Esclerosis Mltiple de Inicio Tardo II

Dra. Claudia Crcamo, Departamento de Neurologa, Facultad de Medicina Pontificia Universidad

Catlica de Chile

Alteraciones del sistema inmune en la vejez
Durante el perodo de la vejez surge una gran paradoja entre la inmunodeficiencia, la inflamacin crnica
y la autoinmunidad. Los adultos mayores son susceptibles a presentar morbilidad y mortalidad por
infecciones, dada la inmunodeficiencia de base, y adems tienen un estado de inflamacin crnica y
mayor tendencia a desarrollar patologa autoinmune. La inmunosenescencia es un estado que se
caracteriza por profundos cambios en el sistema inmune, asociados con la edad, que se manifiestan
principalmente por disminucin y desrregulacin de la respuesta inmune antgeno-especfica o adquirida,
con la consecuente prdida de la habilidad para distinguir lo propio de lo ajeno. La respuesta inmune
innata se mantiene relativamente conservada, hay algunas alteraciones, pero son mnimas.

La inmunidad adquirida se caracteriza por su carcter especfico y por tener memoria, ser autolimitada y
tolerante. La especificidad permite reconocer una amplia gama de antgenos y diferenciarlos de los
propios; la capacidad de memoria garantiza una respuesta ms rpida y eficaz frente a una segunda
exposicin al antgeno. La respuesta inmune tiene que ser autolimitada, de manera que, una vez eliminado
el antgeno, esta respuesta inflamatoria vuelva a su estado basal; y tambin debe ser tolerante, es decir,
reconocer y reaccionar frente a antgenos ajenos y no frente a antgenos propios. Por supuesto, cualquier
alteracin de estas caractersticas puede llevar al desarrollo de autoinmunidad.

Respecto a la especificidad, existe una amplia gama de linfocitos que tienen la capacidad de discriminar
entre mil y cien mil millones de determinantes antignicos distintos, es decir, el ser humano es capaz de
reconocer una gran variedad de antgenos. Esta caracterstica se altera durante la vejez, en la que
disminuyen los linfocitos vrgenes perifricos, disminuye la diversidad y aumentan las clulas B y T de
memoria por una expansin oligoclonal de estos linfocitos de memoria. La disminucin de los linfocitos
T vrgenes se debe principalmente a la involucin del timo, que es el evento inicial en el envejecimiento
del sistema inmune; el timo puede producir linfocitos de novo hasta los 40 aos, pero despus de esa edad
el tejido tmico es reemplazado por tejido graso y conjuntivo y se interrumpe la produccin de linfocitos
T vrgenes, lo que lleva a una disminucin de los linfocitos T productores y se mantienen slo aquellos
circulantes, que no han estado expuestos a los antgenos. Adems, hay menos clulas progenitoras a nivel
de mdula sea, con la consecuente disminucin de linfocitos B.

Esta disminucin de los linfocitos T perifricos conduce a un aumento de los linfocitos T de memoria,
como mecanismo compensatorio, pero este aumento compensatorio, por desgracia, causa una
acumulacin de linfocitos T de memoria oligoclonales: no existe una variedad de linfocitos capaces de
responder a distintos antgenos, porque las poblaciones de linfocitos T de memoria ya han sido
estimuladas por un antgeno particular. Se ha descrito que lo anterior tambin se debe a un efecto
acumulativo de infecciones virales persistentes, especialmente en personas portadoras de citomegalovirus,
debido a la constante reactivacin de linfocitos y a la activacin de linfocitos T de memoria, los que al
aumentar se tornan autorreactivos y dejan de responder a los mecanismos de control normal de la
proliferacin.

La disminucin del nmero de linfocitos B se traduce en que disminuye el repertorio de antgenos que los
linfocitos B reconocen, se altera la produccin de inmunoglobulinas y la respuesta humoral y, al igual que
lo que ocurre con los linfocitos T, se produce una expansin oligoclonal de linfocitos B, hecho que puede
aumentar la incidencia de malignidad con la edad. El sistema inmune pierde su capacidad de
especificidad al disminuir su nmero especfico de linfocitos. Por otro lado, las caractersticas de la
respuesta inmune de ser autolimitada (volver a su estado de reposo una vez eliminado el antgeno) y
tolerante (es capaz de reconocer y no reaccionar frente a antgenos propios) tambin se alteran.
Alteraciones de los mecanismos reguladores del sistema inmune
La activacin normal de los linfocitos comienza con el reconocimiento del antgeno por el linfocito T
(Fig. 1). Las clulas presentadoras de antgenos (CPA) presentan el antgeno frente a una serie de otras
molculas que coestimulan y llevan a la proliferacin y diferenciacin de los linfocitos. Cuando los
linfocitos son expuestos a antgenos que no presentan molculas coestimuladoras, se origina una
respuesta de tolerancia y los linfocitos pasan a anergia, es decir, no responden desde el punto de vista
funcional, no hay proliferacin ni diferenciacin, o van a apoptosis. Estos son mecanismos de control del
sistema inmune a nivel perifrico: el linfocito slo se activa cuando se presentan las condiciones
necesarias para que se active. Por otro lado, si los antgenos presentados no superan un umbral
determinado, a pesar de su presentacin por clulas presentadoras de antgenos, se origina ignorancia, por
falta de respuesta de esta poblacin linfocitaria. Todos estos son mecanismos de tolerancia.

