Farmacologia da Dor e Opiceos 1. Descrever as diferentes reaes a nvel medular, tronco-enceflicas e corticais dor.
Nvel Medular: a informao da dor corporal conduzida da medula espinhal ao encfalo pela via espinotalmica, em que os axnios dos neurnios de segunda ordem decussam imediatamente e ascendem atravs do tracto espinotalmico ao longo da superfcie ventral da medula espinhal. Tronco-Enceflico: essas fibras passam pelo bulbo, ponte e mesencfalo sem fazer sinapse, at alcanarem o tlamo. medida que os axnios espinotalmicos percorrem o tronco enceflico, eles se posicionam ao longo do lemnisco medial permanecendo como um grupo axonal distinto da via mecanossensorial. A informao da dor da face e do tero anterior da cabea segue uma via ao tlamo anloga via espinhal. As fibras do nervo trigmeo fazem a primeira sinapse com os neurnios sensoriais secundrios no ncleo espinhal do trigmeo no tronco enceflico. Os axnios dessas clulas decussam e ascendem ao tlamo pelo lemnisco trigeminal. O tronco enceflico participa da regulao descendente da dor, em que a regio da chamada substncia cinzenta periaquedutal localizada no mesencfalo pode causar analgesia profunda. Ela recebe normalmente aferncias de vrias estruturas do encfalo, muitas das quais responsveis pela transmisso de informaes relacionadas ao contexto emocional. Os neurnios da substncia cinzenta periaquedutal enviam axnios descendentes a vrias regies localizadas na linha mdia do bulbo, especialmente para os ncleos da rafe (cujos neurnios usam o neurotransmissor serotonina). Esses neurnios bulbares projetam os axnios, por sua vez, para os cornos dorsais da medula espinhal, onde podem deprimir de maneira eficiente a atividade dos neurnios nociceptivos. Tlamo: o tracto espinotalmico e os axnios do lemnisco trigeminal fazem sinapse em uma regio mais extensa do tlamo. Alguns axnios terminam no ncleo ventral posterior de forma segregada doo sistema para o tato. Outros axnios espinotalmicos terminam nos pequenos ncleos intralaminares do tlamo. Crtex Cerebral: a partir do tlamo, as informaes de dor seguem pelas radiaes talmicas e se projetam atravs da capsula interna e coroa radiada para vrias reas do crtex cerebral, dentre elas a rea somestsica situada no giro ps-central (reas 3,2 e 1 de Brodmann) em uma via somatotpica, ou seja, h uma representao das diferentes partes do corpo nos ncleos, tractos e reas de projeo cortical.
2. Explicar os mecanismos segmentares e supra-segmentares que participam na conduo, integrao e modulao do estmulo aldognico.
A transduo dos estmulos dolorosos ocorre nas terminaes nervosas livres das fibras no mielinizadas C e nas pobremente mielinizadas A. A maioria dos nociceptores responde aos estmulos mecnicos, trmicos e qumicos, sendo por isso chamados nociceptores polimodais. Contudo, assim como os mecanorreceptores, muitos nociceptores mostram seletividade em suas respostas aos diferentes estmulos. Assim sendo, existem tambm nociceptores mecnicos, que respondem seletivamente a presses intensas, nociceptores trmicos, que mostram respostas seletivas ao calor ou frio extremos, e nociceptores qumicos, responsivos seletivamente Histamina e a outros agentes qumicos. Os nociceptores esto presentes na maioria dos tecidos do corpo, incluindo a pele, os ossos, os msculos, a maioria dos rgos internos, os vasos sanguneos e o corao, estando ausentes no sistema nervoso em si, mas presentes nas meninges. No momento em que a pele lesada, vrias substncias so liberadas, entre elas proteases, ATP, ons K + , prostaglandinas e substncia P. As proteases podem clivar um peptdeo extracelular abundante chamado cininognio, formando o peptdio bradicinina. A bradicina liga-se a uma molcula receptora especfica, que aumenta a condutncia inica de alguns nociceptores. Alm disso, a Bradicina estimula mudanas intracelulares de longa durao, que tornam mais sensveis os canais inicos ativados pelo calor. O ATP causa a despolarizao das fibras que contm os nociceptores por meio da ligao direta a canais inicos que dependem do ATP para sua ativao. O aumento da concentrao extracelular de K + despolariza diretamente as membranas neuronais. As prostaglandinas no causam dor em si, mas aumentam muito a sensibilidade dos nociceptores a outros estmulos. A substncia P um peptdeo sintetizado pelos prprios nociceptores. A ativao de um ramo do neurito perifrico do nociceptor pode