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SUBDIRECCIN GENERAL
DE INSPECCIN Y CONTROL DE
MEDICAMENTOS






Gua de Normas de Correcta Fabricacin de
Medicamentos de Uso Humano y Veterinario


Anexo 15: Cualificacin y validacin


Histrico del documento Fecha
Primer debate en el grupo creador del borrador
Discusin en el grupo de trabajo de Control de
medicamentos y de Inspeccin y envo para consulta.
16 de septiembre de 1999.
Comit Farmacutico. 28 de septiembre de 1999.
Envo para consulta. 30 de octubre de 1999.
Fecha lmite para comentarios. 28 de febrero del 2000.
Aprobacin final del grupo de trabajo de inspectores. Diciembre del 2000.
Comit Farmacutico (para informacin). Abril del 2001.
Fecha de entrada en vigor. Septiembre del 2001.
























La Gua de NCF se revisa de forma peridica. Las revisiones se publican en la siguiente
direccin que corresponde a la pgina web de la Comisin Europea:
http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-4/index_en.htm


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PRINCIPIO

1. El presente anexo describe los principios de cualificacin y validacin aplicables a
la fabricacin de medicamentos. Las Normas de Correcta Fabricacin exigen que los
fabricantes identifiquen las tareas de validacin que son necesarias para demostrar
el control de los aspectos crticos de sus operaciones especficas. Deber validarse
todo cambio significativo en las instalaciones, equipos y procesos que pueda influir
en la calidad del producto. Deber emplearse un enfoque de evaluacin del riesgo
para determinar el mbito de aplicacin y el alcance de la validacin.


PLANIFICACIN DE LA VALIDACIN

2. Todas las actividades de validacin debern estar planificadas. Los elementos
clave del programa de validacin se definirn y documentarn con claridad en un
plan maestro de validacin (en adelante, PMV) o documentos equivalentes.

3. El PMV ser un documento resumido, es decir, breve, conciso y claro.

4. El PMV deber contener, como mnimo, datos sobre los siguientes aspectos:
(a) Poltica de validacin.
(b) Estructura organizativa de las actividades de validacin.
(c) Resumen de instalaciones, sistemas, equipos y procesos a validar.
(d) Formato de la documentacin: formato a utilizar en protocolos e
informes.
(e) Planificacin y calendario.
(f) Control de cambios.
(g) Referencia a los documentos existentes.

5. Cuando se trate de proyectos grandes, podr ser necesario crear planes
maestros de validacin independientes.


DOCUMENTACIN

6. Se elaborar un protocolo por escrito en el que se especifique el mtodo de
cualificacin y validacin. Este protocolo deber ser revisado y aprobado. Deber
especificar las etapas crticas y los criterios de aceptacin.

7. Se preparar un informe con referencias cruzadas a los protocolos de
cualificacin y/o de validacin, que resumir los resultados obtenidos, comentar
las desviaciones observadas y reflejar las conclusiones pertinentes, incluyendo
recomendaciones sobre los cambios necesarios para corregir las deficiencias.
Todo cambio en el plan tal como se ha definido en el protocolo deber
documentarse con la justificacin correspondiente.

8. Una vez finalizada satisfactoriamente una cualificacin, se deber autorizar por
escrito que se puede proceder al paso siguiente de cualificacin y validacin.


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CUALIFICACIN
Cualificacin del diseo

9. El primer elemento de la validacin de nuevas instalaciones, sistemas o equipos
podra ser la cualificacin del diseo (en ingls, DQ).

10. Se deber demostrar y documentar que el diseo cumple las Normas de
Correcta Fabricacin.

Cualificacin de la instalacin

11. La cualificacin de la instalacin (en ingls, IQ) se deber realizar en caso de
instalaciones, sistemas y equipos nuevos o modificados.

12. La cualificacin de la instalacin incluir, entre otras cosas, lo siguiente:
(a) comprobacin de que la instalacin de equipos, conducciones, servicios
e instrumental es conforme con los planos y especificaciones
actualizadas de ingeniera;
(b) recopilacin y cotejo de las instrucciones de operacin y funcionamiento
del proveedor y de las exigencias de mantenimiento;
(c) requisitos de calibracin;
(d) verificacin de los materiales de construccin.

