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SERGIO CASTILLO SUAZO 17/08/2014 18:45 1


MECANISMOS GENERALES DE LA ACCION DE FARMACOS
La Farmacologa es tan antigua como el hombre. Prueba de ello son:
Los documentos escritos en las paredes de las cavernas que habit el hombre
de Cro-Magnon hace ms de 20.000 aos atrs.
Los papiros mi!os "gip!ios como el #apiro " E$"rs hace ms de %.&&0
aos a.C.
En todo caso, las creencias de ese tiempo estaban baadas por lo so$r"nat'ra()
*"!*i!"r+a) magia , $r'-"r+a.
., !/mo s" ini!ia0 e inicia con la observacin emprica de los e!ectos curativos
de algunos productos naturales " actualmente se de!ine como aquella ciencia
encargada del estudio de las interacciones de los Frma!os con los Sist"mas
1i2i"nt"s " las !ons"!'"n!ias de estas interacciones.
Frma!o
Es cualquier sustancia qumica natural o sint#tica, simple o compuesta, capa$ de
producir una alteracin !uncional en los seres vivientes.
%uando esta sustancia qumica produce una alteracin !uncional !avorable para el
organismo, hablamos de M"i!am"nto o R"m"io.
En cambio, aquellas que e&ercen una accin des!avorable para el !uncionamiento
del organismo, se denominan 3/4i!os o 1"n"nos.
Por lo tanto, dependiendo de la dosis, de la !orma " de la circunstancia en que se
administre un !rmaco, #ste puede actuar como M"i!am"nto o 3/4i!o.
Droga
'unque corrientemente se usa como sinnimo de Frmaco o (edicamento como
tambi#n para re!erirse a sustancias cu"o uso es ilcito) en el sentido estricto de la
palabra corresponde a un producto natural, poco elaborado que cumple con los
requisitos de Frmaco.
E&emplo: el Opio, del cual se e*trae la (or!ina.
Para que un Frmaco pueda producir esta alteracin !uncional es necesario que
este Frmaco alcance una concentracin adecuada en aquel lugar del organismo
donde act+a o Sitio " a!!i/n, el cual puede estar locali$ado en el E5"!tor o le&os
de #l.
E5"!tor
Es aquel componente celular, c#lula, te&ido u rgano en el que se observa el
E5"!to Farma!o(/gi!o, que corresponde al resultado !inal de la serie de cambios
bioqumicos " , o bio!sicos iniciados por el !rmaco.
Esta a(t"ra!i/n 5'n!iona( se reali$a a trav#s de uno o ms de los siguientes
procesos:
%. 3"rapia " r""mp(a6o: que consiste en la administracin de una sustancia
!isiolgica por insu!iciencia de ella en el organismo.
E&emplo: administracin de -lucocorticoides en insu!iciencia suprarrenal.
2. #ro2o!ano (a (i$"ra!i/n " a(g'na s'stan!ia 5isio(/gi!a.
E&emplo: uso de ul!onilureas, que estimulan la liberacin de .nsulina.
7. Imitano (a a!!i/n " 'n n"'rotransmisor 5isio(/gi!o.
E&emplo: (etacolina, que imita la accin de la 'cetilcolina.
8. In*i$i"no (a a!!i/n " 'n n"'rotransmisor 5isio(/gi!o.
E&emplo: 'tropina, que inhibe la accin de 'cetilcolina.
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&. Aministrano 'n antim"ta$o(ito.
Antim"ta$o(itos son anlogos estructurales de metabolitos !isiolgicos capaces
de producir de!iciencia de ese metabolito !isiolgico en un sistema biolgico.
E&emplo: administracin de 'nlogos de Purina en el tratamiento del cncer.
9. #ro2o!ano antagonismo :'+mi!o.
E&emplo: administracin de 'nticidos para combatir la hiperacide$ gstrica.
;. A(t"rano (as propi"a"s 5+si!o-:'+mi!as "( m"io "n 'n r"a
"t"rminaa.
E&emplo: /iur#ticos 0smticos, que aumentan la diuresis aumentando la presin
osmtica del !iltrado glomerular.
MECANISMOS DE ACCION FARMACOLOGICA
'l estudiar los mecanismos ntimos por los cuales los Frmacos producen una
alteracin !uncional en un ser viviente, encontramos que los !rmacos presentan
distinto grado de especi!icidad. 's, podemos distinguir 1 tipos de Frmacos:
Frmacos inespec!icos
Frmacos espec!icos
Frma!os in"sp"!+5i!os:
2 e administran en altas dosis 3del orden de gramos4 para producir un e!ecto
!armacolgico.
2 5o e*iste una relacin entre la estructura qumica del !rmaco " su actividad
!armacolgica.
2 E&ercen su e!ecto por medios !sicos " , o qumicos, "a sea, a nivel e*tracelular
3'nticidos4, o bien, a nivel celular 3/iur#ticos 0smticos4.
Frma!os "sp"!+5i!os:
2 e administran en ba&as dosis 3del orden de mg o mcg4 para producir un e!ecto
!armacolgico.
2 Presentan una relacin notable entre la estructura qumica del !rmaco " su
