APUNTES DE CLASES DE CLULAS DE LA INFLAMACIN AGUDA Y CRNICA.

Dra. Carmen Julia Rosales de Diego. 2014.

Objetivos:
Enumerar las clulas que actan en el proceso inflamatorio.
Describir las principales caractersticas de las clulas inflamatorias
Describir las funciones de los diferentes tipos de clulas inflamatorias
Explicar las interacciones ms importantes entre las clulas inflamatorias.

Inflamacin: Respuesta defensiva tisular inespecfica
Organizada dentro de la respuesta inmune
Proceso agudo y crnico


Tipos de inflamacin:
Inflamacin aguda: Respuesta vascular (vasodilatacin y aumento de permeabilidad vascular)
ms infiltrado celular a base de PMNN.
Muy sintomtica.
Exudativa.
Inflamacin crnica: Respuesta proliferativa celular (fibroblastos y endoteliocitos) ms
infiltrado celular (linfocitos, macrfagos, plasmocitos, etc.).
Baja sintomatologa.
Proliferativa

Inflamacin aguda: Reaccin inmediata a la injuria:
Inflamacin de corta duracin (minutos a das)
Respuesta estereotipada:
Cambios hemodinmicos inmediatos
Aumento del flujo sanguneo y permeabilidad vascular
Exudacin de lquidos y protenas
Migracin celular: PMNN




Mastocitos (Mast Cells): Presentes en los tejidos conectivos, vecinos a los vasos
sanguneos
Expresan en su superficie receptores que inducen a liberar grnulos preformados de
histamina, serotonina, factor activador de plaquetas (PAF) y a producir y liberar
Prostaglandinas y Leucotrienos


Liberan HISTAMINA: produce
VASODILATACIN: dilatacin de las arteriolas: mayor afluencia de sangre:
hiperemia:apertura de capilares cerrados
AUMENTO DE PERMEABILIDAD:
Paso de protenas y clulas al tejido conjuntivo

Actan en reacciones anafilcticas (alergias) por alimentos, picadura de insectos o
frmacos.
Actan en inflamacin aguda y crnica.
En inflamacin crnica producen citoquinas que inducen fibrosis
Receptores: IgE acta como receptor para alergenos, Posee receptores para
Neuropptidos como sustancia P, IL-1, C5a
Tambin se activan por frio, calor, trauma

Inflamacin. Cambios vasculares
Vasodilatacin + aumento de la permeabilidad
Aumento de presin hidrosttica intravascular
Disminucin de la velocidad (estasis sanguneo)
Zona se torna eritematosa (roja) y
Aumenta la temperatura local
Enlentecimiento del flujo sanguneo (estasis): marginacin leucocitaria

Quimiotaxis. Migracin de clulas hacia un gradiente qumico.
Los leucocitos poseen receptores para ellos.
Son quimiotcticos:
Productos bacterianos
C3a,C5a y otros componentes del complemento
leucotrieno B4 (y otros productos del metabolismo del c. araquidnico)
PAF
IL8

Transmigracin de clulas inflamatorias hacia el estmulo quimiotctico:
Leucocitos emiten pseudpodos, lamelipodios y se mueven (accin actina, miosina y
calcio)
24 horas: neutrfilos
24 a 48 horas: monocitos


2002, James L. Fishback, M.D.
Inflammation
Phases of Inflammation - Amplification
Monocytes/Macrophages PMNs Edema
DAYS
Activity
1 2 3
REPAIR
(fibroblasts)

Polimorfos nucleares neutrfilos (PMNN)
Son los leucocitos ms abundantes en la sangre 50-70%
Son las primeras clulas que llegan al sitio de la noxa desde los vasos sanguneos.
Actan fagocitando.
Llegan al sitio inflamatorio atrado por factores quimiotcticos como PAF, IL8, LTB4, C5a,
C3a


Se relaja unin intercelular entre clulas endoteliales vecinas.
Se produce adhesin temporal entre PMNN y clula endotelial.
Atraviesa perforando la membrana basal por liberacin de enzimas lticas.
El PMNN avanza hacia el sitio de mayor concentracin de quimiotaxinas.
La fagocitosis se produce por accin de opsoninas como C3b, C5b, fragmento Fc de
inmunoglobulinas (Ac) con receptor de membrana del PMNN
Se producen cambios en citoesqueleto del PMNN: actina
Al abordar la partcula (microbio), el frente del PMNN se ensancha, extiende pseudopodios
finos que la rodean, fundindose en el extremo distal, incorporando la partcula ingerida
en un fagosoma.


