliminan principalmente por va renal (son frmacos renotrpicos) y, en menor proporcin, biliar. - Clortalidona: un 70% de la dosis es excretada en la orina y en las heces, principalmente sin cambios. - Hidroclorotiazida: un 95% de la dosis se excreta por la orina en forma intacta, y alrededor del 4% en forma del hidrolizado, -amino- 4- cloro m - bencenodisulfonamida. - Indapanuda: se metaboliza extensamente y un 60-70% de la dosis se excreta principalmente por la orina (5-7% en forma inalterada) y un 15-23% a travs de las heces. - Metolazona: casi no se metaboliza y es excretada principalmente por la orina, pero experimenta cierto grado de circulacin cntcrohcptica, y cantidades levemente mayores se excretan con la bilis. - Clopamida: se metaboliza en forma compleja, formndose hidroxiderivados. Se excreta 30-40% en forma inalterada por la orina. - Xipamida: es poco metabolizada, y casi el 80 % se elimina por la orina en forma inalterada. 3. FARMACODINAMIA a) Accin diurtica: la excrecin de ClNa y un volumen acompaante de agua; moderadamente la natriuresis (5-10% del filtrado glomerular), lo que da mayor eliminacin de agua a travs de la orina. Sitio de accin: los tiazdicos comunes actan sobre la membrana luminal de la porcin inicial del TCD (tambin denominado '"segmento cortical de dilucin"). Sin embargo, indapamida y metolazona actan tambin a nivel del TCP.
Se secretan activamente en la par recta del TCP y as alcanzan el fluido tubular, llegando al TCD , su principal sitio de accin. Este proceso puede ser inhibido con la probenecid

Mecanismo de accin: por inhibicin del sistema electroneutro de cotransporte (simportador) Na+ Cl-, probablemente compitiendo por el sitio cloruro, lo que afecta los mecanismos de reabsorcin de electrolitos, provocando los siguientes efectos: - De manera directa, disminuyendo la reabsorcin activa de sodio, con lo que aumenta la excrecin de Na+ (natriuresis). La presencia de Na' en los tbulos har que no se reabsorba aguay, consecuentemente, se incrementar la excrecin de sodio, cloruro y agua (la excrecin cloro y sodio se realiza en cantidades aproximadamente equivalentes). - De manera indirecta, reduciendo el volumen del plasma, con aumento consecuente de la actividad de la renina plasmtica, la secrecin de aldosterona. la prdida urinaria de potasio y disminucin del potasio srico.
La angiotensina II acta como un mediador del enlace entre la renina y la aldosterona, de manera que la administracin concomitante de un antagonista de los receptores de la angiotensina II tiende a invertir la prdida de potasio que provocan las ta/idas La potencia diurtica de las tiazidas es moderada, en comparacin con los diurticos de asa. Esto se debe a que, del total de sodio filtrado por el glomrulo, ms del 90% es reabsorbido en los tbulos antes de que el lquido llegue al TCD; esto significa que slo un 5% del sodio filtrado llega para ser manejado en el TCD (principal sitio de accin de las tiazidas comunes) Por otro lado, la eficacia diurtica de las tiazidas comunes es directamente proporcional a la tasa de filtrado glomerular (TFG) pues, cuando disminuye la TFG, menos lquido alcanza el TCD, y el impacto de las tiazidas sobre el sodio y el agua se minimiza. Es por esto que la eficacia de los tiazdicos como diurticos o antihipertensivos disminuye de modo progresivo cuando la TFG est por debajo de 30 mL/min, por lo cual las tiazidas estn contraindicadas en casos de insuficiencia renal. Importantes excepciones son metolazona e indapamida, que conservan su eficacia debido a que tambin actan a nivel de TCP, lo que las hace tiles an en casos de insuficiencia renal.