levar secreo de substncia P por outras ramificaes desse mesmo nociceptor nas reas vizinhas da pele. A substncia P causa vasodilatao e a liberao de histamina nos mastcitos. A sensibilizao de outros nociceptores, nas vizinhanas da leso, por ao da substncia P, uma das causas de hiperanalgesia secundria, assim como a ativao ps-leso dos axnios mecanorreceptores A por um toque leve ou um outro mecanismo que envolve uma linha cruzada entre a via do tato e a via da dor na medula espinhal. Acredita-se que o neurotransmissor dos aferentes nociceptivos seja o glutamato. No entanto, sabe-se que a substncia P localiza-se em grnulos de secreo nas terminaes axonais e pode ser liberada por salvas de potenciais de ao de alta frequncia. As fibras A e C levam informao ao SNC a velocidades diferentes, em funo das diferenas em suas velocidades de conduo dos potenciais de ao. Consequentemente, a ativao dos nociceptores da pele produz duas percepes distintas de dor, uma dor primria, rpida e aguda causada pela ativao das fibras A, e uma dor secundria, lenta e contnua, causada pela ativao das fibras C. Essas fibras possuem seus corpos celulares localizados nos gnglios da raiz dorsal segmentar e entram no corno dorsal da medula espinhal, ramificando-se e percorrendo uma curta distncia no sentido rostral e caudal da medula (regio chamada de Tracto de Lissauer), fazendo depois sinapse em clulas da parte externa do corno dorsal, em uma regio conhecida como substncia gelatinosa. A informao da dor corporal conduzida da medula espinhal ao encfalo pela via espinotalmica, em que os axnios dos neurnios de segunda ordem decussam imediatamente e ascendem atravs do tracto espinotalmico ao longo da superfcie ventral da medula espinhal. Essas fibras passam pelo bulbo, ponte e mesencfalo sem fazer sinapse, at alcanarem o tlamo. medida que os axnios espinotalmicos percorrem o tronco enceflico, eles se posicionam ao longo do lemnisco medial permanecendo como um grupo axonal distinto da via mecanossensorial. A informao da dor da face e do tero anterior da cabea segue uma via ao tlamo anloga via espinhal. As fibras do nervo trigmeo fazem a primeira sinapse com os neurnios sensoriais secundrios no ncleo espinhal do trigmeo no tronco enceflico. Os axnios dessas clulas decussam e ascendem ao tlamo pelo lemnisco trigeminal. O tracto espinotalmico e os axnios do lemnisco trigeminal fazem sinapse em uma regio mais extensa do tlamo. Alguns axnios terminam no ncleo ventral posterior de forma segregada doo sistema para o tato. Outros axnios espinotalmicos terminam nos pequenos ncleos intralaminares do tlamo. A partir do tlamo, as informaes de dor seguem pelas radiaes talmicas e se projetam atravs da capsula interna e coroa radiada para vrias reas do crtex cerebral, dentre elas a rea somestsica situada no giro ps-central (reas 3,2 e 1 de Brodmann) em uma via somatotpica. A dor causada pela atividade dos nociceptores pode ser diminuda pela atividade simultnea em mecanorreceptores de baixo limiar (fibras A). Isso ocorre porque determinados neurnios dos cornos dorsais, os quais projetam seus axnios pelo tracto espinotalmico, so excitados tanto por axnios sensoriais de grande dimetro como por axnios no mielizinados de nociceptores. O neurnio secundrio tambm inibido por um interneurnio, e esse tanto excitado por axnios sensoriais calibrosos, como inibido pelo axnio nociceptivo. Por meio desse circuito, a atividade apenas do axnio nociceptivo resultaria em excitao mxima do neurnio de projeo, permitindo que os sinais nociceptivos alcancem o crebro. Contudo, se os axnios de mecanorreceptores dispararem conjuntamente, eles ativaro o interneurnio que suprimir os sinais nociceptivos. Isso conhecido como teoria do porto da dor. A regio da chamada substncia cinzenta periaquedutal pode causar analgesia profunda. Ela recebe normalmente aferncias de vrias estruturas do encfalo, muitas das quais responsveis pela transmisso de informaes relacionadas ao contexto emocional. Os neurnios da substncia cinzenta periaquedutal enviam axnios descendentes a vrias regies localizadas na linha mdia do bulbo, especialmente para os ncleos da rafe (cujos neurnios usam o neurotransmissor serotonina). Esses neurnios bulbares projetam os axnios, por sua vez, para os cornos dorsais da medula espinhal, onde podem deprimir de maneira eficiente a atividade dos neurnios nociceptivos.
