Pre-eclampsia

La pre-eclampsia es una causa principal de muerte maternal (15-20% en pases desarrollados), de morbilidad (agudas y a largo
plazo), muertes perinatales, nacimientos de pre-trmino y retardo del crecimiento intrauterino (RCIU). Los hallazgos claves apoyan
un modelo causal o patogentico de placentacin superficial secundario a una maladaptacin inmunolgica, con una reduccin
subsecuente de los concentraciones de factores de crecimiento angiognicos y un aumento en los desechos placentarios en la
circulacin maternal resultando en una respuesta maternal inflamatoria (mayoritariamente hipertensivo). El fenotipo final, sndrome
maternal pre-eclmptico, se modula principalmente a travs de la capacidad cardiovascular y de estado fsico maternal previo.
Actualmente, las mujeres en riesgo se identifican en la base a factores de riesgos epidemiolgicos y clnicos, pero los criterios
diagnsticos de la pre-eclampsia se mantienen poco claros, sin biomarcadores claros. El tratamiento aun es cuidado prenatal,
diagnstico en el momento adecuado, manejo adecuado y parto en el momento propicio. Muchas intervenciones para alargar el
embarazo (por ejemplo, tratamiento para la hipertensin moderada, expansin plasma-volumen y uso de corticoesteroides) tienen
un base de evidencia pobre. Tenemos hallazgos de revisiones sobre el diagnstico, factores de riesgo, y patognesis de pre-
eclampsia y el estado actual de su prediccin, prevencin y manejo.

La pre-eclampsia es una un desorden multisistmico de causa desconocida que es nico al embarazo humano. Se caracteriza por una
respuesta vascular anormal a la placentacin que se asocia con un aumento en la resistencia vascular sistmico, aumento de
agregacin plaquetaria, activacin del sistema de coagulacin y disfuncin celular endotelial. Los hallazgos clnicos de la pre-
eclampsia se puede manifestar ya sea como un sndrome materno (hipertensin y proteinuria con o sin anomalas multisistmicas) o
sndrome fetal (restriccin de crecimiento fetal (RCIU), disminucin del lquido amnitico y oxigenacin anormal). En la prctica
clnica, el sndrome maternal probablemente es ms de una enfermedad con diferencias grandes entre pre-eclampsia cerca del fin
de embarazo sin involucramiento fetal demostrado y pre-eclampsia que se asocia con bajo peso al nacer y parto pre-trmino. Este
desorden es heterogneo por lo que la patognesis puede diferir en distintas mujeres con varios factores de riesgo. La patognesis
de la pre-eclampsia en mujeres nulparas puede diferir de aquellas mujeres con enfermedad vascular previa, gestacin multifetal,
diabetes mellitus, o una pre-eclampsia previa. Adicionalmente, la patofisiologa del desorden que lleva al debut antes de las 34
semanas de gestacin podra diferir de aquel que se desarrolla a trmino, durante el parto, o post-parto.

A pesar de los avances en cuidados perinatales, la frecuencia de la pre-eclampsia no ha cambiado. La investigacin dedicada a este
desorden ha sido exhaustiva durante la ltima dcada, pero no ha resultado en una mejora sustancial en los mtodos de prediccin
o prevencin de este desorden. Un mayor impedimento en el desarrollo de estos mtodos ha llevado a nuestra pobre comprensin
de los varios mecanismos patolgicos que llevan a la pre-eclampsia como tambin los criterios inconsistentes utilizados para
definirlo. As, los criterios diagnsticos para este desorden y sus subtipos no han sido estandarizados o bien definidos y han variado
entre pases y durante el tiempo durante los ltimos 20 aos.
Sin embargo, los criterios han sido refinados, y desde el 2000, ha
habido considerable acuerdo con respecto a la definicin
recomendada de pre-eclampsia entre grupos de trabajo
internacionales. Consecuentemente, nos enfocaremos en
estudios publicados durante los ltimos 5 aos.

Pronstico Maternal y Perinatal
La pre-eclampsia en un problema obsttrico mayor que lleva a
una sustancial morbilidad y mortalidad tanto maternal como
perinatal, especialmente en pases en desarrollo. Los
pronsticos perinatales y maternales en la pre-eclampsia
dependen de uno o ms de los siguientes: edad gestacional a la
edad del inicio de la enfermedad, severidad de la enfermedad,
calidad del manejo y presencia o ausencia de desrdenes
mdicos pre-existentes. En general, los pronsticos maternales
y perinatales usualmente son favorables en mujeres con pre-
eclampsia leve que se desarrolla ms all de las 36 semanas de
gestacin. Por el contrario, las morbilidades maternales y
perinatales han aumentado en mujeres que desarrollan el
desorden antes de las 33 semanas de gestacin, en aquellas con
desordenes mdicos pre-existentes, y en aquellos de pases en
desarrollo. (Panel 1).

Varios estudios han sugerido que las mujeres que desarrollan
pre-eclampsia tienen un riesgo aumentado de complicaciones
cardiovasculares ms tarde en la vida. As, muchos factores de riesgo y anormalidades patofisiolgicos de la pre-eclampsia son
similares a esos de enfermedad coronaria arterial. La resistencia a la insulina ha sido implicada como un factor comn. Ramsay y
colegas demostraron primero que con el uso de imgenes en vivo de lser doppler, mujeres con la funcin microvascular alterada
entre 15-25 aos y embarazadas se complicaban con pre-eclampsia. Por lo tanto, la disfuncin microvascular, la cual se asocia con la
resistencia a la insulina, podra predisponer a tanto enfermedad cardiovascular y pre-eclampsia. Los embarazos complicados por
pre-eclampsia podran identificar mujeres con riesgo de enfermedad vascular ms adelante en la vida y proveer la oportunidad de
modificaciones del estilo de vida y de factores de riesgo. Adicionalmente, el RCIU ahora se reconoce como un factor de riesgo mayor
para ateroesclerosis prematura, segn la hiptesis de los supuestos orgenes fetales de las enfermedades adultas. Nuevamente, el
sndrome de resistencia a la insulina parece ser la va principal por el cual un ambiente intra-uterino adverso- por ejemplo, fetos con
restriccin del crecimiento o infantes de bajo peso al nacer en el caso de la pre-eclampsia severa- afecta negativamente la salud
adulta a largo plazo.

Diagnstico:
La pre-eclampsia generalmente se diagnostica en la presencia de hipertensin asociada a proteinuria. La hipertensin se define
como una presin arterial de al menos 140 mm Hg (sistlica) o al menos 90 mm Hg (diastlica) por lo menos en dos ocasiones y con
4-6 horas de separacin entre tomas, posterior a las 20 semanas de gestacin en mujeres normotensas previamente. Los registros
de presin arterial para establecer el diagnstico no deben estar separados por ms de 7 das. La hipertensin se considera severa si
existen elevaciones sostenidas de la presin arterial hasta al menos 160 mmHg (sistlica) o al menos 110 mm Hg (diastlica) o
ambas.

La proteinuria se define como una excrecin de 300 mg o ms de protena cada 24 horas. Si las muestras de orina de 24 horas no
son posibles de hacer, la proteinuria se puede definir como una concentracin de protena de 300 mg/L ( en el dipstick) en al
menos dos muestras de orina al azar, tomadas con al menos 4-6 horas de separacin. Las mediciones de los dipstick de orina
utilizadas para establecer la proteinuria no deben estar separadas por ms de 7 das. Sin embargo, estos criterios no estn del todo
aceptados en grupos fuera de EEUU. El diagnstico exacto de pre-eclampsia depende de que las mediciones de la presin arterial
sean exactas (en otras palabras, dependen del tamao del brazalete, posicin del brazo a nivel del corazn, calibracin del equipo),
lo cual es importante en mujeres obesas. Estudios han demostrado que las determinaciones de los dipstick urinario al igual que las
razones protena/creatinina tomadas al azar se correlacionan pobremente con la cantidad de proteinuria encontrada en muestras
urinarias de 24 horas. Por lo tanto, el examen definitivo utilizado para diagnosticar la proteinuria debe ser una excrecin de
proteinuria de 24 horas. En la ausencia de proteinuria, la pre-eclampsia debe ser considerada cuando la hipertensin se encuentra
asociada a sntomas cerebrales persistentes, dolor epigstrico o dolor en cuadrante superior derecho asociado a nuseas o vmitos,
o con trombocitopenia y enzimas hepticas anormales.

