Las Interacciones moleculares y celulares de formas evolucionadas, entre comensales
bacterianos y el sistema inmune del husped generan una relacin mutuamente
beneficiosa. Las comunidades microbianas que colonizan los organismos vivos se conocen colectivamente como la ' microbiota. Estos comensales residentes estn bien adaptadas a las condiciones ecolgicas de su anfitrin y constituyen un ecosistema complejo en el que anfitrin -microorganismo, Al igual que con todos los ecosistemas, especies comensales ocupan un nicho, se adaptan evolutivamente y seleccionados de forma continua por las presiones ambientales en el nicho, de manera que compiten con otras especies por los recursos especializados. Sin embargo actualmente ya no solo de discute la presencia de una flora Bacteriana comensal sino tambin de una flora vrica comensal o residente, algunos autores no la consideran dentro de la microbiota pues los virus no son considerados organismos del todo vivientes. Se sabe mucho menos acerca de los virus que colonizan las personas sanas ( los llamados ' virobiota ' ) o el efecto de los genes virales ( la ' virome ' ) sobre la inmunidad del husped. Gran parte de nuestro conocimiento actual del virobiota se deriva de la metagenmica (La metagenmica es el estudio del conjunto de genomas de un determinado entorno, directamente a partir de muestras de ese ambiente, sin necesidad de aislar y cultivar esas especies), los estudios en los que el ADN (y, a veces el ARN) Contenido de la comunidad microbiana es secuenciado. Los investigadores proporcionan un marco para considerar cmo los virus residentes asociados con cualquiera de los comensales bacterianos ( fagos ) o las clulas husped pueden dar forma a las comunidades de la microbiota y la inmunidad acogida por ejemplo: El intestino y la piel, por ejemplo, se asocian con virus que se replican en las clulas eucariotas (virus eucariotas), y virus que se replican en bacterias (bacterifagos o fagos). Estos incluyen barreras fsicas y bioqumicas ( la capa de moco , secrecin de pptidos antimicrobianos y inmunoglobulina A ) , as como la vigilancia continua por componentes celulares y moleculares del sistema inmune innato y adaptativo . tambin los factores ambientales , tales como cambios en la dieta , los patgenos gastrointestinales o tratamiento con antibiticos o factores relacionados con el husped , tales como la susceptibilidad gentica o inmunodeficiencia , pueden conducir a una ruptura en el mutualismo host- microbio. Las bacterias que habitan en el intestino y la piel son generalmente considerados como residentes estables que confieren metabolismo y / o beneficios inmunes a su huesped. Por lo tanto, es razonable preguntarse si los virus tambin pueden ser asociados de forma estable con los tejidos humanos sanos. En el caso de los bacterifagos, una asociacin persistente, no patgenos parece posible que la replicacin viral se pueda producir en huspedes bacterianos, que pueden ellos mismos ser miembros estables de la microbiota. En contraste, la relacin de los virus de eucariotas para sus huspedes humanos es mucho menos clara. Tales virus requieren clulas husped para replicar y en la mayora de los casos desencadenar la respuesta inmune innata y / o adaptativa despus de la entrada en las clulas husped. Por lo tanto, los virus eucariotas muestreados en los estudios de metagenmica podran incluir los de las infecciones agudas, agudas recurrentes o crnicas, o virus latentes recin emergidos. En ausencia de estudios de metagenmica longitudinales detallados del virobiota , es difcil saber en este momento si el virobiota eucariota humana incluye virus verdaderamente residentes que estn asociados de forma estable con los tejidos del husped saludables.
