Inflamacin y enfermedad

cardiovascular
Bioq. Fernanda Bustos
Departamento de Bioqumica Clnica
rea Gastroenterologa y Enzimologa Clnica
Facultad de Farmacia y Bioqumica UBA-
Sndrome Coronario Agudo
Variedad de sntomas causados por isquemia
miocrdica aguda.
Es un sndrome complejo, de etiologa
heterognea.
La causa ms comn de SCA
es la enfermedad
coronaria aterosclertica
Factores de riesgo clsicos
Diabetes Mellitus
Tabaquismo
Dislipemia
Hipertensin
Nuevos factores de riesgo
- Hiperhomocisteinemia
- Alteracin del balance entre oxidantes y
antioxidantes
- Aumento de la concentracin de Lp (a)
- Inflamacin
Inflamacin
Es una respuesta del husped a una variedad de
lesiones tisulares, caracterizado por el
movimiento de clulas desde la sangre hacia los
tejidos donde se produjo el estmulo nocivo, bajo
la influencia de factores quimiotcticos
producidos localmente.
Inflamacin crnica
Macrfagos
Clulas
Plasmticas
Linfocitos
La estra grasa es una lesin
inflamatoria formada por macrfagos y
linfocitos T
Composicin de la pared arterial
Composicin de la pared arterial
Core lipdico
Capa fibrosa
Inflamacin
Disrupcin de la placa
Trombosis coronaria
SCA
Marcadores bioqumicos de
necrosis miocrdica
Troponinas
CK
CK-MB
Mioglobina
La inflamacin participa en todas
las etapas de la ateroesclerosis
Primera etapa: Inicio
Libby, P. et al. Circulation 2002;105:1135-
1143
La inflamacin participa de todas las etapas
de la aterosclerosis
La adhesin de leucocitos circulantes al
endotelio es la etapa ms temprana de la
aterognesis.
Se inicia la expresin de molculas de adhesin:
VCAM-1
ICAM-1
Algunas situaciones, consideradas factores de
riesgo para enfermedad cardiovascular, inician
la expresin de molculas de adhesin.
- HTA
- Dieta
- Hiperglucemia
- Obesidad
Segunda etapa: Maduracin o
desarrollo
Libby, P. et al. Circulation 2002;105:1135-
1143
La inflamacin participa de todas las etapas
de la aterosclerosis
Migracin de clulas inflamatorias al espacio
subendotelial.
Los monocitos penetran el endotelio y entran a
la ntima por diapedesis.
MCP -1 : Protena quimioatractante de
monocitos
Las lipoprotenas de baja densidad (LDL)
oxidadas se unen a receptores de macrfagos y
se internalizan
Clulas espumosas
Tercera etapa: Fisura o rotura de la
placa
Libby, P. et al. Circulation 2002;105:1135-
1143
La inflamacin participa de todas las etapas
de la aterosclerosis
Degradacin proteoltica del colgeno.
Se inhibe la produccin de colgeno por la clula
muscular lisa.
Expresin de enzimas que degradan colgeno.
Metaloproteasas
Familia de enzimas proteolticas que clivan
la matriz extracelular.
Tienen actividad de colagenasa y gelatinasa.
Son protenas integrales de membrana que
actan sobre la superficie celular.
Participa del remodelamiento vascular y de
la inestabilidad de la placa.
MMP2 - MMP9
Se altera el balance entre la sntesis y la
degradacin de componentes de la matriz.
Si se fisura el componente fibroso de la placa se
desencadenan eventos trombticos .
N EnglJ Med 2005;352:1685-95
El Macrfago como mediador en el proceso inflamatorio
Linfocitos y monocitos:
Contribuyen a la fisiopatologa de la ECV
por generacin de citoquinas inflamatorias.
Neutrfilos:
Modulan y sealizan vas inflamatorias por
endocitosis de material extrao y secrecin de
enzimas intracelulares.
Mieloperoxidasa
Mieloperoxidasa (E.C 1.11.1.7)
Mieloperoxidasa
Cl
-
+ H
2
O
2
+ H
+
HClO+ H
2
O
MPO
Oxidante potente
La MPO participa en el desarrollo de la
enfermedad aterosclertica y de sus
complicaciones trombticas
Evidencias experimentales:
- Localizacin de la enzima y sus productos de
oxidacin en las lesiones.
- La LDL aislada de ateroma contiene mayor cantidad
de clorotirosina comparada con la ntima arterial
normal.
- Otros productos alternativos de oxidacin como
nitrotirosina y ditirosina tambin estn aumentados
en el ateroma.
