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2013 Revista Nefrologa. rgano Oficial de la Sociedad Espaola de Nefrologa
HGADO E INSUFICIENCIA RENAL
Avances en la fisiopatologa y tratamiento
del sndrome hepatorrenal
Mnica Guevara
1
, Vicente Arroyo
2
1
Unidad de Hepatologa. Hospital Clnic de Barcelona. IDIBAPS. Ciberhed. Barcelona
2
Unidad de Hepatologa. Hospital Clnic de Barcelona. Universitat de Barcelona
Nefrologia Sup Ext 2013;4(3):4-10
doi:10.3265/NefrologaSuplementoExtraordinario.pre2013.Apr.12073
Correspondencia: Mnica Guevara
Unidad de Hepatologa.
Hospital Clnic de Barcelona. IDIBAPS. Ciberhed, Barcelona.
mguevara@clinic.ub.es
INTRODUCCIN
La insuficiencia renal es una complicacin frecuente de los pa-
cientes con cirrosis. Las causas ms comunes de insuficiencia
renal en la cirrosis son: hipovolemia (secundaria a diurticos o
hemorragia gastrointestinal), infecciones, enfermedades del
parnquima renal (glomerulonefritis secundaria a la infeccin
crnica con el virus de la hepatitis B o C), nefrotoxicidad y sn-
drome hepatorrenal (SHR). El desarrollo de insuficiencia renal
se asocia a un mal pronstico; por tanto, es importante iden-
tificar estrategias teraputicas que pueden ayudar en la pre-
vencin y el tratamiento de esta complicacin. El SHR es la in-
suficiencia renal ms caracterstica y con peor pronstico que
presentan los pacientes con cirrosis. Existen dos tipos clnicos
de SHR (tipo 1 y tipo 2), con diferente pronstico y tratamien-
to. Los pacientes con SHR tipo 1 tienen un tiempo medio de
supervivencia de unas pocas semanas, mientras que la super-
vivencia de los pacientes con SHR tipo 2 es de 6-9 meses. El
mal pronstico del SHR ha llevado a introducir la creatinina
srica dentro de la puntuacin que se utiliza actualmente en
la asignacin de rganos para el trasplante heptico con el fin
de reducir la mortalidad en la lista de espera de trasplante. Di-
cha puntuacin, el MELD (Model for End-Stage Liver Disease),
que incluye la bilirrubina srica, el INR (International Normali-
zed Ratio) y la creatinina srica, se relaciona estrechamente
con la supervivencia a corto plazo en pacientes con cirrosis.
En este captulo se discutirn concretamente los mecanismos,
el diagnstico y el tratamiento del SHR, y tambin se realizar
una breve revisin de los mecanismos de otros tipos de insu-
ficiencia renal en la cirrosis.
TIPOS CLNICOS Y DEFINICIN DEL SNDROME
HEPATORRENAL
El SHR es una insuficiencia renal de caractersticas funcionales
que se desarrolla en los pacientes con cirrosis avanzada como
consecuencia de una disminucin importante en la perfusin
renal
1
. El desarrollo del SHR se produce en el contexto de un
deterioro grave de la funcin circulatoria que se caracteriza
por hipotensin arterial y activacin homeosttica del siste-
ma renina-angiotensina-aldosterona, el sistema nervioso sim-
ptico y la hormona antidiurtica. En la circulacin esplcnica
hay una marcada vasodilatacin con reduccin de la resisten-
cia vascular arterial
2
, en contraste con lo que ocurre en la cir-
culacin extraesplcnica, incluyendo los riones, donde se ob-
serva vasoconstriccin. Adems de la disfuncin circulatoria,
varios estudios han demostrado que la insuficiencia circulato-
ria del SHR se asocia tambin a un notable deterioro de la fun-
cin cardaca
3,4
.