Los diurticos tiazdicos incrementan la excrecin de Na+ y Cl mediante la inhibicin del cotransportador N+/CI. La reabsorcin de Ca +2 aumenta con estos frmacos mediante un mecanismo que implica estimulacin del contratransporte de Na+/ Ca2' debida a un aumento del gradiente de concentracin para el Na +2 a travs de la membrana basolateral. b) Otros efectos: Efecto antihipertensivo: la accin diurtica no es del todo responsable del efecto antihipertensivo de las tiazidas, que son diurticos moderados pero potentes antihipertensivos. El efecto antihipertensivo de los diurticos tiazdicos se explica inicialmente por su efecto depresor de la volemia. Los diurticos tiazdicos aumentan la excrecin de sodio y reducen transitoriamente el volumen sanguneo, pero el mecanismo por el cual disminuyen a presin sangunea es dudoso. Accin antidiurtica: las tiazidas causan una reduccin de la diuresis en pacientes con diabetes inspida. Este efecto paradjico sera consecuencia de la deplecin de sodio y agua, lo que aumentara la reabsorcin de ClNa en el TCP, con la consiguiente reduccin del volumen que llega al TCD. En consecuencia, se forma menos agua libre y la poliuria disminuye.

 Electrolitos y equilibrio cido-base: las tiazidas aumentan la excrecin de sodio, cloruro y potasio (efecto principal a nivel del TCD) y tambin de bicarbonato, fosfatos y magnesio (efecto principal a nivel del TCD). En contraste, la excrecin de calcio (por el TCD) disminuye. - Potasio: al igual que los diurticos de asa, las tiazidas aumentan la excrecin de potasio (efecto hipokalemiante), conduciendo a la formacin de una orina acida rica en potasio. - Alcalosis metablica hipoclormica: se explica por el aumento de la prdida de cloro en la orina. - Calcio: la administracin crnica de tiazidas provoca una disminucin en la excrecin de calcio (efecto hipercalcemiante e hipocalcirico, a diferencia de los diurticos de asa, que aumentan la excrecin de calcio), pero con aumento de la excrecin de magnesio. El efecto hipocalcemiante, aunque no est bien establecido, parece producirse por un aumento en la reabsorcin de calcio en el TCD, y puede ser aprovechado para prevenirlas recadas en las hipercalciurias complicadas con litiasis renal, en particular si estn ligadas a una prdida tubular de calcio. Efecto hiperuricemiante: las tiazidas producen una elevacin (a veces marcada) de los niveles plasmtico de cido rico. Esto se explica por una disminucin de la secrecin tubular de cido rico y una estimulacin de su reabsorcin secundaria a la hipovolemia. Este efecto, que aparece con cl uso prolongado, puede desencadenar una crisis de gota en pacientes que tengan ya el cido rico elevado. Hemodinmica renal: las tiazidas reducen la tasa de la filtracin glomerular independiente de las modificaciones de la volemia. Disminuyen tambin cl caudal sanguneo renal, en particular cl cortical. Por lo tanto, no deben usarse en pacientes con insuficiencia renal previa al tratamiento. Efecto diabetgeno: con dosis diurticas convencionales, las tiazidas aumentan o inducen resistencia a la insulina, e incrementan los niveles de LDL-colesterol y triglicridos. Este efecto se ha atribuido al menos en forma parcial a la hipokalemia ya que cuando se administra potasio en forma suplementaria este efecto es menor, al igual que sucede con los diurticos ahorradores de potasio. Se produce adems una estimulacin de la glucogenlisis heptica y muscular. La alteracin de la glucorregulacin resultante se encuentra sobre todo en los sujetos diabticos, bajo forma de una agravacin de su diabetes, o incluso en los sujetos prediabticos, con la aparicin de diabetes mellitus. La indapamida, en cambio, no modifica el metabolismo lipdico (colesterol y triglicridos) ni los niveles de glucosa. 4. UTILIDAD TERAPUTICA Las tiazidas son los diurticos ms importantes debido a su gran uso, principalmente en el tratamiento de la HTA y adems, en todos los sndromes edematosos, en la diabetes inspida y en la hipercalciuria con litiasis clcica recurrente. - HTA: las tiazidas estn particularmente indicadas en el tratamiento de la HTA leve a moderada por su poder diurtico duradero y moderado, minimizando as los signos de perturbacin metablica. Adems, son frmacos base para el tratamiento de todo tipo de hipertensin. La combinacin de tiazidas con otros antihipertensivos de diferentes mecanismos de accin, es farmacolgicamente til y racional. En el tratamiento de la HTA se recomienda la utilizacin de un diurtico tiazdico o derivado, ya sea slo o asociado con un diurtico ahorrador de potasio. Los diurticos de asa deben reservarse para los pacientes con insuficiencia renal o cardaca asociadas. Adems, los diurticos constituyen una buena terapia de asociacin, especialmente con bloqueantes beta-adrenrgicos, IECA o ARAII, al presentar mecanismos de accin complementarios y disminuir la incidencia de efectos secundarios. Edema cardaco y heptico. Diabetes inspida. Acidosis tubular renal. Prevencin de la urolitiasis. Osteoporosis en estados que cursan con hipercalciuria.

