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INTRODUCCIN
Bajo el concepto de antiinflamatorios no esteroideos (AINE) se definen como
un grupo heterogneo de frmacos con efecto analgsico, antitrmico y
antiinflamatorio principalmente, siendo unos de los frmacos ms utilizados en
la actualidad y agrupan una serie de principios activos pertenecientes a
diferentes familias qumicas que poseen actividad analgsica, antitrmica y, en
su mayora, antiinflamatoria. Son de origen no esteroideo (a diferencia de los
glucocorticoesteroides antiinflamatorios), presentan evidentes diferencias
respecto a los analgsicos opioides y son frecuentemente conocidos por su
acrnimo AINE.
Los antiinflamatorios no esteroides (AINEs) se encuentran entre los
medicamentos ms prescriptos en todo el mundo. Esta clase heterognea de
frmacos incluye la aspirina y varios otros agentes inhibidores de la ciclo-
oxigenase (COX), selectivos o no. Los AINEs no selectivos son los ms
antiguos, y designados como tradicionales o convencionales. Los AINEs
selectivos para la COX-2 se designan COXIBEs. En los ltimos aos, ha sido
cuestionada la seguridad del uso de los AINEs en la prctica clnica,
particularmente de los inhibidores selectivos de la COX-2.

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1. CONCEPTO
Los AINEs son un grupo heterogneo de frmacos con acciones
antiinflamatoria, analgsica y antipirtica fundamentalmente, cuyos efectos
estn relacionados con la inhibicin de la enzima araquidonato
ciclooxigenasa y, por tanto, la inhibicin de la sntesis de prostaglandinas y
tromboxanos (que intervienen en diferentes procesos inflamatorios).
Encabezados por frmacos tan habituales como la aspirina (cido acetil
saliclico) o el paracetamol, son los ms empleados en numerosas
situaciones dolorosas de media intensidad (cefaleas, postoperatorios) as
como en enfermedades inflamatorias (artritis) o para disminuir la
temperatura corporal. Atendiendo a su composicin qumica, los
clasificaremos en: salicilatos, paraaminofenoles, pirazolonas y derivados del
cido propionico entre otros.
Los antiinflamatorios no esteroideos disponibles en el mercado inhiben la
actividad tanto de la ciclooxigenasa-1 (COX-1) como a la ciclooxigenasa-2
(COX-2) y, por lo tanto, la sntesis de prostaglandinas y tromboxanos. Se
piensa que es la inhibicin de la COX-2 la que en parte conlleva a la accin
antiinflamatoria, analgsica y antipirtica de los AINE, sin embargo, aquellos
que simultneamente inhiben a la COX-1 tienen la capacidad de causar
hemorragias digestivas y lceras, en especial la aspirina.

Por lo tanto, se
enfatizan las ventajas de inhibidores selectivos para la COX-2.
Como todo frmaco no estn exentos de efectos adversos, entre los que
cabe citar: lesiones gastrointestinales, alteraciones del sistema nervioso,
alteracin de la funcin renal, reacciones alrgicas, reacciones
hematolgicas.

2. CLASIFICACIN QUMICA
Los denominados antiinflamatorios no esteroideos que son utilizados hoy
da, en su inmensa mayora inhiben las actividades de la ciclooxigenasa 1
(cox-1) presente en diversos tejidos y que medias reacciones fisiolgicas, y
la ciclooxigenasa 2 (cox-2) presente en el tejido lesionado. La inhibicin de
cox-2 media los efectos no deseados de la inflamacin, pero la simultnea
inhibicin de cox-1 ocasiona efectos colaterales que son consecuencia de la
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disminucin en la sntesis de prostaglandinas, prostaciclinas y tromboxanos.
Los AINEs, incluyen muy diversos compuestos, que aunque casi nunca
tienen relacin qumica alguna, s comparten actividades teraputicas y
efectos colaterales. En este vasto grupo se incluyen los frmacos
antiinflamatorios, analgsicos, antipirticos y en la actualidad dentro de sus
acciones farmacolgicas debe considerarse su efecto antiagregante
plaquetario
Con el advenimiento de los inhibidores de la ciclooxigenasa (Coxib)
o inhibidores selectivos de la COX-2, la tendencia actual en las
clasificaciones es a agruparlos segn su capacidad en una
determinada concentracin y utilizando mtodos de inhibir el 50% de la
COX-2 en comparacin con la concentracin necesaria para inhibir el 50%
de la COX-1. Las variaciones que se han visto en los datos reportados en
los ltimos aos se relacionan con los diversos mtodos experimentales de
investigacin utilizados para hallar resultados que ubiquen a un AINE en
valores que indiquen su selectividad COX. De ah que resumiendo todos los
datos obtenidos se ha intentado agrupar a los AINE segn:
1. Equipotencia inhibidora de COX-2 versus COX-1
2. El porcentaje de inhibicin de COX-1 cuando se inhibe el 80% de la
COX-2, que correspondera
3. La concentracin necesaria de un AINE para lograr efectos teraputicos
relevantes
Los AINE, entonces, se pueden agrupar de acuerdo con su mecanismo de
accin en inhibidores no selectivos de la ciclooxigenasa e inhibidores
selectivos de la ciclooxigenasa-2.
De otras clasificaciones posibles para los AINE, quizs la ms utilizada sea
la que se basa en su estructura molecular. En funcin a la estructura
qumica bsica sobre la que se desarrolla cada frmaco, estos pueden ser:
A) Salicilatos:
ASA (cido acetilsaliclico)
Diflunisal
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B) Derivados pirazolnicos:
Aminofenazona (dipirona o metamizol)
Fenilbutazona
Azaprofazona
C) Derivados del para-aminofenol:
Acetaminofen (paracetamol o tylenol)
D) Derivados del cido actico:
Indometacina
Sulindaco
Glucametacina
E) Derivados carboxlicos y pirrolpirrlicos:
Etodolaco
Ketorolaco
F) Derivados del cido fenilaclico:
Diclofenaco (voltaren)
Aclofenaco
Tolmetina
Fenclofenaco
G) Derivados del cido n-acetilantranlico:
cido mefenmico
Niflumico
Meclofenamico
Clonixinato de lisin
H) Derivados del cido propinico:
Ibuprofeno
Naproxeno
Ketoprofeno
Flurbiprofeno
Fenoprofeno
Oxaprozina
I) Derivados enlicos
Piroxican
Meloxican
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Tenoxican
Nimesulida
sulfonanilida
J) Grupo naftilalcanonas:
Nabumetona