Los bacterifagos que se asocian con los tejidos del husped Estudios de metagenmica de la microbiota en varios sitios de los tejidos han revelado que muchos de los virus asociados con los tejidos humanos sanos son bacteriophages. La secuenciacin del metagenoma a partir de material fecal humana ha revelado que muchos fagos asociados con la microbiota gastrointestinal, que puede albergar hasta 1.014 clulas bacterianas. Las Poblaciones de fagos se diversifican en el intestino a medida que se introducen nuevos miembros de la comunidad bacteriana, lo que sugiere que la diversidad de fagos y la diversidad bacteriana estn vinculados
Virus eucariotas residentes de los tejidos superficiales del cuerpo
los virus residentes de los seres humanos tambin son los virus que infectan a las clulas eucariotas. Al igual que los bacterifagos, las poblaciones de virus eucariotas en los seres humanos son heterogneos, con grupos distintos de los virus que predominan en diferentes tejidos (Fig. 1). Por ejemplo, la virobiota asociado con hisopos de la piel humanos adultos se compone casi exclusivamente de poliomavirus, incluyendo poliomavirus de clulas de Merkel, un virus de ADN asociado con cancer cutnea. La frecuencia de infeccin humana por poliomavirus residentes es probable que sea alta porque ~ 70% de los humanos seropositivas para anticuerpos polyomavirus23 clulas de Merkel. La piel humana tambin alberga una abundancia de los virus del papiloma humanos que estn relacionados con las -y -papilomavirus.
Una poblacin viral tambin se asocia con las superficies de la mucosa de la cavidad oral y el tracto respiratorio. Tanto PCR y secuenciacin metagenoma se han utilizado para caracterizar la composicin de las comunidades virales asociadas con la mucosa oral. Estos estudios muestran una presencia consistente de ADN de los virus herpes humanos y virus relacionados. Estudios Metagenomicos de la microbiota de nasofaringe tambin sugieren que las vas respiratorias es rica en virus. Anlisis de aspirados nasofarngeos de los pacientes que experimentan infecciones del tracto respiratorio revel la presencia de muchos virus respiratorios, incluyendo el virus sincitial respiratorio humano, virus de influenza A y rinovirus. cido nucleico viral tambin est presente en los aspirados respiratorias de nios sanos y indica la presencia de adenovirus, picornavirus y coronaviruses.
Varios estudios de la virome intestinal humana han sugerido que los virus de eucariotas son raros en relacin con virus bacterianos. Sin embargo, las firmas genticas de los virus eucariotas de una sola cadena de ARN, virus de ADN de cadena simple, virus de doble cadena de ADN y retrovirus se han detectado en los viromes fecales de personas saludable. Virus del papiloma humano tambin se ha detectado, pero slo en una sola. Firmas genticas de muchos virus de plantas se han detectado en estudios de metagenmica de los viromes intestinales humanas. En particular, los estudios metagenomicos de los virus de ARN de la intestino humano sugieren que los virus de plantas son frecuentes en este grupo y es probable derivan de la dieta. Secuencias virales eucariotas son ms frecuentes en los intestinos de los individuos enfermos . Por ejemplo , las heces de los individuos con enfermedad diarreica y parlisis flcida aguda albergan una poblacin dominante de secuencias de ADN y ARN virales eucariotas derivados de los picornavirus y parvoviruses.
Queda mucho por hacer para definir completamente la composicin de las comunidades virales asociados a mucosas y la piel humanos. Por ejemplo, la mayora de los estudios de metagenmica de poblaciones virales humanos - asociados se han centrado en el anlisis de contenido de ADN viral. Una caracterizacin ms completa de los virus de ARN asociados a los seres humanos, sin duda, ofrecer una imagen ms completa de la virobiota . Adems , como se seal anteriormente , no queda claro si los virus eucariotas asociados con los tejidos mucosos humanos sanos son el resultado de infecciones crnicas o latentes o si surgen de infecciones virales agudas pero transitorios . Se requerirn estudios de metagenmica longitudinales cuidadosas de las poblaciones virales asociadas con el tejido de la mucosa para resolver estos problemas y para identificar los virus que habitan de manera estable los tejidos humanos.
Control del sistema inmune de virus residentes
El estudio de los virus residentes es un campo emergente, y por lo tanto nuestra comprensin actual de cmo estos virus interactan con el sistema inmune es limitada. Sin embargo, nuestro conocimiento de cmo la microbiota bacteriana interacta con el sistema inmune proporciona un marco til para nuestra consideracin inicial de las interacciones del sistema-virobiota inmunolgico. Aqu consideramos los conceptos clave que han surgido de los estudios de la microbiota bacteriana y cmo podran promover nuestra comprensin de los virus de acogida asociada y sus interacciones con el sistema inmunitario de los mamferos.