Por lo general los diurticos se asocian a otros antihipertensivos como beta-bloqueadores e inhibidores de la ECA. El efecto antihipertensivo del tratamiento combinado experimenta una mejora del 90%. Por ej. se usa la terapia combinada con Captopril (25 mg/da) + Hidroclorotiazida (12.5 mg/d). En combinacin, las dosis de diurtico van a ser menores, y ello reduce la posibilidad de efectos adversos. La mayora de pacientes responden a las tiazidas en 2-4 semanas.

Contraindicaciones: - Hipersensibilidad a la tiazida o a cualquier otro derivado de las sulfonamidas. - Anuria o severa oliguria. - Severa deplecin de sodio y fluidos, incluyendo enfermedad de Addison. - Hipercalcemia. - Enfermedad renal o heptica severa. - Terapia concurrente con litio. Precauciones: - Prescribir el frmaco en las maanas para evitar la nicturia. - Vigilar el balance hidroelectroltico en forma peridica. - La diabetes y la gota no son ms que contraindicaciones relativas, pudiendo justificar en ciertos casos un control ms estrecho o un complemento teraputico. - Uso en gestantes: nivel de riesgo categora B. - Uso durante lactacin: se excreta en la leche materna. Se desaconseja su uso pues inhibe la lactancia. - Uso peditrico: no se ha establecido seguridad y eficacia en nios. Se tendr precaucin en infantes ictricos debido al riesgo de hiperbilirrubinemia. - Uso geritrico: son ms sensibles a la diuresis por los cambios en la funcin cardiovascular y renal. Puede ser necesario reducir la dosis - Uso en insuficiencia renal: contraindicado en casos de anuria. Slo metolazona e indapamida pueden usarse con precaucin en casos de insuficiencia renal. - Uso en insuficiencia heptica: prescribir con cautela. Interacciones farmacolgicas:

AINES: pueden embotar la respuesta diurtica ya que compiten por el mismo sitio de excrecin. Alcohol, barbitricos: potencia sus efectos hipotensores. Alopurinol: potenciacin de la toxicidad de ambos frmacos, con aparicin de reacciones alrgicas. Amantadina: potenciacin de la toxicidad de la amantadina, por disminucin de su secrecin tubular. Betabloqueantes (propranolol): potenciacin de su toxicidad al adicionarse sus efectos hiperglucemiantes. Carbamazepina: potenciacin de la toxicidad de ambos, con presencia de hiponatremia. Digitlicos (digoxina): potenciacin de la toxicidad del digitlico debido a la eliminacin de potasio causada por el diurtico, con riesgo de aparicin de arritmias. Hipoglicemiantes orales c insulina: inhibicin del efecto hipoglucemiante por reduccin de la liberacin pancretica de insulina, debido al efecto hipokalemiante. Indometacina: inhibicin del efecto diurtico debido a la inhibicin de la sntesis de prostaglandinas. Inhibidores de la angiotensina convertasa (captopril, enalapril): potenciacin de toxicidad con presencia de hipokalemia. Propantelina, bromuro: incremento en la absorcin del diurtico. Resinas de intercambio inico (colestiramina. colestipol): inhibicin del efecto diurtico debido a una reduccin de su absorcin oral. Sales de calcio: aparicin de hipercalcemia. por adicin de sus efectos sobre los niveles de calcio. Existen evidencias clnicas con carbonato de calcio.