actividad !armacolgica. e demuestra por los cambios del e!ecto !armacolgico al
modi!icar radicales de la mol#cula del !rmaco.
'dems, su e!ecto !armacolgico puede ser bloqueado selectivamente por
anlogos estructurales de la mol#cula.
6ambi#n se observa marcada di!erencia entre sus estereoismeros.
2 E&ercen su e!ecto !armacolgico al interactuar con componentes especiali$ados
de la c#lula que denominaremos R"!"ptor"s Farma!o(/gi!os.
AS#EC3OS C<AN3I3A3I1OS DE LA IN3ERACCION FARMACO = RECE#3OR.
E*isten muchos aspectos desconocidos de la interaccin Frmaco 7 8eceptor "
produccin del e!ecto !armacolgico. /e ah que para e*plicar los aspectos
cuantitativos de esta interaccin, tengamos que valernos de teoras.
Intro'!!i/n a (as t"or+as
El concepto de receptor !armacolgico !ue primeramente introducido por Lang(",
>%?0&@ quien estudiando a accin de la 5icotina en m+sculo estriado de batracio
observ que la contraccin del m+sculo se produca slo cuando este compuesto
era aplicado en determinadas reas de la super!icie muscular. ' ra$ de estas
e*periencias postul la e*istencia de 9S'stan!ias R"!"pti2as: en aquellas
regiones.
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El t#rmino r"!"ptor 5arma!o(/gi!o !ue acuado por Er(i!* >%?%7@ cuando
traba&ando con colorantes en microorganismos, observ que algunas c#lulas se
tean en di!erentes !ormas " con distinta intensidad. Estas observaciones le
sugirieron la posibilidad de desarrollar una teora general para e*plicar la accin
selectiva del !rmaco.
.ntentar establecer una teora de interaccin !rmaco2receptor2e!ecto o un modelo
que relacione la dosis administrada, o concentracin del !rmaco, con el e!ecto
inducido es mucho ms comple&o que, por e&emplo, en en$imologa, donde se
relaciona la cantidad de producto con la cantidad de sustrato. En esta +ltima
situacin, quien recibe la seal de entrada es la en$ima " es esta misma quien
entrega una seal de salida, el producto, de tal !orma que la relacin, en t#rminos
relativos, es bastante directa.
En el caso de la relacin dosis2e!ecto la situacin es un tanto di!erente: quien
recibe la seal de entrada 3F4 es el r"!"ptor 5arma!o(/gi!o " quien entrega la
seal de salida es un sist"ma "5"!tor, que puede ser una en$ima, una protena
que se !os!orila, una membrana que altera su permeabilidad, hasta casos ms
comple&os en que es una c#lula, un te&ido o un rgano el que responde. ;<u#
eventos ocurren desde la interaccin del !rmaco con el receptor hasta la
respuesta del e!ector= ;/e qu# manera se acoplan estos dos procesos=
En la ma"ora de los casos se desconoce, " en las situaciones particulares que se
sabe sobre los !enmenos bioqumicos que ocurren, no se pueden hacer
generali$aciones que permitan !ormular una teora o un modelo a partir de #stas.
in embargo, la intuicin o la lgica nos dice que el sistema que acopla estos dos
procesos debe tener, entre otras, las caractersticas de un amp(i5i!aor, puesto
que en la interaccin !rmaco2receptor la cantidad de energa en &uego no se
relaciona directamente con las respuestas generadas por estos compuestos
bioactivos que son los !rmacos.
' !in de !ormular un modelo o teora, podemos partir de un concepto que establece
que si conocemos lo que sucede al comien$o " al !inal de un proceso podemos
in!erir lo que sucedi entre ellos. Esto puede no ser cierto en muchos casos pero
tendr valide$ mientras pueda e*plicarnos nuestras interrogantes, predecir
resultados, etc. En el instante que sea incapa$ de ello, deberemos modi!icarlo "
adaptarlo a los nuevos resultados " a&uste de nuestra data e*perimental.
En resumen, con respecto a la interaccin !rmaco 7 receptor " produccin del
e!ecto !armacolgico, debemos considerar: (a !on!"ntra!i/n "( 5rma!o, "(
r"!"ptor "sp"!+5i!o 3sistema discriminador4, el a!op(ami"nto FR-EFEC3O o
Sist"ma Amp(i5i!aor, " !inalmente el sist"ma "5"!tor que nos dar la seal de
salida.
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3EORIA CLASICA) 3EORIA DE LA OC<#ACION DE LOS RECE#3ORES O
3EORIA DE CLARA.
>asado en la similitud de la relacin ustrato 7 En$ima de (ichaelis (enten, %lar?
elabor en @A1B un modelo matemtico basado en los siguientes postulados:

?
@

222222C
DE F DEE DEE
22222C
P
G22222
?
1

?
@

222222C
DFE F D8E DF8E
22222C

22222C 22222C 22222C
P
G22222
?
1

@. La unin del !rmaco con el receptor provoca una alteracin en la !uncin de la
c#lula " esta alteracin va a perdurar mientras el !rmaco permane$ca unido al
receptor. El resultado !inal de esta alteracin ser el E!ecto !armacolgico.
1. La unin del Frmaco al 8eceptor es esencialmente reversible.
H. 6odos los receptores de un mismo tipo son id#nticos e igualmente accesibles al
Frmaco.
I. Esta interaccin Frmaco 7 8eceptor est regida por la Le" de 'ccin de (asas
39la magnitud de la reaccin es proporcional al producto de la concentracin de los
reactantes:4 " por lo tanto, en estado de equilibrio se tiene:
DFE D8E ?
@ J
DF8E ?
1
DFE D8E ?
1
2222222222222 J 2222222222222 J
K
/
DF8E ?
@
K
/
J %onstante de /isociacin del %omple&o Frmaco 7 8eceptor.
i designamos por 8
6
el n+mero total de 8eceptores, tenemos:
D8
6
E J DF8E F D8E => 8 J D8
6
E 2 DF8E
8eempla$ando el valor de 8 en la ecuacin 3@4 puedo obtener que:
DFE D8E DFE 3D8
6
E 2 DF8E4
2222222222222 J
K
/

2222222222222 22222222222222222

J
K
/

DF8E DF8E
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DFE D8
6
E DFE DF8E

2222222222222
2
2222222222222 J
K
/
DF8E DF8E
DFE D8
6
E

2222222222222

J
K
/ F
DFE
DF8E
D8
6
E K
/ F
DFE

22222222 J 2222222222222
DF8E DFE
DF8E

DFE

22222222 J 2222222222222 314
D8
6
E K
/ F
DFE
L. 'dems, esta 6eora supone que (a magnit' "( "5"!to "s 'na 5'n!i/n (in"a(
" (a !on!"ntra!i/n "( Frma!o 'nio a( R"!"ptor.
/e tal manera que:
La magnitud o intensidad del E!ecto es proporcional a la cantidad de receptores
ocupados por el Frmaco:
E DF8E o E J ? DF8E
El E!ecto (*imo se logra cuando el Frmaco se une u ocupa todos los
8eceptores:
E
ma*


D8
6
E o E
ma* J
? D8
6
E
8eempla$ando en la Ecuacin 314 tenemos:
E DFE
22222222 J 2222222222222 3H4
E
ma*
K
/ F
DFE
E
ma*
DFE
E J
2222222222222 3I4
K
/ F
DFE
Esta Ecuacin describe con bastante apro*imacin, la !'r2a *ip"r$/(i!a
r"!tang'(ar 3ver !igura4 :'" r"(a!iona "( "5"!to !on (a osis.
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La concentracin necesaria para producir un LMN del E!ecto (*imo 3/ELM: /osis
E!ectiva LM4 es seg+n esta teora, igual al valor de la %onstante de /isociacin
3K
/
4 del %omple&o Frmaco 7 8eceptor.
E
LM
DFE

