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PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO
Recife, Brasil
2005
Autor: ISMAELON BATISTA DA SILVA
Dedicatória
Quando do aceite da orientação desta Monografia pela Profa. Dra. Cássia Moura, eu
tive um grande orgulho de vir a ser orientado por um profissional capacitado que é atuante nas
e Policlínica Jaboatão Prazeres, e por ser uma pesquisadora brilhante no International Centre
for Theoretical Physics (na Itália), temos a mesma como exemplo a ser seguido. É por isto, e
pelo ser humano bondoso e atencioso, pela atenção minuciosa a detalhes no acompanhamento
deste trabalho como em tudo que ela faz, tenho certeza disto, que dedico esta Monografia para
a Profa. Dra. Cássia Moura, esperando agora viver o meu sonho. O sonho de realizar
Algumas pessoas criam empecilhos que acabam por dificultar o desenvolvimento das
inconscientemente. Mas por existir uma Força Maior que nos fortalece a cada dia,
conseguimos superar estas adversidades. Com diversas denominações, esta Força Maior faz
Sua própria vontade de um mundo melhor, e para todos. Obrigado Senhor, meu Deus!
Agradeço aos meus pais, os quais mesmo sem saber como, ajudaram-me muito. Ao
meu filho, pela sua compreensão, entendendo quando não pude estar com ele. Ao meu irmão
Antonio Carlos Jr., por inúmeros incentivos. Agradeço a minha namorada pela compreensão
nos momentos em que tive que me dedicar aos trabalhos. Agradeço aos amigos Wagner
Santos, Osvaldo Viveiros e Robson Sobreira pelo apoio. Agradeço ainda a todas as outras
pessoas que direta ou indiretamente contribuíram com este trabalho, dentre elas os meus
Em particular quero agradecer a Profa. Dra. Cássia Moura, orientadora deste trabalho,
o qual sem a sua ajuda, talvez não tivesse o brilhantismo que tenho certeza alcançamos.
“Não está na natureza das coisas que o homem realize um descobrimento
súbito e inesperado; a ciência avança passo a passo e cada homem depende
do trabalho de seus predecessores. “
(Sir Ernest Rutheford)
Resumo
Obs: Esta Monografia foi submetida para publicação no Journal of Bone and Mineral Research, sob a forma de
artigo científico. Devido leis de direitos autorais, para a reprodução de qualquer parte desta publicação, contactar
o Autor (email: ismaelonprimeiro@yahoo.com.br) ou a orientadora deste trabalho (email: rita@ufpe.br ou
rcassiamoura@yahoo.com.br).
SUMÁRIO
Página
Dedicatória i
Agradecimentos ii
Epígrafe iii
Resumo iv
1 - Introdução 01
2 - Fatores que diminuem a densidade óssea 04
3 - Distúrbios endócrinos que influenciam a osteoporose 09
4 - Remodelagem óssea 16
4.1 - Ação do PTH na remodelagem óssea 18
5 - Densitometria óssea 27
6 - Exames laboratoriais utilizados na identificação e no monitoramento da osteoporose 30
6.1 - Marcadores bioquímicos da formação óssea 33
6.1.1 - Fosfatase alcalina 34
6.1.2 – Osteocalcina 35
6.1.3 - Pró-peptídeo do colágeno tipo I 37
6.2 - Marcadores bioquímicos da reabsorção óssea 37
6.2.1 - Cálcio 38
6.2.2 - Hidroxiprolina 40
6.2.3 - Fosfatase ácida tartarato-resistente 40
6.2.4 - Moléculas interligadoras do colágeno tipo I 41
7 - Principais drogas usadas na remodelagem óssea do paciente osteoporótico 44
8 - Conclusões 50
Referências bibliográficas 52
1 – Introdução
1 – Introdução
A osteoporose pode ser definida como uma doença esquelética sistêmica, caracterizada
por uma diminuição da massa óssea e deterioração da microarquitetura do tecido ósseo, com
Russo, 2001; Stevenson & Whitehead, 1982). A excelente correlação entre o risco de
BMD) fez com que a Organização Mundial da Saúde (OMS), numa reunião de especialistas
densitometria óssea, mesmo na ausência de fraturas (Kanis et al, 1994; Lang et al, 1991;
são aqueles que ao realizarem a densitometria óssea, mesmo na ausência de fraturas, têm uma
BMD abaixo de 2,5 desvios-padrão (dp), quando comparado com a massa óssea de adultos
jovens (Lang et al, 1991; Russo, 2001). Valores até -1 dp da média são considerados
normais; valores entre -1,1 e -2,4 dp definem osteopenia; e valores -2,5 dp diagnosticam
em duas vezes o risco de desenvolvimento de uma fratura (Blank & Bockman, 1999). Estes
massa óssea em ritmo variável, podendo culminar na osteoporose e suas fraturas decorrentes,
situação esta relevante na saúde da mulher (Junqueira, 2001). Cooper (1997) relatou que um
ano após a fratura de quadril, 40% das pacientes estudadas ainda não estavam aptas a
caminhar sem auxílio, e 60% tinham dificuldades em realizar ao menos uma atividade da vida
diária como se vestir, banhar-se ou preparar sua alimentação. A chance de que a mulher
útero e nos ovários, assim como o risco de falecer decorrente de fratura de quadril, é
equivalente à mortalidade por câncer de mama (Elffors, 1998). As mulheres são especialmente
da produção de seus hormônios esteróides (Aldrighi, 1996). Tal processo inicia-se a partir dos
35 anos, quando a mulher apresenta redução lenta de massa óssea, acentuando-se após os 50
anos, momento em que comumente ocorre a menopausa. Após a menopausa, devido à redução
dos estrógenos, algumas mulheres passam a perder massa óssea acima de 1% ao ano, sendo
que algumas chegam a perder 5% e, no final de cinco anos, estão com perda superior a 25%,
menopausa a perda de massa óssea é mais abrupta, diminuindo a partir desta fase (Junqueira,
2001). Verifica-se em idosos uma redução maior da resistência óssea que a esperada pela
simples perda de densidade óssea, pois a perda de volume ósseo que é observada com a idade
corresponder a 64% dos casos de osteoporose em homens, enquanto que atinge cerca de 30%
das mulheres (Cummings et al, 1995; Johnson et al, 1998; Orwoll & Klein, 1995). A
tirotoxicose evidente é considerada umas das causas da osteoporose secundária, sendo a causa
mais freqüente em ambos sexos é o uso de glicocorticóides para tratar doenças inflamatórias
A participação feminina no esporte tem crescido ao longo dos anos. Esta prática tem
trazido benefícios para a saúde da mulher, mas quando se trata de esporte competitivo podem
surgir problemas. A complicação mais comum descrita pela literatura é a "tríade da atleta", a
amenorréia. De acordo com Mantoanelli et al (2002), nos Estados Unidos a amenorréia atinge
até 66% das atletas de competição, e algumas de suas possíveis causas são: perda de peso,
baixa densidade óssea está também correlacionada com o tempo de amenorréia (Santos et al,
2004).
