El trmino opioide se aplica de forma genrica para designar un grupo de sustancias

naturales y de sus derivados semisintticos y sintticos, que producen analgesia al unirse a RO; siendo
la mayora de los utilizados en clnica agonistas . Los POE y los frmacos opioides producen
analgesia al unirse a los mismos receptores; sin embargo esta unin es diferente en funcin de si se
trata de opioides alcaloides (morfina), no alcaloides (fentanilo) o pptidos (POE y anlogos), si bien su
trascendencia clnica se desconoce. En la clnica habitualmente se utilizan los analgsicos opioides, los
cuales se pueden clasificar utilizando diferentes criterios: 1) origen: naturales, sintticos,
semisintticos;
2) estructura qumica: fenantrenos, fenilpiperidinas, benzomorfanos, morfinanos; 3)
intensidad de dolor que pueden suprimir: dbiles, potentes; tipo de interaccin con el receptor
(Tabla 3): afinidad por los receptores ( , y ), y eficacia (agonistas, antagonistas, agonistas
parciales, agonistas-antagonistas) y; 5) duracin de accin: corta, ultracorta, retardada. La afinidad de
los opioides por los receptores es relativa, de tal forma que un opioide puede desplazar a otro del
receptor al que se ha unido. Los agonistas-antagonistas y los agonistas parciales muestran un efecto
techo para la analgesia que limita su uso; sin embargo producen menos depresin respiratoria y
dependencia. Adems los agonistas-antagonistas pueden provocar un sndrome de abstinencia cuando
se administran a pacientes que han recibido agonistas puros.
ADICCIN A LOS OPIOIDES
Los opiceos proceden de una planta llamada adormidera o amapola (Papaver somniferum L.). De ella
se extrae el opio, con el que, a su vez, se elabora la morfina. La herona es un derivado de la morfina.
En nuestro cuerpo existen tambin sustancias similares a los opiceos, llamadas endorfinas, que se
producen de forma natural en el cerebro.
HISTORIA
DESCUBRIMIENTO DE LAS ENDORFINAS
La endorfinas podran llamarse las molculas de la felicidad, porque son las que permiten a las
personas disfrutar de la vida, sentirse deleitados por muchas cosas y resurgir con facilidad de las crisis
personales sin demasiadas cicatrices emocionales.
Piensa en algo que verdaderamente adores y cuando ese pensamiento haga surgir una sonrisa en tu
cara sabrs lo que son las endorfinas.
Los nervios de la piel pueden liberar endorfinas, por eso los masajes suaves, las caricias, una ducha
caliente o tomar el sol te ayudan a sentirte mejor, as como los abrazos, las palabras amables, o incluso
acariciar a tu perro o gato.