22222222 J 2222222222222
E
ma*
K
/ F
DFE
@ DFE
22222222 J 2222222222222
1 K
/ F
DFE
1 DFE J K
/ F
DFE
DFE J K
/
i uno gra!ica el E!ecto versus el logaritmo de la /osis obtiene una relacin de
!orma sigmoidea, la cual o!rece varias venta&as sobre la anterior:
2 Permite representar un amplio rango de /osis 3En Farmacologa, las /osis, por
lo general, se hacen variar en !orma logartmica4.
2 e obtiene una porcin central relativamente recta con la cual es !cil traba&ar
estadsticamente. En esta porcin central se ubica su centro de simetra, que
corresponde a la /osis que produce un E!ecto igual al LMN del E!ecto (*imo
3/E
LM
4.
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2 Permite comparar en me&or !orma los distintos Frmacos. 's, por e&emplo, si se
estudia un grupo de Frmacos cualitativamente iguales 3 es decir, act+an en un
mismo sistema e!ector " de un mismo te&ido4 " para cada uno se constru"e una
curva e!ecto versus el logaritmo de la dosis, obtengo una !amilia de curvas
paralelas, en donde los Frmacos ms potentes darn curvas despla$adas a la
i$quierda " los menos potentes, curvas despla$adas a la derecha.
CRI3ICAS A LA 3EORIA DE CLARA
2 eg+n esta teora, la potencia relativa de los Frmacos que ocupan un mismo
tipo de 8eceptores es proporcional a su A5inia, es decir, a la capacidad de las
mol#culas del Frmaco para unirse a las mol#culas del receptor. Esta A5inia
!orr"spon" mat"mti!am"nt") a( 2a(or r"!+pro!o " (a Constant" "
Diso!ia!i/n >% B A
D
@.
2 eg+n esta teora, todos los Frmacos capaces de ocupar un mismo tipo de
8eceptores, deberan tener igual E!ecto (*imo. in embargo,
e*perimentalmente, esto no es as, "a que algunos Frmacos tienen slo un
porcenta&e del E!ecto (*imo.
2 5o e*plica porqu# algunos Frmacos se comportan como 'gonistas " otros
como 'ntagonistas.
3EORIA DE LA OC<#ACION DE LOS RECE#3ORES MODIFICADA O 3EORIA
DE CRIENS >%?&8@
En la induccin del E!ecto Farmacolgico debemos distinguir 1 parmetros:
A5inia "( Frma!o por (os R"!"ptor"s: similar al concepto de %lar?.
A!ti2ia Intr+ns"!a >@: es decir, la capacidad del Frmaco para inducir cambios
con!ormacionales en el receptor " , o vecindades su!icientes como para producir
un Estmulo Pr*imo 34. ' este parmetro le asign valores arbitrarios que
!luct+an entre M " @ " que son proporcionales al E!ecto (*imo del Frmaco. /e
tal manera, que la 'ctividad .ntrnseca de los 'gonistas Parciales se calcula de
acuerdo a los 'gonistas 6otales.
eg+n estos 1 parmetros, los Frmacos se pueden clasi!icar en:
Agonistas 3ota("s: aquellos Frmacos que tienen '!inidad por los 8eceptores "
una 'ctividad .ntrnseca igual a @.
Agonistas #ar!ia("s: aquellos Frmacos que tienen '!inidad por los 8eceptores "
una 'ctividad .ntrnseca ma"or que M pero menor que @.
Antagonistas Comp"titi2os: aquellos Frmacos que tienen '!inidad por los
8eceptores " una 'ctividad .ntrnseca igual a M.
K
@