El SHR tipo 2 se caracteriza por una insuficiencia renal estable y
moderada (creatinina srica media 2 mg/dl-178 mol/l). La prin-
cipal caracterstica clnica de estos pacientes es la ascitis refrac-
taria debida a una baja o nula respuesta a los diurticos. El tiem-
po medio de supervivencia despus del inicio del SHR tipo 2 es,
aproximadamente, de 6 a 8 meses. El SHR tipo 1 se caracteri-
za por una insuficiencia renal aguda y rpidamente progresiva
(pico promedio de la creatinina srica 4 mg/dl-356 uM/l). La
tasa de progresin de la insuficiencia renal utilizada para defi-
nir el SHR tipo 1 se ha establecido arbitrariamente como un
aumento del 100 % de la creatinina srica, que llega a un ni-
vel superior a 2,5 mg/dl (221 uM/l) en menos de dos sema-
nas
5,6
). Sin tratamiento la probabilidad de supervivencia de los
pacientes con SHR tipo 1 es de dos o tres semanas. El desarro-
llo del SHR tipo 1 se produce con frecuencia asociado a un fac-
tor precipitante, principalmente infecciones, de las que la ms
frecuente es la peritonitis bacteriana espontnea. No obstan-
te, otras infecciones tales como neumona, celulitis o infeccin
del tracto urinario inferior tambin pueden desencadenar el
desarrollo de SHR
7
. Otros factores precipitantes menos frecuen-
tes son la hepatitis alcohlica aguda, la hepatitis txica o is-
qumica (es decir, despus de la insercin de un shunt porto-
sistmico transyugular intraheptico [TIPS]), la hemorragia
gastrointestinal y los procedimientos quirrgicos. Por otro lado,
los pacientes con SHR tipo 2, hiponatremia, aumento de la ac-
tividad de la renina plasmtica y disminucin del gasto carda-
co estn predispuestos a desarrollar SHR tipo 1. No obstante,
hay casos de SHR tipo 1 en los que no existe o no se puede
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identificar un evento precipitante claro. En este sentido, se ha
sugerido que los episodios de bacteriemia transitoria espont-
nea debida a la translocacin de bacterias viables desde el lu-
men intestinal a la circulacin sistmica, as como la transloca-
cin de productos bacterianos (endotoxinas o ADN
bacteriano), podran actuar como un factor precipitante
8
. Ac-
tualmente, se cree que el SHR tipo 1 es parte de un sndrome
complejo llamado insuficiencia heptica aguda sobre crnica
(acute on chronic liver failure [ACLF]), en la que, adems de la
insuficiencia renal aguda, los pacientes presentan una altera-
cin importante de la funcin heptica, cerebral, cardiovascu-
lar y suprarrenal.
DIAGNSTICO
Los criterios ms aceptados para el diagnstico de SHR son los
propuestos por el Club Internacional de Ascitis, que se basa en
la exclusin de otros tipos de insuficiencia renal, tales como
enfermedad parenquimatosa renal (hematuria, proteinuria, al-
teracin en la ecografa renal), necrosis tubular aguda (NTA)
(shock o tratamiento con frmacos nefrotxicos) o hipovole-
mia (falta de mejora de la funcin renal despus de la expan-
sin del volumen plasmtico con albmina)
5,6
(tabla 1). Sin em-
bargo, esto es una simplificacin excesiva del problema. La
insuficiencia renal en el contexto de hematuria o proteinuria,
en el tratamiento con frmacos potencialmente nefrotxicos o en
el shock puede ser orgnica o funcional. El diagnstico diferen-
cial entre el SHR y otros tipos de insuficiencia renal es mucho
ms complejo y tiene en cuenta no solo las caractersticas, sino
tambin otros factores, en particular el curso de la funcin re-
nal tras el tratamiento del factor precipitante (por ejemplo, in-
feccin bacteriana).
