AINES COMO TRATAMIENTO

COADYUVANTE DE LA
ENFERMEDAD PERIODONTAL
Beca T, Hernndez G, Bascones A. AINEs como tratamiento coadyuvante de la
enfermedad periodontal. Av Periodon Implantol.
2007; 19, 2: 101-113.
INTEGRANTES:
CORNEJO HUANACUNE, Raquel
FLORES COLANA, Ana
MOSCOSO GARCA, Luis
TICONA CANAVERA, Kelyn
TREJO JACHO, Pherry
Aplicacin de antiinflamatorios de forma coadyuvante
en el tto periodontal.
Establecen bases inmunolgicas de la inflamacin y
destruccin periodontal, metabolismo del c.
araquidnico y 4 mediadores (implicados en la
destruccin periodontal):
- prostaglandina E2 (PGE2)
- prostaglandina F2 (PGF2)
- leucotrieno B4 (LTB4)
- factor activador de plaquetas (PAF)
Establecer mecanismo de accin, su relacin con la
destruccin periodontal a travs de las
metaloproteinasas (MMPs) y su relacin con algunas
interleuquinas.
INTRODUCCIN
RESUMEN



INTRODUCCIN
Periodontitis es una
enfermedad que cursa
inmunolgicamente con
la liberacin de factores
que inducen la rpta
inmune ocasionando de
forma patolgica la
destruccin de los
tejidos periodontales

Por la accin de
factores de
virulencia
bacterianos como el
LPS segregado x
bacterias implicadas
en la progresin de
la enf. periodontal.

Iniciada la colonizacin
tisular por bact. la rpta
inmune desencadena la
liberacin de ciertos
factores, funcionando
como una autntica red,
inician de forma
patolgica la destruccin
tisular a nivel seo y
conectivo -------prdida
del diente.
Se conocen las vas y los factores que, finalmente,
desencadenan procesos, y por ello distintas
investigaciones se han centrado en proponer
frmacos que inhiban estas cascadas de forma
coadyuvante al tto periodontal con el fin de disminuir
la inflam. periodontal y la destruccin tisular.

INFLAMACIN PERIODONTAL Y
DESTRUCCIN TISULAR

A. DESTRUCCIN DE LOS TEJIDOS BLANDOS:
El LP es uno de los tejidos de >
actividad metablica del
organismo (metabolismo del
colgeno)
La razn biolgica tal vez est
relacionada con la
capacidad adaptativa ante
las fuerzas oclusales, existiendo
un equilibrio similar al que
ocurre en la remodelacin del
tejido seo.
En las lesiones periodontales,
equilibrio est interrumpido, las
fibras colgenas empiezan a
degradarse para dar paso a
la entrada de cls
inflamatorias.
Cuando esta destruccin se
cronifica, se puede producir el
avance de la lesin hacia
estructuras mas profundas y
despus la destruccin de
fibras colgenas del LP y HA



La patognesis de la EP cursa, empieza con la degradacin de los tej.
blandos gingivales, falta de integridad tisular en la enca, inflamacin,
enrojecimiento, hemorragia espontnea.

El efector final en este proceso lo constituyen las metaloproteinasas-
MMPs, que catalizan la hidrlisis de colgeno y proteoglicano, los >
componentes de la matriz extracelular (enzimas en la destruccin y su
relacin con la enfermedad periodontal)

La expresin de enzimas regulada x citoquinas como la PGE2,
segregadas ante estmulos por las cls inflamatorias locales y que estimulan
a los fibroblastos para que segreguen las MMPs.

La PGE2 -----destruccin tisular de las MMPs, pero no es la nica, existe
una red de citoquinas que, de forma sinergica pueden llevar a una >
destruccin tisular que solo la PGE2.