La pre-eclampsia se considera seria si hipertensin severa se asocia con proteinuria o si la hipertensin se asocia con proteinuria
severa (5 gr por da). Ms all, la pre-eclampsia se considera severa en la presencia de involucramiento multi-orgnico como
edema pulmonar, convulsiones, oliguria (< 500 ml por da), trombocitopenia (recuento plaqueta <100.000 por L), enzimas
hepticas alteradas asociadas a sntomas persistentes y severos del SNC (por ejemplo, estatus mental alterado, cefalea, visin
borrosa, o ceguera).

Los criterios tradicionales para confirmar el diagnstico de pre-eclampsia (nuevo inicio de tanto hipertensin y proteinuria posterior
a los 20 semanas de gestacin) son apropiados para el uso de la mayora de las mujeres sanas y nulparas. Sin embargo, en algunas
mujeres, el desarrollo de hipertensin gestacional severa (sin proteinuria) se asocia con comorbilidad maternal y perinatal ms alta
que aquellas con pre-eclampsia moderada. Adicionalmente, la hipertensin o proteinuria puede estar ausente en 10-15% de las
mujeres que desarrollan hemolisis, enzimas hepticas elevadas, o bajo recuento plaquetario (en otras palabras, sndrome HELLP), y
en 38% de aquellas que desarrollan eclampsia. Estos signos son asociados con tasas sustancialmente ms elevadas de comorbilidad
materna y perinatal que aquellas con pre-eclampsia moderada. Por lo tanto, debemos aplicar este conocimiento de forma prudente
mientras continuamos la bsqueda de mtodos futuros para predecir o prevenir la pre-eclampsia.

Los criterios mencionados hasta el momento no son confiables en mujeres que tienen hipertensin o proteinuria antes de las 20
semanas de gestacin, especialmente en aquellas recibiendo drogas anti-hipertensivas. Debido a los cambios fisiolgicos que llevan
a un aumento en la presin arterial materna y un aumento en la excrecin de protena en la gestacin avanzada en estas mujeres,
criterios ms estrictos deben ser utilizados para diagnosticar pre-eclampsia en aquellas con enfermedad microvascular.
Consecuentemente, los marcadores para predecir y los mtodos para prevenir la pre-eclampsia en estas mujeres son
probablemente diferentes que aquellos en mujeres nulparas sanas.
Epidemiologa y Factores de Riesgo
La frecuencia de la pre-eclampsia vara entre 2%-7% in mujeres
nulparas sanas. En estas mujeres, la enfermedad generalmente es
leve, el inicio generalmente acercndose al trmino del embarazo o
dentro del parto (75% de los casos), y solo conlleva un aumento de
riesgo negligente para el pronstico adverso del embarazo. Por el
contrario, la frecuencia y la severidad de la enfermedad son
sustancialmente ms elevadas en mujeres con gestacin multifetal,
hipertensin crnica, pre-eclampsia previa, diabetes pre-
gestacional y trombofilias pre-existentes.

Varios factores de riesgo han sido identificados para el aumento de
riesgo de pre-eclampsia (panel 2). Generalmente, la pre-eclampsia
se considera una enfermedad del primer embarazo. El riesgo
aumenta en aquellas que han tenido una exposicin limitada a
espermios con la misma pareja antes de la concepcin. Los efectos
protectores de la exposicin a espermios con la misma pareja a
largo plazo posiblemente explicara el alto riesgo de pre-eclampsia
en mujeres menores de 20 aos. Un aborto previo (espontaneo o
inducido) o un embarazo sano previo con la misma pareja est
asociado a una disminucin de riesgo de pre-eclampsia, aunque
este efecto protector se pierde con el cambio de la pareja. Estudios
escandinvicos y de EEUU han confirmado la importancia de
factores paternales- en otras palabras, el llamado padre
peligroso.

Con datos de la poblacin total, Lie y colegas demostraron que los
hombres que fueron padres de un embarazo preeclmptico fueron dos veces ms probables de tener un nuevo embarazo
preeclmptico con una mujer distinta, sin importar si sta ya haba tenido pre-eclampsia previamente o no. Por lo tanto, las madres
tenan un riesgo sustancialmente ms elevado en su segundo embarazo (casi 3%) si quedaron embarazadas por un hombre que ya
haba sido padre de un primer embarazo preeclmptico con otra mujer. Este riesgo fue casi tan elevado como el riesgo promedio en
primigestas.

El concepto de primipaternidad fue puesto a prueba por Skjaerven y sus co-ayudantes, quienes, utilizando el Registro Mdico de
Nacimientos de Norway, registr que para mujeres sin pre-eclampsia previa, el riesgo de esta enfermedad aumento al aumentar el
intervalo de tiempo entre nacimientos. Notablemente, para aquellas con pre-eclampsia previa, el riesgo tenda a decaer con
aumento de intervalo de tiempo entre embarazos. Ellos concluyeron que el aumento en el riesgo de pre-eclampsia asociado a un
nuevo padre por otros investigadores se deba a un control insuficiente en el intervalo inter-embarazo. A pesar de que los
investigadores utilizaron una gran base de datos, el estudio tena bastantes debilidades importantes, como el alto porcentaje de
paternidades falsas en registro de nacimiento en parejas estables y un diagnostico cuestionable en hasta un 60% de los pacientes
pre-eclampticas. Otras inconsistencias biolgicas en los datos se discuten por Dekker y Robillard.

Estos hallazgos no hacen que sea muy creible la hiptesis de intervalo de tiempo inter-embarazo. Sin embargo, el mayor problema
es que las parejas con intervalos de tiempo entre embarazos extendidos incluyen un alto porcentaje de mujeres con infertilidad
secundaria y uno o ms prdidas. La infertilidad, especialmente si es causada por sndrome de ovario poliqistico, y prdidas
recurrentes son factores de riesgo reconocidos para la pre-eclampsia.

Avances en tecnologa reproductiva asistida han introducido varios desafos para el sistema inmune materno que tambin aumenta
el riesgo de pre-eclampsia. Estos incluyen mujeres mayores de 40 aos, que son infrtiles durante la primera gestacin u obesas con
sndrome ovario poliqistico, y se embarazan con gametos donados- en otras palabras, inseminacin de donante, donacin de
oocito o incluso donacin de embrin. El uso de gametos donados afecta la interaccin maternal-fetal, y muchas de estas mujeres
tendrn gestaciones multi-fetales.

La obesidad es un riesgo definitivo para la pre-eclampsia. El riesgo aumenta con un ndice de masa corporal mayor. El aumento
mundial de la obesidad probablemente aumentar la frecuencia de pre-eclampsia. El mecanismo exacto por el cual la obesidad o la
resistencia a la insulina se asocian con el desorden no se entiende completamente. Explicaciones posibles son un aumento en el
shear stress, asociado con una circulacin hiperdinmica; dislipidemia o un aumento en el estrs oxidativo mediada por
citoquinas; actividad simptica amplificada y aumento de resorcin de sodio a nivel tubular; y una interferencia directa de la
resistencia a la insulina- y por lo tanto un estado hiper-insulinico- con placentacin.

Un embarazo sano por s mismo es un estado de inflamacin sistmico, al menos en el tercer trimestre. Basado en este concepto, la
pre-eclampsia no es una entidad por separada, sino que simplemente un extremo de un rango de respuestas inflamatorias
sistmicas maternales causadas por el embarazo en s. Lo que se puede deducir es que cualquier factor que aumenta esta respuesta
podra predisponer a la pre-eclampsia. As, cualquier factor que aumenta la respuesta inflamatoria materna como infecciones y
enfermedades reumticas tambin predispondran las mujeres a sufrir pre-eclampsia. Estudios recientes indican que las infecciones
maternas (ej: infeccin tracto urinario, enfermedad periodontal, clamidia y citomegalovirus) se asocian con pre-eclampsia. La
inflamacin probablemente es una parte importante de la va causal a travs la obesidad predispone a pre-eclampsia.