El diagnstico diferencial ms difcil y trascendental de la insu-
ficiencia renal en la cirrosis es entre el SHR tipo 1 y la NTA, ya
que requiere un tratamiento rpido con diferentes esquemas
teraputicos (terlipresina ms albmina en el SHR y la terapia
de reemplazo renal en la NTA). Los parmetros utilizados tra-
dicionalmente para diferenciar ambas condiciones (excrecin
urinaria de sodio y el cociente entre la osmolaridad urinaria y
plasmtica) no tienen ningn valor en los pacientes con cirro-
sis y ascitis. Por otro lado, los hallazgos observados en el sedi-
mento urinario, tales como los cilindros granulares, se pueden
encontrar tanto en el SHR como en la NTA. Por ltimo, el valor
diagnstico de las clulas epiteliales tubulares no se ha evalua-
do en el diagnstico diferencial de estas dos condiciones. Fi-
nalmente, hay pocas investigaciones que evalen los marcado-
res de dao tubular en la cirrosis. La 2-microglobulina urinaria
ha demostrado ser muy til en el diagnstico de la nefrotoxici-
dad por aminoglucsidos en pacientes con cirrosis. La 2-mi-
croglobulina se filtra por el glomrulo y se reabsorbe casi com-
pletamente en el tbulo proximal. En la NTA debida a
aminoglucsidos hay necrosis tubular en el tbulo proximal y
un marcado aumento en la concentracin de 2-microglobuli-
na en la orina. Otros marcadores, tales como gamma-glutamil
transpeptidasa, transaminasas, neutrfilos gelatinasa asociada
alipocalina (NGAL), protena transportadora de cidos grasos de
tipo heptico, interleucina-18 y la molcula de injuria renal 1,
pertenecen a estos tipos de marcadores que funcionan como
la 2-microglobulina o son molculas intracelulares que se li-
beran de las clulas epiteliales tubulares en la necrosis tubu-
lar
9
. Estudios recientes sugieren que la NGAL puede ser til en
diferenciar el SHR de la NTA. En este sentido los pacientes con
NTA tienen valores significativamente mayores que aquellos
con SHR.
MECANISMO DEL SNDROME HEPATORRENAL
El SHR tipo 1 y tipo 2 no son una expresin diferente de un
trastorno comn. Como se indic anteriormente, el SHR tipo
1 es una insuficiencia renal rpidamente progresiva, a menudo
asociada a la insuficiencia de otros rganos. Por el contrario,
el SHR tipo 2 es un fracaso renal estable y moderado, cuyo
principal problema clnico es la ascitis refractaria. El SHR tipo 2
probablemente representa la mxima expresin de la disfun-
cin circulatoria sistmica que se produce espontneamente
en la cirrosis. Estos pacientes desarrollan retencin de sodio y
ascitis; ms tarde, durante el curso de la enfermedad presen-
tan una mayor retencin de agua libre e hiponatremia dilucio-
nal. Finalmente, durante la ltima fase de la enfermedad, los
pacientes desarrollan una reduccin de la tasa de filtracin glo-
merular y el SHR tipo 2. Por el contrario, el SHR tipo 1 es una
complicacin que se presenta generalmente en menos de dos
semanas en relacin con un factor precipitante (infeccin, san-
grado gastrointestinal, procedimientos quirrgicos, hepatitis
alcohlica, hepatitis txica, isqumica o viral). Aunque los pa-
cientes con hiponatremia dilucional o SHR tipo 2 estn predis-
puestos a desarrollar SHR tipo 1 despus de un factor precipi-
tante, este tambin puede ocurrir en pacientes con ascitis con
sodio srico y creatinina srica normales e incluso en pacientes
con cirrosis compensada.
Sin embargo, hay cierto solapamiento entre ambos sndromes.
Por ejemplo, en pacientes con cirrosis y ascitis, el SHR tipo 2
se puede desarrollar de una forma relativamente aguda des-
pus de un evento desencadenante. Sin embargo, una vez de-
sarrollado sigue un curso estable. Por el contrario, en algunos
pacientes con SHR tipo 1 no se puede identificar ningn fac-
tor precipitante. Por lo tanto, ambos sndromes no dependen
de la existencia o no de un factor precipitante, sino ms bien
del curso progresivo o estable de la insuficiencia renal.