La idea de que en los animales superiores existen receptores a opioides deriva del descubrimiento de
que la naloxona tritiada (radioactiva) desplaza a la morfina de sus sitios de unin. Estos resultados
fueron corroborados cuando se demostr la presencia de receptores opiceos en el leon del cobayo y
en el conducto deferente del ratn.
1
Estudios posteriores demostraron que la estimulacin de la
substancia gris periacueductal produca analgesia, resultados que llevaron a pensar que exista en el
cerebro una substancia endgena similar a la morfina
2
y que el efecto de la morfina era revertido por
la administracin de naloxona.
3
En experimentos con homogenados de cerebro de cerdo, se encontr
una substancia que en el leon de cobayo produca efectos similares a los de la morfina; se trataba de
oligopptidos que difieren slo en el aminocido C-terminal que, por encontrarse en el cerebro, fueron
denominadas encefalinas: metionina-encefalina (Tyr-Gly-Gly-Phe-Met) y leucina-encefalina (Tyr-Gly-
Gly-Phe-Leu).
4
Este descubrimiento marca un hito en la historia de la neurobiologa. A partir del uso
tradicional del opio se lleg hasta el hallazgo de que existen substancias en el cerebro que realizan una
funcin especfica que es usurpada por alcaloides derivados de la planta de la amapola (Figura 1).
Posteriormente se ha demostrado que este caso no es nico y que tambin la planta de la mariguana y
su principal producto activo, el delta-9-tetrahidrocannabinol, se une en el cerebro a receptores
especficos para los que existen ligandos endgenos denominados endocannabinoides
A pesar de que los derivados del opio han sido utilizados desde hace
mucho tiempo contra el dolor sus receptores no han comenzado a describirse
hasta hace 25 aos cuando en 1973 varios grupos de investigacin consiguieron
identificar la unin de opiceos radiactivos a sus receptores en los
tejidos cerebrales y distinguir las interacciones especficas opiceo-receptor
de las uniones inespecficas de los opiceos a los tejidos del cerebro3-4-5.
Hoy en da ya se conocen 3 tipos diferentes de receptores de opiceos que
son los receptores6 m, d y k. Estos receptores se encuentran acoplados a
protenas G, en concreto a Gi/ Go7. La activacin del receptor y de estas protenas
provoca inhibicin de la adenilciclasa con reduccin del AMPc, apertura
de canales de potasio y cierre de canales de calcio. El aumento de
Irazusta, Jon; Gil, Javier; Fernndez, David; Varona, Adolfo; Larrinaga, Gorka; Maza, Jos Luis
38 Osasunaz. 4, 2001, 37-50
conductancia de potasio, que sale al exterior de la neurona provocar una
inhibicin de la actividad bioelctrica neuronal; el cierre de canales de calcio
da lugar a la inhibicin de la liberacin del neurotransmisor. Ambas confirman
la respuesta neuronal tpica a la accin de los opiceos que se traduce
en los signos y sntomas tpicos que provocan (analgesia, indiferencia hacia
los estmulos ambientales, etc.).
Al ir describindose receptores opioides en el SNC y otros tejidos (como
el intestino por ejemplo) era lgico pensar que estos receptores fueron diseados
por la naturaleza como receptores de algn neurotransmisor presente.
As, en 1975 se identificaron los dos primeros ligandos endgenos de carcter
neuropeptdico capaces de interactuar especficamente con el receptor
opioide, la Met-Encefalina y la Leu-Encefalina8. Posteriormente, se fueron describiendo
ms pptidos naturales como las Endorfinas, Dinorfinas, etc.
PPTIDOS OPIOIDES ENDGENOS
Los pptidos opioides endgenos se sintetizan en el SNC a partir de
grandes precursores peptdicos. Una vez sintetizados y transportados en
direccin axonal se acumulan en las terminaciones nerviosas dentro de vesculas:
Tras su liberacin al espacio sinptico las encefalinas interactan fundamentalmente
con receptores d y las endorfinas con receptores m y k6-9,
para ser posteriormente degradadas por peptidasas que hidrolizan al pptido
biolgicamente activo en fragmentos inactivos.
Qu son los opioides?
Los opioides son un tipo de frmaco que se usa para controlar el dolor. Las personas que consumen
opioides pueden volverse adictas, en especial si no toman el medicamento segn lo indica su mdico o
si toman el frmaco en forma ilegal.
Los opioides son medicamentos que alivian el dolor. Reducen la intensidad de las seales de dolor que
llegan al cerebro y afectan las reas del cerebro que controlan las emociones, lo que disminuye los
efectos de un estmulo doloroso. Los medicamentos que pertenecen a esta clase incluyen la
hidrocodona (por ejemplo, la Vicodina), la oxicodona (por ejemplo, el OxyContin y el Percocet), la
morfina (por ejemplo, el Kadian y la Avinza), la codena y otros medicamentos relacionados.
Los productos de hidrocodona son los ms comnmente prescritos para una variedad de afecciones
dolorosas, incluyendo el dolor dental y el dolor relacionado con las lesiones. La morfina se utiliza a
menudo antes y despus de procedimientos quirrgicos para aliviar el dolor agudo. Asimismo, la
codena a menudo se receta para tratar el dolor leve. Adems de sus propiedades analgsicas, algunos
de estos medicamentos como la codena y el difenoxilato (Lomotil), pueden utilizarse para aliviar la tos
y la diarrea severa.
Qu es la adiccin?
La adiccin es una enfermedad que afecta el cerebro y la conducta. Usted tiene el control sobre su
eleccin de empezar a consumir frmacos, pero una vez que empieza, su efecto agradable hace que
quiera seguir consumindolos. Con el tiempo, su cerebro cambia realmente de determinadas maneras
de modo tal que la necesidad imperiosa de consumir frmacos controla su conducta.
El uso de opioides a largo plazo puede llevar a la dependencia fsica, es decir, que el cuerpo se adapta a
la presencia de la sustancia y si se reduce su uso abruptamente, aparecen los sntomas del sndrome de
abstinencia. Esto tambin puede resultar en el desarrollo de tolerancia al medicamento, lo que significa
que se necesitan dosis mayores del medicamento para obtener los mismos efectos iniciales. Es
importante notar que la dependencia fsica no es lo mismo que la adiccin. La dependencia fsica puede
ocurrir an en el caso del uso apropiado pero a largo plazo de los opioides y otros medicamentos.
Mientras tanto, la adiccin, como se indic anteriormente, es definida como el uso compulsivo,
frecuentemente incontrolable de estos medicamentos a pesar de los efectos negativos que estos
producen.