los estudios de interacciones comensales bacteria -husped han sugerido que una fuerza impulsora clave en la evolucin del sistema inmunitario de los mamferos ha sido la necesidad de mantener relaciones con homeostticos bacteria, residente, .En el intestino , por ejemplo , el sistema inmune tiene un papel central en el control de la densidad y la composicin de comunidad bacteriana residente. Recientes estudios en primates sugieren que existe una relacin similar entre el sistema inmune y la virobiota intestinal. Virus de la inmunodeficiencia de simio ( SIV ), un virus de primates relacionado con el virus de la inmunodeficiencia humana ( VIH ), causante del SIDA en monos rhesus. La infeccin por VIS de monos rhesus est asociado con dao a la barrera intestinal ( enteropata ), que promueve la progresin del SIDA . Hasta hace poco, las causas de esta enteropata no han sido claros. Un estudio metagenomic de la virome de monos rhesus infectados con VIS mostr que la infeccin por VIS est asociada con una drstica expansin de las virome intestinales. Esta expansin viral se asocia con enteropata, en particular en monos que albergaban los adenovirus (Fig. 2 ) .
Estos hallazgos sugieren que la expansin virome est vinculada a la patologa observada en el SIDA y destaca el papel del sistema inmune en el control de poblaciones de virus en el intestino.
Una manera en que el virobiota podra afectar la inmunidad del husped es mediante la activacin de respuestas inmunes que protegen contra infecciones virales y / o bacterianas patgenas. Se ha estimado que el humano promedio tiene ~ 8-12 infecciones virales crnicas en cualquier tiempo dado. Estas infecciones estn causadas por una variedad de diferentes virus, incluyendo el virus del papiloma, virus del herpes y los poliomavirus ( que puede infectar el sistema respiratorio, riones y cerebro, puede producir cistitis hemorrgica o una nefropata), que a menudo residen en los tejidos de individuos sanos (Fig. 1 ) . Ciertos virus eucariotas residentes pueden causar infecciones agudas o latentes que la transicin a las infecciones crnicas, donde las partculas vricas se eliminan durante toda la vida. Por ejemplo, los virus del herpes infectan a la mayora de las personas durante la infancia, y la infeccin por herpes latente pueden provocar el desprendimiento de partculas virales a lo largo del curso de la vida de un individuo. Aunque la latencia y la reactivacin de la infeccin por el virus del herpes se considera patgena, la infeccin crnica por el virus del herpes se ha demostrado que protege al husped de infectiones virales y bacterianas. Proteccin es conferida por la infeccin crnica con ciertos tipos de virus del herpes, incluyendo virus - herpesvirus, que aumentan interfern basales (IFN- ) expresin y facilitan la activacin de los macrfagos . Esto, a su vez, limita la propagacin de otras bacterias y virus que infectan. Algunas infecciones virales crnicas conducen a una disminucin de la inmunidad del husped que promueve la supresin inmune y una mayor susceptibilidad a la infeccin. Como se discuti anteriormente, SIV puede desencadenar SIDA en algunas especies de primates, que se traduce en una expansin de las virome intestinales. En otro ejemplo la infeccin crnica por el virus de la coriomeningitis linfoctica impide la expresin de interferones de tipo I y promueve la invasin oportunista de cytomegalovirus murino.
Estos estudios ponen de relieve un delicado equilibrio entre la simbiosis viral y patognesis en infecciones crnicas. Como se coment anteriormente, la comunidad de los virus humanos asociados residentes todava no est claramente definida, pero los virus que mantienen las infecciones crnicas pueden representar de buena fe los residentes estables de la virobiota humana. La naturaleza de la asociacin de los virus en particular con el huesped (crnica o transitoria) probablemente tendr un impacto profundo en la respuesta inmune al desafo patgeno viral y bacteriano. Esto sugiere que al analizar el estado inmunolgico del husped, la composicin de la comunidad residente viral y la posible existencia de virus asociados de manera crnica deben ser considerado.
Bacteriofagos y el sistema inmune Los bacterifagos son un componente vecino de la virobiota que tienen el potencial para dar forma a la inmunidad de mamfero. Varios estudios han demostrado que los fagos pueden desencadenar una respuesta inmune del husped o pueden modular la inmunidad del husped. No es sorprendente que las respuestas de anticuerpos humorales se pueden montar a los fagos que se han utilizado para inmunizar animales. Los fagos tambin pueden inhibir la activacin y proliferacin de clulas T humanas in vitro a travs de un mecanismo actualmente desconocido. Finalmente, fago y sus cidos nucleicos alteran la expresin de los genes de inmunidad innata en tejidos.
