CONCEPTO Se conoce como interaccin farmacolgica a la modificacin del efecto de un frmaco por la accin de otro cuando se administran conjuntamente, que puede traducirse como la aparicin de un efecto teraputico o txico de intensidad mayor o menor de lo habitual. CONSECUENCIA DE LA INTERACCION MEDICAMENTOSA: Se clasifican en: Interacciones Beneficiosas. Interaccin Adversa.
INTERACCIN BENEFICIOSA: Cuando se observa un incremento de la efectividad teraputica, ejemplo: al administrar una combinacin de frmacos en el tratamiento del cncer.
INTERACCIN ADVERSA: Cuando disminuye la eficacia teraputica. Ejemplo: cuando se administra quinidina y esta disminuye el efecto analgsico de la codena. Por su naturaleza, la interaccin medicamentosa tiene inters especial en medicina animal y humana, sobre todo cuando las interacciones que conllevan efectos negativos para el organismo. El riesgo de aparicin de una interaccin medicamentosa aumenta en funcin del nmero de frmacos administrados al mismo tiempo a un paciente. En ocasiones la interaccin no es entre dos frmacos, sino entre un frmaco y otra sustancia presente en el organismo (alimentos, alcohol), o incluso con una sustancia especial del mismo, como puede ser deshidratacin. En ocasiones la interaccin no implica al efecto del frmaco, sino que se modifican algunas determinaciones de laboratorio debido a la presencia de un frmaco en la sangre del individuo (interferencias analticas). Igualmente se puede encontrar una interaccin fuera del organismo, previa a la administracin, como por ejemplo al mezclar dos frmacos en un suero fisiolgico para su administracin intravenosa. Por similitud conceptual se vern todas estas situaciones bajo el mismo epgrafe.
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CARACTERISTICAS GENERALES Son numerosas y muy frecuentes Algunas situaciones entraan mayor riesgo de que se desarrollen Su mecanismo de produccin puede ser: 1. Farmacutico 2. Farmacolgico 3. Farmacodimnicos
FACTORES QUE FAVORECEN LA APARICION DE INTERACCIONES
FACTORES FISIOLOGICOS Se destacan los siguientes:
Edad:
1. Los nios pueden metabolizar muchos frmacos con mayor rapidez que los adultos. 2. En consecuencia, una dosis de paracetamol administrada tiene una proporcin de sulfoconjugacion superior en los nios que en los adulos. 3. A medida que los nios avanzar hacia la pubertad, la velocidad del metabolismo de frmacos se aproxima a la de los adultos. 4. los cambios que tienen lugar con el aumento de la edad y afectan al tratamiento farmacolgico son, los siguientes: aumenta la incidencia de enfermedades crnicas, es ms probable que los ancianos consuman ms frmacos que las personas ms jvenes. La masa corporal disminuye, y por ello es de esperar que el volumen aparente de distribucin cambie en el, caso de algunos frmacos. El peso del hgado disminuye, y por ello la eliminacin del frmaco puede estar reducida.
Fatiga Generalmente, incrementa la toxicidad de los frmacos.
La Denervacin Produce supersensibilidad por suprimir el mecanismo de incorporacin del neurotransmisor a la terminacin nerviosa.
Dosis La cantidad administrada se da en funcin del peso corporal para conseguir el efecto deseado caracterstico de dichas sustancias.
Va de administracin No todos los frmacos pueden ser administrados por todas las vas de administracin. TIEMPO DE ADMINISTRACION: El frmaco debe ser administrado en ayunas para que actu mas rpido
FACTORES INDIVIDUALES: 3
Se destacan los siguientes:
Tolerancia Es una respuesta anormal de organismo que se manifiesta por una exagerada resistencia a responder a una dosis ordenada del medicamento.
Taquifilaxia Resistencia que aparece y desaparece en experimentos
Intolerancia Se da cuando el organismo no tolera sustancias extraas y se producen reacciones adversas.
Idiosincrasia Fenmeno que no aparece en todos los individuos es una respuesta completamente anormal cualitativamente diferente de la respuesta caracterstica el frmaco
Alergia medicamentosa Respuesta anormal como consecuencia de un mecanismo inmunolgico de antgeno y anticuerpo que tienen algunos rasgos y caractersticas.
INTERACCIONES FARMACOCINTICAS Las interacciones farmacocinticas son las que se producen sobre uno o varios de los procesos cinticos de: absorcin, distribucin, metabolizacin o eliminacin. Con este tipo de interacciones lo que sucede en ltimo trmino es que se modifica la cantidad del frmaco que llega a ponerse en situacin de actuar sobre el receptor. Cuando la cantidad de uno de los frmacos implicados en la interaccin, que alcanza el receptor aumente se producir una interaccin de sinergia y cuando suceda lo contrario una interaccin de antagonismo. Describiremos los diferentes tipos de interacciones farmacocinticas distribuyndolas segn el tipo de proceso que modifican.