3. FARMACOCINTICA
Se ha demostrado una relacin entre la concentracin del medicamento en
el plasma sanguneo y la respuesta antiinflamatoria en pacientes que toman
antiinflamatorios no esteroideos como aquellos con artritis reumatoide o con
dolor postoperatorio. En la administracin de los AINE, se han observado
diferencias farmacocinticas entre un paciente y otro a la misma
dosis. Existe tambin una relacin directa entre la dosis administrada y el
riesgo deperforacin o sangrado en el tracto gastrointestinal superior.
Con la excepcin de los Coxib, y los para-aminofenoles como
el acetaminofen, los antiinflamatorios no esteroideos son cidos orgnicos
dbiles con un pKa menor a 5 y permanecen disociados a un pH 2 unidades
por encima de su pKa. Algunos como el diclofenaco, el ibuprofeno,
el naproxen y la indometacina son cidos carboxlicos, mientras que otros
como la fenilbutazona son cidos enlicos.
La nabumetona es una cetona administrada como un profrmaco que luego
es metabolizado a su forma activa cida. La va de eleccin para la
administracin de algunos AINE en el tratamiento del dolor agudo, es
la intravenosa dado que permite un rpido comienzo de accin siendo
conveniente una dosis de carga que depender del frmaco para llegar a
la ventana teraputica rpidamente con efectos secundarios mnimos. Por
va oral, poseen una rpida y buena absorcin, incluyendo en
pacientes vegetarianos.
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Presentan una elevada unin a protenas plasmticas y una buena
distribucin por difusin pasiva pH dependiente, as como
gran liposolubilidad.
La vida media de los AINE es muy variable por lo que se los divide en tres
grupos:
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1. Vida media corta (<6 h): aspirina, diclofenaco, etodolaco,
fenoprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno.
2. Vida media intermedia (entre 6 y 10 h): diflunisal, fenbufen,
carprofeno.
3. Vida media larga (>10 h): nabumetona, naproxeno, fenilbutazona,
piroxicam y sulindac.
Aunque existen presentaciones de liberacin sostenida para los AINE con
una vida media muy corta con el fin de prolongar su efecto, no se ha
demostrado que dichas frmulas conlleven alguna ventaja teraputica,
excepto que la administracin del medicamento es menos frecuente.
Los AINE se metabolizan por va heptica, presentando efecto de primer
paso. Por lo general, son altamente metabolizados, bien siguiendo la fase
I y luego la fase II o bien directamente a la glucuronidacin. La mayora son
metabolizados por la familia enzimtica del citocromo. Tienen buena
biodisponibilidad (las excepciones notables son el diclofenaco: 54% y la
aspirina: 70%), la unin proteica es reversible y extensa por lo que los
volmenes de distribucin son muy pequeos, su excrecin es
fundamentalmente renal y, en su mayora, en forma de metabolitos. La
velocidad de absorcin de AINE tiende a verse reducida con los alimentos,
aunque en la mayora de los casos se recomienda su administracin con
alimentos o anticidos para minimizar el efecto negativo sobre la mucosa
gstrica, sobre todo en tratamientos prolongados. A pesar de que tarda ms
en absorberse el medicamento con comida, el total absorbido no disminuye.
Debido a que la unin proteica es saturable, a medida que la dosis
aumenta, la concentracin plasmtica del naproxeno, salicilato,
fenilbutazona y posiblemente el ibuprofeno aumenta de manera no
proporcional a cmo iban en aumento a dosis bajas.
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3.1. Salicilatos
El cido acetil saliclico (AAS) es el frmaco ms importante del grupo.
Efectos: Antiinfalmatorio, antitrmico y analgsico. Alteran el
metabolismo de la glucosa, la eliminacin del cido rico y producen
efecto antiagragante plaquetario.
Reacciones adversas: Las ms frecuentes se localizan en el tracto
gastrointestinal. Tambin destacan las reacciones alrgicas, aunque
no son muy frecuentes. Entre ellas destaca la capacidad de producir
cuadros asintomticos.
Indicaciones:
o Tratamiento del dolor moderado, no visceral
o Tratamiento de algunos sndromes articulares por el efecto
analgsico y antiinflamatorio (artritis reumatoide, artrosis,
tendinitis)
o Tratamiento de la fiebre
o Profilaxis de las trombosis, prevencin de IAM y de
accidentes cerebrovascualares.
Riesgos: Hay que evitar la administracin de estos frmacos en
pacientes con predisposicin hamorragica, con lcera
gastroduodenal o con antecedentes de alergia al AAS. Debe
evitarse el consumo de cualquier salicilato en los 5-7 das previos
a una intervencin quirrgica

Se absorben bien y rpidamente en estmago y duodeno, con la interaccin
de la presencia de alimentos en el estmago o el pH. La absorcin por el
recto suele ser ms lenta que la va oral, y es incompleta y no fiable. La
aspirina suele venir en presentaciones recubiertas de una capa entrica o
en frmulas de liberacin lenta para reducir la irritacin gstrica clsica de
las presentaciones solubles.
La biodisponibilidad es muy elevada y se unen a las protenas plasmticas
en un 80-90% (sobre todo a la albmina), con lo que se distribuyen en todos
los tejidos corporales y lquidos transcelulares. Son transportados
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activamente al lquido cefalorraqudeo y cruzan fcilmente labarrera
placentaria.
Los salicilatos se metabolizan en el retculo endoplsmico y
las mitocondrias del hgado, produciendo cido salicilrico,glucurnido de
ter (fenlico) y glucurnido de ster (acilo)
El tratamiento prolongado produce cierto grado de induccin heptica, que
tiende a reducir los niveles plasmticos del frmaco. Se excretan por
la orina como cido saliclico libre (10%), cido salicilrico (75%),
glucurnido de ter/ster (10%/5%) o cido gentsico(menos del 1%).
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En
la orina alcalina puede eliminarse como cido saliclico libre ms de 30% del
frmaco ingerido.
La vida media de eliminacin de la aspirina es de 15-20 minutos, la del
salicilato es de 2-3 horas (en dosis bajas) y de 12 horas a las dosis
antiinflamatorias usuales.

3.2. Paraaminofenoles
Frmacos: Paracetamol
Efectos: Efecto antipirtico, es algo menos analgsico que el AAS, y
no presenta actividad antiinflamatoria ni antiagregante plaquetar.
Reacciones adversas: Poco riesgo de alteraciones digestivas ni
sobre la agregacin plaquetaria. Puede producir un aumento
reversible de las enzimas hepticas. Con dosis altas pueden aparecer
mareos y excitacin.
Indicaciones: Tratamiento del dolor y de la fiebre, sobre todo en
pacientes con lcera, riesgo de sangrado o en nios para evitar el
sndrome de Reye. Esta sustituyendo al AAS por sus menosres
efectos adversos como analgsico, pero no puede utilizarse como
antirreumatico dado que no posee actividad antiinflamatoria.

Se absorbe de manera rpida y casi completa a travs del tubo digestivo,
teniendo una biodisponibilidad cercana al 100% (entre 75-90% en el caso
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de otros para-aminofenoles). La velocidad de absorcin depende
fundamentalmente de la velocidad de vaciamiento gstrico. Se alcanza una
concentracin mxima plasmtica en 30-90 min. Se absorbe bien por va
rectal, aunque ms lentamente que en el tubo digestivo alto. Su fijacin a
protenas plasmticas es variable, pero a concentraciones txicas se fijan
un 20-50%. El 95% del frmaco se metaboliza en el hgado conjugado con
cido glucurnico (60%) o sulfrico (35%). Su vida media es de 2-2.5 horas,
aunque es mayor en recin nacidos y en pacientes con insuficiencia
heptica. Despus de una dosis teraputica es posible identificar en orina
90-100% del frmaco en las primeras 24 horas, principalmente conjugado
con cistena y cido mercaptrico y una minora excretada en forma libre.
3.3. Derivados pirazlicos
Frmacos: Metamizol, fenilbutazona
Efectos: Son frmacos analgsicos, antiinflamatorios y antipirticos.
Alteran menos la agregacin plaquetar y tienen menos efectos
nocivos sobre la mucosa gstrica. Poseen un ligero efecto relajante
muscular, por lo que son tiles en dolores de tipo clico.
Reacciones adversas: Los efectos ms graves asociados con estos
frmacos son agranulocitosis y anemia aplastica. No lesionan la
mucosa gstrica salvo que se utilicen dosis altas. Pueden producir
hipotensin, sudoracin profusa y mareo con la administracin
intravenosa rpida por su efecto relajante muscular. Tambien pueden
preducir alteraciones renales y pueden potenciar los efectos
depresores del SNC de otros frmacos.
Indicaciones: Son tiles en el tratamiento del dolor y de la fiebre.
Fenilbuzatona se utiliza tambin en el tratamiento de las lesiones
articulares de origen autoinmune, como la espondilitis anquilopoytica
o la artritis reumatoide, as como en los ataques de gota.
Todos se absorben de forma bastante completa por va oral. Los alimentos
reducen la velocidad de absorcin, pero no la cantidad absorbida. La
absorcin por va rectal es lenta e irregular. Se unen intensamente a
la albmina (alrededor del 99%) a las concentraciones plasmticas
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habituales. En la cirrosis heptica,artritis reumatoide y en ancianos aumenta
la fraccin libre del frmaco.
Difunden bien y pasan al lquido sinovial, donde alcanzan concentraciones
del 50-70% con respecto a las del plasma sanguneo. En administracin
crnica, estas concentraciones son ms estables que las plasmticas.
Atraviesan la placenta y alcanzan concentraciones muy bajas en la leche
materna (naproxeno: 1%). Su metabolismo es intenso y variado, de forma
que la excrecin renal activa es mnima (<1%). Entre los procesos
metabolizadores destacan la hidroxilacin, ladesmetilacin y la conjugacin
(principalmente con cido glucurnico). Las semividas de eliminacin
oscilan entre 2 y 4 horas, excepto para el flurbiprofeno (5.5 horas) y el
naproxeno (13-14 horas). El piquetoprofeno se emplea slo por va tpica.
Existen presentaciones formuladas para retardar la liberacin
del ketoprofeno para que se administre una vez al da en vez de dos o tres.
3.4. Oxicams
Tras administrar por va oral los oxicams, como el piroxicam, el ms
ampliamente usado, y el tenoxicam se absorben completamente,
alcanzando una concentracin mxima plasmtica en 2-4 horas. Los
anticidos y alimentos no modifican la rapidez ni la magnitud de su
absorcin. Sufre una importante recirculacin enteroheptica, lo que le da
una semivida prolongada (50 horas aproximadamente, aunque vara mucho
de persona a persona).
Se unen de manera extensa a las protenas plasmticas (99%) por lo que
tienen unvolumen de distribucin muy pequeo y una depuracin
plasmtica igual de baja. El piroxicam se distribuye al lquido sinovial, donde
alcanza el 50% de la concentracin plasmtica, aproximadamente (aunque
despus de 7-12 das, las concentraciones son aproximadamente iguales
en el plasma sanguneo y lquido sinovial).
La principal transformacin metablica es la hidroxilacin, mediada
por citocromo P450, y la glucuronidacin, de forma que slo el 5-10% se
excreta por orina y heces sin metabolizar.
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Con el fin de reducir la irritacin gastrointestinal causada por el piroxicam,
se han sintetizado prodrogas como el ampiroxicam, droxicam y el
pivoxicam.
3.5. Derivados del cido actico
La indometacina se absorbe de manera rpida (tmx = 2 horas) y casi
completa (90% en 4 horas) por va oral. Por va rectal la absorcin es
igualmente rpida, pero la concentracin mxima alcanzada es inferior, por
lo que algunas de sus reacciones adversas (cefaleas o aturdimiento)
pueden desaparecer al emplear esta va. Se distribuye por todo el
organismo y en el lquido sinovial alcanza concentraciones similares a las
del plasma sanguneo en 5 horas. Se une a las protenas plasmticas en un
90%. La indometacina est sujeta a un considerable reciclaje biliar, lo que
prolonga su vida media efectiva.
Se metaboliza por O-desmetilacin (50%), N-desacilacin y conjugacin
con cido glucurnico (10%). El 10-20% se elimina sin metabolizar
por secrecin tubular activa, secrecin que puede ser inhibida
por probenecid. Su vida media es variable (1-6 horas), tal vez debido a las
diferencias en la circulacin enteroheptica de las personas.
3.6. Inhibidores de la COX-2
Despus de ingeridos los inhibidores selectivos de la COX-2, como el
celecoxib o el rofecoxib se absorben con facilidad y se liga casi en su
totalidad a protenas plasmticas (97,4%) y una amplia distribucin
tisular.
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Su metabolismo se lleva a cabo por las reductasas citoslicas del
hgado, fundamentalmente P450 2C9, que producen tres metabolitos
inactivos: un alcohol primario, el cido carboxlico correspondiente y el
conjugado glucurnido. Gran parte del frmaco es excretado por orina en
forma de metabolitos, y el 14% es excretado por heces, sin cambios. Su
vida media es de unas 11-17 horas. Se han notificado casos de
interacciones con medicamentos metabolizados por la misma enzima del
citocromo P450, incluyendo rifampicina, metotrexato y warfarina.


