5.

Cistatina C
M.
a
Mercedes Gonzlez Cueva, M.
a
Dolores Albaladejo Otn, M.
a
Soledad Parra Pallars,
Pedro Martnez Hernndez
5.1. Introduccin
La cistatina C es una protena no glicosilada producida por las clulas nucleadas que se
filtra libremente en el glomrulo y es catabolizada en los tbulos proximales.
El empleo de la cistatina C como marcador de funcin renal es la aplicacin clnica
ms estudiada, aunque recientemente su utilidad como posible factor de riesgo
cardiovascular ha despertado tambin gran inters. Adems, la aportacin de
esta protena al diagnstico de enfermedades del sistema nervioso central
(SNC) ha sido igualmente objeto de estudio, debido a su presencia en el lquido
cefalorraqudeo (LCR).
5.2. Aspectos bioqumicos
La cistatina C es un inhibidor endgeno de la cisten-proteasa que pertenece al tipo 2 de la
superfamilia de las cistatinas. Su forma madura y activa est constituida por una sola
cadena polipeptdica no glicosilada de 120 aminocidos, con una masa molecular de 13,3
kDa. La cistatina C est presente en casi todos los fluidos biolgicos, siendo especialmente
abundante en lquido cefalorraqudeo, plasma seminal y leche (1).
El gen que codifica la cistatina C, miembro de la familia de genes de cistatina
agrupados en el cromosoma 20p11.2, sufre una mutacin puntual que da lugar a una
protena mutante, la cual, en la posicin 68, sustituye la leucina por la glutamina. La
cistatina C mutante tiene mayor tendencia a agregarse en relacin con los aumentos de
temperatura. Este mecanismo molecular y patognico es el que subyace en el caso de
las amiloidosis por cistatina C de tipo hereditario, considerada como una amiloidosis
sistmica (2).
5.3. Mtodo analtico
Recientemente se ha desarrollado un inmunoensayo homogneo automatizado para la
cuantificacin de cistatina C en un Nefelmetro BN ProSpec, de Dade Behring S. A. Dicho
ensayo utiliza como reactivo partculas de poliestireno revestidas con anticuerpos frente a
la protena. Estas partculas se aglutinan cuando son mezcladas con muestras que
contienen cistatina C y dispersan la luz con una intensidad proporcional a la concentracin
del analito.
Con este mtodo nefelomtrico se ha encontrado un intervalo de referencia para la
concentracin de cistatina C en suero en adultos de 0,51 a 0,98 mg/l
3
. En recin nacidos,
los valores de esta protena son el doble de los de los adultos y entre uno y 12 meses de
edad el valor medio es de 0,95 mg/l. La concentracin es ya constante en nios mayores de
un ao y similar a la de los adultos (4).
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5.4. Aplicaciones clnicas
5.4.1 Marcador de tasa de filtracin glomerular (TFG)
La TFG se considera el mejor indicador de la funcin del rin y su valor se reduce antes de
la aparicin de los sntomas de fallo renal. El mtodo gold standard para su determinacin
es la medida del aclaramiento de sustancias exgenas como la inulina o compuestos
marcados isotpicamente, como
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Cr-EDTA. Sin embargo, estos mtodos resultan caros y
complejos, por lo que raramente se emplean.
En cambio, la medida de sustancias endgenas para estimar la TFG es la prctica ms
comn. La cistatina C presenta ciertas caractersticas que resultan adecuadas para su
empleo como marcador endgeno de la TFG (5):
Su produccin por las clulas nucleadas es estable, por lo que sus niveles son constantes
y adems no estn influidos por la reaccin inflamatoria de fase aguda.
Se filtra libremente en el glomrulo, no se secreta en los tbulos y no se excreta por
ninguna otra va.
Es absorbida y catabolizada en los tbulos proximales y no hay reabsorcin en la
circulacin sangunea. Slo se detectan cantidades mnimas en la orina de personas con
una funcin renal normal.
Su concentracin no se ve influida por la edad, el sexo, la masa muscular o la ingesta de
protenas. Adems, en su cuantificacin no interfieren sustancias que pueden estar
presentes en el suero, como las protenas o la bilirrubina.
La ventaja de la cistatina C como marcador de funcin renal frente a otros marcadores
usualmente empleados, como la creatinina srica o el aclaramiento de creatinina, es su
mayor sensibilidad a pequeos cambios del filtrado glomerular (6), lo que permite la
deteccin temprana del fallo renal agudo.