3. Qual a participao das prostaglandinas no fenmeno da dor?
As prostaglandinas PGI2 e PGE2 so oriundas do catabolismo do cido araquidnico sob ao das enzimas ciclooxigenase 1 ou COX-1, constitutiva e presente nas plaquetas, e cicloxigenase 2 ou COX-2, indutiva e presente no endotlio. Essas prostaglandinas so vasodilatadoras e no causam dor em si, mas aumentam muito a sensibilidade dos nociceptores a outros estmulos, levando a chamada hiperalgesia. As aspirinas e outros frmacos antiinflamatrios no-esteroidais so um tratamento utilizado para tratar a hiperalgesia porque atuam inibindo as ciclooxigenases.
4. Explique porque medidas fisioterpicas e a acupuntura aliviam a dor.
As medidas fisioterpicas e a acupuntura aliviam a dor por atuarem nos mecanismos neurofisiolgicos de regulao da dor, sendo que a fisioterapia atua mais atravs da regulao aferente baseada na teoria do porto da dor e a acupuntura atravs da regulao descendente, que se baseia na regulao descendente da dor pela substncia cinzenta periaquedutal, cujas conexes so numerosas, sendo o contingente mais importante representado por fibras das vias espinotalmicas, o que aumenta a complexidade e sofisticao do sistema de regulao da dor, uma vez que os prprios estmulos nociceptivos que sobem pelas vias espino-talmicas podem inibir a entrada de impulsos dolorosos no sistema nervoso central. Sendo assim, a introduo de uma agulha em uma parte do corpo pode causar alvio em um ponto doloroso muito distante.
5. Conceituar dor neuroptica e descrever os possveis mecanismos envolvidos na gnese deste tipo de Dor.
A dor neuroptica consequncia direta de doena ou leso afetando o sistema somatossensitivo perifrico ou central, estando associada a paresetesias, disestesias, sensaes de queimao, hiperssensibilidade ao toque e alodnia (estmulos no normalmente no so dolorosos e passam a provocar dor). Os mecanismos envolvidos na gnese deste tipo de dor podem ser perifricos ou centrais, sendo os perifricos associados a leso de nervos perifricos associada regenerao defeituosa, anormalidades na excitabilidade e sensibilidade aumentada a estmulos qumicos, trmicos e mecnicos. Os mecanismos centrais envolvem principalmente o fenmeno da sensibilizao central, que surge como consequncia da atividade espontnea dos neurnios da via espinotalmica que passam a desenvolvem um aumento da sua atividade e resposta a impulsos aferentes, incluindo o impulso ttil normal. Outros mecanismos podem estar localizados a nvel central aps a injria de um nervo perifrico, pelo fato de a perda dos sinais aferentes causar mudanas funcionais nos neurnios da coluna dorsal da medula espinhal. Uma delas a diminuio da atividade dos interneurnios que inibem os neurnios da via nociceptiva, ou seja, perda da inibio aferente. Alm disso, os neurnios da via espinotalmica podem passar a disparar potenciais de ao espontaneamente. Uma atividade diminuda da regulao descendente da dor tambm pode estar envolvida na gnese da dor neuroptica.
Opiceos 1. Caractersticas farmacolgicas dos diferentes opiceos, ressaltando sua correlao com a teraputica.