No slo se deben tomar los medicamentos opioides de prescripcin bajo una supervisin mdica
apropiada, sino que cuando se dejan de usarlos tambin conviene hacerlo bajo supervisin de un
profesional para reducir o prevenir que los sntomas del sndrome de abstinencia se manifiesten. Estos
sntomas pueden incluir desasosiego, dolor muscular y de los huesos, insomnio, diarrea, vmito,
escalofros repentinos con erizamiento de la piel ("cold turkey" o "romper en fro"), y movimientos
involuntarios de las piernas.

Las personas que se vuelven adictas a los medicamentos de prescripcin pueden recibir tratamiento.
Las opciones para un tratamiento eficaz a la adiccin a los opioides de prescripcin provienen de las
investigaciones para el tratamiento de la adiccin a la herona. A continuacin se encuentran algunos
ejemplos farmacolgicos de tratamientos existentes:
La metadona, un opioide sinttico que bloquea los efectos de la herona y otros opioides,
elimina los sntomas del sndrome de abstinencia y alivia el deseo por la droga. Ha sido
utilizada por ms de 30 aos para tratar exitosamente a personas adictas a los opioides.
La buprenorfina, otro opioide sinttico, es un nuevo componente del arsenal teraputico
para el tratamiento de la adiccin a la herona y a otros opiceos.
La naltrexona es un bloqueador de opioides de larga duracin que se usa a menudo con
personas altamente motivadas en programas de tratamiento que promueven la abstinencia
total. La naltrexona tambin se utiliza para prevenir recadas.
La naloxona contrarresta los efectos de los opioides y se utiliza para tratar las sobredosis.
Los frmacos opioides incluyen:
Opio
Codena
Fentanilo
Herona
Hidrocodona
Hidromorfona
Metadona
Morfina
Oxicodona
Oximorfona
Paregrico
Sufentanilo
Tramadol

Cmo s si soy adicto?
Podra ser adicto si siempre tiene ansias de consumir el frmaco o si siente que no puede controlar la
necesidad imperiosa de consumir el frmaco. Tambin puede ser adicto si sigue consumiendo opioides
sin el consentimiento de su mdico, incluso si los frmacos le estn provocando dificultades. La
dificultad puede ser con su salud, con el dinero, en el trabajo o la escuela, o con sus relaciones con
familiares o amigos. Sus amigos y sus familiares pueden darse cuenta de su problema de adiccin antes
de que usted lo reconozca debido a que notan cambios en su conducta
Qu puedo hacer si soy adicto?
El primer paso para cortar la adiccin es reconocer que usted controla su propia conducta. Los
siguientes pasos lo ayudarn a combatir su adiccin:
1. Compromtase a dejar el hbito. Controle su conducta y compromtase a combatir sus
adicciones.
2. Busque ayuda de su mdico. Este puede ser su mayor aliado, incluso si est intentando dejar
un frmaco que este ha recetado. Es posible que su mdico pueda recetar medicamentos que
lo ayudarn a aliviar sus ansias del frmaco adictivo. Hablar con su mdico o un consejero
sobre sus problemas y su consumo del frmaco tambin puede ser til.
3. Busque apoyo. Determinadas organizaciones se dedican a ayudar a las personas que tienen
adicciones. Quieren que usted tenga xito, y le darn las herramientas y el apoyo que necesita
para dejar el hbito y seguir con su vida. Tambin pida apoyo a sus familiares y sus amigos.