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3.7. Derivados del cido antranlico
Se alcanzan concentraciones mximas plasmticas en 0.5-2 horas despus
de ingerir una dosis de meclofenamato, y en 2-4 horas despus de
ingerir cido mefenmico. Ambos poseen vidas medias similares (2-4
horas). El cido mefenmico es metabolizado en el hgado por el
complejo CYP2C9.
La mitad de la dosis de cido mefenmico se excreta por orina,
principalmente en forma de metabolito 3-hidroximetilo conjugado o como
metabolito 3-carboxilo y sus conjugados. El 20% del producto es expulsado
por las heces, sobre todo como metabolito 3-carboxilo no conjugado.
3.8. Quiralidad
La mayora de los AINE, especialmente los derivados del cido propinico,
son molculas que tienen un centro de asimetra, por lo que pueden existir
en dosismeros pticos o enantimerosel diclofenaco es una notable
excepcin.
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Para algunos de estos casos, existen enzimas isomerasas en
el organismo que convierten al enantimero inactivo a su forma opuesta
activa. Por ejemplo, elibuprofeno y el ketoprofeno existen en preparaciones
compuestas slo por el enantimero activo:
El dexibuprofeno y dexketoprofeno respectivamente, que son los
enantimeros de configuracin (-S). Por su parte, el naproxeno siempre ha
sido preparado en su froma enantimera inactiva. Ambos enantimeros
delsulindaco son activos y tienen efectos antiinflamatorios equiparables. El
resto de los AINE con quiralidad vienen en presentaciones mixtas de
enantimeros, es decir, la misma cantidad del enantimero -R que del -S.
3.9. Otros
La nimesulida se absorbe de forma rpida y casi completa por va oral, por
va rectal su biodisponibilidad es de 70%. Se fija a las protenas plasmticas
en un 99%. Sufre intensa metabolizacin, principalmente a 4-hidroxi-
nimesulida, eliminndose por orina en un 70% y heces en un 20%. Su vida
media est entre 1.5-5 horas.