Los PMNN poseen grnulos azurfilos o primarios: poseen mieloperoxidasa, protena
catinica bactericida, catepsina G, defensinas, lisozimas , elastasa, glucoronidasa.
Actan contra bacterias Gram(+), Gram (-), hongos
Grnulos secundarios: colagenasas, heparinasas, histaminasas, lactoferrina.
Al digerir lo fagocitado, se produce el denominado burst respiratorio o estallido
respiratorio (estallido oxidativo).
El PMNN capta mucho oxgeno, se activa enzima NADPH oxidasa de la membrana que
reduce oxgeno a superoxido y mieloperoxidasa transforma en cido hipocloroso.


Regurgitacin durante la fagocitosis : degranulacin ocurre antes del cierre de vescula
fagoctica.
Liberacin de grnulos alcanza al medio externo.
Neutrfilos mueren por apoptosis o en proceso de fagocitosis

Polimorfos nucleares neutrfilos (PMNN). Receptores:
Poseen receptores tipo Toll, TLR, para reconocer patrones moleculares asociados a
patgenos, PAMPs.
TLR2 reconoce el LTA (cido lipoteicoico) de la pared celular de las bacterias Gram+
TLR4 reconoce LPS (lipolisacridos) de la membrana celular de las bacterias Gram-
Activan al factor de transcripcin nuclear NF (factor de transcripcin nuclear kappa
beta)

Polimorfos nucleares neutrfilos (PMNN):
Son caractersticos de inflamacin aguda, pero puede presentarse en inflamacin crnica
por:
Persistencia de microorganismos
Mediadores producidos por macrfagos y linfocitos
Reagudizaciones.
Macrfagos:
Monocitos en sangre
Histiocitos en tejido conjuntivo
Osteoclastos en hueso
Clulas de Langerhans en epitelio
Microgla en SNC
Clulas de Kupffer en hgado
Macrfagos alveolares en pulmn
Clulas A en tejido sinovial



Macrfagos (monocitos) llegan a fagocitar atrados por C5a y citoquinas.
Los macrfagos remueven tejido muerto.
Poseen enzimas para degradar lo fagocitado lizosima, colagenasa, metabolitos de oxgeno.
Actan como clulas presentadoras de antgeno (APC)
Macrfago fagocitando un hongo
Reclutamiento de monocitos de circulacin sangunea (24 a 48 hrs) 3-8%
Proliferacin local del macrfago
Inmovilizacin del macrfago

Reclutamiento de monocitos de la circulacin sangunea:
Expresin de molculas de adhesin
Factores quimiotcticos
Proliferacin local de los macrfagos. Producto de accin de factores de crecimiento. (M-CSF)
Inmobilizacin.
Por accin de citoquinas.


Activacin por accin de citoquinas como INF y productos bacterianos como LPS



Citoquinas y enzimas secretadas por macrfagos:
TNF: Factor de necrosis tumoral
IL-1: Interleuquina 1
IL-6
IL-10
IFN-
TGF-: Factor de crecimiento transformante
Factor activador de plaquetas (PAF)
Reguladoras: IL-12
IL-8 (atrae PMNN)
Enzimas:
Proteasas, lipasas, colagenasas, elastasas
Lisozimas
Perforinas, granzimas
Intermediarios reactivos de nitrgeno y oxgeno

Macrfagos. Receptores.
Poseen TLR que al ser activados por PAMPs o DAMPs (patrones moleculares asociado a
dao de tejidos) activan al factor nuclear kappa beta (NF)

Cuando en los tejidos no hay M-CSF (factor estimulante de colonias de macrfagos), ni
INF se produce la muerte por apoptosis.
Se eliminan por vasos y ndulos linfticos

Clula dendrtica:
del griego , rbol, por sus abundantes ramificaciones.
Es una clula fagoctica cuya funcin principal es la presentacin de antgenos. 1% en
sangre.
APC por excelencia
Migran a los ganglios donde realizan la presentacin de antgenos y activan a LT