1. INTERACCIONES RELACIONADAS CON LA ABSORCIN Un medicamento puede modificar tanto la cantidad como la velocidad de absorcin de otro que se administre simultneamente. Para medicamentos con una semivida de eliminacin prolongada y en tratamientos de larga duracin (como ocurre con los anticoagulantes o los antihipertensivos) el acortamiento o alargamiento de la velocidad de absorcin no plantea problemas, porque la velocidad de absorcin no suele ser importante; pero en cambio, las modificaciones en la cantidad total del frmaco absorbido s ocasionarn alteraciones de trascendencia clnica.
Por el contrario para frmacos de semivida corta como la procainamida, y para los que se pretende con-seguir una alta concentracin plasmtica durante un corto perodo de tiempo (como ocurre con los hipnticos, analgsicos y antibiticos) en estos 4
casos es la velocidad de absorcin el factor de mayor importancia, porque lo principal con estos frmacos es conseguir altas concentraciones plasmticas en el menor tiempo posible.
Las interacciones a nivel de la absorcin gastrointestinal pueden producirse por diversos mecanismos: formacin de productos insolubles o quelacin, modificacin de la velocidad de trnsito gastrointestinal, modificacin del pH gastrointestinal, destruccin de la flora bacteriana y cambios en el metabolismo intestinal del frmaco (por ejemplo por induccin o inhibicin de la actividad del citocromo P 450 y/o la glicoprotena P de la pared intestinal).
a) Cambios del pH de los lquidos gastrointestinales Pueden alterar la capacidad de difusin de los frmacos a travs del epitelio gastrointestinal. El pH de una solucin controla dos de los principales parmetros que determinan la absorcin de una sustancia: la solubilidad y el grado de ionizacin. Pero desafortunadamente, su actuacin sobre estos parmetros es inversa (una sustancia bsica es ms soluble en medio cido, por lo que se absorbera ms rpidamente, pero tambin est ms ionizada por lo que se absorbera peor) por lo que no se pueden realizar generalizaciones. Pero s debe tenerse en cuenta que como las alteraciones de la solubilidad dependen de la presencia simultnea de ambos medicamentos en el estmago, estas alteraciones se pueden evitar en la mayora de los casos, simplemente administrando los frmacos con un intervalo de dos o tres horas. Un ejemplo de este proceso es la inhibicin de la absorcin de las tetraciclinas por la administracin de bicarbonato sdico.
b) Variaciones en la motilidad gastrointestinal Los medicamentos suelen absorberse mejor en el intestino delgado que en el estmago, de forma que la mayora de los frmacos administrados por via oral se realiza en la parte proximal del intestino delgado. Por lo tanto, en general, los frmacos que aceleren el vaciamiento gstrico aumentarn la velocidad de absorcin de otras sustancias; y al revs, los medicamentos que disminuyan el vaciamiento gstrico como los anticolinrgicos, antidepresivos y opiceos, disminuirn la absorcin de otros frmacos que se administren simultneamente El aumento de la velocidad de trnsito intestinal, puede disminuir la biodisponibilidad de los frmacos que se absorben lentamente o que se presentan en formas farmacuticas de liberacin sostenida pues al pasar el frmaco ms deprisa por el intestino puede que no d tiempo a absorberse.
Por el contrario, la disminucin de la motilidad intestinal puede incrementar la absorcin (cantidad) de los frmacos que se absorben lentamente, pero puede disminuirla en aquellos que sufren metabolismo intestinal, como por ejemplo la clorpromazina. Adems la deficiencia de la motilidad puede disminuir la velocidad de 5
absorcin de frmacos poco solubles como el paracetamol.
c) Quelacin Es otro factor que puede condicionar los mecanismos de absorcin de frmacos, mediante la formacin de complejos no absorbibles en la luz gastrointestinal. Ejemplos de frmacos que pueden reaccionar unos con otros formando compuestos que no se absorben son: digoxina, tetraciclinas o prednisona si se administran junto con anticidos. La colestiramina, una resina de intercambio aninico, acta fijando el frmaco (como digoxina o warfarina) impidiendo su absorcin. Un ejemplo claro de este fenmeno ampliamente utilizado como antdoto universal en intoxicaciones agudas por sobredosificacion de frmacos es el carbn activado, el cual reduce la absorcin de muchos frmacos como el cido acetil saliclico (AAS), paracetamol, fenobarbital y carbamazepina.
d) Otros mecanismos Algunos frmacos actan con otros mecanismos, por ejemplo mediante un efecto toxico directo sobre el tubo digestivo. La colchicina o la neomicina, pueden producir un sndrome de malabsorcin que, entre otras consecuencias, da lugar a interacciones en la absorcin de otros medicamentos administrados.