O termo opiide se refere aos compostos semelhantes ao pio, um produto natural derivado da papoula. Os opiceos so frmacos derivados do pio e incluem produtos naturais como a morfina, a codena e a tebana. Os peptdeos opiides endgenos, ou endorfinas, so os ligantes naturais dos receptores opiides. Os opiceos produzem seus efeitos que simulam a ao desses peptdeos. Existem descritas trs famlias de peptdeos opiides clssicos: as encefalinas, endorfinas e dinorfinas. Cada famlia tem sua origem em uma protena precursora diferente (preproopiomelanocortina ou POMC que origina as -endorfinas, preproencefalina que origina a encefalinas e preprodinorfina que origina as dinorfinas).
Morfina e Agonistas Opiides Semelhantes: receptores (Codena, Tramadol e Herona)
Em geral so prontamente absorvidos no trato gastrointestinal, mas tambm so bem absorvidos nas vias parenterais, subcutnea, intramuscular, injeo epidural ou intratecal. Cerca de 33% da morfina plasmtica est ligada s protenas e sua via metablica principal sua conjugao heptica com o cido glicurnico, formando dois metablitos ativos que so excretados pelos rins. A codena, diferente da morfina, possui eficcia de cerca de 60% quando administrada por via oral em comparao com a via parenteral. Anlogos da codena como o levorfanol, oxicona e metadona tm razes altas entre a potncia oral e a parenteral. A eficcia oral maior desses frmacos deve-se ao metabolismo mais restrito durante a primeira passagem. Depois de absorvida, a codena metabolizada pelo fgado, e seus metablitos so excretados principalmente como compostos inativos na urina. O tramadol consiste em um anlogo sinttico da codena que atua como agonista fraco nos receptores opiides . Parte do seu efeito analgsico produzido pela inibio das captaes de norepinefrina e serotonina. No tratamento das dores brandas a moderadas, o tramadol to eficaz quanto a morfina ou meperidina. Entretanto, a eficcia do primeiro frmaco menor no tratamento das dores crnicas ou graves. O tramadol to eficaz quanto a meperidina no tratamento das dores do trabalho de parto e pode causar menos depresso respiratria neonatal. A herona ou diacetilmorfina rapidamente hidrolisada em 6-monoacetilmorfina (6-MAM), hidrolisada em morfina. So mais lipossolveis que a morfina e penetram mais facilmente no crebro. Algumas evidncias sugerem que a herona e a 6-MAM sejam responsveis pelas aes farmacolgicas da herona. Esse frmaco excretado principalmente na urina, em grande parte sob a forma de morfina livre e conjugada.
Outros agonistas dos receptores (Levorfanol, Mepiridina. Difenoxilato, Loperamida, Fentanila, Metadona e Propoxifeno)
O levorfanol (dextrorfano) relativamente destitudo de ao analgsica, mas pode produzir efeitos inibitrios nos receptores NMDA. Seus efeitos farmacolgicos so muito semelhantes ao da morfina, mas pode causar menos nuseas e vmitos. metabolizado mais lentamente e tem meia-vida de cerca de 12 a 16h. Deste modo, a administrao repetida em intervalos curtos pode levar ao acmulo do frmaco no plasma. A miperidina atua principalmente no SNC e nos componentes neurais do intestino. No mais recomendado para o tratamento das dores crnicas em razo da toxicidade dos seus metablitos. Perfil de efeitos semelhantes aos da morfina. Meia-vida de cerca de 3h. Difenoxilato um congnere da miperidina aprovado para diarreia. Loperamida outro congnere que penetra muito pouco no SNC, mas reduz a motilidade gastrointestinal, sendo usado no controle da diarreia crnica. A fentanila um opiide sinttico, sendo um analgsico popular por causa do tempo relativamente curto at o incio do efeito analgsico mximo e pela regresso rpida do efeito aps doses pequenas administradas, e tambm pela segurana cardiovascular. cerca de 100 vezes mais potente que a morfina, sendo administrada mais comumente por via intravenosa. No provocam liberao de histamina. A metadona possui ao prolongada e com propriedades qualitativamente semelhantes s da morfina. bem absorvida pelo trato gastrointestinal, com meia-vida variando de 15h a 40h. Indicada para o alvio da dor crnica, tratamento das sndromes de abstinncia aos opiides e tratamento dos usurios de herona. O propoxifeno menos seletivo que a morfina com incidncia de efeitos colaterais comparveis aos da codena. Meia-vida de 6h a 12h. Recomendado para o tratamento de dores brandas a moderadas. Administrado mais comumente em associao com o cido acetilsaliclico ou paracetamol.