B. DESTRUCCIN DE LOS
TEJIDOS DUROS
Enfermedad
avanza hacia
planos mas
profundos, x la
interaccin entre la
reaccin inmune
del husped y la
accin de los
patgenos,
momento cuando
la destruccin
tisular empieza a
afectar al hueso.
Entran en juego el
metabolismo de los
osteoclastos, pero
tambin estn
presentes las
prostaglandinas,
que siempre se han
visto relacionadas
con la reabsorcin
sea.
Miyauchi a visto cmo la
aplicacin tpica de 1
mg/ml de PGE2 aumenta
el nro de osteoclastos en
comparacin con el
grupo control, mostrando
una relacin dosis-
dependiente, pero el
mayor aumento en el nro
de osteoclastos se
observaba a 0,1 mg/ml.
Ante una > presencia de
PGE2 (2 mg/ml), no
existan diferencias con
respecto al grupo control
B. DESTRUCCIN DE LOS TEJIDOS
DUROS
Otros estudios han visto >
liberacin de iones calcio
y un aumento del nmero
de osteoclastos a dosis
bajas de PGE2 y Rifkin
tambin vieron cmo los
osteoclastos duplicaban
su nro en presencia de
PGE2, modificando la
membrana, indicativos de
inicio de reabsorcin sea.
Se cree que, a nivel de la mdula sea,
la PGE2 podra inducir la produccin de
cls similares a los osteoclastos; pero
debemos tener en cuenta que la PGE2
no tiene su origen, en la enf. Periodontal
( no propio hueso), sino en el tej.
Periodontal; este mediador inflamatorio,
originado en la enca y el tej. periodontal
superficial a causa de un estmulo como
es la aparicin de LPS bacteriano ante
una colonizacin, penetra en el tejido
periodontal profundo causando all la
reabsorcin sea por medio
dproliferacin y diferenciacin de
osteoclastos.

Principales factores involucrados
en la destruccin tisular
En la cascada inflamatoria de la destruccin tisular estn
presentes muchas citoquinas que actan de forma sinrgica,
destacando entre todas:

Prostaglandina E2 (PGE2),
La prostaglandina F2 (PGF2)
Leucotrieno 4 (LTB4)
Factor activador de plaquetas(PAF).
Metabolismo del Ac. araquidonico
Si acta la prostaglandina sintasa (o COX), se obtiene una serie de prostanoides
entre los que se encuentra la PGE2.
Si acta la 5-lipooxigenasa, se obtienen los mediadores lipdicos conocidos como
leucotrienos. Por otro lado, el metabolismo del cido araquidnico esta tambin
implicado de forma indirecta en la obtencin de otro mediador inflamatorio, el
PAF, tambin implicado en la destruccin tisular.
A partir del cido
araquidnico, mediante la
prostaglandina sintasa (COX),
se obtiene la prostaglandina
H2, muy inestable, y
precursora por distintas vas de
tromboxanos, prostaciclina y
otras prostaglandinas
Las prostaglandinas estimulan
la inflamacin, regulan el flujo
sanguneo local, controlan el
transporte transmembrana,
modulan la transmisin
sinptica e inducen el sueo.
Prostanoides
Prostanoides
Para su obtencin, pues, es
necesaria la presencia de las
ciclooxigeneasas (COX). La
COX se encuentra unida al
retculo endoplsmico
celular, y tiene una doble
vertiente de actuacin:
Accin perxido sintetasa,
que primero oxigena el
araquidonato y despus lo
cicliza para producir el
endoperxido cclico PGG2.
Accin peroxidasa, que
convierte el PGG2 en otro
endoperxido cclico, PGH2.
Prostanoides
Existe bajo dos
formas isomricas:
La COX1 se
encuentra en la
mayora de los
tejidos como
enzima constitutiva,
y los eicosanoides
que produce estn
implicados en la
homeostasis normal.
La COX2 es inducida
en las clulas
inflamatorias a partir de
un estmulo
inflamatorio, y es la
mas relacionada con
la respuesta
inflamatoria del tejido
periodontal. Un
aumento de la
concentracin de
COX2 ira, pues, unido
a una mayor
concentracin
periodontal de PGE2 y
F2.
PGE2
Fue la primera descubierta y por ello se ha prestado mucha
atencin a su papel en la reabsorcin del tejido periodontal.
En primer lugar, existe una relacin positiva entre los niveles de
PGE2 en el fluido crevicular y el incremento de la severidad y
agresividad de la enfermedad, y se ha visto una relacin con la
tasa de prdida de insercin de los tejidos periodontales y con la
destruccin del hueso alveolar. La PGE2 ha sido asociada a la
prdida de insercin en enfermedad periodontal y sus niveles en
fluido crevicular son mayores en pacientes con periodontitis
agresiva .
PGF2ALFA
Se ha visto cmo estimula la formacin de osteoclastos y la produccin
de MMP1 (14), y tambin se ve elevada en localizaciones de
enfermedad periodontal activa
FACTOR DE AGREGACIN
PLAQUETARIA (PAF)