A maior idade, menor escolaridade, menarca tardia, menopausa em idade mais precoce
e menor índice de massa corporal são fatores identificados como de risco para diminuição da
massa óssea (Costa-Paiva et al, 2003). A histerectomia com conservação ovariana bilateral,
realizada em mulheres no menacme, não parece ocasionar redução adicional da massa óssea,
genéticos, ambientais e estilo de vida e, neste último, destaca-se a dieta como a maior
responsável. Um fator que pode tornar-se prejudicial à saúde óssea é o consumo dietético
inadequado de cálcio, pois uma das principais deficiências nutricionais no climatério refere-se
a este nutriente (Montilla et al, 2004). Este fato compromete a mineralização e a manutenção
Sampaio, 1997) mostram que dos nutrientes avaliados, o cálcio é o que apresenta maior
Campinas, Curitiba, Goiânia e Ouro Preto. Neste estudo, nas cinco cidades brasileiras, o
consumo médio de cálcio em mulheres, com idade de 45-65 anos, foi de 917 mg de cálcio. De
fato, os resultados deste e de outros estudos (Galeazzi et al, 1997; Menezes, 2000; Montilla et
al, 2003; Novaes, 1997; Sampaio, 1997) mostraram que o consumo de cálcio apresentou-se
muito abaixo dos padrões recomendados. Também em adolescentes o consumo de cálcio está
muito abaixo das recomendações atuais, refletindo-se na baixa densidade do mineral na dieta
diária (Lerner et al, 2000). Seria desejável uma densidade de pelo menos 550 mg Ca/1000
Kcal para alcançar os 1200 mg diários recomendados (Lerner et al, 2000). Pacientes com
anorexia nervosa têm baixa ingestão de cálcio e perda significativa de massa óssea, que estão
diretamente relacionadas entre si (Santos et al, 2004). Para reforçar ainda mais a importância
menopausa, retarda eventuais perdas de cálcio ósseo. Contudo, Hegsted (2001) considera que
existem poucas evidências sobre o alto consumo deste nutriente e a efetiva prevenção de
fraturas. Além disto, este autor afirma que as recomendações de cálcio são tão altas
Dieta com baixa ingestão de cálcio e excessivo consumo protéico pode comprometer
ainda mais a osteoporose (Sakamoto & Halbe, 1995). Com o propósito de evitar este tipo de
cálcio/proteína da dieta seja de 20/1 (mg/g). Vários estudos indicam que o consumo excessivo
de proteína pode ter efeito deletério, seja por estimular as perdas excessivas de cálcio ou por
acelerar a diminuição da função renal vinculada à idade (Heaney, 1998; Heaney et al, 1982;
Johnston, 1994). Este fato deve ser levado em consideração devido à redução progressiva de
nutriente mais deficiente e tem recomendação aumentada durante o climatério; e tão somente
2004). Portanto, na relação cálcio/proteína de 20/1 (mg/g) parece ser mais coerente estimular
dieta, a fim de proteger o sistema ósseo contra a osteoporose (Montilla et al, 2004). De acordo
com Heaney (2000), o efeito positivo da proteína está relacionado à constituição óssea, de
modo que 50% do osso são formados por colágeno, e a outra metade por cálcio (Hegsted,
2001). Os aminoácidos do colágeno não são reutilizados em nova síntese protéica e quando a
prioridades funcionais deste nutriente. Portanto, em dieta com consumo inadequado de cálcio
últimas décadas, evidências vêm demonstrando que as isoflavonas podem trazer benefícios no
controle de doenças crônicas, tais como câncer, diabetes mellitus, osteoporose e doenças
cardiovasculares (Esteves & Monteiro, 2001). Estes compostos estão amplamente distribuídos
Em locais onde a exposição aos raios do sol durante o inverno é limitada, a BMD pode
controle e tratamento adequados, bem como a definição da real natureza do distúrbio ósseo
considerada a principal causa de osteoporose (Ribeiro et al, 2003). Na maioria dos estudos de
metabolismo ósseo (Ribeiro et al, 2003). Efeitos osteopênicos do hormônio tireoideano foram
também tem efeito no osso do adulto. Estudos revelam diminuição de BMD no fêmur, coluna
(Diamond et al, 1994; Solomon et al, 1993; Vestergaard & Mosekilde, 2002). Uma meta-
análise recente mostrou que o tratamento do hipertireoidismo restaura a massa óssea aos
níveis da normalidade, mesmo quando nenhuma medida anti-osteopênica é tomada, a não ser
grande número de estudos mostra uma forte associação entre os níveis séricos de hormônio
tireotrófico (TSH) e o metabolismo ósseo (Gouveia, 2004). Além disto, estudos também
denominada de osteíte fibrosa cística (Marx, 2000). Uma elevação dos níveis plasmáticos de
PTH está envolvida na fisiopatologia da perda óssea na osteoporose senil, como conseqüência
pacientes com DHC apresentam uma tendência à diminuição do cálcio e vitamina D, com
(Moreira et al, 2004) vêm demonstrando que, mesmo nos estágios avançados da doença, o
fígado ainda consegue manter níveis adequados de 25 (OH) vitamina D. Desta forma, outros
fatores tais como dieta inadequada e diminuição da exposição à luz solar seriam os
DHC com glicocorticóides (em casos de fibrose cística) e ribavirina (em casos de Hepatite C)
parece contribuir como agravante destes distúrbios. Por outro lado, parece ser a osteoporose, e
pública, em função de seus altos custos diretos e indiretos (Marques-Neto, 2001). Segundo
dados recentes, no grupo etário de 50 anos, verificam-se cinco mulheres acometidas por
osteoporose para cada homem (Marques-Neto, 2001). Além disto, com o aumento da
(Junqueira, 2001). Estudos com dados de países desenvolvidos mostram que o número de
indivíduos com 45 anos ou mais passou de 155 milhões em 1960 para 206 milhões em 1980,
tendo alcançado 257 milhões no ano 2000; este aumento também é válido para os países em
desenvolvimento (Iqbal, 2000). Estima-se que mais de 200 milhões de mulheres no mundo
ocorrem a cada ano, irão passar de 1,66 milhões para 6,26 milhões em 2050 (Junqueira, 2001).
