2012;57(2):81-4. 1. Mdica Assistente da Irmandade da Santa Casa de Misericrdia de So Paulo do Departamento de Pediatria e Puericultura 2. Professor Assistente da Faculdade de Cincias Mdicas da Santa Casa de So Paulo. Departamento de Pediatria e Puericultura. Departamento de Cincias Patolgicas Trabalho realizado: Irmandade da Santa Casa de Misericrdia de So Paulo do Departamento de Pediatria e Puericultura / Faculda- de de Cincias Mdicas da Santa Casa de So Paulo. Departamento de Pediatria e Puericultura Endereo para correspondncia: Marcelo Jenne Mimica. Fa- culdade de Cincias Mdicas da Santa Casa de So Paulo Depar- tamento de Pediatria e Puericultura. Rua Dr. Cesrio Motta Jr, 112 Vila Buarque 01221-020 So Paulo SP Brasil. E-mail: mjmimica@hotmail.com ARTIGO DE REVISO Sndrome do choque txico Toxic shock syndrome Paula Andrade Alvarez 1 , Marcelo Jenne Mimica 2 Resumo Desde sua descrio inicial houve considerveis avanos no conhecimento sobre a patognese da sndrome do choque txico. A epidemiologia da sndrome tambm sofreu notveis mudanas, com a diminuio dos casos relacionados ao uso de tampes menstruais e a disseminao do Staphylococcus aureus resistentes oxacilina, primeiro nos hospitais e, mais recentemente, na comunidade. A despeito dessas mudanas, continuam imprescindveis o diagnstico precoce, o suporte intensivo, a drenagem dos stios de infeco e a teraputica especca adequada, que deve incluir um antimicrobiano bactericida e um antimicrobiano que diminua a sntese de toxina. A utilizao de imunoglobulina intravenosa tambm pode ser considerada. Descritores: Choque sptico, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes Abstract Since its initial description, there were important advances in our knowledge regarding toxic shock syndrome pathoge- nesis. There were also notable changes in the epidemiology of the syndrome, with the decrease of menstrual cases and the dissemination of methicillin-resistant Staphylococcus aureus, rst in hospitals and, more recently, in the commu- nity. Despite these changes, early diagnosis, intensive care, drainage of infection sites and appropriate antimicrobial therapy, including a bactericidal agent and an agent that blocks toxin synthesis, are still paramount. Intravenous immunoglobulin may also be considered. Keywords: Shock, toxic; Staphylococcus aureus; Strepto- coccus pyogenes Introduo Desde a descrio inicial em 1978 (1) , houve consi- derveis avanos no conhecimento sobre a patognese da sndrome do choque txico (TSS, do ingls toxic shock syndrome). Apesar de muitas vezes ser confun- dida com o choque sptico, a TSS inclui manifestaes clnicas especcas, como exantema, descamao em ps e mos, comprometimento muscular, hiperemia farngea e conjuntival, sintomas gastrointestinais e insucincia renal aguda de rpida progresso (2,3) . Essas manifestaes clnicas decorrem da produo de exotoxinas bacterianas que funcionam no organis- mo humano como superantgenos, com destaque para a toxina-1 do choque txico estaloccico (TSST-1) e para as toxinas pirognicas estreptoccicas (3-5) . Inicialmente, a maioria das descries de casos era relacionada ao uso de tampes menstruais (6) . Nas ltimas dcadas, devido a mudanas na capacidade de absoro, na composio e nos padres de utilizao desses produtos, o nmero desses casos caiu, aumen- tando a proporo de casos relacionados colonizao ou infeco estaloccica em outros stios (7) . Outra importante mudana na epidemiologia da sndrome do choque txico deveu-se ao aumento na frequncia dos Staphylococcus