Los opiceos son conocidos desde hace mucho tiempo como sustancias naturales, que se encuentran en
el zumo de las semillas de la adormidera (papaver somniferum) amapola medicinal. El zumo seco y
fermentado se denomina opio y contiene una mezcla de alcaloides opiceos. En 1806, el qumico
alemn Fiedrich Serturner consigui aislar el principal elemento del opio en su forma pura y que llam
morfina. Tras mnimas alteraciones qumicas se pudieron obtener opiceos semi-sintticos. Desde
hace 50 aos, es posible obtener substancias completamente sintticas, casi sin relacin qumica con la
morfina, pero con el mismo efecto.
A menudo se utiliza el trmino opiceo en vez de opioide. No obstante el trmino opiceo se refiere al
origen de la sustancia con respecto al opio, es decir, son sustancias que se extraen de la cpsula de la
planta del opio. Por extensin, se denominan tambin as los productos qumicos derivados de la
morfina. El trmino opioide se utiliza para designar aquellas sustancias endgenas o exgenas que
tiene un efecto anlogo al de la morfina y poseen actividad intrnseca. No todos los opioides son
opiceos, ni todos los opiceos son opioides
Hughes describi en 1975 los pptidos del cuerpo humano que tenan efectos similares a la morfina.
Los opioides actan como stos pptidos endgenos, denominados tambin endorfinas. Los pptidos
opioides endgenos y las molculas opioides, ya sean como medicina o como droga, reaccionan en la
misma posicin receptora especfica en la superficie de las clulas nerviosas y de las clulas del
msculo liso del intestino.
Los ligandos de receptores opioides son sustancias que se unen especficamente a los receptores
opioides. Una vez unidos al receptor desarrollan un efecto que se denomina actividad intrnseca, y por
esta razn son sustancias denominadas agonistas. Los ligandos de receptores opioides que se unen al
receptor, pero no desarrollan efecto alguno, carecen de actividad intrnseca y se denominan
antagonistas opioides
Los opioides naturales y sintticos, as como los pptidos opioides endgenos, se unen especficamente
y con gran afinidad a los receptores opioides, lo que quiere decir que estas sustancias se acoplan
perfectamente con los receptores opioides. Los receptores opioides se localizan frecuentemente en la
porcin final del axn presinptico de la clula nerviosa y modulan la liberacin de los
neurotransmisores al inhibir la entrada en funcionamiento del potencial de accin, con lo que
disminuye la cantidad de sustancia transmisora liberada. El efecto de este receptor opioide es muy
marcado en las clulas nerviosas que transmiten el dolor, donde la liberacin de las sustancia
transmisora del dolor o sustancia P se inhibe, lo que explica el efecto analgsico sobre los transmisores
receptores opioides. Los diferentes opioides se unen con ms o menos fuerza a los diferentes tipos de
receptores de opioides: mu (), delta () y kappa (). Los opioides preferidos por los adictos y con un
mayor efecto analgsico son los actan particularmente en los receptores.
La actividad intrnseca relativa (AIR) se define como la capacidad de los ligandos para producir un
efecto determinado en un receptor. La morfina y la metadona tienen la misma especificidad por el
receptor opioide y como agonistas puros tienen el valor mximo de AIR. En principio producen el
mismo efecto. Las diferencias subjetivas en lo que se refiere a su eficacia, se explican a travs del
comportamiento farmacocintico que es distinto para cada sustancia, en la capacidad de atravesar la
barrera hemotoenceflica, en la distribucin por los diferentes compartimentos (sangre, tejido
cerebral, rganos internos) y finalmente en el metabolismo y la excrecin.
Cuando hablamos de farmacocintica, nos referimos al transcurso de la concentracin, es decir,
variaciones de las concentraciones plasmticas en funcin del tiempo, en el lugar del efecto. El curso
temporal de la concentracin depende de la absorcin de la sustancia, la distribucin en el organismo,
el metabolismo y la eliminacin. La absorcin y la distribucin determinan la presencia del frmaco
(invasin o flooding) en el lugar del efecto. El abandono del frmaco del lugar de accin (evasin) est
prcticamente determinado por el metabolismo y la eliminacin.
Un aspecto importante de la farmacocintica es la absorcin de la droga, la biodisponibilidad. La
absorcin o biodisponibilidad, es decir la entrada en el torrente sanguneo, vara segn la va de
administracin. Esto es as principalmente para sustancias con un alto efecto de first pass, es decir el
conjunto de modificaciones que sufre la sustancia administrada antes de llegar al torrente circulatorio.
Los opioides utilizados por los pacientes producen efectos similares, aunque diferente farmacocintica.
Las diferencias percibidas subjetivas y objetivas, se basan en un flooding desigual (Tabla 2), es decir
diferencias en la concentracin plasmtica en funcin del tiempo. Este efecto, como dijimos, depende
de las formas de consumo, donde el consumo intravenoso tiene un efecto a los pocos segundos y el oral
aproximadamente media hora.
Los trminos vida media y acumulacin son importantes para comprender los diferentes transcursos
de los efectos de los opioides. La vida media de eliminacin es el tiempo necesario para que una
determinada concentracin de un frmaco se reduzca a la mitad, tras un proceso de metabolismo y/o
excrecin. El tiempo de vida media efectivo es el tiempo en el que la dosis de un frmaco conserva slo
la mitad de su efecto. Cuando una sustancia se consume reiteradamente y el intervalo de
administracin que no es el adecuado, la sustancia sufre acumulacin en el organismo, se incrementan
sus efectos y su toxicidad. Como vemos en la tabla 1, la herona tiene una vida media corta, y la
metadona tiene una vida media larga. Las sustancias de accin rpida acceden al lugar de accin
rpidamente y cuando los opioides alcanzan rpidamente y a altas concentraciones dicha localizacin,
los adictos sienten con respecto a otras drogas y presentes en su organismo, un gran placer llamado
flash. El flash no es un efecto absoluto, sino que depende de la percepcin del cambio relativo del
efecto. Con las inyecciones intravenosas y ciertas tcnicas de inhalacin (como cazar el dragn) es
posible conseguir un flash. Los patrones de consumo estn condicionados no slo por la cintica y
dinmica del frmaco, sino tambin por las influencias culturales (modas), sociales, la disponibilidad u
oferta, y variables individuales (motivaciones, enfermedades, etc.)
Es importante tener en cuenta la relevancia de los conceptos farmacolgicos bsicos que hemos
expuesto. Como ya hemos dicho, el inicio del efecto de un opioide depende en gran medida de cmo se
consume la sustancia en cuestin. Por el contrario, la duracin del efecto, grosso modo, es
principalmente una propiedad de la sustancia. La metadona tiene una vida media larga y se acumula en
administraciones diarias repetidas. Bloquea temporalmente el efecto de los pptidos opioides
endgenos. Tanto los picos de sensacin agradables como desagradables pierden intensidad. La
metadona produce una especie de tanque de algodn que envuelve al adicto como si se encontrara
protegido dentro de una campana de cristal: no hay sentimientos orgisticos pero tampoco dolorosos.
Se trata de una pena agradable sin felicidad exuberante, sin pena ni gloria.
Los preparados de herona (o morfina) que tienen una vida media corta en comparacin con la
metadona, causan un efecto perceptible que dura todo el da. No se atenan permanentemente los
sentidos de alerta, ni la libido o la potencia sexual. La diferencia subjetiva entre un estado de equilibrio
y un efecto perceptible que dura todo el da es realmente grande.
Sin ninguna duda sera mejor no consumir opioides, pero slo muy pocas personas adictas a ellos han
conseguido dejar de consumirlos. Una prescripcin diversificada de opioides presenta ventajas clnicas
para el tratamiento de los adictos. Podramos decir que la atraccin de cierta forma de consumo de un
opioide para un adicto, reside en la velocidad del flooding y en la vida media. Con sustancias que no
provocan rpidamente un efecto, como la metadona, se puede captar a un enorme nmero de adictos a
los opioides para iniciar un tratamiento y se puede evitar, en parte, que acudan al mercado ilegal. El
deseo de opioides se mitiga con la metadona oral porque no se aprecian los sntomas del sndrome de
abstinencia. Sin embargo su atractivo es limitado, porque el recuerdo de otros efectos fortalecedores
secundarios, como el flash tras la inyeccin, y los deseos y necesidades que llevaron a la adiccin siguen
vivos.