No Brasil, estima-se que a proporção de idosos (maior de 65 anos) saltará de 5,1% em 2000,
pessoas, 80% das quais são mulheres, sendo que 10 milhões já apresentam a doença, que mata
2001). Projetam-se gastos de 62 bilhões de dólares com fraturas de quadril, nos Estados
que por volta de 25% das mulheres na menopausa nos Estados Unidos venham a sofrer de
alguma fratura óssea em decorrência da osteoporose (Ramalho et al, 2001). Fraturas proximais
de fêmur são associadas com maior número de mortes, incapacidade e custo médico maior do
que as outras fraturas osteoporóticas juntas (vertebral e rádio distal) (Ramalho et al, 2001). No
Temos de um lado um país desenvolvido com acesso ao sistema de saúde para uma grande
parcela da população e, por outro lado, o Brasil, onde a maioria das pessoas tem dificuldade
de acesso aos serviços de assistência à saúde e baixa situação socioeconômica (Kowalski et al,
2000).
A BMD das mulheres brasileiras é praticamente o mesmo de uma população norte-
americana previamente descrita (Lewin et al, 1997). O BMD vertebral e femoral das
populações brancas; havendo o cuidado de corrigir o peso corpóreo, a BMD das mulheres
aquisição e diminuição da massa óssea, além de influenciar a relação BMD/idade (Lewin et al,
1997).
um capítulo importante da política de saúde brasileira (Ragi Eis, 2004). De acordo com
R$730,78 por paciente por ano ou R$60,89 por mês (11% da renda familiar mensal), de modo
anuais sob a perspectiva da sociedade, chegou-se ao valor de R$906,63 por paciente, sendo
82% utilizados com recursos médico-hospitalares e 18% com recursos não médico-
hospitalares. Percebe-se que os itens de maior peso nos custos do tratamento da osteoporose
custos indiretos médios anuais de R$1,55 por paciente, chega-se aos custos médios totais de
R$908,18 por paciente por ano (Kowalski et al, 2000). Contudo, resultados baseados na tabela
de reembolso Sistema Único de Saúde (SUS) podem levar a custo abaixo da realidade
(Junqueira, 2001).
em saúde, podem apresentar resultados sobre os custos poupados com o emprego de diferentes
intervenções. Paralelamente, deve-se analisar o grau de atenção com a osteoporose por parte
dos médicos nos centros de atendimento à saúde, dos primários aos terciários. Baseados nos
resultados para o maior número possível de pessoas, com o menor custo, devem partir de
políticas de saúde que envolva a participação de autoridades das áreas médica, econômica,
O osso é um tecido vivo com uma matriz protéica colagenosa impregnada com sais
1977; Kleerekoper et al, 1985; Russo, 2001; Stevenson & Whitehead, 1982). O osso é celular,
bem vascularizado, e durante toda a vida os minerais do esqueleto estão sendo ativamente
fenômeno que nos acompanha ao longo da vida, sendo fundamental para a renovação do
então considerá-los como etapas de um único tipo celular. Os osteoblastos são as células
formadoras dos ossos, já que secretam colágeno e formam a matriz que as envolve, a qual
então se calcifica; os osteocitos são células ósseas envolvidas pela matriz calcificada; os
osteoclastos ocorre primeiro, seguida por uma atividade acoplada, apesar de bem mais lenta,
da linhagem que forma osso novo, osteoblástica (Canalis, 1966). Assim, a reabsorção é
seguida da formação óssea em ciclos constantes, orquestrados pelas células do tecido ósseo
(Rico et al, 1993; Vieira, 1999). Em situações fisiológicas, a reabsorção e a formação são
outro pode resultar em ganho ou perda de massa óssea (Hanley, 2000; Rico et al, 1993; Vieira,
1998; Vieira, 1999). Se os osteoblastos falham, uma perda progressiva do ciclo de renovação
se estabelece. Uma série de condições como idade, doenças ósteo-metabólicas, mobilidade
diminuída, ação de algumas drogas, entre outros, podem alterar o equilíbrio entre formação e
metabólicas (tais como a hiper ou a hipocalcemia) e/ou mecânicas, tal como a osteoporose
(Mundy, 1999).
(Junqueira et al, 2001). Segundo Russo (2001), a massa óssea aumenta durante a infância e
nos primeiros anos da vida adulta, atingindo um pico por volta dos 25 a 30 anos. Perto de 10%
pelas paratireóides. Após sua síntese, permanece armazenado em vesículas de secreção e pode
sofrer metabolização intracelular, sendo que os fragmentos amino-terminais são degradados e
sangue pelo fígado, tendo meia-vida inferior a 4 minutos (Gracitelli et al, 2002). Os
fragmentos carboxi-terminais, entretanto, são excretados pelos rins e possuem meia-vida mais
através da molécula intacta (Gracitelli et al, 2002). A perda dos aminoácidos iniciais da
molécula, particularmente dos dois primeiros, reduz em muito sua atividade biológica, embora
não impeça sua ligação ao receptor (Gracitelli et al, 2002). Fragmentos 7-84 circulantes já
nestes últimos chega a contribuir com cerca de metade do total de PTH circulante (Kunii &
intestino, elevando o fluxo de cálcio para a circulação sanguínea (Gracitelli et al, 2002).