Existen otros posibles mecanismos por los que los frmacos pueden interferirse en su proceso absortivo, pero generalmente no son muy importantes, tan solo merece la pena destacar el uso indiscriminado de antibiticos de amplio espectro como la eritromicina o las tetraciclinas. Este uso puede llegar a destruir la flora intestinal e incrementar la biodisponibilidad de aquellos frmacos como la L-Dopa que precisan ser metabolizados por las bacterias intestinales.
2. INTERACCIONES RELACIONADAS CON LA DIS-TRIBUCIN La distribucin de un frmaco en el organismo va a depender de su liposolubilidad, del flujo sanguneo regional y del grado de fijacin a las protenas. Este tipo de interacciones farmacocinticas se producen fundamentalmente sobre la unin a las protenas, plasmticas o tisulareEl desplazamiento de la unin a protenas plasmticas de un frmaco por parte de otro, aumenta la concentracin libre del primero de modo que cabe esperar un aumento de su efecto, sin embargo, dado que al aumentar la fraccin libre se produce tambin un aumento de la eliminacin ( ya sea heptica o renal ) suele producir-se un nuevo equilibrio por lo que este incremento en sus efectos no suele observarse. Este hecho puede dar lugar a confusiones en la interpretacin de las concentraciones de algunos frmacos si determinamos niveles plasmticos. Por ejemplo cuando el cido valproico se administra a un paciente en tratamiento con fenitoina, el valproico desplaza a la fenitoina de su unin a la protena plasmtica, con lo que aumenta su fraccin libre o activa y adems, como la fraccin libre es la que se elimina, la concentracin total de fenitoina ser ms baja.
En general, solo tendrn relevancia clnica aquellas interacciones que impliquen a 6
frmacos cuya fraccin de unin a protenas plasmticas supere el 90% y que, adems, tengan un volumen de distribucin pequeo, por ejemplo: warfarina, fenitona. Otro tipo de interaccin relacionado con la distribucin se produce a nivel de los tejidos o clulas y est relacionado con la dificultad en la penetracin o salida del frmaco de su sitio especfico de accin, por ejemplo el verapamilo inhibe la glicoprotena P impidiendo la salida de la clula de algunos citostticos y aumentando por tanto el efecto de estos a ese nivel. Otro ejemplo sera la interaccin que se produce entre la digoxina y la quinidina: la quinidina d lugar a un aumento de las concentraciones sricas de digoxina por desplazamiento de esta de sus puntos de fijacin en los tejidos extracardacos.
La induccin enzimtica es un proceso dependiente de la dosis y despus de la supresin del agente inductor el efecto puede persistir varias semanas. Los inductores ms potentes de inters clnico son: fenobarbital, rifampicina, difenilhidantoina, carbamazepina, griseofulvina y glutetimida. No hay que olvidar que si los metabolitos del frmaco que se induce son mas activos teraputicamente que su precursor, los efectos farmacolgicos pueden incrementarse. En algunas ocasiones la induccin enzimtica se utiliza teraputicamente; es el caso de la administracin de fenobarbital en ciertos casos de hiperbilirrubinemia neonatal y de la ictericia familiar no conjugada en estos casos se administra el fenobarbital como inductor enzimtico para que la bilirrubina se metabolice ms deprisa.
Algunos ejemplos de interacciones por induccin enzimtica clnicamente significativa, son la reduccin del efecto anticoagulante, el fracaso de una contracepcin hormonal, la reduccin de la eficacia de los corticosteroides utilizados en el tratamiento del asma y la disminucin tambin de la eficacia de un tratamiento inmunosupresor que puede llevar al rechazo de injertos. Adems es importante sealar por su frecuencia las complejas interacciones recprocas que pueden darse entre los antiepilpticos.
3. INTERACCIONES RELACIONADAS CON EL ME-TABOLISMO Se producen por la capacidad que tienen algunos frmacos para inducir o inhibir las enzimas responsables del metabolismo de otros. La induccin de una enzima aumenta la degradacin del frmaco implicado de modo que disminuye su concentracin pudiendo perderse eficacia teraputica. Por el contrario, la inhibicin enzimtica da lugar a una disminucin del aclaramiento y por lo tanto a un aumento de la concentracin plasmtica con el correspondiente riesgo de aparicin de fenmenos de toxicidad. En ambos casos la interaccin depende de distintos factores como pueden ser la semivida de eliminacin de los frmacos implicados y las concentraciones de los frmacos responsables de la induccin o inhibicin. Las interacciones por inhibicin enzimtica con aparicin de fenmenos de toxicidad son las que con mayor frecuencia presentan relevancia clnica. La mayor parte de este tipo de interacciones afecta el sistema de oxidasas del citocromo P 450
(isoenzimas CYP). Otras enzimas cuya inhibicin es con frecuencia responsable de interacciones son la xantino oxidasa, la alcohol-deshidrogenasa y la monoamino 7
oxidasa.