El SHR tipo 2 ocurre en el contexto de una alteracin impor-
tante en la funcin circulatoria que conduce a la vasoconstric-
cin renal grave e insuficiencia renal
10
. El mecanismo ms acep-
tado de SHR tipo 2 es la teora de vasodilatacin arterial
perifrica. De acuerdo con esta teora, la cirrosis y la hiperten-
sin portal inducen el desarrollo de la vasodilatacin arterial en
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Tabla 1. Criterios diagnsticos del sndrome hepatorrenal
1. Cirrosis con ascitis
2. Creatinina srica > 133 mol/l (1,5 mg/dl)
3. Ausencia de mejora en los niveles de creatinina srica (disminucin a niveles de 133 mol/l o menores) despus de al menos
dos das de suspendido el tratamiento diurtico y de la expansin de la volemia con albmina. La dosis recomendada de
albmina es 1 g/kg peso/da hasta una dosis mxima de 100 g/da
4. Ausencia de shock
5. Ausencia de ingesta reciente de frmacos nefrotxicos
6. Ausencia de enfermedad renal parenquimatosa evidenciada por proteinuria > 500 mg/da, microhematuria
(> 50 hemates/campo de gran aumento) o ultrasonografa renal anormal
Fuente: referencia bibliogrfica 6.
la circulacin esplcnica. La causa de esta vasodilatacin no se
conoce exactamente, pero estara en relacin con un aumento
de la produccin local de xido ntrico y otras sustancias vaso-
dilatadoras
11,12
. Estudios recientes sugieren que el mecanismo
de la disfuncin circulatoria en la cirrosis puede ser ms com-
plejo. Los estudios experimentales han demostrado que las ra-
tas con cirrosis y ascitis sufren un intenso proceso de remode-
lacin vascular con aumento de la angiognesis y de
adelgazamiento de la capa muscular de la pared vascular. Ade-
ms, en pacientes con cirrosis y ascitis se ha demostrado que
el SHR tipo 2 est precedido por un deterioro lento de la fun-
cin cardaca
4
. Los pacientes desarrollan una reduccin del gas-
to cardaco y un deterioro de la funcin cronotrpica cardaca
con falta de taquicardia a pesar de la hiperactividad marcada
del sistema nervioso simptico. Por lo tanto, la disfuncin cir-
culatoria en la cirrosis es el resultado de un proceso multifac-
torial que conduce a la reduccin de las resistencias vasculares
en el rea esplcnica y a un deterioro de la funcin cardaca.
El aumento de la actividad de los sistemas vasoconstrictores
endgenos (sistema renina-angiotensina, sistema nervioso sim-
ptico y la hormona antidiurtica) en la cirrosis descompensa-
da es una respuesta homeosttica para mantener la presin ar-
terial, como lo indican numerosos estudios que demuestran
que el bloqueo de la angiotensina II o el bloqueo de los recep-
tores de vasopresina V1 se asocia a hipotensin arterial grave
en la cirrosis descompensada
13,14
(Figura 1)
Los dos territorios vasculares que participan en la regulacin de
la presin arterial en condiciones normales son la circulacin re-
nal y la circulacin esplcnica. Sin embargo, en la cirrosis hay
resistencia al efecto vasoconstrictor de la angiotensina II, la va-
sopresina y las catecolaminas en la circulacin esplcnica debi-
do al aumento de la liberacin de sustancias vasodilatadoras
en este compartimiento vascular. Este hecho explica la predis-
posicin de los pacientes cirrticos para desarrollar insuficien-
cia renal cuando hay hipotensin arterial, ya que la vasocons-
triccin homeosttica se produce predominantemente en la
circulacin renal. La vasoconstriccin arterial en la cirrosis se
produce tambin en la circulacin extrarrenal. Los estudios que
utilizan eco-Doppler y tcnicas de resonancia magntica en pa-
cientes con cirrosis avanzada y disfuncin circulatoria han de-
mostrado la vasoconstriccin en el cerebro, los msculos y la
piel y en la circulacin heptica que afecta al suministro de san-
gre a estos rganos, y puede contribuir a la encefalopata he-
ptica y al deterioro de la funcin heptica
15,16
. Por tanto, no
es sorprendente que, en la cirrosis, la estimacin de parme-
tros circulatorios y de funcin renal se encuentren entre los fac-
tores predictivos de supervivencia ms potentes. En pacientes
con cirrosis, la creatinina srica, los niveles sricos de sodio, el
gasto cardaco, la presin arterial, la actividad de la renina plas-
mtica y la concentracin de norepinefrina plasmtica se rela-
cionan estrechamente con la supervivencia.