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4. FARMACODINAMIA
4.1. Mecanismos de accin
La accin principal de todos los AINE es la inhibicin de la ciclooxigenasa,
una enzima que convierte el cido araquidonico en endoperxidos cclicos,
los cuales se transforman en prostaglandinas y
en tromboxanos mediadores de la inflamacin y factores biolgicos locales,
no circulantes llamados autacoides, incluyendo los eicosanoides.
La inhibicin de la sntesis de prostaglandinas y tromboxanos por los AINE
sera responsable de su actividad teraputica y de los varios efectos
txicos de este grupo de frmacos. Esta inhibicin puede ocurrir por
distintos mecanismos:
Inhibicin irreversible, como en el caso de la aspirina.
Inhibicin competitiva, como en el caso del ibuprofeno.
inhibicin reversible no competitiva, como el paracetamol
El mecanismo de accin de los AINEs se basa en la inhibicin de la
produccin de un conjunto de mediadores celulares que intervienen en
diferentes procesos inflamatorios, tanto patolgicos como fisiolgicos.
Estos mediadores, prostaglandinas y tromboxanos, se producen por accin
de la ciclooxigenasa, la COX-1 y la COX-2.
La COX-1 es una enzima constitutiva responsable de la sntesis de
eicosanoides implicados en el control homeosttico de mltiples funciones
fisiolgicas tales como la citoproteccin de la mucosa gstrica,
trombognesis plaquetaria, hemodinmica renal o diferenciacin de
macrfagos, interviene en el control de mltiples funciones fisiolgicas,
como: vasodilatacin arterial, sobre todo renal, activacin plaquetaria,
aumento de la secrecin de moco y reduccin de la secrecin acido
gstrico.
La COX-2 es una enzima inductible, producto de un gen con un elevado
nivel de regulacin, que cataliza la produccin local de prostaglandinas en
situaciones fisiolgicas y patolgicas, regula la produccin de sustancias
que controlan tanto funciones patolgicas como fisiolgicas: aumento de la
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sensibilidad al dolor, aumento de la temperatura corporal por efecto
pirgeno y vasodilatacin en las zonas donde se produce el proceso
inflamatorio.
Los AINEs ejercen su actividad antiinflamatoria a travs de la inhibicin de
la COX-2 en el sitio de la inflamacin. Pero tambin estos frmacos son
capaces de inhibir la COX-1 en los tejidos gastrointestinales y renales, lo
que genera efectos indeseables, y puede limitar su utilidad teraputica,
expresando en otros trminos la relacin beneficio riesgo de los AINEs, que
depender de su capacidad de bloquear en mayor o menor grado a estas
formas de COX.
Entre los AINE, algunos frmacos son inhibidores selectivos de la COX-2,
otros en cambio actan sobre ambas formas de la enzima. De ello se
deduce que los efectos, teraputicos o txicos, pueden ser diferentes.
Cuando determinados estmulos (traumatismos, enzimas lisosomales
liberadas por leucocitos en la inflamacin)1 alteran las membranas
celulares, la fosfolipasa A2 acta sobre los fosfolpidos de membrana y
libera cido araquidnico (AA) precursor de los eicosanoides que participan
en mecanismos de inflamacin, dolor y fiebre.
El AA es el origen de una cascada de varias vas biosintticas; una de ellas
implica la intervencin de la ciclooxigenasa 1 (COX-1) y 2 (COX-2)1 que lo
transforman en prosta- glandina (PG) PGG2 y PGH2. Son precisamente
estas enzimas, la COX-1 y la COX-2, las dianas de los AINE, que al ser
inhibidas de manera reversible (salvo en el caso del cido acetilsaliclico
[AAS]) determinarn tanto sus efectos teraputicos como sus reacciones
adversas.
En condiciones basales su expresin est muy restringida, aunque se
detectan niveles constitutivamente elevados en el sistema nervioso central,
conducto deferente y corteza renal, en consonancia con su implicacin en la
neurotransmisin, reproduccin y fisiologa renal. Adems, su expresin es
inducida por diversos mediadores asociados con la inflamacin y el
crecimiento celular (interfern , factor de necrosis tumoral alfa [TNF-],
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interleucina 1, factores de crecimiento, etc.) y tiene un papel esencial en la
inflamacin, el dolor, la fiebre y la proliferacin celular normal y patolgica.
Sobre la base del descubrimiento de ambas isoformas de la ciclooxigenasa
se han desarrollado y comercializado inhibidores de la COX-2 altamente
selectivos (COXIB), asumiendo que podran ser ms seguros que los AINE
tradicionales (AINE-t) pero sin prdida de la eficacia2. A partir del AA,
mltiples sintasas e isomerasas catalizan la formacin de los eicosanoides
activos importantes: prostaciclina
(PGI2), tromboxano A2 (TXA2), prostaglandina E2 (PGE2), prostaglandina
D2 (PGD2) y prostaglandina F2 (PGF2). Existen otras vas derivadas del
AA como la de las lipooxigenasas, que originan leucotrienos e
hidroperoxieicosatetraenoico, y otras no enzimticas que dan lugar a los
isoprostanos. Sobre ellas los AINE no tienen poder inhibitorio, lo cual
evidencia la limitacin de estos frmacos en el control de procesos en los
que intervienen numerosos mediadores.
La actividad antiinflamatoria de los AINE se produce principalmente
mediante inhibicin de las vas de las COX, pero varios de ellos tienen
posibles mecanismos de accinadicionales, incluyendo la inhibicin de la
quimiotaxis, la regulacin a la baja de la produccin de interleucina 1, menor
produccin de radicales libres y radicales superxido e interferencia con
eventos intracelulares mediados por calcio.
Otros mecanismos de accin sugeridos para los AINE son:
1. Interferencia con la activacin de neutrfilos: los AINE inhiben la
capacidad de adherencia de las clulas sanguneas blancas,
especialmente neutrfilos; con la consecuente inhibicin de la
quimiotaxis y de la agregacin de neutrfilos
2. Estimulacin de la va xido ntrico-GMPc: se ha demostrado que
a nivel del nociceptor existe un equilibrio entre el simptico (AMPc) y
el parasimptico (GMPc) Cuando un estmulo nocivo provoca la
liberacin debradicinina, sta estimula la liberacin de
prostaglandinaE2 y aminas simpticas, las cuales provocan aumento
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del AMPc, rompiendo el equilibrio y apareciendo el dolor. Los AINE
estimulan la liberacin de xido ntrico y determinan un incremento
de GMPc, con lo cual se restablece el equilibrio AMPc/GMPc a nivel
del nociceptor
3. Bloqueo de las citocinas: los AINE inhiben indirectamente la
liberacin de citocinas a travs de su accin sobre el factor de
necrosis tumoral alfa
4. Disminucin en la expresin de canales inicos sensibles a
cido (ASICs): estudios recientes demuestran la existencia de
canales sensibles al pH que emiten seales de dolor a pH cido. La
administracin de AINE reduce el dolor inducido por bajo pH al evitar
la acidosis que acompaa a un proceso inflamatorio, adems de
inhibir directamente a los ASICs. Esta accin analgsica se ejerce
en el SNC por medio de dos mecanismos:
1. La inhibicin de formacin de prostaglandina disminuye el
procesamiento de los mensajes del dolor
2. A nivel medular interfiere con los receptores de la sustancia
P y a nivel supramedular activara vas supraespinales
inhibitorias de nocicepcin.
El objetivo de la nueva generacin de AINE es la bsqueda de
inhibidores selectivos de la COX-2 para evitar los efectos adversos de la
inhibicin de COX-1. La mayora de los AINE disponibles en el mercado
inhibe de manera no selectiva a las ciclooxigenasas, incluso en mayor
medida a la COX-1; con excepciones de nabumetona, nimesulida y
meloxicam con selectividad por COX-2, aunque no absoluta. Los
primeros AINE considerados inhibidores selectivos de la COX-2 fueron
celecoxib y rofecoxib, pero la ventaja de su uso se ve disminuida por la
inhibicin de la enzima en tejidos donde es constitutiva, interfiriendo as
en el funcionamiento renal, la ovulacin y las acciones vasculares; pero
el beneficio de suprimir las lesiones gastrointestinales representa un
incentivo importante para su difusin.


FACS- ESEN Pgina 17

4.2. Principales acciones teraputicas de los AINE

4.2.1. Accin analgsica
A nivel perifrico, las PG liberadas por el traumatismo o la inflamacin
aumentan la sensibilidad de los nociceptores a mediadores all liberados
(por ejemplo, histamina o bradicina).
A nivel central, la PGE2 ejerce un bloqueo sobre la transmisin glicinrgica
de carcter inhibidor, favoreciendo la hiperexcitabilidad. La inhibicin de la
COX-2 impide este bloqueo disminuyendo la hiperexcitabilidad.
Los AINE son especialmente eficaces frente al dolor originado en
escenarios inflamatorios agudos con participacin relevante de las PG (por
ejemplo, dismenorreas y metstasis seas con intensa actividad
osteoclstica).
Las propiedades antiinflamatorias de los AINE los hacen de mayor utilidad
en el manejo de los trastornos en los que el dolor se relaciona con la
intensidad del proceso inflamatorio.

4.2.2. Accin antipirtica
La accin antifebril de los AINE es consecuencia de su capacidad inhibidora
de la sntesis de prostaglandina por la ciclooxigenasa a nivel central,
fundamentalmente la prostaglandina E2 en la regin pre
ptica hipotalmica que regula la temperatura corporal. La
prostaglandinaE
2
, cuya liberacin es estimulada por la accin de
diferentes pirgenos, acta como mediador de la respuesta febril al alterar
el punto fijo de la temperatura.
Los AINE reducen la temperatura corporal si sta se halla previamente
aumentada por el pirgeno. Sin embargo, no afectan la temperatura
corporal en condiciones normales ni en caso de golpe de calor. Los
salicilatos y el ibuprofeno mas no el acetaminofn son capaces de inhibir la
prostaglandinaE
2
mediante la reduccin de la translocacin nuclear del NF-
B con la consecuente reduccin en la expresin de la COX-2.
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4.2.3. Accin antiinflamatoria
La inflamacin defiende al organismo frente a agresiones (infecciones,
isquemia, interacciones antgeno-anticuerpo, etc.).
Los AINE son generalmente ms eficaces frente a la inflamacin aguda,
inhibiendo la sntesis de PG y tromboxanos, reduciendo por ello la actividad
sensibilizadora de las terminaciones sensitivas, la actividad vasodilatadora y
quimiotctica e interfiriendo en diversas funciones de los neutrfilos
(adhesividad, agregacin, quimiotaxis, fagocitosis, desgranulacin y
generacin de radicales libres); algunos AINE inhiben el aumento de la
expresin de determinadas molculas de adhesin celular (por ejemplo,
selectina E, ICAM-1 y VCAM-1) en clulas endoteliales estimuladas,
interfiriendo en el proceso de migracin de los leucocitos hacia el foco
inflamatorio. Tambin interfieren en la sntesis de mediadores lipdicos
inflamatorios derivados del AA. Las PG estables (E1, E2 e I2) poseen
propiedades tanto pro como antiinflamatorias, por lo que dependiendo del
efecto que predomine en una fase inflamatoria concreta los AINE pueden
desencadenar el efecto contrario al esperado.
4.2.3.1. Inflamacin aguda
Debido no solamente a la inhibicin de la sntesis de prostaglandina,
sino tambin porque son capaces de desestructurar la secuencia de
hechos a travs de los cuales las clulas inflamatorias responden a
seales extracelulares, mediante la interferencia con el papel de los
neutrfilos en la inflamacin.
4.2.3.2. Inflamacin crnica
Los AINE no slo actan como antiinflamatorios por su inhibicin de
sntesis de prostaglandina o de las fases iniciales de la accin de PMN,
sino que tambin de manera directa o indirecta modifican otros
mediadores de la inflamacin:
1. Radicales de oxgeno y metabolitos citotxicos
FACS- ESEN Pgina 19