Los agentes inhibidores ms importantes son: eritromicina, cimetidina, omeprazol, valproato sodico, dextropropoxifeno, anticonceptivos orales, propranolol, cloranfenicol, metronidazol, fenilbutazona y disulfiram. La inhibicin del metabolismo va a ser particularmente ms relevante en aquellos frmacos que poseen cintica de eliminacin de orden cero (dependiente de la dosis) como la fenitoina.
Los frmacos pueden tambin inhibir enzimas especficas no microsomales, lo que se aprovecha con fines teraputicos: inhibidores de la acetil colinesterasa en el tratamiento de la miastenia gravis, de la dopa-decarboxilasa en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y de la xantinoxidasa en el tratamiento de la gota. Esta va metablica es responsable de la oxidacin de la 6-mercaptopurina y la azatriopina. El alopurinol incrementa por lo tanto sus concentraciones y su toxicidad. Todas estas interacciones sern ms importantes si la eliminacin se realiza por un nico proceso, y tendrn menos importancia si existen dos o ms vas de eliminacin, a menos que la va alternativa sea saturable o d lugar a metabolitos txicos. Esta es una razn importante por la cual las interacciones debidas a induccin o inhibicin tienen menor importancia clnica de lo que cabra esperar.
4. INTERACCIONES RELACIONADAS CON LA EXCRECION La excrecin de frmacos tiene lugar fundamental-mente a dos niveles, biliar y renal. En cuanto a la eliminacin biliar, los medicamentos pueden interferir en la excrecin biliar misma o alterar la circulacin enteroheptica que sufren numerosos frmacos. As el probenecid reduce la excrecin biliar de la rifampicina. En relacin a la eliminacin renal, existen tres posibles fuentes productoras de interacciones farmacocinticas:
a) Competicin por la secrecin tubular activa.- El sistema tubular puede secretar activamente y reabsorber pasivamente un nmero de sustancias. En el tbulo renal hay dos sistemas de transporte activo, uno de frmacos cidos y otro de frmacos bsicos; el uso conjunto de medicamentos del mismo grupo da lugar a enlentecimiento de su eliminacin. Por ejemplo los frmacos cidos como el aciclovir, fenilbutazona, fenobarbital, furosemida, indometacina, metotrexato, penicilinas, probenecid, salicilatos o tiazidas, compiten por el sistema de secrecin activo. Y esta es la base de la utilizacin del probenecid para prolongar la accin teraputica de las penicilinas. Pero tambin pueden originarse efectos adversos como es el caso del incremento de la toxicidad del metotrexato tras la administracin de salicilatos. La quinidina, el verapamilo y la amiodarona inhiben la secrecin tubular de digoxina, con el riesgo de toxicidad que ello comporta. A nivel del sistema de transporte activo para bases, ocurre algo similar y, por ejemplo la cimetidina inhibe el aclaramiento renal de la procainamida.
b) Otras interacciones pueden deberse a cambios en el pH urinario.- 8
Al igual que ocurra en el tubo digestivo los cambios del pH urinario alteran el grado de ionizacin de frmacos cidos o bases dbiles y por tanto la posibilidad de reabsorcin tubular. De esta forma los frmacos que alcalinizan la orina como el bicarbonato sdico, producen un aumento de la eliminacin de frmacos cidos ya que estn ms ionizados y se reabsorben con mayor dificultad. Igualmente los frmacos que acidifican la orina, como el cloruro amnico, incrementan la eliminacin de las sustancias bsicas. De hecho este principio se ha utilizado en el tratamiento de algunas intoxicaciones agudas, como puede ser la intoxicacin por fenobarbital, que se trata muchas veces alcalinizando la orina.
c) Tambin los cambios de volumen de la diuresis podran producir interacciones.-
Por ejemplo, el incremento de la diuresis produce un aumento de la eliminacin de frmacos que se reabsorben pasivamente en tramos distales de la nefrona.
BIBLIOGRAFIA: Universidad de la Sabana homepage of internet. Slideshare, actualizado 19 Julio 2011cited 03 Julio 2014. Farmacocintica Clnica en la prctica diaria. Disponible en: http://www.slideshare.net/garciaj.cesar/farmacocinetica-clinica- en-la-practica-diaria
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