Conforme pode ser evidenciado na Figura 1, seus efeitos biológicos se fazem através de um
(Gracitelli et al, 2002; Marx, 2000). Um receptor do PTH tipo II foi também descrito
recentemente, mas curiosamente seu ligante não é o PTH (Usdin et al, 1999). Os receptores de
precursores não se identificou até o momento nenhum receptor de PTH, o que nos leva a
concluir que todos os efeitos do PTH sobre a reabsorção óssea são intermediados pelos
osteoblastos (Strewler, 2001). A ativação dos osteoblastos pelo PTH resulta na expressão de
sobre os osteoblastos é mediada pelo receptor acoplado à proteína Gs (Figura 2), que estimula
ósseos parecem estar mais associados à ligação do PTH ao PRPI acoplado à proteína Gq, que
IGF-II e TGF-b) (Goltzman, 1999). O equilíbrio entre estes dois sistemas permite o efeito
Figura 1 - O PTH (1-84) liga-se ao receptor PTH tipo I desencadeando efeitos ósseos e renais (adaptado de
Gracitelli et al, 2002).
interações célula a célula com osteoclastos progenitores (Ma et al, 2001; Suda et al, 1995).
Estudos indicam que, sob estímulo do receptor PTH/PTHrp, a célula osteoblástica madura
L), que tem sua transcrição ativada pela via da PKA (Suda et al, 1995). Dependendo do
estímulo, as células osteoblásticas secretam tanto a osteoprotegerina (OPG) como seu ligante
ativação dos osteoclastos por competir pela OPG-L (Bekker et al, 2001). A OPG-L tem a
diferenciação osteoclástica provavelmente pelas mesmas vias (Goltzman, 1999; Mitnick et al,
2001).
Figura 2 - O principal mecanismo intracelular da ação do PTH nos ossos decorre de sua ligação ao receptor
específico tipo I (PRPI), acoplado à proteína G. O PRPI acoplado à proteína Gs estimula a adenil-ciclase. Os
efeitos anabólicos ósseos parecem estar mais associados à ligação do PTH ao PRPI acoplado à proteína Gq
(adaptado de Gracitelli et al, 2002).
induzir a diferenciação dos osteoclastos (Ma et al, 2001). É claramente comprovado que a
ativação da via da adenil-ciclase (Ac) pelo PTH é essencial para a maioria das funções
osteoblásticas (Gracitelli et al, 2002). Embora a via da Ac/AMPc/PKA ative genes primordiais
como c-fos, o sistema da PKC também se tem mostrado importante para a função
(Gracitelli et al, 2002). Este fato sugere que o sistema da PKC participe da transcrição protéica
associada ao aumento da massa óssea com PTH intermitente, conforme observado em alguns
estudos (Goltzman, 1999). De uma forma global o PTH induz nas células estromais a
TGF-β (transforming growth factor beta) (Gracitelli et al, 2002). Além disto, o PTH induz a
produção de IGF binding protein (IGFBP), como IGFBP-1, -3, -4 e -5 (Goltzman, 1999;
(Goltzman, 1999).
Figura 3 - O PTH estimula a síntese de OPG-L e inibe a produção de OPG, de modo que a OPG-L estimula a
diferenciação dos osteoclastos, enquanto que OPG neutraliza sua ação (adaptado de Gracitelli et al, 2002).
drogas têm uma implicação terapêutica potencial, como o controle clínico de casos específicos
tratamento promissor para osteoporose com o uso de drogas calciolíticas (Miyashiro &
Hauache, 2002).
assunto (Dietrich et al, 1976). Em 1980, um estudo multicêntrico observou efeitos anabólicos
do PTH sobre o osso trabecular em pacientes com osteoporose (Reeve et al, 1980). Em 1982,
administração. Eles observaram que injeções subcutâneas diárias de PTH [1-84] em ratos
volume trabecular e superfície de formação, sem alterar a superfície de reabsorção; por outro
lado, quando o PTH é infundido continuamente, além de aumentar a formação, ocorre uma
reposição estrogênica que utilizaram 25µ g de PTH [1-34] ou placebo via subcutânea
diariamente por 3 anos. Observaram um incremento de 13% na densidade mineral óssea de
coluna lombar e de 2,5% em colo de fêmur, comparados ao grupo que somente recebeu
placebo. Nos seis primeiros meses de tratamento constataram uma importante elevação dos
marcadores de remodelagem óssea, que retornaram aos valores iniciais após três anos de
Lindsay (Cosman et al, 2001) avaliou a resposta a hipocalcemia induzida por EDTA em
pacientes tratadas por três anos com PTH, e concluíram que não houve interferência do
tratamento sobre as funções das paratireóides. Ainda nestas pacientes, Lindsay e seu grupo
estudaram a estabilidade da massa óssea, após a parada do PTH utilizado previamente por três
anos. Os resultados demonstraram que não houve perda significativa da BMD após um ano de
meses, seguiram 1.637 mulheres em pós menopausa com história prévia de fraturas vertebrais
placebo por via subcutânea. O tratamento com 20µ g ou 40µ g de PTH foi associado com
uma redução de novas fraturas vertebrais em respectivamente 65% e 69%, e fraturas não
dependente da massa óssea em coluna, fêmur e corpo total, e uma redução da densidade
mineral em antebraço apenas com a dose de 40µ g. Os efeitos colaterais foram leves e
menores com a dose de 20µ g. Estes números superam os obtidos com as drogas anti-
reabsortivas até então disponíveis, que atuam reduzindo o turnover ósseo. O PTH, ao
contrário, aumenta este turnover, estimulando tanto a formação quanto à reabsorção (Neer et
al, 2001). Nada semelhante havia sido obtido até então. Um olhar mais cuidadoso nos dados
mostra que o ganho de massa óssea foi predominantemente trabecular, como era de se esperar
pelo efeito conhecido do PTH sobre o osso (Vieira, 2002). Os achados foram comprovados
também em homens, onde a diminuição do risco de fraturas vertebrais ficou em torno de 50%,
e efeitos colaterais foram considerados pouco importantes nos dois estudos (Vieira, 2002). A
aprovação recente pela Federal Drug Administration (FDA) para uso no tratamento de
recombinante é a primeira real terapêutica anabólica disponível, com aplicação bastante ampla
endócrinas especialmente durante a vida fetal, quando é responsável pela manutenção dos
níveis de cálcio do feto (Gracitelli et al, 2002). Após o nascimento, as paratireóides iniciam a
síntese de PTH e este assume o controle sobre a calcemia (Gracitelli et al, 2002). A produção
do PTHrp é mantida em diversos tecidos normais, tais como epitélios, tecidos mesenquimais,
glândulas endócrinas e tecido nervoso central, demonstrando funções biológicas próprias, mas
sua ação passa a ser predominantemente parácrina e autócrina (Gracitelli et al, 2002). Suas
sendo produzido por grande número de neoplasias malignas, especialmente das linhagens
epiteliais (Gracitelli et al, 2002). Com seqüência e estrutura molecular muito semelhantes ao
PTH em sua porção amino-terminal (Figura 4), o PTHrp compartilha o mesmo receptor do
PTH nas cartilagens, nos ossos e nos rins (Figura 1); os fragmentos carboxi-terminais parecem
ter ações distintas, utilizando provavelmente outros receptores (Gracitelli et al, 2002; Strewler,
2000).