2. Produccin del factor de necrosis tumoral alfa (TNF)
e interleucinas, incluyendo IL-1 e IL-4 leucocitarias.
3. Las citocinas que intervienen en la inflamacin crnica
4. El sistema del complemento que desarrolla actividades
proinflamatorias, como la capacidad quimiotctica del factor C5a.
5. Las quininas (bradicinina y precalicrena) que sensibilizan
terminales nerviosas produciendo dolor
6. Las aminas vasoactivas (histamina y serotonina) que favorecen el
incremento de permeabilidad vascular, producidas en plaquetas,
mastocitos y basfilos
Esta capacidad de los AINE a nivel perifrico para bloquear o inhibir
todos o algunos factores mediadores de la inflamacin enfatizan su
importancia en la evolucin de la respuesta inflamatoria crnica y el
dolor asociado a estas inflamaciones, entre ellos en la artritis
reumatoide.
4.2.4. Accin antitrmica
La fiebre se desencadena ante la infeccin, lesin tisular, inflamacin,
rechazo de tejidos, tumores, etc., y sirve para alertar de situaciones
anmalas potencialmente lesivas y para desencadenar mecanismos
fisiolgicos de defensa.
El reconocimiento de pirgenos endgenos (citocinas e interferones) o
txicos (endotoxinas o lipopolisacridos liberados de bacterias
gramnegativas) origina la sntesis de PG, principalmente PGE2. Los AINE,
al inhibir la COX-2, disminuyen las concentraciones centrales de PGE21.
4.2.5. Accin antiagregante plaquetaria
Es consecuencia del efecto inhibidor sobre la COX-1 y particularmente
relevante en el caso del AAS, el cual produce una inhibicin irreversible que
dura toda la vida de la plaqueta (8-11 das). Se produce entonces un
marcado descenso de las concentraciones de TXA2 plaquetario,
responsable de parte de los mecanismos que induce la agregacin
plaquetaria.
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4.2.6. Accin uricosrica
Limitan la reabsorcin en el tbulo renal del cido rico. Esta accin slo la
tienen algunos AINE como altas dosis de salicilato, fenilbutazona y
sulfinpirazona.
4.2.7. Otros efectos de los AINE
El metabolismo humano se ve modificado en distintos puntos por la accin
de todos o algunos de los AINE.
4.2.7.1. Metabolismo glucdico: aumentan el consumo de glucosa y la
produccin de lactato; adems inhiben las deshidrogenasas y la 6-
fosfofructoquinasa de la gliclisis y la va de las pentosas, reducen la
produccin de ATP mitocondrial y AMPc. Interfieren adems en la
actividad de diversas reacciones anablicas relacionadas con la sntesis
de glicosaminoglicanos, glicoprotenas y colgeno del tejido conjuntivo.
Equilibrio cido-base: los salicilatos estimulan directamente el centro
respiratorio a concentraciones elevadas, favoreciendo la alcalosis
respiratoria.
4.2.7.2. Enfermedad de Alzheimer
Algunos estudios parecen justificar la utilizacin de los AINE en el
Alzheimer. Una de las teoras de la patogenia de la enfermedad de
Alzheimer propone que una serie de eventos conllevan a la acumulacin
extracelular de amiloide, principalmente la protena estructural de la
membrana plasmtica neuronal llamada APP (amyloid precursor
protein), la cual empieza a ser degradada por una va metablica
alternativa produciendo fragmentos de beta-amiloide, insolubles y
neurotxicos, primero alterando el funcionamiento y finalmente
produciendo la muerte celular. Esto parece estar mediado por
mecanismos de estrs oxidativo y mediadores proinflamatorios. En los
estudios de dichos mecanismos inflamatorios, tambin se ha informado
que las prostaglandinas (prostaglandina) liberadas durante la reaccin
inflamatoria, causan rpidos cambios degenerativos, fundamentalmente
la prostaglandinaA1. Se ha sugerido que las prostaglandinas inducen
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elevacin del pptido beta-amiloide que conduce a la acumulacin de
protenas anormales, las cuales contribuyen a la degeneracin y muerte
neuronal. Adems, la COX-2 se expresa en altas concentraciones en las
clulas degenerativas del cerebro, y se ha sugerido que los AINE
selectivos de la COX-2 pueden disminuir su excesiva expresin a este
nivel, dando como resultado un tratamiento profilctico ms apropiado,
en especial en los aos que preceden la aparicin del cuadro clnico de
la enfermedad. Igualmente, los AINE tambin pueden reducir la excesiva
activacin de factores transcripcionales, responsables de la iniciacin de
la transcripcin de genes proinflamatorios. Por otro lado, se ha sugerido
que son capaces de proteger las neuronas de forma directa al reducir las
respuestas celulares al glutamato.
4.2.7.3. Cncer
Otro mecanismo de accin en el cual pueden usarse los AINE es como
quimiopreventivos, ya que diversos estudios han mostrado que la COX-2
y la prostaglandina-E se expresan en la angiognesis tumoral y
de clulas neoplsicas y en la neovascularizacin dependiente
de VEGF. La expresin de COX-2 se encuentra elevada hasta en el 90%
de los casos de cncer de colon espordico y hasta en el 40% de
los adenomas colnicos y sin elevacin en el epiteliodel colon normal.
La aspirina y otros AINE administrados en forma regular parecen estar
asociados a una disminucin en el riesgo del cncer de colon. La
aspirina previene el riesgo de cncer de colon metastsico y la aparicin
de adenomasintestinales en pacientes con cncer colorrectal previo. La
aspirina a bajas dosis, unas 16 o ms dosis de 325 mg cada mes por al
menos 1 ao pueden reducir el riesgo de cncer de colon letal en un 40-
50%. El mecanismo preciso por el cual se logra esta disminucin se
desconoce, aunque puede estar relacionado con la inhibicin de la
ciclooxigenasa, pues en la mayora de los tumores epiteliales,
incluyendo el cncer de colon, expresan altos niveles de COX-2. Se ha
postulado que podra ser a travs de la induccin de apoptosis,
disminucin de angiognesis o ambas.
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Un estudio reciente demostr el efecto protector del celecoxib en
pacientes con poliposis familiar adenomatosa, cuyo riesgo de cncer de
colon es de casi el 100%. Se ha demostrado que el sulindac induce
la apoptosis e inhibe el crecimiento tumoral in vivo en pacientes con
carcinoma de clulas escamosas de cabeza y cuello y reduce el nmero
de plipos en el colon y recto. El uso de paracetamol - acetaminofen -
aumentara la incidencia de Linfomas.
4.2.7.4. Trombognesis
La aspirina inhibe a la COX-1 en las plaquetas previniendo la formacin
de tromboxano A
2
el cual induce la agregacin plaquetaria. Por lo tanto,
la aspirina a dosis bajas reduce el riesgo de sndromes coronarios en
pacientes que ya hayan tenido previos infartos. Por su parte, los
inhibidores selectivos de la COX-2 no inhiben al tromboxano A2, y dicha
consecuencia podra ms bien incrementar el riesgo de trombosis. El
tromboxano A2 no solamente estimula la agregacin plaquetaria sino
tambin es un vasoconstrictor potente. Sus efectos pueden ser
antagonizados por la prostaciclina, una prostaglandina vasodilatadora y
la inhibicin de la agregacin plaquetaria. La prostaciclina es producida
en gran parte por la COX-2, en tejidos vasculares y probablemente por
eso los vasos se ven afectados con el uso de inhibidores selectivos. La
inhibicin de la COX-2 sin la inhibicin de la COX-1 puede mantener la
sntesis del tromboxano A2 con su efecto vasoconstrictivo e inhibir la
produccin de la prostaciclina como vasodilatador y de esa manera
inclinar el efecto hacia la vasoconstriccin y la trombosis. Lo cierto es
que la sntesis de prostaciclina es reducido por los inhibidores selectivos
de la COX-2 dando como resultado una mayor produccin de
tromboxano A2 que es un protrombtico.