Tipo Caractersticas Actividad
Intrnseca
Opiceos
Morfina Analgsico
Duracin del efecto:
4-5 horas
Vida media: 3 horas
Agonista
Codena
Suprime la tos
Duracin del efecto:
4-6 horas
Vida media: 3-4
horas
Agonista
Tebana
Sustancia a partir de
la cual se
sintetizan la
naloxona,
naltrexona, y
buprenorfina

Agonista
parcial



Opioides
antagonistas
Sustancia que se
utiliza para
suprimir los
efectos txicos de
los frmacos
agonistas
opiceos con dos
aplicaciones
principales: reversin inmediata de la depresin del sistema nervioso central y prevencin de los
efectos subjetivos de los opiceos en personas dependientes que desean iniciar la deshabituacin. Entre
estas sustancias existen la naloxona y la naltrexona; ambas antagonizan tanto la accin de los opiceos
como la de los pptidos opioides endgenos.

Opioides agonistas
Opioide que, unido a un receptor especfico, es capaz de producir una respuesta(control del dolor) ya
que presenta afinidad por el receptor y una alta actividad intrnseca (p. ej., la morfina).

RECEPTORES Y OPIOIDES ENDOGENOS Y EXGENOS
INTRODUCCION :
Hasta ayer se llamaba OPIOIDES a los agonistas endgenos de los receptores opiceos y OPIACEOS a
los agonistas exgenos.
Hoy se los denomina opioides endgenos y opioides exgenos respectivamente.
RECEPTORES- HISTORIA
Existen una serie de evidencias que avalan el concepto de Receptor: (ver diapo 1)
1: La morfina es un alcaloide proveniente de una planta el papaver somniferum
2: Existe una similitud de frmula qumica entre los distintos opioides como por ej. existen -
amplias superficies lipoflicas en ngulo recto una respecto a la otra
un OH que se une por su H.
un N + que forma un puente inico.
3. : Existe estereoisomera: el ismero levgiro es el farmacolgicamente activo
mientras que el ismero dextrgiro no es activo salvo el dextrometorfan que es
Papaverina
Espasmoltico

Antagonista
Noscapina
Suprime la tos sin
adiccin
potencial

Antagonista
Opiodes
Semi-
sintticos
Herona,
(3, 6
diacetylmorphina,
diamorfina DAM)
Analgsico obtenido
de la morfina
Duracin del efecto:
4-5 horas
Vida media: media
hora
Agonista
Buprenorfina
Analgsico
Inhibidor de la
abstinencia
a opiceos a
dosis altas
Duracin del efecto:
6-8 horas
Vida media: 5 horas
Agonista
parcial
Sintticos