Figura 4 - Estrutura linear do PTH, cuja semelhança com o PTHrp é mostrada através dos aminoácidos em preto,
os quais são idênticos em ambas moléculas (adaptado de Gracitelli et al, 2002).
sobre a função osteoblástica (De Miguel et al, 1999). A região entre os aminoácidos 107 e 139
deste hormônio age tanto estimulando a proliferação dos osteoblastos quanto inibindo a
1999; De Miguel et al, 1999). Além disto, estudo in vitro de Esbrit et al (2000) comprovaram
de crescimento vascular (VEGF) e sua secreção (Esbrit et al, 2000). Ao mesmo tempo em que
estas pesquisas sobre mecanismos de ação estão se desenvolvendo, outros fragmentos e novos
análogos do PTH e PTHrp vêm sendo produzidos e estudados (Gracitelli et al, 2002).
5 - Densitometria óssea
5 - Densitometria óssea
O diagnóstico da osteoporose inclui não somente a anamnese e o exame físico, mas
dexa é o método de maior acurácia para o diagnóstico de osteoporose. Entretanto, este método
podem superestimar a densidade óssea, de modo que em pacientes mais idosas a interpretação
dos resultados densitométricos deve ser complementada pela radiografia simples de coluna
varia de acordo com o sítio avaliado (Zanette et al, 2003). Por este motivo existe discordância
nos resultados densitométricos de acordo com a área estudada (Zanette et al, 2003). Para
fêmur proximal.
- índice de massa corporal baixo (< 19), ou passado de estados prolongados de baixa
ingestão de cálcio;
aparelhos de dois fótons e com base em ampolas de raio X (Vieira, 2002). Recentemente, o
quadril quase que equivalente aos constatados pelo dexa, embora ainda não haja unanimidade
ser estudadas pelo ultra-som, através das técnicas de reflexão ou de transmissão da onda ultra-
sônica (Gregg et al, 1997; Heaney et al, 1989). A ultra-sonografia quantitativa pode ser
trabecular), tíbia (osso cortical) ou nas falanges (trabecular e cortical) (Benhamou et al, 1996;
Heaney et al, 1989; Njeh et al, 1997). O calcâneo é o local mais utilizado internacionalmente e
metabolicamente muito ativo, além de ser facilmente acessível, com superfície de trabéculas
monitoramento da osteoporose
6 - Exames laboratoriais utilizados na identificação e no monitoramento da osteoporose
A medida de massa óssea tem sido o método mais utilizado para diagnóstico da
densitometria óssea (Kanis et al, 1994). A BMD é uma medida pontual estática e, portanto,
não reflete as alterações dinâmicas que estão ocorrendo no tecido ósseo na ocasião do exame
(Saraiva & Lazaretti-Castro, 2002). É esta capacidade de avaliação dinâmica que se deseja em
um marcador da remodelagem óssea. Assim, para suprir esta limitação da densitometria óssea
Lazaretti-Castro, 2002; Vieira, 1999). Doenças ósseas alteram o padrão de produção dos
marcadores bioquímicos de modo que doenças que levam à osteopenia tendem aumentar a
relação entre marcadores bioquímicos de reabsorção e os de formação, como parece ser o caso
atividade dos osteoblastos, e os de reabsorção, que refletem a atividade dos osteoclastos (Rico
et al, 1993; Saraiva & Lazaretti-Castro, 2002; Vieira, 1998; Vieira, 1999). A osteocalcina
sérica intacta e a fosfatase alcalina óssea são indicadores do processo de formação óssea,
colágeno tipo I melhor refletem a reabsorção óssea (Junqueira et al, 2001; Rico et al, 1993;
os níveis dos marcadores tendem a serem mais baixos do que os observados na infância e na
adolescência (Rauch et al, 1994). Durante a gravidez e a lactação, o metabolismo ósseo é mais
(Sowers et al, 1995). Nas mulheres após a menopausa os marcadores tendem também a se
estáveis no sexo masculino até a oitava década de vida (Wishart et al, 1995). Os marcadores
remodelagem óssea em curtos intervalos de tempo, sendo seu emprego bem definido na
marcadores bioquímicos e demonstraram que este aumento está relacionado com a posterior
perda de massa óssea (Garnero et al, 1996; Schlemmer et al, 1994). Há, entretanto, a
necessidade de um marcador mais precoce de ação terapêutica, já que os efeitos retratados por
mudanças na densitometria óssea são discerníveis apenas em longo prazo (mais de um ano). É
Garnero et al, 1994). De acordo com Saraiva & Lazaretti-Castro (2002), baseando-se na
fisiologia do processo de remodelação óssea, os marcadores ideais seriam aqueles capazes de:
- diagnosticar a osteoporose;
- diferenciar pacientes classificados como perdedores rápidos (e, portanto, com maior
Embora este marcador bioquímico ideal ainda não exista, novas pesquisas e ensaios estão se
A fase de produção de matriz colágena coincide com uma maior produção de fosfatase
alcalina, enquanto a mineralização coincide com uma maior produção de osteocalcina (Stein
& Lian, 1993). Conseqüentemente, doenças que alteram a diferenciação osteoblástica tendem
a alterar a relação entre os marcadores de formação. Tal fenômeno pode ser observado na