MPO: Proceso aterognico
Evidencias experimentales:
- Individuos con deficiencia de MPO presentan menor
riesgo de enfermedad cardiovascular.
- La variacin en la expresin de MPO por
polimorfismos genticos, se asocian con menor o
mayor riesgo de enfermedad cardiovascular.
- Aumentos en los niveles sistmicos de MPO predicen
enfermedad arterio-coronaria.
MPO: Proceso aterognico
Mieloperoxidasa:
mecanismos potenciales
Apoptosis de la EC
Activacin plaquetaria
Activacin de
metaloproteasas
Aumento de la
reactividad vascular
Disfuncin endotelial:
consumo de NO
Modificacin
proaterognica de LDL
Disfuncin HDL
Liberacin de ROS
La MPO convierte a la LDL en una
forma aterognica
Modificacin de Lipoprotenas y formacin de
foam cells
NEnglJ Med 2005;352:1685-95
MPO y enfermedad
cardiovascular
Tsimikas,S; Am.J.Cardiol. 2006;98(S):9P-17P
Generacin de HDL disfuncional
MPO y enfermedad
cardiovascular
Tsimikas,S; Am.J.Cardiol. 2006;98(S):9P-17P
Promocin de la disfuncin
endotelial a travs de la
reduccin en la biodisponibilidad
del NO
Mieloperoxidasa
Cl
-
+ H
2
O
2
+ H
+
HClO+ H
2
O
MPO
Oxidante potente
Los oxidantes generados por MPO pueden
inhibir la actividad de la NOS
La MPO y HOCl reducen la disponibilidad de
NADPH, cofactor de la NOS
Desarrollo de la placa vulnerable
Mieloperoxidasa
Inactiva a los inhibidores de proteasas.
Activa proelastasas y metaloproteasas latentes
Ceruloplasmina: Estructura
Multicobre oxidasa
- Una Cadena polipeptdica: 1046 Aa
-PM: 132 Kda
Mltiples sitios de unin al cobre:
-Tipo 1 (N
2
-S
2
) Color azul
- Tipo 2 (N
4
)
- Tipo 3 (N o O)
Ceruloplasmina
Medida de la concentracin proteica
Concentracin de Apo-Cp
+
Concentracin de Holo -Cp.
Medida de la actividad enzimtica
Actividad de Holo -Cp
Ceruloplasmina: Determinacin analtica
Determinacin de la actividad enzimtica
de Cp
Medida de la actividad enzimtica de Cp con
sustrato Fe
2+

(
Fe(NH4)
2
(SO
4
)
2
.6H
2
O)
Fe
2+
Fe
3+
+ reactivo cromognico: 3-(2-piridil)-5,6-bis
(2-5-furilsulfonato)-1,2,4-triazina
Compuesto que absorbe
a 590-610 nm
Cp
r p
Cp vs. Col T 0.331 0.0397
Cp vs. C-LDL 0.410 0.0096
Cp vs. Apo B 0.503 0.0021
Cp vs. C. no HDL 0,420 0,0079
Cp vs. LDL ox. 0,550 0,0026
Ceruloplasmina: Pacientes Acromeglicos
Resultados
Correlacin Act.Cp con parmetros lipdicos (p<0,05)
Ceruloplasmina: Pacientes Acromeglicos
Resultados
Acromeglicos Vs Controles (Media DS)
Mean and Standard Deviation
Column
A B
1.000
900
800
700
600
500
400
300
200
100
0
Mean and Standard Deviation
Column
A B
130
120
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Actividad Ceruloplasmina (UI/L) LDL oxidada (U/L)
Acrom. Cont. Acrom. Cont.
Marcadores sistmicos de inflamacin en
aterosclerosis
Protena C reactiva
- Predictor de riesgo cardiovascular
- Independiente del resto de los factores de riesgo
- Estratificacin del riesgo
Protena C reactiva
Deseable si la concentracin es < 1 mg/l
Riesgo moderado si est entre 1 y 3 mg/l
Alto riesgo si es > 3 mg/l
Protena C reactiva
Conclusiones
El conocimiento de que la aterosclerosis es una
enfermedad inflamatoria ofrece nuevas
oportunidades para la prevencin y
tratamiento de esta patologa.
Conclusiones
Es necesario establecer si los marcadores
inflamatorios pueden predecir futuros eventos
cardiovasculares y si los efectos benficos de
estatinas y de IECA ocurren por modulacin de
la inflamacin.
Conclusiones
En la actualidad, los datos bibliogrficos no
establecen un nico biomarcador til para el
diagnstico y/o pronstico de la enfermedad
coronaria.