Metadona

Analgsico
Inhibidor de la
abstinencia
a opiceos a
dosis altas
Duracin del efecto:
8-48 horas
Vida media:
15-22 horas

antitusgeno y hoy se sabe que es un antagonista no competitivo del receptor NMDA.
4: Existe un antagonista para los opiodes que es la NALOXONA que revierte rpidamente la accin
farmacologa de los opioides
En 1967 Martn y colab. postularon la existencia de ms de un tipo de receptor para los opioides y
drogas afines, por las complejas interacciones de drogas del tipo de la Morfina, los antagonistas y lo
agonistas - antagonistas.
En 1973 Snyder y Pert, Simon y Edelman, y Terenius, describieron separadamente sitios de unin
estereoespecficos saturables para los opioides y drogas afines.
En 1976 Martin y colab. descubrieron muchas categoras de receptores y los clasifica .
DESARROLLO DEL TEMA
CLASIFICACIN DE LOS RECEPTORES
Existen tres tipos de receptores: Mu, delta y kapa.
Hoy se sabe que hay 3 categoras de receptores opioides:
Mu1 y Mu2
K1a, 1b,2,2b
Delta 1 y delta 2
Epsilon, para el sistema inmunitario
. El receptor epsilon no se considera receptor opioide sino que est involucrado al sistema inmunitario.
El receptor mu y el delta poseen un peso molecular entre 150 .000 y 750-875.000.
El receptor kappa, posee una estabilidad nica, es resistente al calor y posee un peso molecular entre
30.000 - 400.000 p.m.
Los receptores mu representan el 22% de los R. opioides
Los receptores delta el 35%
Los receptores kappa el 42%
entre los tres renen el 99% de los receptores
Hoy se sabe que existen receptores diferentes, presentes en una misma clula, lo que se llama
CONEUROTRANSMISIN.