aureus resistentes oxacilina, primeiro nos hospitais e, mais recentemente, tambm na comunidade (8,9) . A seguir, os principais aspectos relacionados patognese, diagnstico e tratamento das sndromes do choque txico estaloccico e estreptoccico sero abordados, atravs de informaes obtidas de reviso no-sistemtica da literatura no PubMed, usando como parmetros os seguintes termos ou combina- es entre os mesmos: toxic shock, Staphylococcus aureus e Streptococcus pyogenes. Sndrome do choque txico estaloccico A sndrome do choque txico estaloccico mais frequentemente causada por cepas produtoras da 82 lvares PA, Mimica MJ. Sndrome do choque txico. Arq Med Hosp Fac Cienc Med Santa Casa So Paulo. 2012;57(2):81-4. TSST-1. Apesar de cerca de metade dos casos ainda ocorrerem em mulheres utilizando tampes menstru- ais, a sndrome tambm pode ocorrer aps procedi- mentos cirrgicos, em associao com leses cutneas, e at sem um foco identicvel de infeco (2-5) . Como em 40 a 60% das cepas isoladas dos casos menstruais de TSS estaloccico e por volta de 5% dos casos no- -menstruais no produzem TSST-1, o papel de outras exotoxinas estaloccicas provvel. Algumas ente- rotoxinas, por exemplo, tambm tm sido imputadas nas ltimas dcadas como possveis mediadoras (10,11) . A toxina age como um superantgeno, estimulando a proliferao e ativao de linfcitos T, o que leva maior liberao de citocinas, sobretudo fator de necro- se tumoral alfa e beta, interleucina-1 e interleucina-2, que por sua vez causam aumento da permeabilidade capilar e hipotenso, culminando com a falncia de mltiplos rgos (2-4) . As manifestaes clnicas incluem febre, exantema, hipotenso e sinais de envolvimento de mltiplos rgos 4 . Os critrios para denio clnica de caso de sndrome do choque txico estaloccico so apresentados na tabela 1. O diagnstico , sobretudo, clnico. Devem ser colhidas amostras para cultura de quaisquer stios suspeitos de infeco, na tentativa de aumentar a chance de se identicar o agente etiolgico, j que ocorre crescimento de S. aureus em hemoculturas de menos de 5% dos casos (2,4) . Ferramentas moleculares j disponveis, incluindo reao em cadeia pela poli- merase (PCR), microarrays e Matrix Assisted Laser De- sorption Ionization Time Of Flight Mass Spectrometry (MALDI-TOF-MS), mas com sua utilizao ainda no disseminada, permitem a deteco de S. aureus em amostras clnicas e a avaliao, em cepas isoladas, da presena da TSST-1 e outros fatores de virulncia (12,13) . Quanto ao tratamento, a prioridade deve ser o suporte intensivo.. A terapia antimicrobiana emprica deve incluir um beta-lactmico com atividade anti- -estaloccica, como por exemplo a oxacilina, e um inibidor de sntese protica, como a clindamicina. O segundo tem o objetivo de diminuir a sntese da toxina, enquanto o primeiro utilizado por ser bactericida, auxiliando na erradicao da bactria do stio de in- feco. No caso de infeces associadas aos cuidados Tabela 1 Sndrome do choque txico estaloccico: denio de caso Critrios clnicos - Febre (T38,9 o C) - Exantema macular difuso - Descamao: cerca de 1-2 semanas aps o incio do quadro, principalmente nas palmas, plantas, e dedos dos ps e das mos - Hipotenso: presso sistlica 90 mm Hg para adultos; menor que o percentil 5 para a idade em crianas menores de 16 anos; queda ortosttica 15 mm Hg; tontura ou sncope ortostticas - Envolvimento de mltiplos rgos e sistemas: 3 ou mais dos seguintes: Gastrointestinal: vmito ou diarreia no incio do quadro Muscular: mialgia grave ou elevao de CPK maior que 2 vezes o limite