Cualificacin del funcionamiento

13. La cualificacin del funcionamiento (en ingls, OQ) deber realizarse tras la
cualificacin de la instalacin.

14. La cualificacin del funcionamiento incluir, entre otras cosas, lo siguiente:
a) Ensayos que se hayan desarrollado a partir del conocimiento sobre
procesos, sistemas y equipos;
b) Ensayos que incluyan una situacin o un conjunto de ellas que
abarquen los lmites mximos y mnimos de trabajo (condiciones
representativas del peor caso).

15. Una vez realizada correctamente la cualificacin del funcionamiento se
finalizarn los procedimientos de calibracin, fabricacin y limpieza, la formacin
del operario y las exigencias de mantenimiento preventivo; en base a ello, se
permitir formalmente la utilizacin de instalaciones, sistemas y equipos.

Cualificacin de la ejecucin del proceso

16. La cualificacin de la ejecucin del proceso (en ingls, PQ) deber efectuarse
una vez realizadas satisfactoriamente la cualificacin de la instalacin y la
cualificacin del funcionamiento.

17. La cualificacin de la ejecucin del proceso incluir, al menos, lo siguiente:
a) Ensayos, empleando materiales de produccin, sustitutos cualificados o
productos simulados, que se hayan desarrollado en base al
conocimiento de los procesos y las instalaciones, sistemas o equipos;

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b) Ensayos que incluyan una situacin o conjunto de ellas que abarquen
los lmites mximos y mnimos de funcionamiento.

18. Aunque la cualificacin de la ejecucin del proceso se describe como una
actividad independiente, en ciertos casos puede ser apropiado realizarla junto
con la cualificacin del funcionamiento.

Cualificacin de las instalaciones, sistemas y equipos establecidos (en uso)

19. Se deber disponer de pruebas que respalden y comprueben los parmetros y
lmites de funcionamiento para las variables crticas de los equipos en
funcionamiento. Adems, se documentarn la calibracin, la limpieza, el
mantenimiento preventivo, los procedimientos de fabricacin y los
procedimientos y registros de formacin del operario.


VALIDACIN DE PROCESOS
Generalidades

20. Las exigencias y principios mencionados en este captulo son aplicables a la
fabricacin de formas farmacuticas. Cubren la validacin inicial de procesos
nuevos, la validacin posterior de procesos modificados y la revalidacin de
procesos.

21. La validacin de los procesos debe completarse normalmente antes de la
distribucin y venta del medicamento (validacin prospectiva). En circunstancias
excepcionales, cuando esto no sea posible, se validarn los procesos durante la
produccin habitual (validacin concurrente). Asimismo debern validarse los
procesos que se utilizan desde hace un tiempo (validacin retrospectiva).

22. Las instalaciones, sistemas y equipos que se vayan a utilizar se habrn
cualificado previamente y los mtodos analticos de control estarn validados. El
personal que participe en las tareas de validacin habr recibido la formacin
apropiada.

23. Las instalaciones, sistemas, equipos y procesos se evaluarn peridicamente
para verificar que su funcionamiento sigue siendo vlido.

Validacin prospectiva

24. La validacin prospectiva incluir, entre otras cosas, lo siguiente:
(a) breve descripcin del proceso;
(b) resumen de las fases crticas del proceso de fabricacin que se van a
investigar;
(c) listado de los equipos/instalaciones que se van a utilizar (incluido los
equipos de medicin/control/registro) junto con su estado de calibracin;
(d) especificaciones del producto terminado para su liberacin;
(e) listado de mtodos analticos, segn corresponda;
(f) propuesta de controles durante el proceso, junto con los criterios de
aceptacin;

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(g) ensayos adicionales, junto con los criterios de aceptacin y la validacin
analtica, segn corresponda;
(h) plan de muestreo;
(i) mtodos de registro y evaluacin de los resultados;
(j) funciones y responsabilidades;
(k) calendario propuesto.

25. Mediante el proceso as definido (incluidos los componentes especificados) se
podr producir una serie de lotes del producto final en las condiciones de
produccin habituales. En teora, el nmero de repeticiones del proceso y de
observaciones realizadas deber ser suficiente para establecer el grado de
variacin y las tendencias y para suministrar datos suficientes de cara a la
evaluacin. Generalmente se acepta para la validacin de un proceso la
fabricacin de tres lotes/repeticiones del proceso que satisfagan los parmetros
aprobados.