Figura 1. Consecuencia del encuentro de linfocitos con antgenos
La tolerancia tiene lugar a nivel central y perifrico (Fig. 2). A nivel central ocurre principalmente en el
timo, pero en el adulto mayor no hay regulacin tmica. En sujetos jvenes, los precursores de linfocitos
durante su maduracin expresan receptores de antgenos que reconocern los antgenos presentados en el
timo; si estos linfocitos reconocen con fuerza antgenos propios presentados en el timo, el sistema los
elimina, ya que seran linfocitos autorreactivos. Luego, slo quedaran linfocitos capaces de reconocer
antgenos presentados por molculas MHC clase I y II, e incapaces de reconocer antgenos propios; estos
son los linfocitos liberados a la periferia. En el sistema inmune perifrico, el linfocito maduro, frente a un
antgeno, puede inducir una respuesta antignica cuando se dan todas las condiciones necesarias: puede
proliferar y dar una respuesta inmune especfica o puede ir a anergia y apoptosis a travs de los
mecanismos de tolerancia perifrica.

Figura 2. Tolerancia central y perifrica a antgenos propios
En la tolerancia central aparece en el timo una seleccin negativa, es decir, los linfocitos que reconocen
con fuerza antgenos propios van a apoptosis y slo quedan los que reconocen antgenos ajenos (Fig. 3).
Adems, en el timo se origina un grupo importante de linfocitos T reguladores, fundamentales en la
regulacin de la respuesta inmune tipo Th1 y Th2 y en la induccin de anergia a nivel perifrico. Estos
linfocitos tambin disminuyen con la edad, dada la involucin del timo.

Figura 3. Tolerancia central de linfocitos T
La anergia de los linfocitos T es un mecanismo de tolerancia perifrica (Fig. 4). Normalmente la CPA
presenta el antgeno a su receptor, que es reconocido por el linfocito T: para inducir una respuesta de
proliferacin y de diferenciacin se necesita la coexpresin de las molculas B7, por la clula
presentadora de antgenos, y CD28, por el linfocito T; la ausencia de expresin de estas molculas lleva a
falta de respuesta y a anergia. Por otra parte, existe la posibilidad de que el linfocito, en vez de presentar
el antgeno CD28, ya sea por las condiciones del ambiente o por las citoquinas que regulan la inflamacin
en ese momento, exprese una molcula llamada CTLA-4, que es inhibitoria. El CD28 estimulara y
facilitara la proliferacin y diferenciacin hacia la respuesta inmune; en cambio, la expresin de CTLA-4
conduce a inhibicin de la respuesta inmune y a ausencia de respuesta, con induccin de apoptosis.

Figura 4. Anergia de linfocitos T
Otro mecanismo en la regulacin del sistema inmune es la apoptosis inducida por activacin. Una vez que
el sistema induce una respuesta inmune, los linfocitos T activados deben volver al estado basal, de
manera que la inflamacin no contine en forma crnica, una vez eliminado el antgeno. Una clula
presentadora de antgeno (Fig. 5) presenta el antgeno en presencia de molculas coestimuladoras; por lo
tanto, estimula el linfocito T virgen o naive circulante en la periferia, que es capaz de reconocer el
antgeno especfico, pero que todava no se ha estimulado, e induce proliferacin y diferenciacin.
Cuando el linfocito T activado se vuelve a encontrar con una clula presentadora de antgeno, sta induce
la expresin de molculas de superficie que inducen apoptosis, las llamadas Fas y ligando de Fas (FasL).
La expresin de dichas molculas induce apoptosis y muerte celular; por lo tanto, no slo hay un control
primario en el momento que el linfocito naive se expone por primera vez al antgeno, sino que tambin
hay un control posterior, en que los linfocitos ya activados expresan molculas de superficie que los
llevan a la muerte celular si son activados de nuevo, para no perpetuar la inflamacin. Los receptores de
superficie o las protenas intracelulares que alteran la expresin gnica del linfocito pueden inducir la
apoptosis.