superior da normalidade Mucosas: hiperemia conjuntival, vaginal ou orofarngea Renal: ureia ou creatinina maiores que 2 vezes o limite superior da normalidade ou sedimento urinrio com 5 leuccitos por campo, na ausncia de infeco de trato urinrio Heptico: bilirrubinas totais, AST ou ALT maiores que 2 vezes o limite superior da normalidade Hematolgico: contagem de plaquetas 100.000/mm 3 Sistema nervoso central: desorientao ou alterao no nvel de conscincia sem sinais neurolgicos focais, quando febre e hipotenso esto ausentes Critrios laboratoriais - Resultados negativos dos seguintes testes, se obtidos: Culturas de sangue, orofaringe ou lquor; hemocultura pode ser positiva para Staphylococcus aureus Sorologias para febre maculosa, leptospirose, ou sarampo Classicao de caso - Provvel: caso que preenche os critrios laboratoriais e em que 4 dos 5 critrios clnicos esto presentes - Conrmado: caso que preenche os critrios laboratoriais e todos os 5 critrios clnicos, incluindo descamao, a no ser que o paciente evolua para bito antes que a descamao possa ocorrer Adaptado de American Academy of Pediatrics. Red Book: 2009 (2) 83 lvares PA, Mimica MJ. Sndrome do choque txico. Arq Med Hosp Fac Cienc Med Santa Casa So Paulo. 2012;57(2):81-4. em sade, ou em locais com alta prevalncia de Sta- phylococcus aureus resistentes oxacilina associados comunidade, recomenda-se o uso da vancomicina em lugar do beta-lactmico. Atualmente, com o surgi- mento das cepas resistentes ou com susceptibilidade reduzida vancomicina, podem ser consideradas algumas novas opes teraputicas j disponveis ou em fase de liberao pelas agncias internacionais de regulao, como os novos glicopeptdeos ou lipogli- copeptdeos (telavancina, dalbavancina, oritavanci- na), as glicilciclinas (tigeciclina), as oxazolidinonas (linezolida), os lipopeptdeos cclicos (daptomicina) e as cefalosporinas com ao contra S. aureus resisten- tes oxacilina (ceftarolina, ceftobiprole). Se houver identicao do microrganismo, o esquema deve ser adaptado de acordo com os dados fornecidos pelo teste de susceptibilidade. A durao do tratamento antimicrobiano depende da localizao da infeco e da evoluo do paciente, mas considera-se um mnimo de 10-14 dias (2,4,14,15) . Sempre que possvel corpos estra- nhos potencialmente relacionados devem ser retirados e os stios de infeco drenados (2,3) . O uso de imunoglobulina intravenosa (IGIV) tambm pode ser considerado, principalmente nos pacientes refratrios s medidas teraputicas iniciais. O racional para a utilizao seria a neutralizao da toxina circulante pelos anticorpos. No h denio exata quanto posologia, mas tanto o esquema de 150 a 400 mg/Kg por dia durante 5 dias, como de 1 a 2 g/Kg em dose nica tm sido utilizados (2-4,16,17) . A preferncia dos autores desse artigo por esse ltimo esquema, em dose nica. Sndrome do choque txico estreptoccico A maioria dos casos causada por cepas produto- ras de exotoxinas pirognicas, que agem como supe- rantgenos. Assim como no choque txico estaloc- cico, o quadro clnico tambm inclui febre, exantema, hipotenso e sinais e sintomas de envolvimento de mltiplos rgos. Em geral existe evidncia de foco, sobretudo em partes moles, como celulite, miosite, e at fascete necrosante. A sndrome tambm pode ocorrer associada a outras infeces invasivas, in- cluindo pneumonia, infeces de corrente sangunea, osteomielite, pioartrite e endocardite, ou ainda cursar sem um foco identicvel de infeco (4,18) . O diagnstico baseia-se em critrios clnicos e no isolamento do Streptococcus