Un aumento general en la tasa de trombofilia ha sido observado en mujeres con pre-eclampsia en comparacin con controles. Sin
embargo, ha habido varios reportes que son incapaces de reproducir estos hallazgos. La controversia aparente podra indicar la
heterogeneidad de los pacientes siendo estudiados. La mayora de los estudios negativos incluyeron mayoritariamente casos
(tardos) del tercer trimestre. Van Pampus y colegas, los cuales investigaron la serie ms grande de pacientes pre-eclmpticos hasta
la fecha, han demostrado claramente la presencia diferencial de trombofilias en mujeres con inicio muy precoz de la enfermedad
(parto < 28 semanas) versus aquellas con parto en el tercer trimestre ,a pesar de que stas aun tuvieron su parto antes de las 36
semanas.

Patofisiologa
Se debe enfatizar que las causas de pre-eclampsia se mantienen desconocidas. Por lo tanto, un intento actual de averiguar
informacin patofisiolgica reciente en un encuadre causal representa otro de las muchas hiptesis propuestas para explicar l a
patognesis de la pre-eclampsia. Tpicamente, el progreso de cualquier teora nueva se inicia con mltiples estudios que destacan
una hiptesis y producen un tremendo revuelo e inters, el cual sigue invariablemente con estudios que no confirman dicha
hiptesis (figura 1).

La pre-eclampsia es causada por la presencia de la
placenta o la respuesta materna a la insercin
placentaria. Sin embargo, ahora est claro que la
pobre placentacin no es la causa de la pre-
eclampsia, sino que es un factor predisponente
poderoso- en otras palabras, una placentacin
deficiente es un desorden por separado que una vez
establecido generalmente lleva a el sndrome
materno, dependiendo del nivel de seales de
inflamacin que causa (lo que puede depender de
los genes fetales) y la naturaleza de la respuesta
materna a estas seales (los que dependeran de los
genes maternos). Si la isquemia placentaria fuera la
nica causa de pre-eclampsia uno espera
ra un grado significante de concordancia entre los
fenotipos de enfermedad maternos y fetales.
Obstetras en prctica saben lo comn que es
encontrarse con un feto en un estado excelente, con
una madre extremadamente enferma,
paradjicamente; y viceversa.

As, las teoras de la causa de la pre-eclampsia son
muchas veces descritas como dos corrientes
opuestas de pensamientos- los vasculares, para
quienes la isquemia-reperfusin lleva a un estrs
oxidativo y enfermedad vascular, y los
inmunlogos, quienes ven la pre-eclampsia como
una maladaptacin inmunolgica materna-paterna
(en otras palabras, una reaccin aloinmune materna
gatillada por el rechazo del injerto fetal). Chaouat
y colegas enfatizaron correctamente que la
distincin entre los eventos vasculares e
inmunolgicos ya no se encuentra fundamentada con lo que ahora se sabe de las molculas secretadas dentro del sistema inmune.
La mayora, si no todas, de las citoquinas contienen propiedades pleiotrpicas, los cuales actan a nivel del endotelio vascular y
msculo liso, coagulacin y otras clulas inmunes que son relevantes en la pre-eclampsia.

Placentacin y teora inmunolgica de la pre-eclampsia
Los estudios epidemiolgicos apoyan el concepto de maladaptacin inmune materno-fetal (parental) siendo implicado de manera
central en la causa de pre-eclampsia. La deposicin de semen en el tracto genital femenino provoca una cascada de eventos
celulares y moleculares que se asemejan a una respuesta inflamatoria clsica. El factor crtico en el semen parece ser el factor de
crecimiento 1 derivado del vehculo seminal (TGF1)- que inicia una reaccin inflamatoria posterior al coito, permitiendo una
mayor habilidad de muestrear y procesar los antgenos paternos, y se produce una fuerte respuesta inmune tipo 2. Al iniciar estar
respuesta inmune tipo 2 hacia los antgenos paternos, el TGF1 seminal puede inhibir la induccin de respuestas tipo 1 contra el
concepto semi-alognico que se piensa que se asocia con mal desarrollo placentario y crecimiento fetal.

Peters y colegas confirmaron recientemente que la exposicin a espermio causa una alloinmunizacin mucosa. Una exposicin
limitada a espermios es probablemente la mejor explicacin para la alta incidencia de pre-eclampsia en adolescentes. Wang y su co-
trabajadores demostraron que el antgeno, y como este una gran parte del efecto protector de exposicin espermtica previa, es
generada por clulas espermticas. Ellos notaron que el riesgo para pre-eclampsia era tres veces ms elevado en mujeres
concibiendo a travs de inyeccin espermtica intracitoplasmtica (ICSI) con espermios obtenidos quirrgicamente (de hombres con
azoospermia completa) que en aquellas fertilizacin in vitro comn y en ICSI utilizando espermios obtenidos a travs de la
masturbacin. El coito repetido con exposicin sostenida al antgeno (clula espermatozoide) en este ambiente apropiado de
citoquinas (en otras palabras, TGF1) se piensa actualmente que es esencial para esta tolerancia mucosa especfica a la pareja.

Durante las semanas tempranas de la gestacin, las clulas citotrofoblsticas salen de las puntas de las vellosidades y penetran la
capa del trofoblasto y el sincitiotrofoblasto para formar las columnas del citotofoblasto que desarrollan en la capa del
citotrofoblasto. Las clulas trofoblsticas continan migrando hacia la decidua y eventualmente colonizan el miometrio a nivel
placentario. Una vez que la capa del citotrofoblasto toma contacto con las aperturas de las arterias espirales, las clulas
trofoblsticas salen hacia el lumen arterial para formar tapones intraluminales. Las clulas trofoblsticas endovasculares
reemplazan el endotelio de las arterias espirales y luego invaden la capa media, resultando en la destruccin del tejido muscular,
elstico y neural de la capa media. Las clulas trofoblsticas se incorporan a la pared vascular, y se reconstituye finalmente el
recubrimiento endotelial.

Zhou y sus colegas demostraron que los citotrofoblastos endovasculares generalmente transforman su fenotipo de adhesin de
receptor para asemejarse a las clulas endoteliales que reemplazan y que la pre-eclampsia se asocia con una falla en los
citotrofoblastos en imitar el fenotipo de adhesin vascular. Los cambios vasculares iniciales parecen predecir la invasin
trofoblstica endovascular, demostrando que el trofoblasto intersticial y los leucocitos deciduales (especialmente clulas natural-
killer o NK) tienen un rol en la disrupcin temprana. Estos cambios fisiolgicos crean un sistema arteriolar de baja resistencia y sin
control vasomotor materno, lo que permite un aumento en el flujo sanguneo para el feto en crecimiento. Durante las etapas
iniciales de la implantacin, los tapones de citotrofoblastos podran actuar como vlvulas regulando el flujo sanguneo en el espacio
intervelloso y protegiendo el embrin de un flujo sanguneo forzado materno.

Este grado fisiolgico inicial de hipoxia parece ser relevante en gatillar el factor-1 inducible por hipoxia, con una produccin
subsecuentemente aumentada de varios factores angiognicos y de crecimiento producidas por el trofoblasto, en particular los
factores de crecimiento de insulina. Los resultados de los estudios con doppler sugieren que la presencia de un flujo en el espacio
intervelloso continuo en el primer trimestre est asociada a un pronstico de embarazo complicado, y que el verdadero flujo se
establece slo alrededor de las 12 semanas de gestacin en embarazos saludables.