26. Los lotes realizados para la validacin del proceso sern del mismo tamao que
los lotes a escala industrial previstos.

27. Si se tiene la intencin de poner a la venta o de distribuir los lotes empleados en
la validacin, las condiciones en las que stos se hayan fabricado debern
cumplir plenamente los requisitos de las Normas de Correcta Fabricacin,
(incluido el resultado satisfactorio de la validacin) y de la autorizacin de
comercializacin.

Validacin concurrente

28. En circunstancias excepcionales, puede aceptarse no completar el programa de
validacin antes de dar comienzo a la produccin habitual.

29. La decisin de llevar a cabo una la validacin concurrente estar justificada,
documentada y contar con la aprobacin del personal autorizado.

30. Las exigencias de documentacin para la validacin concurrente son las mismas
especificadas para la validacin prospectiva.

Validacin retrospectiva

31. La validacin retrospectiva solamente es aceptable para procesos ya
consolidados y no es adecuada cuando se hayan producido cambios recientes
en la composicin del producto, en los procedimientos de fabricacin o en los
equipos.

32. La validacin de estos procesos se basar en datos histricos. Sus fases
incluirn la preparacin de un protocolo de validacin especfico y el registro de
los resultados de la revisin de los datos, de los que se extraer una conclusin y
una recomendacin.

33. Los datos empleados para esta validacin procedern, entre otras fuentes, de los
protocolos de produccin y acondicionamiento de lotes, registros de controles en
proceso, cuadernos de registro de mantenimiento, registros de cambios de

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personal, estudios de la capacidad del proceso, datos sobre productos
terminados, incluidos los anlisis de tendencias y los resultados de los estudios
de estabilidad.

34. Los lotes seleccionados para la validacin retrospectiva sern representativos de
todos los lotes fabricados durante el periodo de revisin, incluidos aquellos que
no cumplan las especificaciones, y su nmero ser suficiente para demostrar la
regularidad del proceso. Puede ser necesario efectuar ensayos adicionales en
muestras conservadas para obtener la cantidad o el tipo de datos necesarios
para validar el proceso retrospectivamente.

35. Para la validacin retrospectiva, generalmente se examinarn los datos de entre
10 y 30 lotes consecutivos para evaluar la regularidad del proceso, pero se
podrn examinar menos lotes si se justifica.


VALIDACIN DE LA LIMPIEZA

36. Se debe efectuar la validacin de la limpieza con el fin de confirmar la eficacia de
los procedimientos de limpieza. La seleccin de lmites para la transmisin de
residuos de productos, agentes de limpieza y contaminacin microbiana, estar
justificada razonablemente segn los materiales empleados. Estos lmites sern
posibles de alcanzar y de verificar.

37. Se utilizarn mtodos analticos validados lo bastante sensibles para detectar
residuos o contaminantes. El lmite de deteccin para cada mtodo analtico
tendr sensibilidad suficiente para detectar el nivel aceptable establecido del
residuo o contaminante.

38. Normalmente slo es preciso validar procedimientos de limpieza para las
superficies de los equipos que entren en contacto con los productos, pero se
tendrn en cuenta las partes que no entren en contacto directo. Se validarn los
intervalos entre el uso de los equipos y su limpieza, as como entre sta y la
utilizacin de nuevo. Se determinarn los intervalos de limpieza as como los
mtodos empleados.

39. En caso de procedimientos de limpieza para productos y procesos similares, se
considera aceptable seleccionar una gama representativa de productos y
procesos parecidos. Se podr realizar un nico estudio de validacin que siga el
mtodo del caso ms desfavorable y tenga en cuenta todos los aspectos
crticos.

40. Por lo general se debern efectuar tres aplicaciones consecutivas del
procedimiento de limpieza con resultados satisfactorios para demostrar que el
mtodo est validado.

41. El mtodo de ensayar hasta que est limpio no se considera una alternativa
apropiada para la validacin de la limpieza.


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42. En casos excepcionales se podrn utilizar productos que simulen las
propiedades fisicoqumicas de las sustancias que se deben limpiar, en lugar de
las sustancias originales, cuando stas sean txicas o peligrosas.


CONTROL DE CAMBIOS

43. Debern existir procedimientos escritos que describan las acciones a realizar si
se propone un cambio en un material de partida, un componente de un producto,
un equipo, el entorno (o la instalacin) de fabricacin, el mtodo de produccin o
ensayo, o cualquier otro cambio que pueda afectar a la calidad del producto o
reproducibilidad del proceso. Los procedimientos de control de cambios debern
garantizar que se generan datos justificativos suficientes como para demostrar
que el proceso revisado dar como resultado un producto de la calidad deseada,
de acuerdo con las especificaciones aprobadas.