pyogenes, conforme a tabela 2. Quando a etiologia estreptoccica as hemo- culturas costumam ser positivas em mais de 50% dos casos, diferentemente do que ocorre com a sndrome do choque txico estaloccico. A bactria tambm pode ser encontrada em amostras clnicas colhidas diretamente do foco de infeco (3,4,18) . Quanto s recomendaes teraputicas, o suporte de terapia intensiva, associado drenagem do foco de infeco e resseco de quaisquer tecidos necrticos importantssimoo, exatamente como na sndrome do choque txico estaloccico. Desde que clinicamente impossvel diferenciar as etiologias estreptoccica e estaloccica, o esquema antimicrobiano emprico deve ser o mesmo, incluindo um beta-lactmico com atividade anti-estaloccica, como a oxacilina, e um inibidor de sntese protica, como a clindamicina. O Tabela 2 Sndrome do choque txico estretoccico: denio de caso* I. Isolamento de Streptococcus pyogenes de: A. Stio normalmente estril (sangue, lquor, lquido peritoneal, tecido colhido por bipsia, etc.) B. Stio no-estril (orofaringe, escarro, vagina, stio cirrgico, outras leses superciais, etc.) II. Sinais clnicos de gravidade: A. Hipotenso: presso sistlica 90 mm Hg para adultos; menor que o percentil 5 para a idade em crianas menores de 16 anos B. Dois ou mais dos seguintes sinais: - Insucincia renal: creatinina 2mg/dL em adultos ou 2 vezes o limite superior da normalidade para a idade em crianas - Coagulopatia: contagem de plaquetas 100.000/mm3 ou coagulao intravascular disseminada - Envolvimento heptico: bilirrubinas totais, AST ou ALT maiores que 2 vezes o limite superior da normalidade - Sndrome do desconforto respiratrio agudo - Exantema macular difuso, que pode descamar - Necrose de partes moles, incluindo fascete necrosante, miosite ou gangrena *Um caso que preencha os critrios IA e IIA e IIB pode ser denido como um caso conrmado. Um caso que preencha os critrios IB e IIA e IIB pode ser denido como um caso provvel, se nenhuma outra causa para as manifestaes clnicas for identicada. Adaptado de American Academy of Pediatrics. Red Book: 2009 (18) 84 lvares PA, Mimica MJ. Sndrome do choque txico. Arq Med Hosp Fac Cienc Med Santa Casa So Paulo. 2012;57(2):81-4. esquema pode ser modicado para penicilina e clin- damicina se for identicado Streptococcus pyogenes. O antibitico deve ser mantido por no mnimo 10 a 14 dias, mas a durao do tratamento pode variar de acordo com a evoluo clnica do paciente e a locali- zao da infeco. (14,18) . A utilizao de IGIV tambm pode ser considerada como adjuvante na teraputica, nos mesmos esquemas posolgicos j apontados acima (18) . Um grande estudo multicntrico (19) da dcada passada no demonstrou diferenas de prognstico entre os pacientes com sndrome do choque txico estreptoccico que rece- beram e aqueles que no receberam IGIV. No entanto, assim como na etiologia estaloccica, a maioria dos autores ainda defende seu uso nos casos refratrios s medidas iniciais. Concluses Apesar das mudanas na epidemiologia e do pro- gresso no conhecimento da patognese da sndrome do choque txico nos ltimos anos, continuam impres- cindveis o diagnstico precoce, que basicamente clnico, o suporte intensivo, a drenagem dos stios de infeco e a teraputica especca adequada. Referncias bibliogrcas 1. Todd J, Fishaut M, Kapral F, Welch T. Toxic-shock syndrome associated with phage-group-I Staphylococci. Lancet.1978; 2:1116-8. 2. American Academy of Pediatrics. Staphylococcal infections. In: Pickering LK, Baker CJ, Kimberlin DW, Long SS, eds. Red Book: 2009 Report of the Committee on Infectious Diseases. 