doença de Paget, na qual o aumento dos níveis de fosfatase alcalina óssea é proporcionalmente
bem maior que os de osteocalcina, sugerindo uma alteração na diferenciação dos osteoblastos
(Alvarez et al, 1995). Os estados de deficiência de vitamina D também são caracterizados por
uma alteração na diferenciação dos osteoblastos, daí o desproporcional aumento dos níveis de
A fosfatase alcalina total (FA ou Total ALP) é medida através de sua atividade e
corresponde à soma das diversas isoformas presentes no soro, de modo que mais de 90% do
seu valor corresponde as isoformas hepática e óssea. A isoenzima óssea é um peptídeo de 507
grau de glicosilação pós-translacional (Saraiva & Lazaretti-Castro, 2002; Vieira, 1998; Vieira,
1999). Inúmeros métodos foram descritos com o intuito de separar a atividade das duas
lectinas (Farley et al, 1993). Com a descrição de anticorpos monoclonais específicos para a
enzima óssea (Hill & Wolfert, 1989), alguns métodos específicos foram descritos, dos quais
revelação por sua atividade enzimática intrínseca (Gomez et al, 1995) e o outro, um ensaio
apresentam baixa reação cruzada (15 a 20%) com a isoforma hepática (Saraiva & Lazaretti-
Castro, 2002).
A medida da fosfatase alcalina óssea (FAO ou Bone ALP) tem vantagens sobre a total
uma vez que, além de não sofrer influências hepáticas, é mais sensível a pequenas variações
formação óssea, também está aumentada nos distúrbios onde a reabsorção óssea predomina
formação óssea (Garnero & Delmas, 1998; Hanley, 2000; Rico et al, 1993). Na osteoporose,
Castro, 2002). Valores elevados nesta situação podem ocorrer na vigência de uma fratura ou
então sugerem fortemente a presença de outra doença óssea concomitante; justamente pelo
método não ser tecido-específico, a existência de uma produção extra-óssea, freqüentemente
hepática, não pode ser afastada (Saraiva & Lazaretti-Castro, 2002; Vieira, 1998; Vieira, 1999).
Lazaretti-Castro, 2002; Vieira, 1999). Nestas situações a FA pode ser utilizada como um
(Saraiva & Lazaretti-Castro, 2002; Vieira, 1999). Entretanto, quando se busca maior
Lazaretti-Castro, 2002). Na doença de Paget, por exemplo, a FAO tem elevada acurácia
diagnóstica, estando elevada em 60% dos pacientes com níveis de FA dentro da normalidade
6.1.2 - Osteocalcina
possui 49 aminoácidos e, embora sua função específica não seja conhecida, sabe-se que é
proteína são coincidentes com o início do processo de mineralização, sendo, portanto sua
produção um marcador do osteoblasto maduro (Owen et al, 1990). Outros estudos in vitro e in
lhe conferem a capacidade de ligar-se ao cálcio (Lee et al, 2000) e isto pode ser importante no
(2002) uma fração (10 a 40%) da OC intacta recém sintetizada é liberada na circulação,
possuindo uma meia-vida curta, pois é rapidamente hidrolisada no fígado e rim por
para a forma intacta e/ou fragmentos, com grande variabilidade de resultados quando
que são complicadores para os métodos de medida do nível de OC sérica. Esta é uma razão
tornou os resultados das dosagens com diferentes métodos mais comparáveis (Garnero et al,
que o peptídeo é susceptível a proteólise e deve ser coletado e manipulado com cuidados
separação, e o soro ou plasma deve ser congelado até a dosagem (Garnero & Delmas, 1998;
Lee et al, 2000). Adicionalmente, os níveis de OC também apresentam ritmo circadiano, com
valores decrescentes durante a manhã, que começam a subir lentamente à tarde, atingindo o
secreção de cortisol; entre o pico e nadir, a diferença é de aproximadamente 15% (Saraiva &
Lazaretti-Castro, 2002). Além do ritmo circadiano, a interpretação dos resultados deve levar
em conta alterações sazonais, dos ciclos menstruais, carga genética (que pode ser responsável
por até 40% da variação deste marcador), metodologia empregada e condições de coleta
(Delmas et al, 2000; Heshmati et al, 1998). Valores iguais, elevados ou reduzidos em relação
aos controles normais podem ser encontrados na osteoporose pós-menopausa (Saraiva &
Lazaretti-Castro, 2002).
colágeno são liberados para a circulação e também podem ser dosados por ensaios específicos,
representando a formação óssea (Saraiva & Lazaretti-Castro, 2002). Apesar de promissor por
ser um marcador bastante específico da atividade osteoblástica, os ensaios para dosagem dos
circadiano com pico pela manhã e nadir ao entardecer (Nielsen, 1994; Saraiva & Lazaretti-
Castro, 2002). A diferença de aproximadamente 100% dos valores entre estes dois pontos
mostra a importância da padronização de coleta, a qual deve ser feita pela manhã (Saraiva &
as condições e horários de coleta de urina, é certamente agravada pela correção que sofrem em
função da excreção de creatinina urinária (Saraiva & Lazaretti-Castro, 2002). Tais valores não
sofrem, entretanto, influência da dieta (Garnero & Delmas, 1998; Hanley, 2000).