Adicionalmente, la invasin trofoblstica endovascular ha demostrado ser una ruta alternativa de la invasin intersticial. Una
verdadera decidua solamente se forma en especies con una forma invasiva de placentacin. Los seres humanos tienen una invasin
placentaria particularmente extensa, posiblemente debido al largo perodo intrauterino requerido para el desarrollo cerebral fetal.
El recubrimiento mucoso del tero se transforma desde el endometrio en un estado de no-embarazo hasta la decidua en el
embarazo. Una infiltracin leucocitaria mayor es la caracterstica celular de este cambio. El proceso se inicia en la fase ltea antes
de la implantacin potencial. Durante el embarazo temprano, las clulas natural killer en el tero (probablemente derivadas de
aquellas en la sangre) se acumulan como un infiltrado denso alrededor de las clulas citotrofoblasticas invasoras. Desde la mitad de
la gestacin hacia adelante, estas clulas killer desaparecen progresivamente, lo cual coincide con la invasin citotrofoblastica,
debido a que la placentacin humana se completa alrededor de las 20 semanas de gestacin. Las clulas natural killer afectan tanto
la invasin trofoblastica y los cambios vasculares en el lecho placentario materno. Las clulas natural killer uterinas producen varias
citoquinas que estn implicadas en la angiognesis y estabilidad vascular, incluyendo el factor de crecimiento endotelial vascular
(VEGF), factor de crecimiento placentario (PIGF) y angiopoietina 2.
La invasin de clulas trofoblsticas en la decidua con su infiltracin leucocitaria masiva y la transformacin arterial subsecuente
necesita, y resultan en, contacto cercano de tejidos entre las clulas alognicas. Qu mecanismos inmunes permiten esta invasin
trofoblstica tan bien controlada? Los sincitiotrofoblastos no producen HLA mRNA clsico o protena HLA en sus membranas. A
pesar de que todos los antgenos clsicos clase-I HLA estn ausentes (aparte de HLA-C), el citotrofoblasto invasor s expresa los
antgenos no clsicos HLA-G y HLA-E. El HLA-G no-polimrfico tiene un rol importante protegiendo el trofoblasto de efectos
citotxicos mediados por clulas natural killer, pero la activacin de las clulas natural killer por el HLA-G es probablemente muy
importante en la mediacin de los cambios vasculares principales.

Uno de los principales productos de las clulas NK es interfern (IFN ). Estudios en animales (especialmente en ratas) han
demostrado que la IFN proinflamatoria derivada de clulas NK uterinas es esencial y acta fisiolgicamente en gatillar la
modificacin de las arterias espirales inducidas por embarazo. La liberacin de IFN aumenta el up-regulation de los genes que
estimulan la produccin de -2 macroglobulina. La -2 macroglobulina regula proteasas, citoquinas, y otras molculas que sealan
la dilatacin vascular. Croy y colegas revisaron datos sugiriendo que -2 macroglobulina funciona principalmente va la unin local
de VEGF, a pesar de que otros mecanismos como un aumento en la actividad inducible de la sintetasa del xido ntrico
probablemente tambin estn implicados.

Debido a que las clulas T se pensaban que eran clulas nicas necesarias para respuestas inmunes adaptativas, la ausencia de una
interaccin masiva de clulas T en la pre-eclampsia pareca negar la hiptesis de maladaptacin inmunolgica. Este concepto se
cambi radicalmente con la observacin del rol fundamental de las clulas NK deciduales, representando la poblacin predominante
de clulas linfoides deciduales. Las clulas NK funcionan matando clulas o por produccin de citoquinas, lo cual aumenta a travs
de citoquinas como IFN, IFN, interleukina (IL) 2, IL12 e IL15. Ellos expresan receptores inhibitorios y activadores de clulas killer
que reconocen las molculas HLA-clase I. HLA-G es importante para la activacin de clulas NK uterinas pero siendo monomrfico,
no puede entregar alguna seal pareja-especfica. En contraste, HLA-C locus son dismrficos para residuos 77-80 y estos dos grupos
HLA-C interactan con distintos receptores de las clulas NK.

Existe gran diversidad de haplotipos de receptores inmunoglobulina-simil de clulas killer (KIR) en humanos, y debido a que el HLA-C
es polimrfico, cada embarazo tendra distintas combinaciones de HLA-C fetales derivados del padre y KIRs maternos. Estos nuevos
hallazgos entregan un modelo atractivo que explicara cmo el embarazo est basado en una interaccin inmunolgica nica
especfica para la pareja que no involucra clulas T pero s clulas NK interactuando con molculas paternas de HLA-C. Hilby y
colegas postularon que el reconocimiento de estas molculas por los KIRs sobre clulas NK maternas de la decidua era importante
en el desarrollo de pre-eclampsia. Las madres sin la mayora o todas las KIRs activadoras (genotipo AA) cuando el feto tena HLA-C
(perteneciendo al grupo HLA-C2) estaban a un riesgo sustancial de padecer pre-eclampsia. Este efecto era verdico incluso en
madres que tenan HLA-C2, indicando que no exista efecto discriminatorio hacia la presentacin o la falta de ella. Por lo tanto, esta
interaccin entre los KIRs maternos y el trofoblasto parece no ser una funcin inmune tpica, pero muestra cmo las clulas del
sistema inmune innato tienen un rol fisiolgico en el desarrollo placentario.

Hiptesis de eliminacin placentaria-descamacin del sincitiotrofoblasto
La descamacin del sincitiotrofoblasto, una cualidad de un embarazo normal, est aumentando en la pre-eclampsia. Esta
descamacin se visualiza actualmente como parte de una renovacin sincicial. Aumento de deportacin de partculas de la
membrana microvellosa de los sincitiotrofoblastos y concentraciones elevadas de DNA fetal libre y citoqueratina en la circulacin
materna han sido registrados en la pre-eclampsia. Un aumento de DNA fetal celular libre se not a las 16-18 semanas en futuras
mujeres preeclampticas, pero estas concentraciones no se correlacionaban con aquellas de la protena c reactiva materna.

La apoptosis causa fragmentacin celular controlada para permitir una renovacin continua de la superficie sincicial, y esto se
encuentra amplificado en la pre-eclampsia. Qu causa este aumento de apoptosis? La isquemia placentaria y la reperfusin con un
estrs oxidativo subsecuente han sido considerados gatillantes patognicos principales. En la enfermedad establecida,
especialmente con involucramiento fetal, estos mecanismos son claramente operacionales. Aterosis aguda y trombosis de las
arterias espirales, como eventos tardos, han sido implicados en causar isquemia placentaria severa e incluso infarto placentario.

La ausencia de una correlacin cercana entre la presencia de componentes maternos, placentarios y fetales de la enfermedad y la
cronologa de componentes maternos en el sndrome parecen contradecir que la isquemia placentaria sea el mecanismo mayor o
nico. Este ambiente placentario en el primer trimestre es generalmente bajo en oxgeno; esta hipoxia relativa es probablemente
importante desde el punto de vista fisiolgico porque un flujo intervelloso aumentado se asocia con un mal pronstico del
embarazo. Signos de involucramiento placentario (por ejemplo niveles aumentados de inhibina A) se pueden observar en pacientes
con futura pre-eclampsia ya en su primer trimestre, mucho antes de cualquier grado de hipoxia placentaria. La isquemia
placentaria, especialmente en las etapas avanzadas de la enfermedad, es probablemente uno de los varios factores predisponentes
para la pre-eclampsia.
Los procesos inmunes o inflamatorios entregan una explicacin alternativa. La apoptosis podra deberse a una maladaptacin
inmune materna o fetal; varias citoquinas (especialmente IL2, IFN, y factor de necrosis tumoral (TNF)) y el ligando FAS-FAS son
mediadores bien conocidos de la apoptosis. El plasma materno de mujeres pre eclmpticas reduce la viabilidad trofoblstica con
evidencia de un aumento de sensibilidad a la apoptosis mediada por FAS. Un aumento de los residuos apoptticos placentarios en la
pre-eclampsia podra participar en la patognesis al aumentar el estmulo inflamatorio con o sin un reconocimiento inmune
especfico. Los monocitos y los neutrfilos que se unen a las micropartculas del sincitiotrofoblasto resultan en un aumento de
produccin de TNF y IL12, y radicales superperxidos, respectivamente. La ingesta baja de clulas apoptticas por los macrfagos se
sabe que lleva a la produccin de citoquinas anti-inflamatorias, mientras que una apoptosis excesiva (creando seales de peligro)
activan los macrfagos hacia un perfil de citoquina pro-inflamatoria.