28 th ed. Elk Grove Village, IL: American Academy of Pediatrics; 2009. p. 601-15. 3. Suen J, Chesney PJ, Davis JP. Toxic shock syndrome. In: Feigin RD, Cherry JD, Demmler GJ, Kaplan SL. Textbook of Pediatric Infectious Diseases. 6th ed. Philadelphia, Pennsylvania: Saun- ders; 2009: 1197-212. 4. Lappin E, Ferguson AJ. Gram-positive toxic shock syndromes. Lancet Infect Dis. 2009; 9:281-90. 5. DeVries AS, Lesher L, Schlievert PM, Rogers T, Villaume LG, Danila R, et al. Staphylococcal toxic shock syndrome 2000-2006: epidemiology, clinical features, and molecular characteristics. PLoS One. 2011; 6: e22997. 6. Vostral SL. Rely and Toxic Shock Syndrome: a technological health crisis. Yale J Biol Med. 2011;84:447-59. 7. Centers for Disease Control (CDC). Reduced incidence of men- strual toxic-shock syndrome--United States, 1980-1990. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 1990;39:421-3. 8. Diep BA, Carleton HA, Chang RF, Sensabaugh GF, Perdreau- Remington F. Roles of 34 virulence genes in the evolution of hospital- and community-associated strains of methicillin- resistant Staphylococcus aureus. J Infect Dis. 2006;193:1495-503. 9. Durand G, Bes M, Meugnier H, Enright MC, Forey F, Liassine N, et al. Detection of new methicillin-resistant Staphylococcus aureus clones containing the toxic shock syndrome toxin 1 gene responsible for hospital- and community-acquired infections in France. J Clin Microbiol. 2006; 44:847-53. 10. Yagoob M, McClelland P, Murray AE, Mostafa SM, Ahmad R. Staphylococcal enterotoxins A and C causing toxic shock syndrome. J Infect. 1990; 20:176-8. 11. Lee VT, Chang AH, Chow AW. Detection of staphylococcal enterotoxin B among toxic shock syndrome (TSS)- and non- TSS-associated Staphylococcus aureus isolates. J Infect Dis. 1992; 166:911-5. 12. Spencer DH, Sellenriek P, Burnham CA. Validation and imple- mentation of the GeneXpert MRSA/SA blood culture assay in a pediatric setting. Am J Clin Pathol. 2011; 136:690-4. 13. Fosheim GE, Nicholson AC, Albrecht VS, Limbago BM. Multi- plex real-time PCR assay for detection of methicillin-resistant Staphylococcus aureus and associated toxin genes. J Clin Mi- crobiol. 2011; 49:3071-3. 14. Russell NE, Pachorek RE. Clindamycin in the treatment of streptococcal and staphylococcal toxic shock syndromes. Ann Pharmacother. 2000; 34:936-9. 15. Stevens DL, Ma Y, Salmi DB, McIndoo E, Wallace RJ, Bryant AE. Impact of antibiotics on expression of virulence-associated exotoxin genes in methicillin-sensitive and methicillin-resistant Staphylococcus aureus. J Infect Dis. 2007; 195:202-11. 16. Schlievert PM. Use of intravenous immunoglobulin in the treat- ment of staphylococcal and streptococcal toxic shock syndromes and related illnesses. J Allergy Clin Immunol. 2001;108(suppl 4):107-10. 17. Yanagisawa C, Hanaki H, Natae T, Sunakawa K. Neutralization of staphylococcal exotoxins in vitro by human-origin intrave- nous immunoglobulin. J Infect Chemother. 2007; 13:368-72. 18. American Academy of Pediatrics. Group A streptococcal infec- tions. In: Pickering LK, Baker CJ, Kimberlin DW, Long SS. (Eds). Red Book: 2009 Report of the Committee on Infectious Diseases. 28 th ed. Elk Grove Village, IL: American Academy of Pediatrics; 2009. p.616-28. 19. Shah SS, Hall M, Srivastava R, Subramony A, Levin JE. Intra- venous immunoglobulin in children with streptococcal toxic shock syndrome. Clin Infect Dis. 2009; 49:1369-76. Trabalho recebido: 26/04/2012 Trabalho aprovado: 09/08/2012