Figura 5. Muerte de linfocitos T inducida por activacin
En el timo se produce una serie de linfocitos o clulas T reguladoras, que son liberadas en forma
constante a la circulacin y son muy importantes para regular el grado de inflamacin que causa un
antgeno. En la respuesta normal, el linfocito se activa y se induce el linfocito T efector (Fig. 6); en este
caso se produce la induccin de una respuesta tipo Th1, una respuesta citotxica que activa macrfagos e
induce la actividad citoltica, fagocitosis y secrecin de citoquinas, las que llevan a la destruccin celular.
La presencia de otros linfocitos puede regular esta respuesta; en este caso son linfocitos reguladores
secretados por el timo, que actan mediante la secrecin de interleuquinas (IL) antiinflamatorias, como la
IL-10 y TGF-beta, importante en patologas autoinmunes, sobre todo en esclerosis mltiple. La mayor
expresin de citoquinas antiinflamatorias contrarresta la respuesta tipo Th1. A su vez, es posible inducir
la anergia e inhibir la respuesta simplemente por contacto de clula a clula, por medio de la expresin de
receptores e inhibicin de esa respuesta. En consecuencia, el papel del timo es fundamental en la
regulacin de la respuesta inmune.

Figura 6. Supresin de respuesta inmune mediada por linfocitos T
En el adulto mayor no hay timo, por lo que disminuye la secrecin de linfocitos perifricos y de linfocitos
reguladores. Tambin disminuye la expresin del ligando o receptor de superficie CD28, que es la
molcula coestimuladora necesaria para inducir la proliferacin y diferenciacin; por lo tanto, no debera
haber activacin ni proliferacin de linfocitos, pero esto no es as, sino que se acumulan linfocitos T
CD28 negativos, que llegan a constituir 80% a 90% de la poblacin de CD8 en los adultos mayores. Estos
linfocitos se hacen autorreactivos y pueden proliferar y diferenciarse en forma independiente de este
ligando; y as se pierde otro mecanismo de regulacin de la inflamacin. A su vez, su respuesta
proliferativa es menor, lo que se compensa con una capacidad citotxica normal y resistencia a la
apoptosis. Lo anterior los convierte en linfocitos autoreactivos, independientes de la presencia de un
ligando coestimulador y no van a la muerte celular, lo que determina una permanente induccin de
respuesta inmune y liberacin de citoquinas inflamatorias, lo que explicara la inflamacin persistente que
se observa en el adulto mayor y es una posible causa de los fenmenos de autoinmunidad.
Cambios funcionales y fenotpicos en linfocitos T senescentes
En los linfocitos senescentes se producen alteraciones en la expresin gnica de receptores de superficie,
citoquinas secretadas y sus receptores, molculas efectoras y reguladores transcripcionales (Fig. 7). En
cuanto a la alteracin en la expresin de receptores en la superficie linfocitaria, cuando los linfocitos son
activados expresan una serie de receptores de superficie, que son necesarios para la regulacin de la
sinapsis inmunolgica, adherencia a endotelios, secrecin de citoquinas y produccin de la respuesta
inmune. Con la edad no slo se pierden las molculas necesarias para la coestimulacin CD28 y CD40,
sino que adems se expresan receptores propios de las clulas natural killer, presentes en la inmunidad
innata; esto los lleva a ser linfocitos no antgeno especficos, por lo tanto responden a una serie de
antgenos variados, como ocurre en la respuesta innata no especfica, y son ms autorreactivos. Por otra
parte, las molculas efectoras varan, tendiendo a secretar mayor cantidad de interfern gamma,
perforinas y granzimas, citoquinas que se utilizan en la respuesta inmune innata y que tienden a aumentar
el grado de destruccin celular. Tambin cambia la expresin de receptores de citoquinas y de distintas
quemoquinas.

Figura 7. Cambios funcionales y fenotpicos en linfocitos T senescentes
La edad como factor de riesgo de autoinmunidad
Como se ha dicho, con la edad el linfocito deja de ser un linfocito antgeno-especfico, pierde la
capacidad de ser tolerante y de inducir una respuesta autolimitada, lo que facilita la autoinmunidad y la
inflamacin crnica. En el sistema nervioso central (SNC) no slo se observa esta alteracin inmunitaria,
sino que tambin cambian factores locales: se activa la microglia y los macrfagos, que aumentan su
actividad fagoctica y la expresin de molculas MHC II. En el cerebro joven no hay expresin de
molculas MCH I ni II, a menos que se active la microglia y los macrfagos; con la edad, esta expresin
se torna ms constante y, por tanto, aumenta la capacidad de los linfocitos de reconocer antgenos propios
en el SNC. A su vez, aumenta la secrecin de citoquinas proinflamatorias, que facilitan la rotura de la
barrera hematoenceflica, la permeacin de linfocitos y la activacin de la respuesta inmune. Por lo tanto,
hay mecanismos locales del tejido y del sistema inmune que favorecen una mayor activacin con el
envejecimiento.