Sin embargo, el empleo de la cistatina C para estimar la TFG presenta tambin algunos
inconvenientes:
Su concentracin puede verse afectada si el paciente presenta enfermedad heptica (7)
disfuncin tiroidea (8, 9) o si est siguiendo una terapia con glucocorticoides (10).
Su coste es mayor que el de otros marcadores endgenos y presenta variabilidad
intraindividual.
5.4.2. Riesgo cardiovascular
Recientemente se han asociado concentraciones elevadas de cistatina C en plasma con un
incremento de riesgo de eventos cardiovasculares, sealndose tambin un posible valor
pronstico de este marcador en pacientes con enfermedad coronaria (11, 12, 13).
As, en un grupo de pacientes con enfermedad coronaria se ha descrito que niveles ms
altos de cistatina C estaban relacionados de forma estadsticamente significativa con un
incremento del riesgo de un segundo evento cardiovascular (11). Tambin se ha sealado
que concentraciones elevadas de cistatina C estn asociadas directamente con mayor
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riesgo de muerte por cualquier causa (12). La cistatina C permite, incluso, la estratificacin
del riesgo en los pacientes con sndrome coronario agudo sin elevacin del ST, para los que
se ha establecido un valor de corte, que divide a los pacientes en alto riesgo y bajo riesgo
(con mortalidades a los 35 meses del 44% y el 10%, respectivamente), de 1,12 mg/l si la
edad es menor de 65 aos y 1,21 mg/l para los mayores de 65 aos (13).
5.4.3. Diagnstico de enfermedades del sistema nervioso
central
La posible contribucin de la cistatina C al diagnstico de enfermedades del SNC se
encuentra an en estudio. Se han descrito aumentos de su concentracin en lquido
cefalorraqudeo en la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (14) y en pacientes con dolor
persistente (15). En cambio, se ha observado disminucin de su concentracin en
metstasis leptomenngea (16), meningitis bacterianas (17), sndrome de Guillain-Barr (18),
polineuropata desmielinizante inflamatoria crnica (18), angiopata amiloide hereditaria por
cistatina C
19
y esclerosis mltiple (20).
Nuestro grupo ha estudiado la aplicacin clnica de la cuantificacin de cistatina C en LCR
en diferentes patologas (21) y se han encontrado las concentraciones medias que se
recogen en la Tabla I.
Tabla I: Concentraciones medias de cistatina C en LCR
Grupos Cistatina C [cistatina C]/[PT]
(mg/l) (%)
1. Meningitis bacterianas (n = 6) 4,55 0,559
2. Meningitis linfocitarias (n = 2) 3,08 0,482
3. Infecciones de otro origen (n = 12) 7,15 1,420
4. Hidrocefalias (n = 7) 6,85 1,022
5. Hipertensin intracraneal (n = 2) 2,97 1,037
6. Traumatismos (n = 3) 4,79 0,638
7. Neuropatas (n = 5) 3,02 0,498
8. Tumores del SNC (n = 3) 1,91 0,670
9. Encefalopata por enfermedad sistmica (n = 5) 2,78 0,633
10. Enfermedades degenerativas (n = 2) 2,14 0,675
11. Otros (n = 6) 4,43 1,187
BIBLIOGRAFA
1. Mussap M, Plebani M. Biochemistry and clinical role of human cystatin C. Crit Rev Clin
Lab Sci 2004; 41: 467-550.
2. Ortega-Aznar A, De la Torre J, Castellv J. Amiloide en el sistema nervioso central. Rev
Neurol 2000; 30: 1175-80.
3. Finney H, Newman DJ, Price CP. Adult reference ranges for serum cystatin C,
creatinine and predicted creatinine clearance. Ann Clin Biochem 2000; 37: 49-59.
4. Randers E, Krue S, Erlandsen EJ, Danielsen H, Hansen LG. Reference interval for
serum cystatin C in children. Clin Chem 1999; 45: 1856-8.
42
Actualidades 2005
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Asociacin Espaola de Farmacuticos Analistas
Modesto Lafuente, 3 28010 Madrid
Actualidades 2005
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5. Uzun H, Keles MO, Ataman R, Aydin S, Kalender B, Uslu E, Simsek G, Halac M, Kaya
S. Serum cystatin C level as a potentially good marker for impaired kidney function.
Clin Biochem 2005; 38: 792-8.