5. USO CLNICO
5.1. Indicaciones generales
Los AINEs son equipotentes, pero puede haber diferencias en la
respuesta individual.
FACS- ESEN Pgina 23

Su tolerancia es individual, pero puede variar an entre
preparaciones del mismo frmaco.
Si un AINEs no es efectivo se debe probar con otro hasta
encontrar la respuesta deseada.
Nunca se deben usar 2 o ms AINEs al mismo tiempo, ya que el
potencial txico se multiplica.
Prescribir los AINEs mejor conocidos por el estomatlogo y que
estn al alcance del paciente.
Los pacientes alrgicos a un AINEs pueden ser alrgicos a todos.
Evitar el uso de AINEs en mayores de 65 aos, pacientes con
cirrosis e insuficiencia renal o cardaca. En ellos es preferible
utilizar acetaminofen.
Al seleccionar un AINEs se debe primero considerar su seguridad,
eficacia, tolerancia, costo conveniencia por dosis, presentacin,
vas y horarios.
5.2. Efectos adversos
5.2.1. Reacciones gastrointestinales
Los AINE-t favorecen la aparicin de lceras gstricas y duodenales, y sus
complicaciones como sangrado y perforacin. Estas reacciones adversas
dependen de la dosis administrada y de factores de riesgo inviduales.
Actan de forma local alterando la integridad celular de la mucosa gstrica y
a nivel sistmico reduciendo el nivel de PG que protege la mucosa gstrica.
Se considera que el menos gastrolesivo es ibuprofeno, seguido por
diclofenaco y seguramente por aceclofenaco, pero existen pocos estudios al
respecto. Se consideran de riesgo intermedio naproxeno, dexketoprofeno,
ketoprofeno e indometacina.
En un metaanlisis no se observaron diferencias entre naproxeno y
diclofenaco en la incidencia de complicaciones gastrointestinales; sin
embargo, otro identifica el riesgo de complicaciones gastrointestinales
graves superior en el tratamiento con naproxeno, seguido por diclofenacoe
ibuprofeno. Ketorolaco y piroxicam se asocian a un riesgo superior al de
otros AINE6.
FACS- ESEN Pgina 24

La sustitucin de AINE-t por COXIB o la combinacin con gastroprotectores,
especialmente en pacientes con alto riesgo (mayores de 65 aos,
antecedentes de lcera gstrica o duodenal, uso concomitante de
corticoides o anticoagulantes, comorbilidad grave o que precisan un
tratamiento prolongado o con altas dosis) puede reducir la lesin
gastrointestinal.
Se consideran estrategias igualmente eficaces, con un coste inferior la que
asocia AINE-t e inhibidores de la bomba de protones.
Existen ensayos que comparan COXIB con AINE-t y con placebo, y los
COXIB muestran una eficacia en el alivio del dolor similar a los AINE-t, con
reduccin en el nmero de complicaciones de las lceras ppticas. En uno
de ellos, aleatorizado y controlado, comparando celecoxib, diclofenaco y
placebo en 600 pacientes, se demostr igual eficacia de ambos frmacos
con ms efectos adversos gastrointestinales en el grupo de diclofenaco. Un
estudio similar comparando celecoxib con diclofenaco ms omeprazol en
pacientes con artrosis y artritis reumatoide (AR) revel menos eventos
gastrointestinales en el grupo de celecoxib.
Una reciente revisin sistemtica de la Cochrane Library concluye que los
COXIB ofreceran mayor seguridad que los AINE-t y que misoprostol, los
IBP y los antagonistas del receptor de la histamina-2 (antiH2) en dosis doble
son eficaces en la prevencin de las lceras duodenales y gstricascrnicas
relacionadas con AINE. Los IBP presentan un perfil superior al resto de los
gastroprotectores en cuanto a efectos adversos y tolerabilidad.
Otra revisin sistemtica, analizando 112 estudios controlados
aleatorizados con un total de 74.666 pacientes, incluidos los tres estudios
con mayor muestra (CLASS, VIGOR y TARGET), concluye que excepto
cuando los AINE-t se asocian a IBP, antiH2 o misoprostol, el uso de COXIB
reduce las lceras sintomticas por AINE-t en un 50-90%.
En pacientes en tratamiento con COXIB, la adicin de cido acetilsaliclico
en dosis antiagregante aumenta el riesgo de complicaciones ulcerosas, por
FACS- ESEN Pgina 25

lo que en estos casos podra ser ms coste efectivo el tratamiento con
AINE-t ms gastroproteccin.
Los COXIB tambin parecen ser seguros a corto plazo en pacientes con
enfermedad inflamatoria intestinal.
5.2.2. Reacciones cardiovascular
Los COXIB y algunos AINE-t han sido relacionados con un incremento en el
riesgo cardiovascular al favorecer la aterotrombosis. Parece que la
inhibicin de la COX-2 estimula la proagregacin plaquetaria y la
vasoconstriccin.
El estudio APPROVe demostr un aumento de eventos cardiovasculares
graves en pacientes en tratamiento con rofecoxib. Tras la publicacin de
este estudio, la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios
suspendi su comercializacin. En un metaanlisis reciente, en el que se
incluyen seis ensayos clnicos en los que se compara celecoxib y placebo, y
que agrupan a 7.950 pacientes, se concluye que existe un mayor riesgo
cardiovascular en aquellos pacientes con un riesgo cardiovascular basal
elevado.
Un estudio observacional realizado en la poblacin danesa evalu los AINE-
t y el riesgo de eventos cardiovasculares en la poblacin sana, concluyendo
que existe en estos pacientes un mayor riesgo de infarto agudo de
miocardio (IAM), especialmente con dosis elevadas. En todo caso, el riesgo
absoluto de IAM o muerte es bajo, por lo que se precisa tratar a un gran
nmero de pacientes para causar dao, a diferencia de los pacientes con
cardiopata ya establecida. Segn los resultados, el AINE que ms riesgo
produce, aparte de los COXIB, es diclofenaco. Ibuprofeno en dosis bajas y
naproxeno son los ms seguros. Varios estudios observacionales, un
metaanlisis y una revisin sistemtica26 han sugerido un aumento en el
riesgo cardiovascular con la toma de AINE-t incluido ibuprofeno y
diclofenaco, que aumenta ms an en pacientes con riesgo basal alto.
En pacientes con riesgo cardiovascular los COXIB estn contraindicados y
los AINE-t deben ser usados con precaucin.
FACS- ESEN Pgina 26

En 2006, Kearney et publicaron los resultados de metaanlisis de 138
estudios randomizados implicando AINEs tradicionales e inhibidores
selectivos de la COX-2, comparndolos con placebo y entre ellos. El
desenlace primario fue evento vascular severo, definido como infarto de
miocardio, accidente cerebrovascular o muerte vascular. Globalmente, en
121 estudios controlados con placebo, se produjeron 216 eventos
vasculares en 18.190 pacientes ao tratados con inhibidor selectivo de la
COX-2 (1,2%/ ao), comparados con 112 estudios en 12.639 pacientes/ ao
en el grupo placebo (0,9%/ao), correspondiendo a aumento relativo del
42% en la incidencia de un primer evento vascular severo (rate ratio 1,42, p
= 0,003), sin heterogeneidad significante entre los diferentes inhibidores
selectivos de la COX-2.
Este resultado fue principalmente atribuible al aumento del riesgo de infarto
del miocardio (0,6%/ao vs 0,33%/ao; rate ratio 1,86; p = 0,0003), con
pequea diferencia en los otros desenlaces vasculares. Cerca de dos
tercios de los eventos vasculares se produjeron entre los nueve estudios de
largo plazo (un ao o ms de tratamiento esquematizado, promedio de 139
semanas). En estos estudios, el uso de inhibidor selectivo de la COX-2 se
asoci al aumento del 45% en la incidencia de eventos vasculares (rate
ratio 1,45; p = 0,005), sin heterogeneidad significante entre el rate ratio de
eventos. En el total, la incidencia de eventos vasculares severos fue similar
entre un inhibidor selectivo de la COX-2 y cualquier AINE tradicional
(1,0%/ao vs 0,9%/ao). Sin embargo, se observ acentuada
heterogeneidad entre los estudios que compararon un inhibidor selectivo de
la COX-2 con naproxeno: eventos vasculares (rate ratio 1,57; p = 0,0006);
infarto del miocardio (p = 0,04); accidente cerebrovascular (ACV) (p = 0,06);
muerte vascular (p = 0,02).
El resumen del rate ratio de eventos vasculares, en comparacin con
placebo, fue 0,92 para naproxeno, 1,51 para ibuprofeno y 1,63 para
diclofenaco. En conclusin, los inhibidores selectivos de la COX-2 se
asociaron al aumento moderado del riesgo de eventos vasculares; el mismo
se produjo con los AINEs no selectivos ibuprofeno y diclofenaco en altas
dosis, pero no con naproxeno. Respecto a asociacin de un AINE con
FACS- ESEN Pgina 27