- Sales de litio (carbonato de litio): potenciacin de la accin y/o toxicidad del litio, por acumulacin orgnica. - Trimetoprim: potenciacin de la toxicidad por excesiva eliminacin de sodio motivada por ambos principios activos. RAMs: Frecuentes: - Hipopotasemia, se presenta hasta en 30% de pacientes. A su vez, la hipopotasemia potencia la toxicidad de la digital, por lo cual las tiazidas deben utilizarse con precaucin en pacientes que reciben digitlicos. - Alcalosis metablica hipoclormica. - Hiponatremia. - Hipercalcemia. - Deplecin del volumen extracelular, que puede conducir a hipotensin e insuficiencia renal aguda. Menos frecuentes: - Intolerancia digestiva, nuseas, clicos, irritacin gstrica. - Hiperuricemia y gota (potenciada por la obesidad y el consumo de alcohol). - Hiperglicemia, glucosuria. - Hipomagnesemia. - Hipercolesterolemia e hipertrigliciridemia. - Debilidad, fatigabilidad - Impotencia sexual. - Artralgias. - Espasmos musculares y parestesias. Raras: trombocitopenia, agranulocitosis, leucopenia, anemia hemoltica y anemia aplsica, pancreatitis, edema pulmonar.

Las RAMs ms frecuentes y peligrosas de los diurticos tiazdicos son la hipopotasemia y la alcalosis metablica.

II. Diurticos de Asa

Es el grupo de mayor potencia diurtica. Se denominan diurticos "de asa" porque actan a nivel de la porcin gruesa de la rama ascendente del asa de Henle y "de techo alto" porque poseen la mayor potencia diurtica en comparacin con otros agentes.

1. CLASIFICACIN
- Sulfonamidas: Furosemida, Bumetanida, Torasemida, Piretanida. - No sulfonamidas: cido etacrnico (derivado del cido clorofenoxiactico). 2. FARMACOCINTICA Va de administracin: oral, parenteral. Absorcin y distribucin: los diurticos de asa se absorben rpidamente por VO, aunque en grado variable. Se unen ampliamente a las protenas plasmticas, alcanzando todos los rganos. Para llegar a la luz del asa de Henle (que es su sitio de accin), estos frmacos son secretados activamente en el tbulo proximal utilizando el sistema de transporte de cidos orgnicos del TCP. As, llegan al fluido tubular y, de este modo, alcanzan el asa de Henle. Metabolismo y excrecin: se metabolizan parcialmente en el hgado, conjugndose con cido glucornico, siendo excretados principalmente por va renal y algo por va biliar. - cido etacrnico: 67% se excreta por la orina y el resto (33%) por va biliar y fecal. Slo un 20% se elimina en forma inalterada; el resto como mciabolitos conjugados con compuestos que contienen sulfhidrilos. - Bumetanida: 81% de la dosis se excreta por la orina (50% en forma inalterada); cl resto por va biliar y fecal. - Furosemida: se excreta principalmente por va renal (67%) y algo por va biliar y fecal (12%). La mayor parte se excreta en forma inalterada y una pequea fraccin como glucornido. - Torasemida se metaboliza en un 75% en cl hgado, siendo eliminado principalmente (70-85%) con la orina, en un 25% en forma inalterada.

- Piretanida se elimina casi totalmente por va renal (45% en forma inalterada). Como producto del metabolismo heptico de la torasemida se producen 5 metabolitos., de los cuales el metabolito M5 es el principal (44%), pero farmacolgicamente inactivo. En cambio, el metabolito M1 posee 1/10 de la actividad de la torasemida, en tanto que el M3 tiene igual actividad. En conjunto, la molcula madre de torasemida es responsable del 80% del efecto diurtico total, mientras que los metabolitos M 1 y M.3 son responsables del 9% y 11% respectivamente.