44. Cualquier cambio que pueda influir en la calidad del producto o en la
reproducibilidad del proceso debe ser solicitado, documentado y aprobado
formalmente. Se evaluar y se har un anlisis de riesgos de los probables
efectos que sobre el producto originara un cambio de instalaciones, sistemas o
equipos. Deber determinarse la necesidad y el alcance de una nueva
cualificacin y revalidacin.


REVALIDACIN

45. Las instalaciones, sistemas, equipos y procesos, incluidos los de la limpieza,
debern evaluarse peridicamente para confirmar que siguen siendo vlidos.
Cuando no se hayan producido cambios significativos respecto al estado
validado, la necesidad de revalidacin quedar satisfecha con una revisin que
demuestre que las instalaciones, sistemas, equipos y procesos cumplen los
requisitos establecidos.


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GLOSARIO

ANLISIS DE RIESGOS
Mtodo para evaluar y clasificar los parmetros crticos de funcionamiento de
un equipo o proceso.

CASO MS DESFAVORABLE (o PEOR CASO)
Condicin o conjunto de condiciones que abarquen los lmites mximos y
mnimos de elaboracin, as como las circunstancias, dentro de los
procedimientos normalizados de trabajo, con mayor riesgo de fallos en el
producto o proceso en comparacin con las condiciones idneas. Estas
condiciones no provocan necesariamente fallos en el producto o proceso.

CONTROL DE CAMBIOS
Un sistema formal por el cual representantes cualificados de las disciplinas
apropiadas revisan los cambios propuestos o efectuados que puedan influir en
el estado validado de los locales, sistemas, equipos o procesos. Su objetivo es
determinar las acciones necesarias para garantizar y documentar que el
sistema se mantiene en estado validado.

CUALIFICACIN DEL DISEO
Verificacin documentada de que el diseo propuesto para los locales,
sistemas y equipos es adecuado al propsito para el que estn destinados.

CUALIFICACIN DE LA INSTALACIN
Verificacin documentada de que los locales, sistemas y equipos, tal como se
han instalado o modificado, se ajustan al diseo aprobado y a las
recomendaciones del fabricante.

CUALIFICACIN DE LA OPERACIN
Verificacin documentada de que los locales, sistemas y equipos, tal como se
han instalado o modificado, funcionan de la manera esperada en todas las
circunstancias de operacin previstas.

CUALIFICACIN DE LA EJECUCIN DEL PROCESO
Verificacin documentada de que los locales, sistemas y equipos, de la manera
en que estn conectados entre ellos, pueden ofrecer resultados eficaces y
reproducibles segn el proceso aprobado y las especificaciones del producto.

PRODUCTO SIMULADO
Material cuyas caractersticas fsicas y, cuando corresponda, qumicas (p. ej.
viscosidad, tamao de partculas, pH, etc.) son muy parecidas a las del
producto que se desea validar. En muchos casos, estas caractersticas las
cumple un lote de producto placebo.




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REVALIDACIN
Repeticin de la validacin del proceso para garantizar que los cambios en el
proceso o en los equipos, introducidos de conformidad con los procedimientos
de control de cambios, no afectan negativamente a las caractersticas del
proceso ni a la calidad del producto.

SISTEMA
Grupo de equipos con un propsito comn.

VALIDACIN CONCURRENTE
Validacin efectuada durante la produccin sistemtica de productos
destinados a la venta.

VALIDACIN DE LA LIMPIEZA
La validacin de la limpieza es la prueba documentada de que un
procedimiento de limpieza aprobado proporcionar equipos adecuados para la
elaboracin de medicamentos.

VALIDACIN DEL PROCESO
Verificacin documentada de que el proceso realizado en los parmetros
establecidos, puede ofrecer resultados eficaces y reproducibles para elaborar
un medicamento que cumpla sus especificaciones y atributos de calidad
predeterminados.

VALIDACIN PROSPECTIVA
Validacin llevada a cabo antes de la produccin sistemtica de productos
destinados a la venta.

VALIDACIN RETROSPECTIVA
Validacin del proceso de un producto que ya se ha comercializado, basada en
datos acumulados de fabricacin, de ensayos y de control de lotes.