6.2.1 - Cálcio
aproximadamente 45% a 50% estão na forma iônica (que exerce a ação biológica), 40%
15% estão ligados a ânions de baixo peso molecular, como bicarbonato, citrato, fosfato e
lactato, sendo referidos como cálcio complexado (Andriolo et al, 2004). É evidente que
qualquer alteração do nível de proteínas séricas, em especial a albumina, leva a uma alteração
do conteúdo total de cálcio no soro, sem que isto implique numa alteração da fração ionizada.
eletrodos íon-específicos (Bowers et al, 1986) ficou evidente, na prática, o maior poder
diagnóstico desta determinação, que deve ser a preferida, quando disponível. A dosagem de
cálcio ionizado tem-se mostrado extremamente útil, não só nos casos de hipercalcemia, mas
também de hipocalcemia, que pode ser diagnosticada com rapidez e segurança, melhorando
deve ser tratado de maneira diferenciada. No caso das dosagens em sangue total, a coleta deve
ser idealmente feita em seringas com heparina especial (titulada com cálcio para evitar
quelação). No caso de dosagens séricas, o sangue deve ser colhido em tubo a vácuo, o soro
separado rapidamente e, se for estocado, deve-se minimizar contato com ar, sendo que a
amostra de soro deve ser congelada. O ideal é a realização imediata da dosagem, o que
constitui outra vantagem adicional dos métodos íon-específicos, pois o resultado é obtido
corrigido para pH 7,4. Um aspecto adicional que merece cuidado é a definição de valores
normais, em especial para os níveis de cálcio ionizado. Crianças apresentam valores mais altos
empregada.
jejum é marcador utilizado para avaliar a reabsorção óssea e deve ser colhido em jejum pela
porém pouco específico, uma vez detectada a presença de hipercalciúria (> 0,11mg Ca/mg
(Hanley, 2000).
inúmeras patologias ósteo-metabólicas. Do ponto de vista prático, pode ser expressa como
valor absoluto de 24 horas ou, em relação ao filtrado glomerular, em amostra isolada. As duas
horas é utilizada para avaliação da excreção renal de cálcio (Saraiva & Lazaretti-Castro,
2002). A excreção de 24 horas reflete o equilíbrio entre a absorção do cálcio da dieta e a perda
(Saraiva & Lazaretti-Castro, 2002). Numa dieta normal em cálcio, a excreção de 24 horas tem
como limite máximo 250 mg para o sexo feminino e 300 mg para o sexo masculino (Bulusu et
al, 1970). Já a calciúria em amostra isolada deve ser coletada pela manhã, após 12 horas de
jejum, desprezando-se a primeira micção e coletando nova amostra após 2 horas. Vale notar
que o horário da coleta é importante porque o mesmo será utilizado para cálculo do ritmo de
filtração glomerular. O valor de referência é bastante discutido, mas o valor de 0,16 mg/dL de
filtrado glomerular é o mais aceito. As medidas de excreção urinária de cálcio sofrem grande
influência da dieta, função renal e dos hormônios reguladores do cálcio (Saraiva & Lazaretti-
Castro, 2002). Devido a estes interferentes, embora muito utilizada, sua interpretação exige
6.2.2 - Hidroxiprolina
hidroxiprolina não ser limitada ao osso, nem mesmo ao colágeno, contribuiu muito para o seu
(Saraiva & Lazaretti-Castro, 2002). Como após sua liberação ela não é reutilizada, sua
concentração sérica representa a degradação das várias formas de colágeno. Antes de ser
10% do catabolismo real do colágeno (Saraiva & Lazaretti-Castro, 2002). Não é específica do
tecido ósseo, sendo sua excreção influenciada pela ingestão de alimentos que contenham
se fracamente com a reabsorção óssea (Saraiva & Lazaretti-Castro, 2002). Por estes motivos e
pelo surgimento de produtos mais específicos da reabsorção óssea, seu uso como marcador de
bioquímicos da reabsorção óssea e, portanto, são os mais utilizados, mostrando boa correlação
reabsorvem o tecido ósseo, eles o fazem pela secreção de uma mistura de proteases ácidas e
diferentes tamanhos. Os produtos de degradação que são jogados em circulação variam desde
pelo fígado e pelos rins, de maneira a resultar em fragmentos suficientemente pequenos para
têm uma série de vantagens sobre a hidroxiprolina como marcadores de reabsorção óssea. Elas
terminais têm seqüências características do colágeno de onde se originaram (ex. colágeno tipo
I) e, apesar de estarem presentes na dieta, aparentemente não são absorvidos. As PYD atuam
De acordo com Saraiva & Lazaretti-Castro (2002), PYD e deoxipiridinolina (DPD) são
ligações formadas no espaço extracelular entre a porção não helicoidal (telopeptídeo) de uma
molécula de colágeno depositada na matriz e resíduo específico da hélice da molécula vizinha
(Figura 5). São produtos de ligações covalentes geradas entre resíduos de lisina e
pela ação de proteases, são liberadas na circulação nas formas livres (20%) e ligadas ainda a
metabolizados no rim, aumentando a proporção de formas livres na urina para 40%. A PYD
difere da DPD apenas pela presença de um grupo hidroxila, sendo que a primeira tem
Delmas, 1998).
Figura 5 - Produtos da degradação do colágeno tipo I. As moléculas de colágeno tipo I da matriz óssea são
interligadas por moléculas de PYD e DPD nas regiões carboxi (C) e amino (N) terminais. A PYD difere da DPD
unicamente pela presença de uma hidroxila (adaptado de Garnero & Delmas, 1998).