En contraste con el SHR tipo 2, que es la expresin extrema
de la disfuncin circulatoria lentamente progresiva en la ci-
rrosis, el tipo 1 es debido a un deterioro extremadamente r-
pido de la funcin circulatoria. Tambin hay una reduccin
en la resistencia vascular sistmica y en el gasto cardaco,
pero son mucho ms graves y agudos que los que ocurren en
los pacientes con SHR tipo 2. La actividad de la renina plas-
mtica, la concentracin plasmtica de norepinefrina y los ni-
veles de vasopresina son significativamente ms altos en el
tipo 1 en comparacin con el SHR tipo 2. La reduccin del
flujo sanguneo renal y del filtrado glomerular es mayor en el
tipo 1 que en el tipo 2, como tambin lo es el deterioro de la
perfusin sangunea en otros rganos. La combinacin de
la alteracin de la funcin heptica, el SHR tipo 1 y el fraca-
so en la funcin de otros rganos se conoce como ACLF. El
mecanismo fisiopatolgico ms aceptado de la ACLF asocia-
do a infecciones es el desarrollo de una respuesta inmune e
inflamatoria sistmica grave y un aumento de los niveles cir-
culantes de endotoxinas y otros productos bacterianos. De
hecho, es conocido que en pacientes con peritonitis bacte-
riana espntnea, el SHR tipo 1 solo se desarrolla en aquellos
que presentan niveles de granulocitos y concentracin de ci-
tocinas elevados en plasma y en lquido asctico.
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TRATAMIENTO DEL SNDROME HEPATORRENAL
TIPO 1
Los vasoconstrictores y la albmina
La administracin de agentes vasoconstrictores (terlipresina in-
travenosa [i.v.], noradrenalina i.v. o midodrina oral), junto con
la administracin de albmina i.v., es el tratamiento de elec-
cin en los pacientes con SHR tipo 1. Numerosos estudios han
demostrado que este tratamiento induce la reversin de SHR
(disminucin de la creatinina en suero por debajo de 1,5
mg/dl) en el 40-60 % de los pacientes y que esta caractersti-
ca est asociada a un aumento moderado en la superviven-
cia. Estos resultados se han confirmado recientemente en dos
ensayos clnicos prospectivos, controlados y aleatorizados
17,18
.
Uno de ellos compar el efecto de terlipresina y albmina con
albmina sola. El otro estudio compar el uso de terlipresina
y albmina con placebo). Ambos estudios fueron incapaces
de detectar diferencias en la supervivencia, pero confirmaron
un aumento de la supervivencia en los pacientes que mostra-
ron una reversin del SHR. Un metaanlisis publicado recien-
temente confirm que la terlipresina ms albmina puede
prolongar la supervivencia a corto plazo en pacientes con SHR
tipo 1
19
. La respuesta al tratamiento se caracteriza por una re-
duccin lenta y mantenida en la creatinina srica y un aumen-
to de la presin arterial, el volumen de orina y la concentra-
cin srica de sodio. La mediana de tiempo para la
reversibilidad del SHR es de siete das y depende del valor de
creatinina srica pretratamiento: el tiempo es ms corto en
pacientes con niveles de creatinina ms bajos antes del inicio
del tratamiento.
El tratamiento con terlipresina deber iniciarse con 0,5-1 mg/4
horas. Si la creatinina srica no disminuye en ms del 30 %
en tres das, la dosis debe doblarse. La dosis mxima recomen-
dada de terlipresina para el tratamiento del SHR es de 12
mg/da. La albmina se debe administrar en una dosis inicial
de 1 g/kg de peso corporal el primer da seguido de 20-40
g/da los das posteriores. Es aconsejable monitorizar la pre-
sin venosa central. En los pacientes que respondieron a la te-
rapia, el tratamiento debe mantenerse hasta la normalizacin
de la creatinina en suero (< 1,5 mg/dl). Estudios preliminares
sugieren que la eficacia de la terlipresina puede ser mayor si
se administra en infusin continua.