Muchos otros factores placentarios vistos en la circulacin materna durante el embarazo normal estn aumentados en la pre-
eclampsia. Estos incluyen varias citoquinas inflamatorias, hormona liberadora de corticotropina, especies de radicales libres, y
activina A; todos podran estimular la respuesta inflamatoria materna. Mucha de la controversia sobre el estrs oxidativo se
relaciona a la falta de especificidad de los marcadores. Moretti y sus co-trabajadores midieron el estrs oxidativo en la respiracin
exhalada que no era sujeta a artefactos in-vitro y registraron un estrs oxidativo mayor en mujeres con pre-eclampsia que en
aquellas con embarazos no complicados y en aquellas sin embarazo.

En particular TNF, con su habilidad de activar las clulas endoteliales, causa la liberacin de protena microvascular y reduce la
vasorelajacin inducida por acetilcolina, ha recibido bastante atencin al posiblemente tener un rol clave. Cantidades aumentadas
de TNF en la placenta pre eclmptica son producidos probablemente por clulas del estroma vellosas, especialmente macrfagos,
pero fuentes apartes de la placenta parecen contribuir al nivel elevado de TNF y IL6 visto en la enfermedad. IL12 derivado de
monocitos y o macrfagos es importante en gatillar reacciones T-helper-1 en pre-eclampsia. IL12 es un estmulo potente de la
liberacin de IFN por las clulas NK y clulas T nuevas. De forma importante, el IFN eficientemente lleva a los monocitos a mayor
liberacin de IL12 que gatilla un ciclo feed-forward, lo cual explicara el rpido deterioro en algunas pacientes con pre-eclampsia,
severamente enfermas.

En resumen, la maladaptacin materno-fetal podra ser la razn principal de la placentacin superficial. La descamacin
sincitiotrofoblstica aumentada subsecuente podra gatillar una respuesta sistmica inflamatoria en las madres, posiblemente al
crear un estmulo antignico y la supuesta seal de peligro, que lleva a una activacin importante de clulas T-helper-1.

Activacin e inflamacin endotelial
An no est claro si la pre-eclampsia es causada por placenta isqumica daada o reperfundida o por la respuesta inflamatoria
materna exagerada hacia la presencia del trofoblasto, a pesar de que el endotelio se asocia con la patofisiologa de la enfermedad.
Muchos estudios endoteliales se han enfocado en la importancia del desequilibrio de la prostaciclina y tromboxano A2 en mujeres
con pre-eclampsia. Estudios recientes confirmando las concentraciones elevadas de dimetilarginina asimtrico a las 23-25 semanas
en mujeres embarazadas quienes luego desarrollan pre-eclampsia, subrayan la importancia de la va de xido ntrico-cGMP.

La disfuncin endotelial o la activacin celular-endotelial inapropiada son las manifestaciones clnicas ms comunes en la pre-
eclampsia, incluyendo aumento de la permeabilidad de la clula endotelial y agregacin plaquetaria. Redman y colegas
demostraron que esta activacin endotelial es parte de una reaccin inflamatoria ms general (intravascular), incluyendo leucocitos
intravasculares como tambin sistemas de coagulacin y de complemento. Un hallazgo clave fue que esta respuesta inflamatoria
materna tambin se encontraba en el embarazo normal en el tercer trimestre, pero en una forma menos severa que en la pre-
eclampsia. Incluso el embarazo tpico se caracteriza por una respuesta inflamatoria marcada, y las diferencias entre pre-eclampsia y
embarazo normal son menos obvias que aquellas entre embarazo y no-embarazo.

La ausencia del a estimulacin tpica del sistema renina-angiotensina (a pesar de la hipovolemia sustancial); el aumento de la
sensibilidad vascular a la angiotensina II y a la noreprinefrina con la subsecuente vasoconstriccin e hipertensin; y el aumento de la
permeabilidad endotelial celular en una pre-eclampsia establecida pueden ser explicados por esta activacin endotelial. La
disfuncin endotelial causa una disminucin en la produccin y la actividad de prostaglandinas vasodilatadoras, especialmente
prostaciclina y xido ntrico. La razn aumentada de tromboxano A2 versus prostaciclina podra reducir aun ms el flujo sanguneo
uteroplacentario con trombosis de las arterias espirales e infarto placentario. En la pre-eclampsia, la disfuncin de clulas
endoteliales y la agregacin plaquetaria precede el aumento en la trombina y la formacin de fibrina. La produccin inadecuada de
prostacicilna anti-agregatoria, xido ntrico o ambos, entregan una explicacin plausible para la activacin de plaquetas medidas
por la superficie celular que ocurre en el recubrimiento interior de las arterias espirales. Las plaquetas se adhieren y liberan
grnulos y constituyentes de grnulos densos, especficamente tromboxano A2 y serotonina, contribuyendo a la agregacin
plaquetaria e induciendo la formacin de fibrina, especialmente en la circulacin utero-placentaria.

La trombofilia es probablemente solo uno de los factores contribuyentes. En un modelo de pre-eclampsia, en el cual un evento
gatillante se exacerba por otros factores, las trombofilias son el factor excacerbante, o el segundo hit. Los citotrofoblastos en las
arterias espirales, la apoptosis o un aumento de la apoptosis del sincitiotrofoblasto podra producir una deposicin de fibri na, como
tambin activacin plaquetaria. Adicionalmente, la produccin de anexin-V por los trofoblastos se encuentra reducida en la pre-
eclampsia, posiblemente como resultado de citoquinas inflamatorias y actividad de radicales libres. El grado de reduccin de
anexin-V se correlaciona con el aumento de marcadores de la activacin de la coagualacin, severidad de enfermedad materna, y
severidad de retardo del crecimiento intrauterino. Cualquier trombofilia pre-existente aumentara con este proceso patofisiolgico.
El rol de trombofilias fetales en ser causa de la vasculopata placentaria an es controveresial y existe evidencia apoyando y negando
esta asociacin.

Genes, la hiptiesis de conflicto gentico- y imprinting gentico
Segn la teora del conflicto gentico, los genes fetales sern seleccionados para aumentar la transferencia de nutrientes al feto, y
los genes maternos sern seleccionados para restringir la transferencia que exceda un ptimo materno especfico. Con imprinting
genmico, un conflicto similar existe dentro de las clulas fetales entre genes que son derivados de la madre y aquellos derivados
del padre. La hiptesis de conflicto predice que los factores placentarios (genes fetales) actuarn para aumentar la presin arterial
materna, mientras que los factores maternos actuarn para reducir la presin arterial. La disfuncin de clulas endoteliales podra
haber evolucionado como una estrategia de rescate fetal par aumentar la resietencia no-placentaria cuando la cantidad de sangre
uteroplacentaria es inadecuada.

VEGF y su receptor soluble, sFlt, entregan un primer ejemplo de los caminos moleculares predichos por Haig. En un embarazo sano,
la interaccn apropiada entre el trofoblasto endovascular y leucitos deciduales, especialmente clulas NK, resultando en una
liberacin sustancial de VEGF y PIGF. Concentraciones elevadas de VEGF libre son importante en mantener el estado basal
endotelial bajo el estrs inflamatorio y shear stress que se encuentra en un embarazo normal. Maynard y colegas demostraron
que los sFlt derivados de la placenta (sFlt1), un antagonista de VEGF y PIGF, est aumentado en pre-eclampsia, llevando a un
aumento de cantidades sistmicas de sflt1 que caen despus del parto. Un aumento de sFlt1 circulando en la pre-eclampsia se
asocia con concentraciones mas bajas de VEGF y PIGF libre circulante, resultando en disfuncin endotelial. La magnitud del
aumento de sFlt se correlacioa con la severidad de la enfermedad, dando ms apoyo a la teora que el balance de VEGF y Flt soluble
est implicado de manera ntima en uno de las vas patofisiolgicas finales.