DISTRIBUCIN DE LOS RECEPTORES
Para conocer su distribucin es necesario pensar en sus acciones farmacolgicas: analgesia, depresin
del centro respiratorio, depresin de la peristalsis del intestino con aumento del tono del msculo liso
intestinal, (constipacin) depresin de las contracciones del tracto urinario as como aumento del tono
del msculo liso, (retencin urinaria) accin sobre el sistema nervioso central.
Inyectando morfina radiactiva en S.N. de mamfero se vio que el mapeo de distribucin corresponda
estrictamente 1) a nivel medular , al haz paleoespinotlmico en la lmina I , II y IV 2) a nivel
supraespinal se los vio en la sust. periacueductal, nervio trigeminal, ncleo parabraquial, ncleo del
tracto solitario, en la habnula, el sistema lmbico (= conducta emocional del dolor), amgdala, cuerpo
estriado, hipotlamo. 3) a nivel perifrico, el Prof. Ferreira descubri, metilando la morfina para
que no pasara la barrera hematoenceflica, que existan receptores perifricos de los opiaceos. y que
sus efectos eran revertido por naloxona.
Fuera del Sistema Nervioso, se los encontr en la Mdula suprarrenal, en el intestino, en el tracto
urinario, en el pulmn, en los glbulos rojos y en el sistema inmunitario (= receptor epsilon).
MECANISMO DE ACCION DEL RECEPTOR Y SUS AGONISTAS
Los sucesos o eventos que siguen a la unin del receptor con sus agonistas son complejos e intervienen
Los canales inicos (Ca++, Na+, y Mg++)
La calmodulina
La adenilciclasa
Los nucletidos cclicos
La hiperpolarizacin de la neurona.
Al despolarizarse la fibra C, aumenta el Ca++ intracelular lo que lleva a la liberacin de glutamato y
aspartato (aminocidos excitatorios = AAE), neuroquininas, sustancia P.
Al interactuar el receptor con el agonista, disminuye la frecuencia de descarga de las fibras C. que se
hiperpolariza. El receptor es presinptico.
El receptor tambin es postsinptico sobre las neuronas de proyeccin: sistema lmbico, regulacin y
modulacin de la percepcin
(diapo 6 y 7)Tambin intervienen en la modulacin del dolor, interviniendo en el mecanismo WIND
UP (potenciacin) mediada por el receptor NMDA-glicina. donde los opioides cambian la
disponibilidad del Mg++ que acta como regulador de la compuerta.
Los opioides actan tambin impidiendo la entrada de Ca++ dentro de la clula: a) los receptores mu
aumentan la salida de iones K lo que impide la entrada de Ca++
b)los receptores kappa inhiben la entrada de Ca++ a la neurona por disminuir el influjo a travs de los
canales de Ca++ voltaje dependiente.
Por lo tanto el aumento de Ca++ intracelular, disminuye el efecto analgsico entre los opioides.
Los opioides disminuyen los aumentos de la acumulacin de AMPc producidos por las prostaglandinas.
Este efecto es antagonizado por naloxona y depende de la presencia de GTP (guanosintrifofato).
La disminucin de Ca++ intracelular potencia el efecto analgsico de los opioides.
Los nucletidos cclicos (al AMPc y el GMPc) se ha visto que tienen funciones opuestas en lo diferentes
sistemas biolgicos como por ej. El simptico y el parasimptico. Estos segundos mensajeros, tambin
actan en el mecanismo de accin de los opioides con funciones opuestas es decir que el AMPc provoca
hiperalgesia y el GMPc provoca analgesia.
Veremos un poco esto ms detalladamente.
La unin del agonista con el receptor, disminuye la sntesis neuronal de AMPc, fundamental en la
analgesia.
Los nucletidos cclicos pueden: --- estar vinculados directamente en la
transmisin sinptica a travs del modelo del 2. mensajero.
--- tambin tienen otras funciones en el S.N.
incluyendo, regulacin microtubular y biosntesis neurotransmisora.
El Ca++ y la calmodulina, tienen un nmero de roles en las funciones intracelular y la cupla receptor-
opioide.
Los opioides disminuyen los aumentos de la acumulacin de AMPc producidos por las prostaglandinas.
Este efecto es antagonizado por naloxona y depende de la presencia de GTP (guanosintrifosfato).
El aumento de AMPc, o su administracin, o la estimulacin de la adenilciclasa
que sintetiza AMPc, producen: - accin hiperalgsica
antagoniza la accin de la morfina
provoca sndrome de abstinencia
acelera el desarrollo de tolerancia y resistencia
cruzada.
(diapo 8) Cuando se administra GMPc, o se estimula su sntesis a travs de la guanilciclasa, o se inhibe
al GMPc de su destruccin, se produce analgesia y se vuelve al equilibrio como se muestra en el
diapositivo.
Esto dependencia de la presencia de GTP, es comn a todos los casos de regulacin de la adenilciclasa
mediada por receptores.
. .
Significativamente las potencias relativas de los opioides en disminuir la sntesis de adenilciclasa es
paralela o se corresponde en la unin de receptor con su agonista en la misma clula.
Varias drogas que afectan los niveles intracelulares de nucletidos cclicos afectan las acciones de los
opioides.
Sustancias conocidas por ser activadores de la adenilciclasa como Prostaglandinas, causan hiperalgesia
que es potenciada por Metilxantinas como la cafena y la teofilina.
Las Metilxantinas aumentan la disponibilidad de Ca++ intracelular lo que lleva al aumento de la algesia.
La accin de la morfina en estos sistemas es: Naloxona reversible, estereoespecfica y GTP
DEPENDIENTE
Como el AMPc acta en muchos otros sistemas y se conoce la existencia de neurotransmisores en una
misma clula, se ve que estn relacionados entre s:
Histamina H2 (autacoides)
Serotonina
Octopamina
Receptores de hormonas pptidas
Norepinefrina
alfa 2 adrenrgicas
Receptores colinrgicos
Receptores de adenosina
Receptores GABA
Receptores benzodiazepnicos