Hay varias rutas posibles por los cuales los fagos podran quedar expuestos a los tejidos de mamferos y desencadenar respuestas inmunes. Por ejemplo, se sabe que la administracin oral de fagos a animales da como resultado la translocacin de fagos a los tejidos sistemicos. Esto sugiere que los mamferos tienen mecanismos de captacin y entrega de fagos que pueden permitir actuar a los fagos intestinales que provocan la respuesta inmune innata y adaptativa. Una posible va de absorcin implica clulas dendrticas, que son conocidos para muestrear contenido luminal intestinal y pueden fagocitar partculas de fago activamente. La Inmersin del Fago hace que las clulas dendrticas sean incapaces de mayor fagocitosis, lo que sugiere que los fagos de muestreo por las clulas dendrticas podran impactar negativamente en su funcion proinflamatoria. Alternativamente , los antgenos de fagos podran ser presentados por las clulas dendrticas a las clulas T , lo que resulta en el desarrollo de la inmunidad mediada por clulas y la liberacin de citoquinas. Fagos intestinales asociado con la superficie de la mucosa intestinal en nmeros ms grandes en pacientes afligidos con enfermedad de Crohn, planteando la cuestin de si los fagos pueden influir en el desarrollo de las enfermedades inflamatorias intestinales.
Virus del herpes Casi todos los seres humanos, para el momento en que llegan a la adolescencia, estn infectados con mltiples virus de herpes. En cualquier momento dado, esta familia de virus representa miles mi millones de infecciones humanas en todo el mundo, lo que hace herpesvirus entre los patgenos ms prevalentes que existen. En comparacin con la mayora de otros virus, virus de herpes tambin son nicos en que la infeccin dura la vida del husped. Sorprendentemente, a pesar de su prevalencia y persistencia, se sabe poco acerca de cmo estos virus interactan con sus anfitriones, sobre todo durante la fase clnicamente asintomtica de la infeccin se conoce como latencia. Desde la perspectiva del anfitrin, hay dos efectos potencialmente perjudiciales y sorprendentemente beneficiosos de esta interaccin de toda la vida. La comprensin de que la infeccin por herpesvirus latente modula la respuesta inmune en anfitriones asintomticos nos obliga a reconsiderar lo que constituye un sistema inmune "normal" en un individuo sano. Se conoce muy poco sobre la simbiosis vrica, y entre los elementos ms representativos se encuentras la familia de los virus del herpes, Hay ocho conocidos herpesvirus humanos: virus del herpes simple 1 y 2 (HSV1, HSV2), el virus de la varicela zoster (VVZ), citomegalovirus humano (HCMV), herpesvirus humanos 6 y 7 (HHV6, HHV7), virus de Epstein Barr (VEB), y el sarcoma de Kaposi asociado a herpesvirus (HVSK). La infeccin por el virus del herpes se conceptualiza en tres fases distintas que corresponden a la evolucin clnica de la mayora de los pacientes: infeccin aguda, de latencia y reactivacin. La primera o infeccin aguda ocurre levemente con la manifestacin de una fiebre y sarpullido, la fase seguida a esta es la latencia en la cual el virus se mantiene y no genera la enfermedad, y finalmente la fase de reactivacin en la cual se manifiesta la enfermedad.
mucho menos se sabe sobre el impacto de los simbiontes virales (la 'virobiota'). Entre los miembros ms prevalentes y persistentes de la virobiota son los herpesvirus. Hay ocho conocidos herpesvirus humanos: virus del herpes simple 1 y 2 (HSV1, HSV2), el virus de la varicela zoster (VVZ), citomegalovirus humano (HCMV), herpesvirus humanos 6 y 7 (HHV6, HHV7), virus de Epstein Barr (VEB), y el sarcoma de Kaposi asociado a herpesvirus (HVSK). Estos virus se dividen en tres subfamilias (, , ) sobre la base de similitudes genticas y biolgicas ( 1 ) ( Tabla 1 ). Aunque la mayora de los adultos albergan mltiples herpesvirus, enfermedad grave atribuible a la infeccin por virus del herpes es rara en individuos inmunocompetentes.