En el primer trimestre, las concentraciones de PIGF estn disminuidos en embarazos con futura pre-eclampsia y retardo del
crecimiento intrauterino, mientras que cantidades de sFlt no difieren de controles. Estos datos nuevamente son compatibles con el
rol de factores de crecimiento angiognicos deciduales, en especial PIGF, siendo esencial para el desarrollo placentario temprano
(bajas concentraciones de PIGF en restriccin de crecimiento intrauterino y pre-eclampsia) con la involucracin posterior de sFlt
como seal de rescate-fetal que lleva a la respuesta maternal ( en otras palabras, el grado de hipertensin sistmica maternal). Esta
hiptesis se apoya por Levine y sus co-trabajadores, quienes demsotraron que durante los ltimos dos meses en el embarazo en
controles normotensivos, las concentraciones de sFlt1 y PIGF subi y cayo, respectivamente.

Nilsson y colegas publicaron un modelo estimando una herebilidad de 31% para la pre-eclampsia y un 20% para la hipertensin
gestacional. A pesar de que un principal gen de la pre-eclampsia es poco probable, ese gen si existiese debiese haber cometido
suicidio evolucionario, a menos que tuviera una gran ventaja reproductiva. Es ms probable que encontremos un nmero
rpidaemente creciente de genes que aumentan la susceptabilidad, muchos de los cuales inteactan con el sistema materno
cardiovascular o hemosttico, o con la regulacin de las respuestas inflamatorias maternas. Los estudios de unin entre genomas
han identificado al menos tres locus de la pre-eclampsia que demuestran una asociacin sustancial: 2p12, 2p25 y 9p13. Estos locus
se segregan con poblaciones distintas. De forma notable, estos locus solo explican un pequeo porcentaje de los casos de pre-
eclampsia. Mas aun, a pesar de que estos estudios sobre la asociacin indican susceptabilidad materna, no excluyen la involucracin
adicional de los genes fetales. Una preocupacin en cualquier estudio gentico sobre la pre-eclampsia es el efecto confundente de
la hiptesis de los supuestos orgenes fetales de las enfermedades adultas sugiriendo que un ambiente intrauterino hostil para un
feto femenino formara la base para el sndrome de resistencia a la insulina, con su disfuncin endotelial asociado y por lo tanto un
aumento de riesgo de pre-eclampsia. Oudejans y sus colegas confirmaron el locus de la susceptabilidad en el cromosoma 10q22.1.
el anlisis de haplotipo demostr de origen paterno: el mximo de compartir alelos en los hermanos afectados fue visto para los
alelos derivados de la madre en todas las familias, pero no para alelos derivados del padre.

Prediccin de pre-eclampsia
Muchos marcadores bioqumicos han sido propuestos para predecir qu mujeres tendern a desarrollar pre-eclampsia. Estos
marcadores fueron elegidos generalmente con la base de anormalidades patofisiolgicas especficas que han sido reportadas en
asociacin con la pre-eclampsia- en otras palabras, aquellos de la disfuncin placentaria, la activacin endotelial y coagulacin e
inflamacin sistmica. Las concentraciones maternas de estos marcadores han sido reportados a estar ya sea aumentados o
disminuidos termpano en la gestacin atnes del inicio de la pre-eclampsia. Sin embargo, los datos sobre la confiabilidad de estos
marcadores indicando pre-eclampsia han sido inconsistentes, y muchos marcadores no son especficos o lo suficientemente
predictivos para el uso rutinario en la prctica clnica.

Ultrasonografa doppler es un mtodo til para asesorar la velocidad de flujo sanguneo de la arteria uterina en el segundo
trimestre. Una onda de velocidad anormal se caracteriza por un ndice de alta resistencia o un notchdiastlico temprano
(unilateral o bilateral). Los embarazos complicados por hallazgos anormales del doppler de arteria uterina en el segundo trimestre
se asocian a ms de seis veces de aumento en la tasa de pre-eclampsia. Sin embargo, la sensibilidad de un doppler de arteria
uterina para predecir el desorden vara entre 20-16%, con un valor predicitivo positivo de 6-40%. Chien y colegas revisaron 27
estudios (n = 12994) y concluyeron que el asesoramiento del doppler de arteria uterina tiene valor limitado como una prueba de
screening para mujeres embarazadas con pre-eclampsia, pero el doppler de arteria uterina podra ser beneficioso como examen
para aquellas con muy alto riesgo de padecer este desorden si un tratamiento preventivo efectivo se encuentra disponible.

Prevencin de pre-eclampsia
Durante la ltima dcada, varios estudios randomizados reportaron el uso de varios mtodos para reducir la tasa o la severidad (o
ambas) de la pre-eclampsia (tabla). Los resultados de estos estudios han sido el tema de varias revisiones sistmicas. En resumen,
ha habido algunos estudios que han asesorado la restriccin de protena o sodio; zinc, magnesio, aceite de pescado, suplementacin
con vitaminas C y E; o heparina para prevenir la pre-eclampsia en mujeres con varios factores de riesgo. A pesar de que estos
estudios tienen tamaos de muestra limitados, los resultados no demostraron o demostraron un mnimo de beneficio.

Hallazgos en estudios observacionales
tambin sugieren que la heparina
reduce pre-eclampsia recurrente en
mujeres con trombofilias.

Suplementacin de calcio
En un estudio Cochrane, la
suplementacin de calcio se asoci con
una reduccin en la hipertensin y pre-
eclampsia, particularmente para
aquellas con alto riesgo de la
enfermedad y con ingreso de calcio
diario basal bajo (para aquellas con
una ingesta adecuada de calcio diario
la diferencia no fue significante). No se
registraron efectos secundarios de la
suplementacin de calcio en los
estudios revisados. Sin embargo, la
reduccin no fue indicada sobre
cualquier efecto sobre los mortinatos o
muertes perinatales. Los datos apoyan
la suplementacin de calcio para
mujeres con alo riesgo de pre-
eclampsia y en comunidades con baja ingesta de calcio diario. La ausencia de evidencia convincente de la efectividad tomada desde
el estudio ms grande (n = 4589), la cual no registr reduccin en la tasa o la severidad de la pre-eclampsia en el tiempo de inicio,
han desalentado el uso de la suplementacin con calcio en los pases desarrollados. El beneficio de la suplementacin con calcio
para la prevencin de pre-eclampsia en mujeres con baja ingesta diaria de calcio aun se encuentra poco claro.

Aspirina y otras drogas antiplaquetarias
La mayora de los estudios randomizados investigando la prevencin de pre-eclampsia han utiizado dosis bajas de de aspirina (500-
1500 mg/L). la razn para recomendar profiliaxis de aspirina en dosis bajas es debido a que el vasoespasmo y que las anomalas en
la coagulacin en este desorden son causados por la razn de prostaciclina. El tratamiento con dosis bajas de aspirina en el
embarazo inhibe la biosntesis de tromboxano A2 plaquetario con poco efectos sobre la produccin de prostaciclina vascular, as
alterando el balance a favor de la prostaciclina y en la prevencin del desarrollo de pre-eclampsia.

Un estudio sistemtico al da de Cochrane sobre la efectividad y la seguridad de las drogas antiplaquetarias (especialmente aspirina)
para la prevencin de pre-eclampsia incluy 51 estudios (n =36500). El riesgo del desorden asociado con el uso de drogas
antiplaquetarias cay en un 19%. 28 estudios (n= 31845) reportaron nacimiento pre-trmino. Hubo una pequea reduccin (7%) en
el riesgo de parto antes de las 37 semanas completadas. Las muertes fetales o neonatales fueron reportados en 38 estudios (n =
34010). En general, hubo una reduccin de un 16% en muertes de bebs en el grupo antiplaquetario en comparacin a controles.
Los bebs pequeos para la edad gestacional fueron reportados en 32 estudios (n = 24310), con una reduccin en un 8% en la
incidencia de infantes pequeos para la edad gestacional en el grupo recibiendo la terapia antiplaquetaria. Los grupos de
tratamiento y de control no diferan significantemente en otro pronstico medido. Los investigadores conclueron que las drogas
antiplaquetarias, especialmente aspirina en dosis baas, tienen beneficios pequeos a moderados cuando utilzados para prevenir la
pre-eclampsia. Se demostr tambin que aspirina en dosis bajas era segura. Sin embargo, se necesita ms informacin para
asesorar qu mujeres se beneficien ms, a que edad gestacional se debe iniciar el tratamiento, y qu dosis utilizar.