Figura 1. Patognesis de la disfuncin circulatoria y renal en la cirrosis.
SHR: sdrome hepatorrenal.
Volumen
arterial
efectivo
normal
Hipovolemia arterial efectiva
Gasto cardaco
Vasodilatacin arterial esplcnica
Resistencia vascular sistmica
Vasoconstriccin extraesplcnica
Grado de activacin de los
sistemas vasoactivos
Cirrosis
compensada Ascitis
Tiempo
Hiponatremia
SHR tipo 2
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La noradrenalina tambin ha demostrado ser eficaz y segura
para el tratamiento del SHR tipo 1. Hay dos ensayos controla-
dos con un pequeo nmero de pacientes que sugieren que
puede ser tan eficaz como la terlipresina
20,21
.
La midodrina, un vasoconstrictor oral con efecto -adrenrgi-
co, junto con octretido, un anlogo de la somatostatina, y
albmina, ha demostrado mejorar la funcin renal en pacien-
tes con SHR en estudios con un nmero limitado de pacientes
22
.
Sin embargo, no hay estudios que comparen los dos regmenes
teraputicos.
Derivacin percutnea portosistmica
intraheptica
Tres estudios pilotos han evaluado la eficacia de la TIPS
como tratamiento del SHR tipo 1
23-25
. El primer estudio se
realiz en siete pacientes, donde se observ una disminu-
cin marcada de la creatinina en seis de ellos y la rever-
sin del SHR en cuatro. Cinco pacientes desarrollaron epi-
sodios de encefalopata heptica despus de la colocacin
de la TIPS, pero respondieron satisfactoriamente al trata-
miento mdico. Cinco pacientes estaban vivos despus de
un mes de la TIPS, pero solo dos despus de tres. En el se-
gundo estudio se trataron 14 pacientes con SHR tipo 1 y
17 con ascitis refractaria (algunos de ellos con SHR tipo 2);
ninguno de ellos era candidato para trasplante heptico.
Los pacientes con bilirrubina > 15 mg/dl, puntuacin de
Child-Pugh > 12 o encefalopata heptica fueron exclui-
dos del estudio. Once de los 31 pacientes desarrollaron
encefalopata heptica de novo o empeoramiento de la
encefalopata heptica previa. La supervivencia a los 3, 6
y 12 meses fue del 64 %, 50 % y 20 %, respectivamente.
El tercer estudio se realiz en 14 pacientes con SHR tipo 1
tratados inicialmente con vasoconstrictores (midodrina y
octretido) ms albmina. La reversin del SHR se obtuvo
en 10 pacientes. La TIPS fue insertada posteriormente en
5 de estos 10 pacientes, en aquellos con bilirrubina < 5
mg/dl, INR < 2, puntuacin de Child-Pugh < 12. La nor-
malizacin del filtrado glomerular se obtuvo en todos los
casos y estos pacientes continuaban vivos a los seis meses
despus de la colocacin de la TIPS. La TIPS, por lo tanto,
es un tratamiento alternativo del SHR tipo 1 en pacientes
sin respuesta a la terlipresina y la albmina que presenten
una relativamente buena funcin heptica.
Terapia de reemplazo renal
Tanto la hemodilisis como la hemofiltracin venosa con-
tinua se han utilizado para el tratamiento de pacientes con
SHR tipo 1. Sin embargo, la informacin publicada es muy
escasa y en la mayora de los estudios los pacientes con
SHR tipo 1 no se han diferenciado de los pacientes
con NTA. Por otra parte, no existen estudios comparativos
entre la terapia de reemplazo renal y los frmacos vaso-
constrictores. Las indicaciones para un tratamiento inme-
diato con terapia de reemplazo renal, tales como la hiper-
potasemia grave, la acidosis metablica y la sobrecarga de
volumen, son poco frecuentes en los pacientes con SHR
tipo 1, especialmente en las primeras etapas. Existen re-
portes aislados y un estudio aleatorio pequeo que sugie-
re que el sistema de dilisis con albmina, como MARS