Agonistas/Antagonistas Opiides e Agonistas Opiides Parciais: agonistas receptores e antagonistas receptores
A pentazocina possui efeitos no SNC equivalentes aos dos opiides semelhantes morfina. Os efeitos analgsicos so atribudos s suas aes agonistas nos receptores opiides . Doses mais altas podem produzir efeitos disfricos e psicomimticos que dependem da ativao dos receptores supraespinhais. Atua ainda como antagonista fraco ou parcial dos receptores tpicos. No antagoniza a depresso respiratria causada pela morfina ou outros agonistas dos receptores . Respostas cardiovasculares semelhantes s observadas nos agonistas tpicos, tendo em vista que em doses altas aumenta a presso arterial e a frequncia cardaca. A nalbufina um agonista-antagonista opiide com espectro de ao qualitativamente semelhante ao da pentazocina, sendo mais um antagonista dos receptores mais potente, o que causa menos disforia. Deprime a respirao tanto quanto a morfina, mas mostra um efeito limitante. indicado para produzir analgesia. Como atua como agonista-antagonista, sua administrao aos pacientes tratados com opiides semelhantes morfina pode gerar dificuldades, a menos que seja intercalado um perodo curto sem o frmaco inicial. O butorfanol um congnere da morfina com aes semelhantes s da pentazocina, sendo mais apropriado para o alvio das dores agudas do que das crnicas. A Buprenofina um opiide lipoflico semissinttico derivado da tebana que tem potncia de 20 a 50 vezes maior que a morfina, sendo indicada como analgsico e frmaco de manuteno para pacientes dependentes dos opiides.
2. Mecanismo celular de ao dos opiceos. Classificar e discutir os efeitos dos receptores opiceos. Classificar os opiceos quanto ao nos receptores.
H trs tipos de receptores opiides clssicos - , e que atuam por meio de protenas G sensveis toxina pertussis, sendo acoplados para inibir a atividade da adenililciclase, ativar correntes de K + ligadas aos receptores e suprimir as correntes de Ca 2+ controladas por voltagem. A hiperpolarizao do potencial de membrana pela ativao das correntes de K + e pela limitao da entrada do Ca 2+ por supresso das correntes deste ction constitui os mecanismos provveis que explicam a inibio opiide da liberao dos neurotransmissores e transmisso dos estmulos dolorosos. Os receptores opiides combinam-se com diversos sistemas de segundos-mensageiros, como a ativao das MAP-quinases e a cascata mediada pela fosfolipase C. A exposio prolongada aos opiides gera adaptaes em diversos nveis desses sistemas sinalizadores, que podem estar relacionadas com os efeitos como tolerncia, sensibilizao e sndrome de abstinncia. A maioria dos opiides utilizados na prtica clnica relativamente seletiva para os receptores , o que reflete sua semelhana com a morfina. Entretanto, frmacos relativamente seletivos nas doses convencionais podem interagir com outros subtipos de receptor, quando so administrados em doses suficientemente altas, resultando em alteraes potenciais de seu perfil farmacolgico. A morfina e muitos outros opiides usados clinicamente produzem seus efeitos por meio dos receptores e afetam diversos sistemas fisiolgicos. Esses frmacos causam analgesia, afetam o humor e o comportamento de gratificao e modificam as funes respiratria, cardiovascular, gastrointestinal e neuroendcrina. Os agonistas seletivos para os receptores provocam analgesia mediada predominantemente nos tecidos espinhais. A depresso respiratria e miose podem ser menos graves com esses agonistas. Em vez de euforia, os agonistas dos receptores causam efeitos disfricos e psicomimticos. Nos circuitos neurais que medeiam a gratificao e analgesia, os agonistas e produzem efeitos de antagonismo. Foram desenvolvidos compostos agonista-antagonistas mistos na esperncia de que pudessem ter menor potencial de dependncia e induzir menos depresso respiratria do que a morfina e frmacos semelhantes. Contudo, na prtica clnica descobriu-se que esses frmacos causam analgesia e efeitos colaterais na mesma intensidade. Esses frmacos em geral exercem um efeito limitante que restringe a analgesia conseguida.