Durante o processo de reabsorção óssea, conduzido pelos osteoclastos, a maioria das
moléculas de PYD liberadas para a circulação está ainda ligada a fragmentos carboxiterminal
maior de formas livres é excretada pela urina, juntamente com formas ainda ligadas. Ao
contrário das PYD livres, a avaliação dos telopeptídeos do colágeno tipo I parece mostrar
maior correlação com a dinâmica do osso (Delmas et al, 2000). Podem ser dosados no sangue
e na urina, sendo que existe uma série de ensaios diferentes, o que muitas vezes dificulta sua
imunométricos disponíveis podem medir PYD livre, DPD livre, CTX e NTX no soro e na
bastante nos últimos anos. Os primeiros métodos descritos foram os baseados em técnicas de
totais (Eyre et al, 1984; Uebelhart et al, 1990). Estes métodos implicam em hidrólise prévia
das amostras e se baseiam na detecção das piridinolinas com base em sua fluorescência
1996). No entanto, são métodos muito laboriosos, demorados e bastante caros, daí a procura
telopeptídeo);
telopeptídeo).
7 - Principais drogas usadas na remodelagem óssea
do paciente osteoporótico
7 - Principais drogas usadas na remodelagem óssea do paciente osteoporótico
óssea e diminuindo a reabsorção óssea (Oliveira et al, 2003). Grandes ensaios clínicos foram
osteoporose e das fraturas conseqüentes (Liberman et al, 1995), e a partir de estudos deste tipo
várias drogas foram introduzidas na prática clínica. Atualmente são usadas drogas anti-
(Russo, 2001).
osteoblastos em cada ciclo de remodelagem (Russo, 2001). Fluoretos, GH, IGF-1 e o PTH
para osteoporose, com qualquer droga, necessita de níveis adequados de cálcio e vitamina D
grupo utilizando estradiol de forma transdérmica. A ação dos estrógenos sobre a massa óssea é
estarem presentes estes hormônios inibem citocinas (interleucinas 1, 6 e TNF) e fatores locais
remodelagem óssea e que promovem maior atividade desta linhagem celular (Russo, 2001).
Obviamente que o uso deste hormônio esteróide tem vantagem sobre as demais drogas anti-
via oral (Ragi Eis, 2004). Mesmo após jejum de 2 horas, seu perfil de absorção oral era
significativamente prejudicado, sendo necessário jejum de, no mínimo, 8 horas ou mais além
de sua manutenção por, pelo menos, 30 minutos para que sua absorção e efeitos sejam os
que a presença de comida ou outras substâncias (além da água) reduz a biodisponibilidade dos
bisfosfonatos (Ragi Eis, 2004). Os bisfosfonatos orais podem aumentar o risco de eventos
dissolução e absorção características extremamente importantes para que sua eficácia seja
garantida e, ainda mais, para que os pacientes não sejam expostos a riscos desnecessários
(Ragi Eis, 2004). Estudos recentemente publicados demonstraram que o crescimento linear da
massa óssea se manteve normal com o uso de bisfosfonatos, não havendo supressão excessiva
tomada semanal, mostrando ser uma boa opção ao melhorar a adesão ao tratamento (com
resultados iniciais semelhantes aos observados com a dose de 10mg) (Schnitzer et al, 2000).
coluna lombar; após 18 meses a BMD aumenta na ordem de 0,8 % ao ano e, após algum
tempo de uso, os pacientes que interromperam a medicação não passaram a perder massa
óssea de forma mais acelerada. No ano passado um bisfosfonato de última geração (Reginster
reabsortivas tem sido preconizada. Em associação com terapia de reposição hormonal, revelou
o cálcio. O grupo randomizado com calcitonina sofreu apenas um sexto das fraturas
duplo-cego, em 208 pacientes, observando uma redução de três vezes nos episódios de
três anos 1,25 (OH) D3 e placebo e observaram que no grupo placebo (33 pacientes) houve 32
associou 1g de cálcio. No mesmo trabalho um grupo utilizou somente cálcio, não obtendo
redução de fraturas. O cálcio isolado não previne as fraturas, apesar de elevar discretamente a
para mulheres na menopausa em uso de terapia de reposição hormonal e de 1,5 g para as que
não usam estrógenos (Russo, 2001). O carbonato de cálcio e o citrato de cálcio são as de
escolha, por fornecerem maior nível de cálcio elementar (sempre se tomando cuidado com a
origem o produto) (Russo, 2001). Não deve ser prescrito para pacientes acamados e em doses
superiores a 2,5 g pelo risco de causar precipitação renal (Russo, 2001). O fato de o cálcio ser
a droga mais utilizada está de acordo com a tendência mundial, sendo esta a droga não-
1992).
et al, 2003). A teriparatida é dada por injeção subcutânea diária e foi associada com um
al, 2003). Sendo assim, a teriparatida surge como uma abordagem completamente nova no
Vários estudos clínicos demonstram que o PTH recombinante humano (1-34) aumenta
a densidade mineral óssea, promove ganho de tecido ósseo com melhora da conectividade
pelo PTH (1-34) persiste após a suspensão da terapêutica, indicando seu efeito prolongado no
tecido ósseo (Bracco et al, 2003). Compartilhando do mesmo receptor que o PTH, o PTHrp
também tem sido estudado como uma alternativa terapêutica potencial tanto em animais como
em humanos (Plotkin et al, 1998; Stewart et al, 2000). Outros fragmentos deste hormônio,
entretanto, também têm demonstrado efeitos diferenciados sobre as células ósseas, utilizando
alguns casos melhorando sua ação anabólica sobre o osso (Pellegrini et al, 1997; Shimizu et
al, 2001).
osteoporose é consideravelmente menor que aquele na prevenção (Kanis, 1984). Sendo assim,
uma dieta adequada em cálcio na infância e adolescência aumenta o pico de massa óssea,
reduzindo deste modo o risco de osteoporose décadas mais tarde (Hathcock, 1997). Torna-se,
risco (Lobo & Tramonte, 2004). Estamos entrando numa nova era da terapêutica das doenças
- Dieta, exposição ao sol, atividade física são fatores que influenciam a densidade óssea
bioquímicos da formação óssea. Por outro lado, cálcio, hidroxiprolina, fosfatase ácida
- Uma vez que o risco de fraturas em pacientes osteoporóticos diminui com o uso de
remodelagem óssea.
esta doença não tem sido priorizada em nosso País, não havendo divulgação preventiva
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