222222C
DFE F D8E DF8E
22222C

22222C 22222C
S
22222C
E
G22222
K
1

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El E!ecto Farmacolgico es directamente proporcional al Estmulo Pr*imo 34.
Por lo tanto, un Estmulo de una determinada magnitud dar siempre el mismo
E!ecto.
E
La magnitud o intensidad del Estmulo es directamente proporcional al producto de
la 'ctividad .ntrnseca de cada Frmaco por la !raccin de 8eceptores ocupados
por #ste:
J O DF8E
/e esto se deduce, que aquellos Frmacos que presentan una 'ctividad
.ntrnseca alta, ocuparn menos 8eceptores para producir un determinado
Estmulo Farmacolgico " viceversa.
u Ecuacin es la siguiente:
D E
ma*
DFE
E J
2222222222222
K
/ F
DFE
NICAERSON >%?&&@
#RO#<SO E<E EN ALG<NOS 3EFIDOS EGIS3IRIA <N EGCESO DE
RECE#3ORES A LOS C<ALES DENOMINO RECE#3ORES DE RESER1A.
El e!ecto m*imo en el sistema receptor 7 e!ector puede ser producido por un
agonista total ocupando slo una !raccin de la cantidad total de receptores.
3EORIA DE S3E#HENSON >%.?&9@
La relacin entre el e!ecto 3E4 " el estmulo 34 es una !uncin desconocida " no
necesariamente lineal:
E*iste una relacin lineal entre el estmulo 34 " el producto de la e!icacia 3e4 por la
!raccin de receptores ocupados por el agonista 3F8,864:
DF8E DFE
J e DF8E J e
2222222222222 J
e
2222222222222

D8
6
E

K
/ F
DFE
E DFE
222222222 J
! e
22222222222222
E
('P
K
/ F
DFE
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La e!icacia al igual que la actividad intrnseca 3D4 de Qriens corresponde a la
capacidad del !rmaco para iniciar una respuesta despu#s de unirse al receptor "
corresponde a la sumatoria de las e!icacias de cada unin !rmaco 7 receptor de
un te&ido:
e J e@Fe1FeHRe
n
in embargo, no son sinnimos. 6ericamente es posible que 1 agonistas totales
posean iguales actividades intrnsecas " di!erentes e!icacias, dependiendo de la
cantidad de receptores de reserva de cada uno de ellos en un determinado te&ido.
Para tephenson:
Agonista 3ota( es aquel !rmaco que debido a su a(ta "5i!a!ia pro'!" (a
r"sp'"sta m4ima "( sist"ma = "5"!tor , :'" p'""n t"n"r r"!"ptor"s "
r"s"r2a.
Agonista #ar!ia( es aquel !rmaco que debido a su $a-a "5i!a!ia pro'!" 'na
r"sp'"sta m4ima in5"rior a (a posi$(" " o$t"n"r "n "( sist"ma = "5"!tor ,
para "((o n"!"sita) o$(igatoriam"nt") o!'par (a tota(ia " (os r"!"ptor"s "
"s" sist"ma = "5"!tor.
3EORIA DE F<RCHGO33 >%.?99@
/ebido a la di!erente cantidad de receptores presentes en los distintos te&idos, la
e!icacia 3e4 de tephenson no era un parmetro intrnseco del !rmaco "a que
variaba seg+n el te&ido en el cual estuviera interactuando el mismo sistema
!rmaco 7 receptor.
Para subsanar este problema, Furchgott introdu&o el t#rmino "5i!a!ia intr+ns"!a
> @:
e
J
22222222222222
D8
6
E
La "5i!a!ia intr+ns"!a corresponde a la actividad estimulante de una mol#cula del
agonista cuando interact+a con un receptor " por lo tanto, no vara de un te&ido a
otro.
E
('P
DFE
E
J
!
2222222222222222

K
/ F
DFE
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CARAC3ERIS3ICAS DEL RECE#3OR FARMACOLOGICO
2 Es una macromol#cula de naturale$a proteica, que posee grupos espec!icos
capaces de reconocer qumicamente a algunas mol#culas de sustancias
endgenas " , o !rmacos.
2 La especi!icidad " !uncin de estos grupos est determinada gen#ticamente.
2 La unin del !rmaco al receptor produce un cambio de estado o de !orma
3cambio con!ormacional4 en el receptor, en la vecindad de #l o en ambos, lo cual
inicia una cadena de eventos que conducen !inalmente a lo que llamamos
8espuesta o E!ecto Farmacolgico.
2 La unin del !rmaco al receptor no implica cambios qumicos en el !rmaco.
/e esta manera, el 8eceptor Farmacolgico cumple 1 !unciones distintas:
2 8econocimiento espec!ico de una sustancia.
2 .nicio de un evento bioqumico " , o bio!sico que a trav#s de la !uncin de
acoplamiento lleva a la respuesta caracterstica de la c#lula.

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