Se considera un mediador importante en estados
inflamatorios como la destruccin periodontal, incluso a
concentraciones muy bajas. Como sinergiza con estos
mediadores amplificando la respuesta inflamatoria,
parece que ejerce un papel crtico en la inflamacin en
procesos tanto agudos como crnicos. Produce aumento
de la permeabilidad vascular y edema.
Leucotrienos
La primera enzima en su biosntesis es la 5-lipooxigenasa, que
se obtiene, a partir del cido araquidnico, leucotrieno A4,
precursor de los leucotrienos mas importantes de la respuesta
inflamatoria periodontal.Uno de los compuesto provenientes
del LTA4 es el B4, que se puede encontrar en muchos
exudados inflamatorios tisulares.
FRMACOS A EMPLEAR
INTRODUCCIN

Al conocer los mecanismos inflamatorios de la
destruccin tisular y los mediadores que la promueven
,nos planteamos la bsqueda de frmacos que
inhiban su sntesis, mecanismos de accin y sus
consecuencias.
PGE2 al principio el mediador mas implicado y
estudiado, los estudios se centraron en frmacos que
inhiban su sntesis (aines).
Mas tarde se conocieron las isoformas de la COX.
Con esto se concluyo que lo lgico sera inhibir aquella
mas relacionada con la inflamacin tisular. La COX2.
Acido araquidnico.
AINES
Suprimen la sntesis de prostanoides por la inhibicin
de la actividad enzimtica cox1 y cox2.
La posibilidad de ejercer dicha accin a nivel
periodontal para evitar o disminuir la destruccin
tisular.
Se ah visto como esta relacionada la COX2 en la
sntesis de prostanoides implicados en la inflamacin.
Sin embargo la mayora de AINEs son inhibidores de
ambas isoenzimas, aunque varan en el grado de
inhibicin de cada una de ellas.
Tenemos AINES NO selectivos y selectivos:

NO SELECTIVOS: la capacidad de un AINE de inhibir la
COX2 explicara su accin teraputica, y la
capacidad de inhibir la COX1 los efectos secundarios.
Por lgica.
Selectivos: aunque inicialmente se consideraba a la
PGE2 como molcula fundamental en la mediacin
de la destruccin tisular inflamatoria.
Se fueron descubriendo nuevos mediadores, por otro
lado se descubrieron las isoformas de la COX. Se vio
que los estudios sobre los AINE no selectivos eran solo
aplicables a la disminucin de los niveles de PGE2,
pero no en cuanto a otros mediadores como la
PGF2x,los leucotrienos ,o la IL6.
Vardar et al (2003) evaluando el naproxeno (no selectivo) en
comparacin con la nimesulida (muy selectivo de COX2) y
vieron cmo la nimesulida disminua significativamente los
niveles tisulares de PGF2, pero no mucho los de PGE2.
AINEs ms
selectivos de
COX2 en el
mercado
nimesulida
Tipton et al (2003).Concluyen que si bien los AINEs
no selectivos disminuyen la secrecin de PGE2, su
efecto no es tal con respecto a la IL6, cosa que s
se observa con los anti COX2 (29).
el Celecoxib
o el Rofecoxib
Holzhausen et al. (2002) realizaron un estudio de seguimiento de 30
das en ratas acerca del efecto del celecoxib en la prdida sea y
vieron cmo esta disminua significativamente .
Vardar et al (2005) evaluaron el efecto de antiCOX2 y
antileucotrienos (cidos grasos omega-3) en los niveles de
PGE2, PGF2, LTB4 y PAF y vieron que, individualmente,
presentaban un efecto parcial pero, en combinacin,
presentaban una accin sinergstica bastante eficaz. En
cuanto a la PGF2, se redujo pero no significativamente.
Vieron cmo el PAF era inhibido en mayor proporcin
con el celecoxib que con los antileucotrienos (32).
Efectos secundarios y reacciones
adversas:
Inicialmente, los inhibidores
de la ciclooxigenasa 2eran
un gran antiinflamatorios no
esteroideos, considerados tan
eficaces como los no
selectivos, pero sin efectos
secundarios como los
gastrointestinales.
Muchos profesionales se
estn preguntando si
todos los inhibidores de
la COX2 podran
plantear problemas
similares de inocuidad
SE retira del mercado
rofecoxib (Vioxx) por
preocupaciones de que
puede aumentar el
riesgo de problemas
cardiovasculares.
INHIBIDORES DE LOS
LEUCOTRIENOS
Al inhibir la va COX, se acumulan las molculas de cido
araquidnico y es fcil que todo el equilibrio se desve a
una mayor produccin de leucotrienos.
Con este fin se han venido empleando distintos
frmacos, sobre todo derivados de cidos grasos de
pescado como son el cido eicosapentanoico (EPA) y
docosahexanoico (DHA). Estos dos frmacos compiten
con el cido araquidnico y evitan su metabolismo.