Los resultados de una meta-anlisis sugirieron que aspirina en dosis bajas mejora el pronstico de embarazo en mujeres con
aumentos persistentes en el ndice de resistencia de del doppler uterino tanto a las 18 como a las 24 semanas de gestacin. Sin
embargo, en otros estudios con mediciones anormales del doppler de arterias uterinas a las 22-24 semanas de gestacin, el
tratamiento de aspirina despus de las 23 semanas de gestacin no previno la pre-eclampsia. Un estudio grande y multicntrico que
incluyo 2539 mujeres de alto riesgo con diabetes mellitus pre-gestacional tratado con insulina, hipertensin crnica, gestacin
multifetal o pre-eclampsia en un embarazo previo no mostraron efectos benficos con un tratamiento con dosis bajas de aspirina.
Sin embargo, casi todos los estudios sobre la prevencin de la preeclampia hasta el momento se enfocan en la definicin pobre o
inconsistente de este desorden. El uso de aspirina debe ser basado en el asesoramiento de riesgo individualizado para la pre-
eclampsia.

Manejo de pre-eclampsia
El cuidado prenatal adecuado y apropiado es lo ms importante en el manejo de la pre-eclampsia. La monitorizacin maternal
antenatal incluye la identificacin de mujeres con alto riesgo, la deteccin temprana del reconocimiento de signos y sntomas
clnicos, y una progresin de la
condicin a un estado severo. Despus
del diagnstico, el tratamiento
subsecuente va a depender de los
resultados de un asesoramiento inicial
tanto fetal como materno. El objetivo
principal del manejo de la pre-
eclampsia debe ser siempre la
seguridad de la madre. A pesar de que
el parto es siempre el apropiado para
la madre, puede no ser lo mejor para
un feto prematuro. La decisin entre
el parto y un manejo expectante
depende en la edad gestacional fetal,
el estado fetal, y la severidad de la
condicin materna en el momento del
asesoramiento. Este objetivo se puede
alcanzar al formular un plan de manejo
que considera uno o ms de los
siguientes: edad gestacional fetal,
estado tanto materno como fetal en el
momento del asesoramiento inicial, la
presencia de trabajo de parto, o
ruptura de membranas (figura 2). Una
descripcin detallada del manejo de
mujeres con pre-eclampsia puede ser
encontrado en otra fuente. El
algoritmo del manejo propuesto con
las siguientes recomendaciones que
discutiremos estna basados en
estudios observacionales y opiniones
expertas. Los componentes
individuales no han sido sujetas a
estudios clnicos grandes, prospectivos,
randomizados y controlados.

En general, las mujeres con un una enfermedad moderada desarrollando a las 38 semanas de gestacin o mas tienen un pronstico
de embarazo similar a aquellos vistos en embarazo normotensivo. Por lo tanto, estos pacientes deben tener una induccin del parto
para el nacimiento. La induccin del parto o del nacimiento tambin se recomienda para aquellas de 34 semanas o ms de
gestacin en la presencia de pre-eclampsia severa, parto o ruptura de membranas, pruebas no claras sobre el bienestar fetal (figura
2), debido a que la madre tiene un riesgo levemente aumentado de desarrollar placenta abrupta (abruptio placentae) y progresi n a
la eclampsia. En aquellas que permanecen sin induccin de parto, una monitorizacin materna y fetal es esencial. El tipo de examen
y la frecuencia del asesoramiento va a depender de la edad gestacional fetal, la severidad de la condicin materna, y la presencia o
ausencia de restriccin de crecimiento fetal. Estos exmenes deben ser repetidos rpidamente en el caso de empeoramiento del
estado materno (progresin a enfermedad severa) o alguna condicin fetal (movimientos disminuidos o sospecha de retardo del
crecimiento intrauterino).

Manejo Expectante De la Pre-eclampsia severa
El curso clnico de la pre-eclampsia severa puede ser caracterizado por un deterioro progresivo tanto en las condiciones maternas
como fetales. Debido a que estos embarazos han sido asociados a tasas elevadas de morbilidad y mortalidad materna y con riesgos
pronunciados fetales, estos pacientes se debe inducir el parto si la enfermedad se desarrolla antes de las 34 semanas de gestacin.
El nacimiento tambin es indicacin cuando existe eclampsia inminente (sntomas severos y persistenes), disfuncin multi-orgnica,
un RCIU severo, sospecha de abruptio placenta o exmenes fetales que no aseguren el bienestar de ste antes de las 34 semanas
de gestacin. Sin embargo, no existe acuerdo sobre el tratamiento de la pre-eclampsia severa antes de las 34 semanas de gestacin
si la condicin materna es estable y la condicin fetal es tranquilizadora. Una revisin Cochrane sobre la intervencin versus el
estudio expectante declara que no se puede llegar a conclusiones firmes, ya que solo dos estudios pequeos (n =133) han
comparado el parto electivo versus el parto tardo, y que los resultados son vastos. Sin embargo, la evidencia promete que la
morbilidad a corto plazo para el beb puede reducirse con cuidados expectantes.

Tratamiento Anti-Hipertensivo
El tratamiento de la hipertensin aguda debera prevenir complicaciones cerebrovasculres y cardiovasculares potenciales, los cuales
son las causas ms comunes de mortalidad y morbilidad materna en pases desarrollados. A pesar de que el uso de las drogas anti-
hipertensivas en mujeres con pre-eclampsia y con elevaciones severas en la presin sangunea han demostrado prevenir problemas
cerebrovasculares, este tratamiento no previene o altera el curso natural de la enfermedad en las mujeres con pre-eclampsia.

La revisin ms reciente de Cochrane incluy 40 estudios (n =3797), 24 de los cuales comparaba una droga anti-hipertensiva con un
placebo y la falta de uso de droga anti-hipertensiva (n= 2815). El riesgo de hipertensin severa que se asoci con el uso de drogas
anti-hipertensivos disminuy por la mitad, pero la poca evidencia mostr una diferencia en el riesgo de pre-eclampsia. Similarmente,
no hubo un efecto significativo sobre el riesgo de muerte perinatal, nacimiento pretrmino, o recin nacidos pequeos para edad
gestacional (PEG), y no hubo diferencias claras en cuanto a otros pronsticos. Adicionalmente, de los 17 estudios (n= 1182) que
compararon una droga anti-hipertensiva a otra, no hubo diferencia significativa entre ninguna de estas drogas fue registrada en el
riesgo de hipertensin severa y proteinuria o pre-eclampsia. Los investigadores concluyeron que aun se mantiene poco claro si el
tratamiento con una droga anti-hipertensiva para la hipertensin leve-moderada durante el embarazo vale la pena. Una meta-
regresion de las drogas en el embarazo tambin sugiri que presines sanguneas disminuidas en mujeres con enfermedad leve
podra aumentar el riesgo de un recin nacido PEG.

Drogas anti-hipertensivas a veces se recomiendan para valores sostenidos diastlicas de al menos 160 mmHg. Hidralazina
parenteral, labetalol y el nifedipino oral de corta accin son las drogas ms comnmente usadas para controlar hipertensin severa
aguda en mujeres con pre-eclampsia. Sin embargo, la hidralazina endovenosa se considera droga de primera lnea para este
propsito de varios grupos. Magee y colegas hicieron un meta-anlisis de 21 estudios (n= 893); compararon hidralazina y labetalol.
La hidralazina se asoci a tasas significantemente mayores de efectos secundarios maternos y un peor pronstico materno como
perinatal en comparacin a labetalol o nifedipino. Los investigadores concluyeron que se requieren estudios clnicos para comparar
labetalol y nifedipino en el estudio del tratamiento anti-hipertensivo en la hipertensin severa en mujeres con pre-eclampsia.