Eosinfilos:
Polimorfos nucleares eosinfilos. 2-4% sangre
Llegan a los tejidos atrados por histamina, factor activador de colonias de eosinfilos
(ECFA) y eotaxina.
Se activan en tejidos con IL-5

Reacciones inmunitarias mediadas por IgE
Infecciones por parsitos (helmintos)
Grnulos: protena bsica mayor: altamente catinica, txica para parsitos y tambin
clulas epiteliales
eosinfilo

Natural Killer (NK)
Clula del sistema inmune innato
Importante en la eliminacin de clulas neoplsicas y clulas infectadas por virus.
Son citotxicas. Actan por contacto directo.
Contienen pequeos grnulos en su citoplasma con perforina y granzima que induce a lisis
y apoptosis.

Poseen un receptor activador que se activa al entrar en contacto con el ligando de una
clula y un receptor de inactivacin o KIR que impide su degranulacin al reconocer el
MHC clase I.

Son activadas por interferon gamma y citoquinas de macrfagos: IL-4, IL-12
Pueden proliferar en tejidos al interactuar con clulas dendrticas que liberan IL-15
Interactan con clulas dendrticas en su maduracin (iDC DC)
Puede secretar INF-
Los LTCD4+ secretan IL-21 que terminan su maduracin y la lleva a apoptosis.
Se eliminan por apoptosis

NK dando el beso de la muerte

Linfocitos
Son clulas de la inflamacin crnica y de la inmunidad adaptativa
Son producidos en la mdula sea.
Estn en la sangre: 20-40% de leucocitos.
En tejido linftico.
Linfocito T CD4+:helper
Linfocito T CD8+: citotxico
Linfocito B: plasmocito

Migran por accin de quimioquinas
Poseen Integrinas y sus ligandos con las que atraviesan los vasos sanguneos
Permanecen vrgenes o naive en los linfonodos y tejidos para ser activados por las clulas
presentadoras de antgeno.
Linfocitos T:
Se producen en la mdula sea
Se seleccionan y diferencian en el timo
Se distribuyen en los rganos linfoides secundarios y tejido linfoide.
Poseen un receptor antgeno especfico en que se denomina TCR


Linfocitos T CD4+
Clulas dendrticas muestran antgenos a linfocitos T CD4+(helper)
Los LT CD4+ activos actan a travs de la secrecin de citoquinas para estimular o
coestimular la accin de otras clulas del sistema inmune.
No son efectores directos, su accin efectora la realizan a travs de citoquinas.
Se diferencia en CD4+ Th1 o CD4+ Th2 dependiendo del tipo de antgeno y las citoquinas
que lo estimulen.
Secreta citoquinas para estimular a:
linfocitos B (Th2)
Linfocitos CD8+ (Th1)
NK (Th1)
Macrfagos (Th1)
Clulas presentadoras de antgenos



Linfocitos T CD8+ (citotxico)
Cumple una funcin efectora en la inmunidad celular.
Provoca citotoxicidad por ataque directo.
Lisis en las clulas diana por accin de grnulos de perforina y granzima (apoptosis)
Apoptosis por va extrnseca: posee FasL (ligando de FAS) en su membrana

Reconoce antgenos especficos a travs de su receptor TcR
Es coestimulado por las clulas dendrticas.


Linfocitos B
Reconoce antgenos va anticuerpos adheridos a su superficie: receptor BcR
Se diferencia en plasmocito (en rganos linfoides secundarios o tejidos) y secreta
anticuerpos
Los anticuerpos son molculas opsonizantes altamente especficas que activan el
complemento y neutralizan.


Clulas plasmticas: LB activados: producen anticuerpos contra antgenos del sitio de
inflamacin o componentes alterados de tejidos.
Es coestimulado por el Linfocito TCD4+ en su isotipo Th2


Linfocitos reguladores
Grupo de clulas que regulan y detienen la respuesta inmune.
Th3
Treg


Tejido inflamatorio crnico: Tejido granulomatoso: capilares, fibroblastos, macrfagos, linfocitos

Infiltrado inflamatorio crnico: pulpa dental