3. Efeitos centrais dos opiceos e discutir a importncia teraputica destes efeitos.
3. Os efeitos centrais dos opiceos e discutir a importncia teraputica desses efeitos.
Analgesia - Os frmacos semelhantes morfina causam analgesia, sonolncia, alteraes do humor e confuso mental. A analgesia obtida sem a perda da conscincia. Quando as doses teraputicas da morfina so administradas aos pacientes com dor, eles referem que a dor se torna menos intensa e menos incomoda ou desaparece por completo, mas comum ocorrer sonolncia. Alm de aliviar o sofrimento, alguns pacientes demonstram euforia. Quando a morfina administrada na mesma dose a um indivduo normal sem dor, a experincia pode ser desagradvel. As nuseas so um efeito comum e pode haver vmitos. O indivduo pode referir sonolncia, confuso mental, apatia e depresso das atividades fsicas. medida que a dose aumenta, os efeitos analgsicos, subjetivos e txicos tornam-se mais pronunciados. A morfina no tem ao anticonvulsivante e, em geral, no causa disartria, labilidade emocional ou incoordenao motora significativa. O alvio da dor pelos opiides semelhantes mrfica relativamente seletivo, tendo em vista que as outras modalidades sensoriais no so alteradas. Os pacientes frequentemente referem que a dor ainda est presente, mas que se sentem mais confortveis. As dores difusas e persistentes so aliviadas mais eficazmente que as dores agudas e intermitentes, porm doses suficientes dos opiides podem atenuar mesmo a dor grave associada clica renal ou biliar. Alteraes no Humor e Propriedades Recompensantes - Os mecanismos pelos quais os opiides causam euforia, tranquilidade e outras alteraes do humor no esto totalmente esclarecidos. Contudo, os sistemas neurais que medeiam o reforo opiide so diferentes dos envolvidos na dependncia fsica e na analgesia. Dados farmacolgicos e comportamentais sugerem a participao das vias dopaminrgicas na recompensa induzida pelos frmacos, principalmente as que envolvem o ncleo acumbente. Existem amplas evidncias de interaes entre opiides e a dopamina na mediao da recompensa gerada pelos opiides. Efeitos no Hipotlamo e Neuroendcrinos - Os opiides alteram tambm o ponto de equilbrio dos mecanismos hipotalmicos de regulao da temperatura, de modo que a temperatura corporal geralmente diminui ligeiramente. Contudo, a administrao prolongada de doses altas aumenta a temperatura corporal. A morfina tambm atua no hipotlamo de forma a inibir as secrees do hormnio de liberao das gonadotrofinas (GnRH) e do hormnio de liberao da corticotropina (CRH), diminuindo assim as concentraes circulantes do hormnio luteinizande (LH), do hormnio folculo- estimulante (FSH) e do ACTH, o que leva consequente diminuio da concentrao plasmtica dos esteroides sexuais e do cortisol. A administrao dos agonistas dos receptores aumenta a concentrao plasmtica da prolactina provavelmente em razo da reduo da inibio dopaminrgica de sua secreo. A administrao de morfina ou -endorfina produz pouca alterao da concentrao plasmtica do hormnio do crescimento. Com a administrao prolongada, o paciente desevolve tolerncia aos efeitos da morfina nos fatores de liberao hipotalmicos. Miose - A morfina e a maioria dos agonistas dos receptores e causam constrico pupilar por uma ao excitatria na inervao parassimptica das pupilas. Depois da administrao de doses txicas dos agonistas , a miose acentuada, e as pupilas puntiformes so patognomnicas. Contudo, os pacientes desenvolvem midrase acentuada quando desenvolvem asfixia. H alguma tolerncia ao efeito mitico, mas os pacientes viciados com nveis circulantes altos dos opiides apresentam pupilas contradas. As doses teraputicas da morfina aumentam a acomodao e reduzem a presso intraocular nos indivduos normais bem como nos pacientes com glaucoma. Convulses - doses altas da morfina e dos opiides semelhantes causam convulses. Vrios mecanismos parecem ser responsveis por este efeito, e os diferentes tipos de opiides provocam convulses com caractersticas diversas. Os frmacos semelhantes morfina excitam alguns grupos de neurnios, especialmente as clulas piramidais do hipocampo. Estes efeitos excitatrios provavelmente so decorrentes da inibio da liberao de GABA pelos interneurnios. Os agonistas seletivos causam efeitos semelhantes.