3. FA RM ACO DINAMIA

Estos agentes se denominan diurticos de asa porque ejercen su efecto sobre cl asa de lenle, en particular sobre la rama ascendente gruesa del asa, donde en condiciones fisiolgicas se reabsorbe aproximadamente el 25% del Na+ filtrado. Tambin se denominan diurticos "de techo alto" pues son los ms potentes, ya que permiten la excrecin de un 15 a 25% del Na+ filtrado, en contraposicin del 1% o menos que normalmente se excreta con una dicta habitual. a) Efecto diurtico: Los diurticos de asa provocan un aumento de la diuresis, con una excrecin clorosdica equilibrada y formacin de orinas acidas ricas en potasio. El efecto diurtico es muy intenso y la diuresis puede ser torrencial (hasta l0 L/d). El efecto diurtico se manifiesta en los primeros das del tratamiento por una prdida de peso corporal (media 2 Kg), que corresponde a la deplecin rpida del volumen extracelular. Lugar de accin: segmento medular y cortical de la porcin gruesa ascendente del asa de Henle (en cl lado luminal de las clulas tubulares). Estos agentes actan en el lado luminal del tbulo; por lo tanto, su accin diurtica se correlaciona directamente con su presencia en la orina. Como se recuerda, estos frmacos (al igual que las tiazidas) son secretados activamente en el TCP utilizando el sistema de transporte de cidos orgnicos (proceso que puede ser inhibido por el probenecid). Mecanismo de accin: por inhibicin reversible del cotransportador (simportador) Na+ - K+ -2 Cl-, compitiendo por el sitio del Cl-. Esto provoca tres efectos principales: - Reduccin de la reabsorcin de Na+, Cl- y agua, lo que aumenta su excrecin a travs de la orina; esto, debido a que en los segmentos ms distales del nefrn ya no existe la capacidad de reabsorber el exceso de solutos que no fueron reabsorbidos en el asa de Henle. - Disminucin del potencial transepitelial positivo normal de la luz, el cual deriva de la recirculacin de K+ (fig. 38-3) y normalmente impulsa la reabsorcin pasiva de cationes divalentes en el asa. Al abolir este potencial positivo, los diurticos de asa reducen la reabsorcin pasiva de cationes, aumentando la excrecin urinaria de Mg2" y Ca2*. -Disminucin de la hipertonicidad del Intersticio medlilfll inhibe la reabsorcin de agua en el conducto Col* tOl Furosemida y bumetanida tambin pueden inhibir a la anhjdrnsa Cflrrw...................u |toi es muy dbil para ser importante. En cambio, el cido etacrnico y la pin-i.mM.i. i, este efecto. i ............. Ni

Adems, los diurticos de asa aumentan el flujo sanguneo renal y el riego samiiifnro .le Li mdula renal, pudiendo asi interferir con el mecanismo multiplicador de contraton n-nir. necesita que la mdula renal sea hipertnica. b) Oros efeclos: Efecto antihipertensivo: al igual que cl resto de estos agentes, cl efecto antihipertensivo de los diurticos de asa se explica inicialmcnte por su efecto depresor de la volemia y adems por su efecto vasodilatador perifrico directo. Efecto venodilatador: los diurticos de asa tambin tienen una accin venodilatadora, que incrementa la capacitancia venosa perifrica, reduciendo cl retomo venoso. Esto contribuye a reducir la presin de llenado del ventrculo izquierdo y contribuye a aliviar el edema pulmonar antes de iniciarse el efecto diurtico (beneficioso en casos de ICC). La venodilalacin provocada por los diurticos de asa sera una accin indirecta, originada a consecuencia de la liberacin de prostaglandinas por cl rion. Electrolitos y equilibrio cido-bsico: al aumentar la excrecin de Na*, por difusin pasiva, aumenta la excrecin de K\ y por un proceso activo de contracorriente aumenta la excrecin de H* (acidez tilulable) y amonio (NH4*). Por lo tanto se producen los siguientes efectos:

- Hipokalemia (cl riesgo es igual que con las tiazidas). - Aumenta la excrecin urinaria de Ca2* (al contrario de las tiazidas). Esta accin calcirica (hipocalccmiante) puede ser til en pacientes con hipercalcemia sintomtica. - Aumenta la excrecin urinaria de Mg2* (hipomagnesemia). - Tambin aumenta la excrecin urinaria de ciertos halgenos, de ah que los diurticos de asa se usen para el tratamiento de las intoxicaciones por yodo o bromo. - La prdida excesiva de potasio, hidrogeniones y cloruros puede conducir a una alcalosis metablica hipoclormica con hipopotascmia