La inmunologa celular de latencia del herpesvirus Durante dcadas despus del descubrimiento de herpesvirus humanos, la falta de sntomas, la ausencia de la replicacin viral detectable, y la escasez de la expresin gnica viral durante la latencia ha llevado a virlogos y mdicos a asumir que esta fase de la infeccin es un perodo de quiescencia viral. Se sigui naturalmente que la respuesta inmune antiviral debe estar descansando-representado en gran medida por las clulas T de memoria a punto de responder a un evento de reactivacin. Ahora est claro que ni el virus ni la respuesta inmune del husped estan inactivos durante la latencia. El uso de mtodos sensibles indica que los miembros de las tres subfamilias de herpesvirus producen viriones infecciosos en las superficies mucosas y epiteliales casi continuamente en individuos aparentemente sanos. As, la infeccin clnicamente latente tiene un componente significativo de la reactivacin, durante el cual una fraccin de la reserva de clulas infectadas de forma latente entra de nuevo en la replicacin productiva con alta frecuencia. No es sorprendente, tales expresiones repetitivas de las protenas virales que tiene profundos efectos en la respuesta antiviral de adaptacin. Algunas de las caractersticas de estas respuestas sugieren que pueden tener efectos significativos moduladores sobre el sistema inmune en total. En primer lugar, la magnitud de la respuesta de clulas T durante la latencia clnica es inusualmente alta. Aproximadamente el 10-20 % de la circulacin de memoria CD4 clulas T CD8 + + y en adultos sanos es especfico para los antgenos de HCMV. Durante la infeccin por EBV aguda sintomtica presentando la mononucleosis infecciosa, estas proporciones son an mayores , con hasta 80 % de todos los que circulan las clulas T CD8 + especficos para los antgenos de EBV ( 14 ) . Este nivel decae rpidamente con la resolucin de la infeccin aguda , pero incluso en los portadores de EBV sanos persiste en un estimado de 5-10 % de clulas CD8 + especficos para VEB ltico y eptopos latentes ( 17 , 18 ) . En las amgdalas , un importante sitio de la latencia y la reactivacin , la fraccin de virus especfico se acerca 20 % , lo que indica el enriquecimiento anatmica en el lugar de la expresin del antgeno ( 19 ) . Si bien la magnitud de la respuesta de clulas T contra HSV1 y HSV2 es menos dramtico sistmicamente , existe enriquecimiento significativo de las clulas especficas del virus , tanto en los sitios de latencia y en tejidos epiteliales que apoyan la reactivacin , incluso en la ausencia de evidencia clnica de la reactivacin ( 20 )
Los herpesvirus humanos La infeccin por el virus del herpes se conceptualiza en tres fases distintas que corresponden a la evolucin clnica de la mayora de los pacientes: infeccin aguda, de latencia y reactivacin. La infeccin aguda con la mayora de los virus del herpes, sobre todo cuando se produce en los primeros aos de vida, es asintomtica o asociado con sntomas leves como fiebre y sarpullido. La fase aguda es seguido por un perodo prolongado llamado latencia durante el cual no hay evidencia manifiesta de la enfermedad. Clnicamente evidente reactivacin, a menudo en el contexto de compromiso inmune, puede estar asociada con una morbilidad y mortalidad devastadora que van desde lceras dolorosas a neoplasias genitourinarias mortales. La replicacin viral ltico, que domina la infeccin aguda, se lleva a cabo inicialmente en las superficies epiteliales y se controla por la respuesta inmune adaptativa de acogida. Herpes virus tiene latencia a nivel molecular y se caracteriza por (i) la presencia del genoma viral en el ncleo de la clula infectada, en general, como un episoma, (ii) la ausencia de la replicacin viral significativa [tal como se mide por mtodos clsicos, relativamente insensibles incluyendo la placa de ensayo, los ensayos de transformacin celular virales, y la reaccin de una sola ronda en cadena de polimerasa (PCR)], y (iii) un mnimo de expresin de genes virales. viral desencadenar el dao respuesta inflamatoria severa y el tejido que caracterizan la reactivacin clnica.
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