Farmacodinmica: Teorias da Farmacodinmica: Teorias da

Interao Frmaco Interao Frmaco- -Receptor Receptor

DISCIPLINA BMF310: Farmacocintica e Farmacodinmica
Fundamental (NT) / 2013-2
Carlos Alberto Manssour Fraga
Professor Titular
Programa de Graduao em Farmacologia
Instituto de Cincias Biomdicas
Universidade Federal do Rio de Janeiro
Etapas desde a Administrao Oral do Etapas desde a Administrao Oral do
Frmaco ao Efeito Teraputico Frmaco ao Efeito Teraputico
Medicamento
Desintegrao
Desagregao
Dissoluo
Administrao
Frmaco em Soluo
FASE FARMACUTICA
Absoro
Distribuio
Metabolismo
Excreo
Interao Frmaco-Receptor
EFEITO TERAPUTICO
Frmaco em Soluo
Frmaco na Biofase
FASE FARMACOCINTICA
FASE FARMACODINMICA
Evoluo Histria da Evoluo Histria da
Teoria dos Receptores Teoria dos Receptores
Estudo In vitro com strips de msculo da perna
de sapos estimulados por:
Eletricidade
Nervo
Nicotina
Efeito do curare em animais
John N. Langley ( John N. Langley (1900) 1900)
Experimentos com Msculo Esqueltico Isolado
flow in
flow out
nicotine
rise in tension
RECEPTIVE SUBSTANCE
d,l-tubocurarina
Paul Ehrlich Paul Ehrlich e e o o princpio princpio da da Toxicidade Toxicidade
Seletiva Seletiva (1913 (1913) )
Receptive substance
Usada como alvo por substncias seletivas

P. Ehrlich, 1909

The discoveries of those uncivilized peoples represented the sum of limitless testing of
thousands of natural materials. By contrast with their selection of medicines by pure
chance, we have to find first certain compounds, for example some arsenic derivatives,
which show at least a low degree of therapeutic effect. Once this is done through more or
less laborious tests, the purely empirical screening is replaced by preparing chemical
variations, homologs and other derivatives whose efficacy has to be tested. But even at variations, homologs and other derivatives whose efficacy has to be tested. But even at
best chemical drugs are not magic bullets, and will not always hit only the center of the
target, that is the disease-causing organisms. Moreover, nothing is as simple as to
ascertain the lethal or the maximal well-tolerated dose, and the curative dose in a given
animal species. In humans the determination of dosages is infinitely more difficult as one
has to start with low doses and increase them gradually until they become therapeutically
active. This is further aggravated by the occurrence of congenital or acquired
idiosyncrasies from most medicines and it cannot justly be demanded that a decision
be made within a few months as to the merits or demerits of such new agents.
Prmio Nobel
Fisiologia/Medicina
(1908)
Estrutura Geral dos cidos Nuclicos Estrutura Geral dos cidos Nuclicos
Algumas Classes de Receptores Celulares Algumas Classes de Receptores Celulares
de Superfcie de Superfcie
Representao tridimensional do complexo da acetilcolinesterase
(AChE) com o inibidor tacrina, com destaque para os resduos de
aminocidos que compem o stio receptor
Descrio Quantitativa da Interao Descrio Quantitativa da Interao
Frmaco Frmaco- -Receptor: Teoria da Ocupao Receptor: Teoria da Ocupao
Nmero de receptores ocupados determina a resposta
Clark, 1926: Tratamento matemtico quantitativo do efeito do frmaco
Interaco entre
Frmacos e
Receptores
segue a Lei de
Ao de Ao de
Massas
Modificaes da Teoria Modificaes da Teoria
Tratamento de Ariens (1954):
Afinidade
Atividade Intrnseca ()
Tabela 1: Afinidade e Atividade Intrnseca de Ligantes de Receptores Benzodiazepnicos.