En relacin con esclerosis mltiple, no hay estudios anatomopatolgicos que demuestren lo que sucede.
En un modelo animal de encefalitis en ratones, que es el modelo animal de esclerosis mltiple, Teuscher y
sus colaboradores comprobaron una asociacin con el locus eae36 en el cromosoma 4 en ratones que
padecen la enfermedad, despus de las 12 semanas, que equivaldra en los seres humanos a una edad
superior a 50 aos (1); describieron una relacin inmunogentica distinta entre los ratones que padecan la
enfermedad en forma temprana y los que la sufran en forma tarda (Teuscher C et al. eae36, a locus on
mouse chromosome 4, controls susceptibility to experimental allergic encephalomyelitis in older mice
and mice immunized in the winter. Genetics 2006; 172(2): 1147-1153).

Este es slo un modelo animal y est muy lejos de ser extrapolable al hombre, pero da una idea de que las
alteraciones del sistema inmune pueden ser reguladas tambin por locus genticos que determinan un
envejecimiento precoz del sistema inmune, como se ha visto en la artritis reumatoide. En pacientes con
esta patologa se ha demostrado un envejecimiento ms precoz e intenso cuando se comparan con
pacientes sanos de la misma edad, as que podra haber alguna relacin de este tipo.
Discusin
Comentario: Este es un tema muy interesante, cada vez se ve ms el diagnstico de esclerosis mltiple
en gente mayor y muchos de ellos son pacientes vasculares.

Comentario: El diagnstico diferencial en un paciente de 50 aos es muy difcil y tiene que haber un alto
grado de sospecha, tanto del radilogo como del neurlogo. He visto pacientes de 50 aos en los que la
imagen es indistinguible de la microangiopata y si es derivado con diagnstico de sndrome motor, es
fcil seguirlo rotulando de ese modo. Recuerdo un paciente en Espaa en el que se haba planteado una
microangiopata, hasta que a alguien se le ocurri solicitar un estudio medular, con lo que se pudo
determinar el diagnstico de esclerosis mltiple.

Comentario: Exacto, y si t buscas slo la captacin de contraste se pierde la oportunidad de hacer el
diagnstico.

Comentario: No se ven las lesiones tpicas periventriculares; se puede observar un compromiso difuso de
la sustancia blanca. El diagnstico es difcil, por eso es que el ndice de sospecha debe ser alto y la RNM
es esencial.

Comentario: Podramos disear un protocolo para estos pacientes. Creo que se debe hacer algo al
respecto, ya que hay bastante informacin y los distintos grupos debieran comenzar a funcionar:
radilogos, clnicos, etc., para protocolizar a los pacientes, ya que es la nica manera de tener una
estadstica, recopilar la informacin de los distintos centros y ver qu sucede. Creo que es ms fcil que
un par de personas trabajen que hacer subgrupos, porque sera muy lento. Mi idea es escribir los criterios
bsicos que ya estn publicados y hacer un protocolo de trabajo para empezar a juntar los casos, porque
este es un tema muy interesante que no est aclarado en ninguna parte. En la revisin que hizo el Dr.
Sandoval qued claro que, a pesar de que es prevalente en otros pases, no est todo dicho; e incluso con
los nuevos criterios revisados, el rango de especificidad y sensibilidad no es 100%.

Pregunta: Si los adultos mayores son ms inflamatorios, por qu hacen formas menos inflamatorias?

Dra. Crcamo: Lo que pasa es que son respuestas inmunes distintas, ms crnicas y solapadas, pero no
se sabe si hay una inflamacin menor, ya que no hay estudios anatomopatolgicos que lo demuestren.
Hay un estudio de anatoma patolgica en cinco pacientes, pero no describen el grado de inflamacin. La
inflamacin que se producira sera similar a la respuesta inflamatoria innata, pero se perpeta en el
tiempo, es ms crnica y distinta de los cursos que estamos acostumbrados a ver.

Comentario: Los nios hacen una encefalitis aguda desmielinizante muy importante, pero luego de la
administracin de corticoides vuelven a caminar, evolucionan muy bien y en la RNM no se ven lesiones.
En cambio, los adultos mayores con cuatro o cinco lesiones medulares tienen grandes dificultades.

Dra. Crcamo: Eso es porque el sistema inmune responde en forma regulada. Las citoquinas y el tipo de
destruccin que se causa son distintos; adems, hay factores de plasticidad involucrados.

Comentario: Por eso me gust el tema de los criterios, pienso que hacer algo como lo que se plante
podra ser un aporte local importante.
La edicin y publicacin de este caso clnico han sido posibles gracias a un auspicio sin restricciones de
Abbott.
Medwave. Ao VI No. 9 Octubre 2006. Derechos Reservados.
http://www.medwave.cl/perspectivas/esclerosis/2/2.act?tpl=im_ficha_perspectivas_especiali
dades.tpl