Alam et al (1991) han visto cmo ratas alimentadas con una dieta rica
en cidos omega 3 presentaban un descenso en los niveles gingivales
de cido araquidnico, PGE2 y LTB4
OTROS FRMACOS
INVESTIGADOS
Aplicando en
Periodoncia con fines
antimicrobianos,
pero tiene un efecto
antiinflamatorio
aadido.
Ayudan en la sntesis
de colageno,
reducen la
produccion de cido
araquidnico.
TETRACICLIN
AS
Se ha visto que bajas
dosis de tetraciclinas
son capaces de
reducir los niveles de
prostaglandinas y
fosfolipasa A2, y
tambin de MMPs
(34,35)
Ramamurthy et al
(2002) han visto reducciones
significativas en los niveles de
MMPs y mediadores
inflamatorios tras la
aplicacin de tetraciclinas
(36).
Bezerra et al (2002):
Concluyen que la
doxiciclina inhibe la
destruccin sea
alveolar (37).
BIFOSFONATOS
Reduce el reclutamiento y la
actividad de los osteoclastos.
Alendronato :modifica estructurales en la
membrana del osteoclasto en el momento de la
reabsorcin.
En asociacin, tetraciclinas y
bifosfonatos parecen tener un efecto
sinergstico, vindose una reduccin
en la sntesis y liberacin de MMPs,
pero se han hecho pocos estudios
evaluando se efecto sobre otros
mediadores como la PGE2.
HALLAZGOS CLNICOS EN
ESTUDIOS SOBRE HUMANOS Y
ANIMALES:
Hay muy poca
evidencia cientfica
del efecto de dichos
frmacos sobre los
hallazgos clnicos
periodontales, sobre
todo en humanos.
El empleo de AINEs no selectivos
(ibuprofeno, naproxeno
sistmico y flurbiprofeno tpico)
no producen gran cambio en
cuanto a la prdida sea,
viendo que el ndice de prdida
en animales no tratados era del
Perdida en animales 38%,
Grupo tratado 21 al 36.9% (19).
CONCLUSIONES
La mayora de los estudios observados slo se centran en los efectos que
los frmacos tienen a nivel de los mediadores de la inflamacin.
Pero se han llevado a cabo pocos estudios en humanos evaluando
parmetros clnicos, lo que sera definitivo para determinar la idoneidad
de la aplicacin de una terapia.
Parece lgico que el mejor camino por ahora en la inhibicin de la
cascada inflamatoria que acarrea la destruccin tisular sera la inhibicin
selectiva de la COX2 mediante frmacos como el celecoxib, con lo que
inhibiramos la creacin de PGE2 y PGF2, pero tambin por inhibicin de
la 5-LOX, que tambin se encuentran asociados a la destruccin period.
CONCLUSIONES
Si no aadimos frmacos que inhiban la LOX y slo inhibimos la COX2, el equilibrio
metablico del cido araquidnico puede decantarse por una mayor obtencin de
leucotrienos, con lo que los efectos sobre la inflamacin tisular sern nulos.
El frmaco a aplicar sera, en el campo de los inhibidores de la COX2, el celecoxib y,
en el de la LOX, en principio los comentados EPA y DHA, pues, aunque existen nuevos
frmacos posiblemente mas selectivos, todava estn en fase de experimentacin.
La va de administracin de eleccin deber ser sistmica. Podra plantearse el
empleo coadyuvante de enjuagues con ketorolaco a la luz de algunos resultados
observados en estudios anteriores, pero el efecto principal antiinflamatorio se
efectuara con la distribucin del frmaco a nivel sistmico.
CONCLUSIONES
La administracin debera realizarse, como mnimo, de dos a tres das
antes de la intervencin teraputica periodontal, pues es el momento en
que estos frmacos alcanzan en sangre su concentracin idnea, y
prolongando su administracin al menos dos das despus de terminar
con el tratamiento periodontal.
En cuanto a la aplicacin de otros frmacos como las tetraciclinas en
conjuncin con los bifosfonatos, se ha investigado poco actualmente del
efecto antiinflamatorio de estos compuestos. Sera necesaria una mayor
investigacin acerca de este fenmeno.