aspirina, las evidencias indican que el ibuprofeno, pero no el acetominofeno,
diclofenaco o rofecoxib, interfiere con la capacidad de la aspirina de
acetilacin irreversible de la enzima COX-1 plaquetaria. Esto podra reducir
el efecto protector de la aspirina contra os eventos aterotrombticos.
Recientemente, Garcia Rodriguez han evaluado la asociacin entre la
frecuencia, dosis y duracin del uso de diferentes AINEs y el riesgo de
infarto del miocardio en la poblacin general, en estudio de cohorte
retrospectivo. Verificaron tambin si el grado de inhibicin de la COX-2 en la
sangre total puede ser un predictor bioqumico sustituto para el riesgo de
infarto de miocardio asociado a los AINEs. Se identific 8.852 casos de
infarto no fatal en pacientes con 50 a 80 aos, entre 2000 y 2005, y se llev
a cabo el anlisis de casos-control. Se correlacion el riesgo de infarto con
el grado de inhibicin de la COX-1 plaquetaria y de la COX-2 monoctica in
vitro por la concentracin teraputica promedio de cada AINE.
El riesgo de infarto del miocardio aument con el uso habitual de AINEs (RR
1,35; intervalo de confianza - IC 1,23 a 1,48) y este riesgo se correlacion
con la posologa y la duracin del tratamiento. El grupo de AINEs con grado
de inhibicin de la COX-2 menor que el 90% -ibuprofeno, meloxican,
celicoxib y etoricoxib -, present RR de 1,18 (IC 1,02 a 1,28) mientras que el
grupo de AINEs con inhibicin mayor de la COX-2 - rofecoxib,
indometacina, diclofenaco y piroxicam -, present RR 1,60 (IC 1,41 a 1,81; p
< 0,01 para interaccin). El grado de inhibicin de la actividad de la COX-1 y
COX-2 en la sangre total, in vitro, inducido por los AINEs individualmente,
revel que, con excepcin del naproxeno e ibuprofeno, todos los otros
inhibieron la COX-2 ms intensamente que la COX-1, en concentraciones
teraputicas. Concluyeron los autores que la magnitud de la inhibicin de la
prostaciclina dependiente de la COX-2 puede representar el factor principal
para el riesgo aumentado de infarto del miocardio entre los AINEs, con
supresin no funcional de la COX-1. Esta propiedad es compartida por la
mayora de los AINEs tradicionales y COXIBEs, y la determinacin de la
concentracin de la COX-2 en la sangre total puede representar un
desenlace sustituto para predecir el riesgo cardiovascular de estos
frmacos. La separacin de los AINEs en inhibidores selectivos o no de la
FACS- ESEN Pgina 28

COX-2 representa slo parcialmente la prediccin del riesgo cardiovascular
de los AINEs. Esos resultados son consistentes con los de estudios casos-
control y ensayos clnicos randomizados, no obstante, slo parcialmente
con la visin actual de que la selectividad para la COX-2 es un atributo
necesario para el riesgo cardiovascular. En verdad, se evidenci que la
accin prolongada y dosis altas del compuesto activo se asocian con el
riesgo aumentado para cualquier AINE. Estos hallazgos sugieren que el
grado de inhibicin de la COX por niveles teraputicos de AINEs se debe
considerar como el mayor determinante del riesgo cardiovascular5,31,32.
Teniendo en cuenta que la vasculatura y la COX-2 son las fuentes y los
catalizadores ms importantes de la PGI25, los autores infirieron que
solamente la reduccin profunda de la actividad de la COX-2 ( 95%)
resulta en una reduccin sustancial de la sntesis de la PGI2, y,
eventualmente, al aumento del riesgo de infarto del miocardio29. Por tanto,
el aumento del riesgo cardiovascular parece estar ntidamente relacionado a
la efectiva inhibicin de la COX-2, a menos que atenuada por la inhibicin
efectiva concomitante de la COX-1 plaquetaria
5.2.3. Reacciones renales
Las dos isoformas de la COX desempean funciones muy importantes en la
fisiologa renal. Incrementan la produccin de PG ante situaciones
patolgicas (hipotensin, insuficiencia cardiaca congestiva, etc.)
manteniendo la velocidad de filtracin y el flujo sanguneo renal.
A nivel renal, los AINE pueden desencadenar nefropatas agudas: sndrome
nefrtico, nefritis intersticial aguda, necrosis tubular aguda, vasculitis o
estados de hiporperfusin renal.
El riesgo es relativamente alto con fenoprofeno, indometacina o
fenilbutazona; intermedio con naproxeno, ibuprofeno, sulindaco,
diclofenaco, piroxicam, meloxicam y AAS en dosis moderadas y muy bajo
para paracetamol. Los COXIB parecen situarse a nivel intermedio. Otro
efecto potencialmente grave es la hiperpotasemia que obedece a un doble
mecanismo: reduce la secrecin de potasio y favorecen la retencin de
FACS- ESEN Pgina 29

Na+, disminuyendo su intercambio con el potasio. El mayor riesgo se da en
pacientes que toman suplementos de potasio, diurticos ahorradores de
potasio o IECA, con insuficiencia cardaca, diabetes o mieloma mltiple.
Indometacina est especialmente relacionada con la hiperpotasemia, siendo
este efecto reversible tras la retirada.
La toxicidad renal crnica es una nefropata intersticial que slo mejora con
la retirada del tratamiento y que puede evolucionar a insuficiencia renal
terminal. Actividad antiagregante plaquetaria o con una condicin especial
del paciente (por ejemplo, episodios hemolticos en individuos con
deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa)
Prostaglandinas homeostticas -prostaciclina, PGE2 y PGD2 generadas por
accin de la COX-1 en distintas regiones de los riones, dilatan la
vasculatura, disminuyen la resistencia vascular renal y aumentan la
perfusin del rgano. Esto lleva a la redistribucin del flujo sanguneo de la
corteza renal para los nefronas en la regin intramedular. La inhibicin de
estos mecanismos tiende a disminuir la perfusin renal total y redistribuir el
flujo sanguneo para la corteza, proceso que culmina en vasoconstriccin
renal aguda, isquemia medular y, en ciertas condiciones, insuficiencia renal
aguda.
Adems de ello, PGE2 y PGF2 medan efectos diurticos y natriurticos,
mientras que PGE2 y PGI2 antagonizan la accin de la vasopresina.
Ambas, generadas en los glomrulos, contribuyen a mantener la tasa de
filtracin glomerular. Estas prostaglandinas constituyen un mecanismo
autoregulador ante la presencia de la disminucin de la perfusin renal,
como en la insuficiencia cardiaca y en condiciones de hipovolemia.
Las respuestas a la disminucin del flujo sanguneo renal y a las
alteraciones hemodinmicas renales incluyen la estimulacin del sistema
renina-angiotensina-aldosterona, que resulta en vasoconstriccin y
retencin de sodio y agua, y en la estimulacin del sistema nervioso
simptico, que aumenta adicionalmente el tono vascular. En estas
situaciones, las prostaglandinas promueven dilatacin compensatoria de la
vasculatura renal para asegurar un flujo sanguneo normal y prevenir el
FACS- ESEN Pgina 30

deterioro funcional agudo del rin. Adems de esto, estas prostaglandinas
reducen la liberacin de noradrenalina, lo que tambin favorece la
vasodilatacin. Es debido, en gran parte, a la atenuacin de estos
mecanismos contraregulatorios mediados por las prostaglandinas que los
AINEs comprometen la funcin renal, especialmente en pacientes de alto
riesgo, que ya presentan reduccin de la perfusin renal.
Retencin de sodio y agua y edema son efectos colaterales de los AINEs,
sin embargo, son habitualmente leves y subclnicos. La prevalencia de
edema sintomtico es del 3% al 5%21. Otra reaccin potencialmente
adversa inducida por los AINEs es la hipercalemia. Los AINEs atenan la
liberacin de renina mediada por las prostaglandinas, reducen la formacin
de aldosterona y, en consecuencia, disminuyen la excrecin de potasio.
Adems de ello, ante el flujo glomerular reducido, la oposicin a los efectos
natriurticos y diurticos de las prostaglandinas por los AINEs puede
aumentar la reabsorcin de sodio y agua en el tbulo renal, con reduccin
del reemplazo Na+-K+ en el nefron distal. Los pacientes ms susceptibles a
desarrollar hipercalemia son los que utilizan simultneamente suplemento
de potasio, diurticos ahorradores de potasio y/o inhibidores de la enzima
convertidora de la angiotensina (ECA), adems de aquellos que tienen
disfuncin renal basal, insuficiencia cardiaca o diabetes melito.
Las complicaciones renales inducidas por los AINEs son reversibles con la
supresin de estos frmacos. Sin embargo, en presencia de condiciones
adversas asociadas, pueden, aunque raramente, provocar disfuncin renal
aguda, sndrome nefrtico, nefritis intersticial o necrosis papilar renal.
El uso prolongado de AINEs puede provocar elevacin de 5 a 6 mm Hg de
la presin arterial promedio, principalmente en hipertensos, e interferir con
los efectos antiipertensivos de diurticos, betabloqueantes e inhibidores de
la ECA. Sin embargo, hay gran variacin de los resultados entre los
frmacos y entre los estudios clnicos.