4. Efeitos dos opiceos no aparelho cardiovascular, respiratrio e no msculo liso, e a importncia teraputica destes efeitos.
Sistema Cardiovascular - Nos pacientes em decbito, as doses teraputicas dos opiides semelhantes morfina no produzem efeitos expressivos na presso arterial ou na frequncia e no ritmo cardacos. Tais doses provocam vasodilatao perifrica, diminuem a resistncia perifrica e inibem os reflexos barorreceptores. Por essa razo, quando os pacientes deitados assumem a posio ereta, pode haver hipotenso ortosttica e queda. A dilatao das arterolas e vnulas perifricas causada pela morfina envolve vrios mecanismos. A morfina e outros opiides provocam a liberao de histamina que, em alguns casos, desempenha um papel importante na gerao da hipotenso. Entretanto, a vasodilatao geralmente bloqueada apenas parcialmente pelos antagonistas H 1 , mas pode ser revertida eficazmente pela naloxona. A morfina tambm atenua a vasoconstrico reflexa causada pela elevao da PCO 2 . A morfina pode produzir efeito teraputico bem definido no tratamento da angina pectoris e infarto agudo do miocrdio por meio da reduo da pr-carga, inotropismo e cronotropismo negativos, alterando favoravelmente os determinantes do consumo miocrdio de O 2 e ajudando a aliviar a isquemia. A morfina pode produzir o fenmeno do pr-condicionamento isqumico, no qual um episdio breve de isquemia protege paradoxalmente o contrao contra isquemia adicional. Esse efeito parece ser mediado pela modulao (por meio de receptores ) de um canal de K + sensvel ao ATP mitocondrial existente nos micitos cardacos. Sistema Respiratrio - Os opiides semelhantes morfina deprimem a respirao, ao menos em parte por um efeito direto nos centros respiratrios do tronco cerebral. Essa depresso respiratria detectvel mesmo com doses muito pequenas para alterar a conscincia e aumenta progressivamente medida que a dose ampliada. As doses teraputicas da morfina utilizadas nos seres humanos deprimem todos os componentes da atividade respiratria (frequncia, volume por minuto e volume corrente) bem como provocam respiraes irregulares e peridicas. A reduo do volume respiratrio atribuda principalmente frequncia respiratria mais lenta; com os nveis txicos, a frequncia respiratria pode diminuir 3 a 4 incurses por minuto. Embora os efeitos respiratrios sejam facilmente percebidos, a depresso respiratria clinicamente significativa rara com as doses convencionais de morfina, contanto que no haja disfuno pulmonar associada. A morfina e os opiides semelhantes tambm deprimem o reflexo da tosse, ao menos em parte por sua ligao direta no centro respiratrio do bulbo. No h uma correlao direta entre depresso respiratria e supresso da tosse, e os agentes antitussgenos disponveis no deprimem a respirao. A supresso da tosse por esses frmacos parece envolver os receptores bulbares, menos sensveis naloxona que os receptores ativados na analgesia. Efeitos Nauseantes e Emticos - so causados pela estimulao direta da zona de ativao dos quimiorreceptores da rea pstrema do bulbo. Ais sintomas so relativamente raros nos pacientes que recebem doses teraputicas de morfina na posio de decbito, mas ocorrem em pacientes ambulatoriais tratados com morfina subcutnea, o que sugere tambm a participao de um componente vestibular. Todos os agonistas utilizados clinicamente causam algum grau de nusa e vmitos. Trato Gastrointestinal - a morfina e outros agonistas dos receptores geralmente reduzem a secreo cida do estmago, embora tambm ocorra estimulao em alguns pacientes. A ativao dos receptores opiides nas clulas parietais aumenta a secreo, mas na maioria dos casos predominam os efeitos indiretos, como aumento da secreo de somastotatina pelo pncreas e reduo da secreo de acetilcolina. As doses baixas de morfina reduzem a motilidade gstrica e prolongam o temp ode esvaziamento gstrico; o que pode aumentar a suscetibilidade ao refluxo esofgico. O tnus da regio antral do estmago e da primeira parte do duodeno exacerbado, o que pode dificultar a intubao teraputica do duodeno. Nos intestino delgado, a morfina diminui as secrees biliares, pancreticas e intestinais, bem como retarda a digesto dos alimentos no intestino delgado. O tnus em repouso aumenta, e podem ser observados espasmos episdicos. No intestino grosso as ondas peristlticas propulsoras diminuem ou so suprimidas, e a hipertonia pode chegar ao nvel de espasmo. Nas vias biliares o esfncter de Oddi se contrai e a presso dentro do duto biliar aumenta, provocando desconforto epigstrico e clica biliar tpica.