N
N
O
NH
2
(5), Diazepam
N
N
H
3
C
Cl
O
N
O
H
N
N
O
OEt
N
(6)
(8)
N
Cl
Cl
(7)
N
N
OEt



SUBSTNCIA
Afinidade do Ligante
Ensaio de Binding, IC
50
(nM)
Atividade Instrnseca
do Ligante
6 45 AGONISTA
7 7,2 ANTAGONISTA
8 0,1 AGONISTA
IC
50
= concentrao da substncia necessria para produzir interao com 50% dos receptores.
Teoria do Encaixe Induzido Teoria do Encaixe Induzido
Koshland, 1958
N
N
N
OH
H
O
O H
O H
Ligante
Receptor
Seleo da
conformao do
ligante
(reconhecimento)
O
N
N
OH
O H
O H
X
Ligante
Receptor
Modificao do
ambiente molecular
(stio receptor)
Rockwell et al., 1996
Farmacologia Clssica: Modelos Farmacologia Clssica: Modelos
Comportamentais Comportamentais
Efeito sobre Atividade
Locomotora
em Camundongos:
Ao Sedativa
Farmacologia Clssica: Modelos Farmacologia Clssica: Modelos In Vivo In Vivo
Avaliao do Efeito na Presso Arterial
Farmacologia Clssica: Modelos Farmacologia Clssica: Modelos In In
Vitro Vitro / / Ex Ex--Vivo Vivo
Modelo do Orgo Isolado:
Strips de Aorta/Traquia/Ileo
80
100
120
140
K
C
l

v
a
s
o
c
o
n
s
t
r
i
c
t
i
o
n

(
%
)
%

K
C
l


V
a
s
o
c
o
n
s
t
r
i

o
10
-9
10
-8
10
-7
10
-6
10
-5
10
-4
0
20
40
60
K
C
l

v
a
s
o
c
o
n
s
t
r
i
c
t
i
o
n

(
%
)
Fenilefrina (M)
- -Controle CE
50
NE = 3 x 10
-8
M
- -L 629 CE
50
NE = 1,4 x 10
-6
M
- -L 632 CE
50
NE = 7 x 10
-5
M
Fenilefrina (M)
%

K
C
l


V
a
s
o
c
o
n
s
t
r
i

o
Farmacologia Clssica: Modelos Farmacologia Clssica: Modelos In In
Vitro Vitro / / Binding Binding
Farmacologia Moderna: Modelos Farmacologia Moderna: Modelos In In
Vitro Vitro / Clula: / Clula: Patch Patch--Clamp Clamp
ELETROFISIOLOGIA
Propriedades Gerais do Propriedades Gerais do Biorreceptores Biorreceptores
Sensibilidade: Afinidade
Saturabilidade: Ensaios de Competio
Especificidade: Estereosseletividade
Especificidade da
resposta celular
Curva Dose Curva Dose- -Resposta Resposta
Gradual
Quantal: Efeito Tudo ou Nada
Agonistas Agonistas: Potncia : Potncia vs vs Eficcia Eficcia
Antagonistas Antagonistas
Antagonismo Competitivo: Grfico de Antagonismo Competitivo: Grfico de Schild Schild
e pA2 (K e pA2 (K
BB
)
Efeito Efeito Alostrico Alostrico
Tipos de Receptores Tipos de Receptores
Transduo de Respostas via Protenas G Transduo de Respostas via Protenas G
Avaliao Avaliao da da segurana segurana de um de um frmaco frmaco
-Medida da Toxicidade: DL
50
- ndice Teraputico: DL
50
/ ED
50
Desvantagens:
Avalia exclusivamente a letalidade e em animais;
No avalia reao idiosincrticas No avalia reao idiosincrticas
-Margem de Segurana: DL
1
/ ED
99
- Faixa Teraputica (mais adequada para a
segurana clnica): DT
min
/ DE
min
IT ou FT < 2 : Requer Monitorizao
Exemplos de Frmacos com Baixo ndice Exemplos de Frmacos com Baixo ndice
Teraputico Teraputico
Terminologia relacionada a modulao de Terminologia relacionada a modulao de
biorreceptores biorreceptores
Aditividade: E
AB
= E
A
+ E
B
Antagonismo: E
AB
< E
A
+ E
B
(=0)
Potencializao: E
AB
< E
A
+ E
B
(=0)
Sinergismo: E
AB
> E
A
+ E
B
cncer de mama
Desensilibilizao Desensilibilizao
Influncia sobre o mecanismo de ao do frmaco:
Causas: Modificao do Receptor / Perda do Receptor (-arrestina)
Frequetemente: Agonistas (Downregulation) / Antagonistas (Upregulation)
Kelly et al., Br. J. Pharmacol. 153, S379 (2008)