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5.2.4. Hipertensin arterial
Dos grandes metaanlisis, englobando ms de 90 ensayos clnicos,
demostraron que los AINEs pueden elevar la presin arterial. En ambos, la
elevacin se produjo en mayor magnitud en los pacientes hipertensos. En el
anlisis de Pope et al33, indometacina y naproxeno elevaron la presin
arterial promedio en 3,59 mmHg y 3,74 mmHg, respectivamente. El
piroxican ejerci aumento insignificante (0,49 mmHg) de la presin arterial
promedio. El aumento de la presin arterial provocado por los AINEs se
asoci al descenso significante de las concentraciones de prostaglandinas y
renina.
En el metaanlisis de Jonhson, los datos mostraron que los AINEs
aumentaron la presin arterial supina promedio en cerca de 5,0 mmHg. El
piroxican indujo el aumento ms elevado (6,2 mmHg). Aspirina, sulindac y
flubiprofeno presentaron la menor elevacin de la presin arterial;
indometacina e ibuprofeno ejercieron efectos intermediarios.
El conjunto de datos tambin mostr que los AINEs interfieren con los
efectos antiipertensivos de las diversas clases de estos agentes,
especialmente de aquellas cuyo mecanismo de accin involucra tambin la
sntesis de las prostaglandinas vasodilatadoras, como diurticos, inhibidores
de la enzima de conversin de la angiotensina y betabloqueantes.
Bloqueantes de los canales de calcio y antagonistas de los receptores de
angiotensina II sufrieron menor interferencia de los AINEs en sus efectos.
5.2.5. Eventos cerebrovasculares
En los ensayos clnicos, el uso de los AINEs inhibidores selectivos de la
COX-2 se asoci al riesgo aumentado de eventos cardiovasculares y
muerte36. La mayora de los anlisis post hoc de los ensayos mostr como
desenlace clnico los eventos cardiovasculares y cerebrovasculares
combinados, sin otra especificacin del riesgo cardiovascular.
El metaanalisis de Kearney no evidenci diferencia en la incidencia de
eventos cerebrovasculares con los AINEs.
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Recientemente, Haag han evaluado a 7.636 individuos con edad promedio
de 70,2 aos, de los que un 61,3% era conformado de mujeres, sin
manifestacin de isquemia cerebral previa (1991-1993), para incidencia de
accidente cerebrovascular (ACV) hasta septiembre de 2004. En 70.063
personas/ao de seguimiento (promedio = 9,2 aos), 807 individuos
desarrollaron ACV (460 isqumicos, 74 hemorrgicos y 273 no
especificados). Los usuarios habituales de AINEs no selectivos (HR 1,72; IC
95%; 1,22 a 2,44) y de inhibidores selectivos de la COX-2 (HR 2,75; IC 1,28
a 5,95) tuvieron mayor riesgo de ACV, sin embargo, no aquello que tomaron
inhibidores selectivos de la COX-1 (HR 1,1; IC 0,41 a 2,97). El hazard ratio
para ACV isqumico fue de 1,68 (1,05 a 2,69) para agentes no selectivos, y
de 4,54 (2,06 a 9,98) para los selectivos de la COX-2. Considerados
separadamente, el uso corriente de naproxeno (no selectivo) se asoci a
HR 2,63 (IC 1,47 a 4,72) y de rofecoxib (selectivo para COX-2) a mayor
riesgo de ACV (HR 3,38; IC 1,48 a 7,74). Los hazard ratios para diclofenaco
(1,60; 1,0 a 2,57), ibuprofeno (1,47; 0,73 a 3,00) y celecoxib (3,79; 0,52 a
2,76) fueron mayores que 1,00, pero no alcanzaron significancia estadstica.
Concluyeron los autores que, en la poblacin general, el riesgo de ACV fue
mayor con el uso corriente de AINEs selectivos, pero no limitado a estos, ya
que se produce tambin con los AINEs no selectivos.
5.2.6. Insuficiencia cardiaca
La adiccin de un AINE al esquema teraputico de paciente en uso de
diurtico para control de enfermedad cardiovascular, asociada la retencin
de sodio y agua, aumenta la probabilidad de desarrollo de insuficiencia
cardiaca. En un estudio implicando a cerca de 10.000 individuos, con 55
aos o ms, el uso concomitante de diurticos y AINEs se asoci al
aumento de dos veces en la tasa de hospitalizacin por insuficiencia
cardiaca38. Pacientes con historia previa de insuficiencia cardiaca
congestiva presentaron mayor riesgo.


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5.2.7. Sistema Nervioso Central
Los AINE pueden causar, especialmente en nios, sntomas del sistema
nerviosocentral como irritabilidad, cefaleas,mareos, acfenos y somnolencia
Con el ibuprofeno se puede observar disfuncin cognitiva, irritabilidad y
prdida de memoria. El ibuprofeno puede causar una meningitis asptica en
pacientes con lupus eritematoso sistmico.
Un efecto secundario subestimado es la fotosensibilidad caracterizada por
la paradjica inflamacin causada por estos antiinflamatorios en presencia
de la luz solar. Los implicados ms frecuentes son los derivados del cido
propinico, aunque otros AINE como el piroxicam, diclofenaco y
la benzidamina tambin han reportado este tipo de reacciones.
A pesar del riesgo de fotosensibilidad de algunos AINE, otros como
el ketorolaco vienen en presentaciones oftlmicas para el alivio de la
inflamacin e irritacin ocular causadas por alergias o despus de
una ciruga.
Efectos hematolgicos
Pueden causar disminucin de la agregacin plaquetaria, slo el AAS inhibe
en forma irreversible a la ciclooxigenasa, por lo que la prolongacin
de tiempo de sangra es considerable y dosis dependiente, los otros AINE
tienen efectos reversibles. Este efecto puede ser beneficioso en el
postoperatorio, sobre todo en los que pueden inducirtromboembolismos e
isquemia miocrdica con concentraciones aumentadas de tromboxano
A2 (TXA2). El efecto sobre el sangrado intraoperatorio es controvertido, a
altas dosis interfiere con la sntesis de protrombina. Suelen suspenderse los
antiagregantes plaquetarios como la Aspirina una semana antes de una
intervencin, algunos amplan esta instruccin a las intervenciones
dentales; siempre se debe avisar con tiempo antes de una intervencin al
cirujano o dentista si se estn tomando anti-agregantes plaquetarios, para
que el mdico indique lo ms oportuno.
Adems pueden producir agranulocitosis, neutropenia y anemia siendo
mayor su frecuencia en nios o con el uso dedipirona.
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CONCLUSIONES
Los AINE son ampliamente utilizados en la prctica clnica, por lo que el
conocimiento de su mecanismo de accin, reacciones adversas e indicaciones
teraputicas es de gran importancia.
Tienen accin antiinflamatoria, analgsica, antitrmica, uricosrica y
antiagregante plaquetaria. Las reacciones adversas de los AINE son
frecuentes, y entre ellas destacan las reacciones gastrointestinales,
cardiovasculares y renales, por ello se debe utilizar la dosis mnima posible y
durante el mnimo tiempo necesario
El uso de los AINEs requiere conocer su mecanismo de accin, reacciones
adversas al medicamento y contraindicaciones resultan imprescindibles para el
establecimiento de una teraputica correcta.
Los antiinflamatorios no esteroideos constituyen la base del tratamiento de
diferentes patlogas inflamatorias. La inclusin de los inhibidores selectivos de
la cox-2 requiere el arsenal teraputico antiinflamatorio.
Para la eleccin de tratamientos antiinflamatorios ms adecuados, es necesario
considerar entre otros aspectos las enfermedades colaterales que presenta el
paciente , as como, los efectos adversos de los antiinflamatorios



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Bibliografa
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https://www.uam.es/departamentos/medicina/.../especifica/.../FG_T40.pdf