5. Indicaes e limitaes do uso de opiceos e risco de seu emprego a curto e mdio prazo.
Um dos aspectos caractersticos dos frmacos opiides o desenvolvimento de tolerncia e dependncia fsica com a administrao repetida. A tolerncia ao efeito dos opiides ou outros frmacos semelhantes significa simplesmente que o agente teraputico perdeu sua eficcia com o transcorrer do tempo e que se torna necessrio aumentar a dose para conseguir a mesma resposta fisiolgica. O termo dependncia refere-se a um conjunto complexo e mal-definido de alteraes da homeostasia de um organismo, que provoca um distrbio do seu equilbrio homeosttico quando o frmaco interrompido. Em geral, esse distrbio se evidencia quando a administrao de um opiide interrompida repentinamente, resultando na sndrome de abstinnica. O vcio consiste em um padro comportamental que se caracteriza pelo uso compulsivo de uma droga e pela dedicao irreversvel s atividades necessrias sua obteno bem como ao seu uso. Tolerncia e dependncia so respostas fisiolgicas encontradas em todos os pacientes e no significam necessariamente vcio. O emprego a curto prazo dos opiides gera um fenmeno conhecido como tolerncia aguda, ao passo que o emprego a mdio e longo prazo resulta em tolerncia clssica ou crnica. A breve dessensibilizao dos receptores, que pode explicar o desenvolvimento da tolerncia, provavelmente envolve a fosforilao dos receptores e pela PKC. Algumas outras quinases foram implicadas na dessensibilizao, como a PKA e a quinase dos receptores -adrenrgicos. A tolerncia persistente pode estar associada aos aumentos da atividade da adenililciclase, uma contrarregulaao para os nveis baixos de AMP cclico observados depois da administrao aguda dos opiides. O tratamento prolongado com opiides que atuam nos receptores causa a superativao da adenililciclase. Esse efeito evitado pelo pr-tratamento com toxina pertussis. Dados recentes sugerem que a tolerncia aos opiides pode estar relacionada no dessensibilizao dos receptores, mas sim falta de dessensibilizao.
6. Discutir o controle das intoxicaes causadas por estes medicamentos.
A toxicidade aguda dos opiides pode ser causada por overdoses durante tratamento clnico, por overdoses acidentais utilizadas por viciados, ou como tentativas de suicdio. Em alguns casos, efeitos txicos tardios podem ocorrer depois da injeo de um opiide em reas resfriadas da pele, ou nos pacientes com presso arterial baixa e choque. O frmaco no totalmente absorvido, por isso uma dose adicional pode ser administrada. Quando a circulao normal restaurada, uma quantidade excessiva pode ser absorvida repentinamente. difcil definir a quantidade txica ou letal exata de qualquer opiide usado nos seres humanos. Nos indivduos sem tolerncia, a toxicidade grave pode ocorrer depois da ingesto oral de 40 a 60mg de metadona. Um adulto normal sem dor provavelmente no morre depois da administrao oral de doses menores que 120mg de morfina ou no tem efeitos txicos graves depois da administrao de doses menores que 30mg por via parenteral. A trade de coma, pupilas puntiformes e depresso respiratria muito sugestiva de intoxicao por opiides. Os pacientes geralmente apresentam esturpor, ou se a overdose for macia, podem entrar em coma. A frequncia respiratria fica muito lenta e os msculos flcidos. Quando ocorre morte, quase sempre atribuda insuficincia respiratria. Mesmo que a respirao seja recuperada, a morte ainda pode ocorrer em consequncia das complicaes que se desenvolvem durante o coma, como pneumonia ou choque. A intoxicao por opiides frequentemente causa edema pulmonar no-cardiognico..