6. Herget-Rosenthal S, Marggraf G, Husing J, Goring F, Pietruck F, Janssen O, Philipp T,
Kribben A. Early detection of acute renal failure by serum cystatin C. Kidney Int 2004;
66: 1115-22.
7. Chu SC, Wang CP, Chang YH, Hsieh YS, Yang SF, Su JM, Yang CC, Chiou HL.
Increased cystatin C serum concentrations in patients with hepatic diseases of various
severities. Clin Chim Acta 2004; 341: 133-8.
8. Den Hollander JG, Wulkan RW, Mantel MJ, Berghout A. Is cystatin C a marker of
glomerular filtration rate in thyroid dysfunction? Clin Chem 2003; 49: 1558-9.
9. Fricker M, Wiesli P, Brandle M, Schwegler B, Schmid C. Impact of thyroid function on
serum cystatin C. Kidney Int 2003; 63: 1944-7.
10. Risch L, Herklotz R, Blumberg A, Huber A. Effects of glucocorticoid
immunosuppression on serum cystatin C concentrations in renal transplant patients.
Clin Chem 2001; 47: 2055-9.
11. Koenig W, Twardella D, Brenner H, Rothenbacher D. Plasma concentrations of cystatin
C in patients with coronary heart disease and risk for secondary cardiovascular events:
more than simply a marker of glomerular filtration rate. Clin Chem 2005; 51: 321-7.
12. Shlipak MG, Sarnak MJ, Katz R, Fried LF, Seliger SL, Newman AB, Siscovick DS,
Stehman-Breen C. Cystatin C and the risk of death and cardiovascular events among
elderly persons. N Engl J Med 2005; 352: 2049-60.
13. Jernberg T, Lindahl B, James S, Larsson A, Hansson LO, Wallentin L. A novel predictor
of outcome in suspected or confirmed non-ST elevation acute coronary syndrome.
Circulation 2004; 110: 2342-8.
14. Snchez JC, Guillaume E, Lescuyer P, Allard L, Carrette O, Scherl A, Burgess J,
Corthals GL, Burkhard PR, Hochstrasser DF. Cystatin C as a potential cerebrospinal
fluid marker for the diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease. Proteomics 2004; 4:
2229-33.
15. Mannes AJ, Martin BM, Yang HY, Keller JM, Lewin S, Gaiser RR, Iadarola MJ. Cystatin
C as a cerebrospinal fluid biomarker for pain in humans. Pain 2003; 102: 251-6.
16. Nagai A, Terashima M, Harada T, Shimode K, Takeuchi H, Murakawa Y, Nagasaki M,
Nakano A, Kobayashi S. Cathepsin B and H activities and cystatin C concentrations in
cerebrospinal fluid from patients with leptomeningeal metastasis. Clin Chim Acta 2003;
329: 53-60.
17. Reiber H. Dynamics of brain-derived proteins in cerebrospinal fluid. Clin Chim Acta
2001; 310: 173-86.
18. Nagai A, Murakawa Y, Terashima M, Shimode K, Umegae N, Takeuchi H, Kobayashi S.
Cystatin C and cathepsin B in CSF from patients with inflammatory neurologic
diseases. Neurology 2000; 55: 1828-32.
43
Asociacin Espaola de Farmacuticos Analistas
Modesto Lafuente, 3 28010 Madrid
19. Asgeirsson B, Haebel S, Thorsteinsson L, Helgason E, Gudmundsson KO,
Gudmundsson G, Roepstorff P. Hereditary cystatin C amyloid angiopathy: monitoring
the presence of the Leu-68Gln cystatin C variant in cerebrospinal fluids and
monocyte cultures by MS. Biochem J 1998; 329: 497-503.
20. Bollengier F. Cystatin C, alias post-gamma-globulin: a marker for multiple sclerosis? J
Clin Chem Clin Biochem 1987; 25:589-93.
21. Gonzlez Cueva MM, Albaladejo Otn MD, Lpez Vega MJ, Parra Pallars S, Martnez
Hernndez P. Aplicacin clnica de la cuantificacin de cistatina C en lquido
cefalorraqudeo. Revista del XXIV Congreso de la Sociedad Espaola de Bioqumica
Clnica y Patologa Molecular 2005; 24: 398.
44
Actualidades 2005
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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