Uso de corticosteroides para mejorar el pronstico de embarazo en mujeres con pre-eclampsia severa o sndrome HELLP
Ha habido falta de claridad en cuanto a la efectividad y la seguridad de corticoesteroides en las mujeres con pre-eclampsia severa
con o sin sndrome de HELLP. En un estudio prospectivo, doble-ciego y randomizado de 218 mujeres entre 26 y 34 semanas fueron
asignados ya sea betametasona o un placebo. Una reduccin significativa en la tasa de sndrome de distress respiratorio se registr
en el grupo con uso de esteroides. El uso de corticoide tambin se asoci con una disminucin de riesgo de hemorragia
intravascular neonatal, infeccin y muerte neonatal. No hubo diferencias en las complicaciones maternas entre los dos grupos.
Cuatro estudios comparando la dexametasona con tratamiento estndar con tratamiento estndar slo en mujeres con sndrome de
HELLP. No hubo casos de hematoma heptico o ruptura de ste, edema pulmonar, falla renal o desprendimiento placentario en
ningn grupo y no hubo diferencias en las morbilidades neonatales. Debido a los tamaos muestrales pequeos, los estudiso
revisados no mostraron evidencia que apoye o refute el uso de esteroides en el sndrome de HELLP ya sea prenatal o post-parto en
reducir o aumentar la morbi-mortalidad materna y perinatal. Sin embargo, los datos apoyan la efectividad y la seguridad de
corticosteroides para reducir las complicaciones neonatales en mujeres con pre-eclampsia severa a las 34 semanas de gestacin o
menor.

Expansin de volumen de plasma
Algunas mujeres con pre-eclampsia severa tienen una volumen plasmtico circulante restringido y se encuentran hemo-
concentradas. Esto ha llevado a la recomendacin de que el volumen plasmtico debe ser expandido ya sea con soluciones coloides
o cristaloides, para as mejorar las circulacin maternal y sistmica y uteroplacentaria. Sin embargo, la expansin de volumen
intravascular acarrea un serio riesgo de sobrecarga de volumen, lo que podra llevar a edema cerebral o pulmonar. Tambin una
expansin grande de volumen muchas veces requiere monitoirzacin invasiva de la presin intravascular, lo que incluye
procedimientos con el riesgo que estos llevan. Tres pequeos estudios (n =61) compararon una solucin coloide con un placebo y
un grupo sin infusin. A pesar de que el n era muy pequeo para conclusiones confiables, los hallazgos sugieren que la expansin
del volumen plasmtico no es beneficioso. Tomando en cuenta los riesgos con tal accin, el uso de soluciones coloides deben ser
evitados hasta que hayan datos de estudios grandes y randomizados.

Prevencin de Convulsiones y Control de Convulsiones Agudas
La eclampsia se define como el inicio de convulsiones en mujeres que ya tiene hipertensin gestacional o pre-eclampsia. Varios
estudios randomizados han comparado la eficacia de sulfato de magnesio con otros anti-convulsivantes en mujeres con eclampsia.
Estos estudios compararon el sulfato de magnesio con diazepam, fenitoina o un cocktail ltico. La profilaxis con sulfato de magnesio
en mujeres con pre-eclampsia deberan prevenir o reducir la tasa de eclampsia y sus complicaciones. Los beneficios secundarios
tambin incluyen una cantidad reducida de morbilidades maternas y perinatales en mujeres con pre-eclampsia severa y una
disminucin de tasas de progresin a enfermedad severa en aquellas con pre-eclampsia leve. Cuatro estudios controlados,
randomizados y monitorizados comparando el uso de sulfato de magnesio para prevenir convulsiones en pacientes con pre-
eclampsia severa demostraron que la profilaxis con sulfato de magnesio en comparacin al placebo (dos estudios, n =10795),
nimodipina (uno, n=1750), y sin tratamiento (una, n=228) en la pre-eclampsia severa se asoci con una tasa signifactivamente
reducida de eclampsia. El estudio ms grande hasta el momento, el estudio Magpie, enrol 10141 mujeres con pre-eclampsia
(principalmente en pases en desarrollo). La mayora de las pacientes tena una enfermedad severa, y la tasa de eclampsia fue
significantemente ms baja en aquellas asignadas con sulfato de magnesio. Sin embargo, de las 1560 mujeres enroladas en los
pases desarrollados, la tasas de pre-eclampsia no diferan signficantemente entre las con tratamientos y los grupos de control. Sin
embargo, el estudio no fue diseado para probar la efectividad del sulfato de magnesio en pacientes de pases desarrollados.

Otros dos estudios randomizados tambin compararon el sulfato de magnesio con placebo en mujeres con pre-eclampsia leve, y los
resultados de los seis estudios no demostraron beneficio de sulfato de magnesio sobre el pronstico perinatal. Adicionalmente, el
tratamiento no afectaba las complicaciones severas materrnas de la pre-eclampsia severa, como el edema pulmonar, accidente
vascular, y falla renal, heptica o hematoma. Evidencia existente ha sugerido que el sulfato de magnesio debe ser dado durante el
trabajo de parto e inmediatamente post-parto en algunas mujeres con pre-eclampsia severa, porque el beneficio del sulfato de
magnesio en aquellas con pre-eclampsia leve aun se encuentra poco claro.

Pre-eclampsia post-parto
En general, la pre-eclampsia se cura con el nacimento de la placenta, a pesar de que algunas mujeres en el proceso de la
enfermedad podran empeorar durante las primeras 48 hora posterior al nacimiento. Estas mujeres podran estar en riesgo para
edema pulmonar, falla renal, sndrome HELLP, eclampsia post-parto y accidente vascular. Por lo tanto, las mujeres diagnosticadas
con hipertensin o pre-eclampsia (o ambos) necesitan monitorizacin de cerca de la presin sangunea, sntomas maternos, y la
medicin de ingesta de fluidos al igual que excrecin de orina.

La hipertensin severa o la pre-eclampsia podra desarrollarse por primera vez post-parto. Por lo tanto, las mujeres post-parto
deben ser educadas sobre los signos y sntomas de la pre-eclampsia. Adicionalmente, todos los trabajadores de la salud deben saber
la importancia de responder a estos sntomas a tiempo. Las mujeres que reportan cefaleas persistentes severas, cambios visuales,
dolor epigstrico con nuseas o vomitos, o sntomas respiratorios necesitan asesoramiento inmediato o potencial cuidado
hospitalario.

Direcciones a futuro
Muchos desafos se mantienen con respecto al a prediccin, prevencin y manejo de pre-eclampsia. Investigacin futura debera
expandir nuestro conocimiento de biomarcadores para una prediccin temprana de la pre-eclampsia severa y para as reducir la
prevalencia del desorden que est asociado con un pronstico adverso del embarazo (enfermedad severa y debut antes de las 33
semanas de gestacin). Sin embargo, la falta de criterios universales para diagnosticar pre-eclampsia ha llevado a investigaciones
bsicas para esta causa, identificando biomarcadores para la prediccin, y prevencin de esta condicin. El criterio diagnstico para
la pre-eclampsia en los varios grupos de riesgo deben ser sensibles y confiables en predecir los pronsticos de embarazo adversos.
Por lo tanto, los estudios llevados a cabo basadas en acercamientos genmicos y protemicos a gran-escala para identificar nuevas
molculas blanco y biomarcadores diagnsticos deben ser diseados e implementados, los cuales ayudarn ltimamente en
formular intervenciones especficas para prevenir la pre-eclampsia.

El progreso en los prximos 5 aos ser probablemente dedicado a identificar una lista rpidamente creciente de genes de
susceptabilidad, y para tener una mujer comprensin de factores de crecimiento (angiognicos) y sus receptores, y una interaccin
materno-fetal inmune normal y anormal. Desde un punto de vista clnico, podemos esperar que se completen varios estudios
randomizados de anti-oxidantes (para las vitaminas E y C). finalmente, se necesita urgentemente estudios grandes randomizados
que prueben nuevas intervenciones diseadas para prevenir casos de pre-eclampsia asociados con pronstico materno y fetal
adverso.