Varias drogas que afectan los niveles intracelulares de nucletidos cclicos afectan las acciones de los
opioides.
Significativamente las potencias relativas de los opioides en disminuir la sntesis de adenilciclasa es
paralela o se corresponde a los efectos de su unin al receptor en la misma clula.
La administracin de GMPc o sustancias que estimulan la sntesis (acetilcolina, carbacol) tienen efecto
analgsico perifrico. Este efecto es antagonizado por la atropina por lo que son asociados al receptor
muscanico
La administracin de opioides, aumenta el GMPc enceflico en un 200% y disminuyen el AMPc
enceflico en un 80%
(DIAPO 9) Los opioides en la periferia tambin tienen otro mecanismo de accin (descubierto por el
Prof. Ferreira) que es el de la ARG-NO-GMPc ( Arginina,-xido ntrico-GMPc) para la morfina,
diclofenac, y dipirona.
El N=O es el factor de relajacin endotelial. Este sistema es independiente del mecanismo de la
disminucin de las prostaglandinas por lo tanto es beneficioso por no tener los efectos secundarios de
otros aines.
Hace unos pocos aos que trabajos cientficos demostraron la importancia del sistema glutamatrgico
(glutamato) espinal, sistema tan importante como el de la neurona primaria.
OPIOIDES EXOGENOS
Hoy se dan los opioides en cantidades ms elevadas y por ms tiempo por lo que se acumulan ms
metabolitos de la morfina, provocando toxicidad y efectos al parecer paradojales pero que se explican a
travs del conocimiento de la accin farmacolgica de estos metabolitos
Los opioides exgenos pueden ser agonistas del receptor o antagonistas del mismo.
(DIAPO 10)
La presencia del ion Na+ predice bastante acertadamente cuando un opioide es antagonista.
El ndice de Na representa la proporcin de la concentracin de la droga requerida para disminuir la
unin del naloxone en un 50% en presencia de sodio, comparada con la concentracin de la droga
requerida en ausencia de sodio.
Los opioides antagonistas puros como la naloxona, tienen un ndice de sodio de 1 o menos.
CLASIFICACION
Los opioides exgenos se pueden clasificar en:
a) Fuertes ------de vida media corta -----(morfina
(2,5 a 3,5 horas) ( Fentanyl
( Meperidina
(Hidromorfona
(Diamorfina
------- de vida media larga------(Levorfanol
(Metadona
b) Leves: ej. : la Codeina y toda la gama de agonistas antagonistas,
agonistas parciales, agonistas leves:
Los opioides de vida media corta, se utilizan en el paciente con dolor agudo.
Los opioides de vida media larga, se utilizan en el paciente con dolor crnico previo pasaje (para testar
la dosis correspondiente) por el opioide de vida media corta. Esto es obligatorio cuando vamos a elegir
droga una de largo aliento como es la morfina de accin prolongada.
FARMACOCINETICA
Un dato farmacocintico muy importante es la metabolizacin heptica de la morfina.
La morfina posee 2 metabolitos:
La Morfina- 6- glucurnido (M-6-G)
La Morfina- 3- glucurnido (M-3-G)
La M-6-G, tiene la caracterstica - de unirse fuertemente al receptor opioide
posee 2/3 de la accin de la morfina.
Produce.
sudoracin
miosis.
analgesia.
deprime el centro respiratorio.

La M-3-G, tiene la caracterstica de - unirse dbilmente al receptor.
produce excitacin a nivel central
mioclonas.
alucinaciones.
delirio agitado.
convulsiones.
hiperalgesia generalizada.
Algunos pacientes producen ambos tipo de metabolitos y pueden tener los sntomas descritos,
mezclados.
La toxicidad es directamente proporcional a la cantidad del opioide administrado y al tiempo de
tratamiento.
El tratamiento de los fenmenos txicos consiste en cambiar de agonista e hidratar al enfermo para
acelerar la eliminacin del metabolito. Se debe estar atento a que el enfermo posea una buena funcin
renal.
En cuanto a los agonistas leves:
EL propoxifeno tiene como metabolito el norpropoxifeno con una vida media de a 3 horas. Se le
utiliza en el dolor agudo asociado a un aine.
La Buprenorfna, agonista parcial se utiliza sublingual.
Existe toda la gama de agonistas - antagonistas como la Nalbufina. el Butorfanol, y agonistas de accin
prolongada como el Tramadol.
En la farmacocintica de la codena, el citocromo P450 est encargado de la transformacin de codena
a morfina. Si bien la codena en s tiene una capacidad baja de unin con el receptor (0,1% de la
morfina) debemos tener en cuenta que su metabolito es la Morfina, por lo tanto la administracin de
codena puede intoxicar, pero tambin en algunos pacientes no produce ningn efecto porque el
organismo del paciente no la puede convertir en su metabolito.
En el caso que exista intoxicacin con la Codena, el tratamiento consiste en hidratar al enfermo,
(siempre teniendo en cuenta que ste posea una buena funcin renal) y en cambiar el opioide.
OPIOIDES ENDGENOS
Porque haban receptores, tena que haber pptidos endgenos, como en todos los otros sistemas:
sistema autnomo y otros.
Se vio que extractos cerebrales de mamfero depriman las contracciones inducidas elctricamente, y
que este efecto era revertido por la naloxona, antagonista competitivo de los opioides.
Existen tres familias bien diferenciadas de opioides que provienen de precursores diferentes, (diapo
11) que se localizan en diferentes zonas del organismo - no solamente en el sistema nervioso- y con
acciones analgsicas perifricas, espinales y supraespinales.
Las tres familias tienen la secuencia de los 5 aminocidos metencefalina-encefalina-leuc-encefalina)
necesarios para la accin farmacolgica.
Las tres familias (diapo 12) pueden coexistir en una misma neurona pero, cada familia liberar
cantidades diferentes de uno u otro opioide pentapptido, de acuerdo al estimulo.
DISTRIBUCIN
Los derivados de la propiomelanocortina (POMC) se encuentran:
en el ncleo arcuato----lmbico
----tronco enceflico
----mdula espinal
en la pars intermedia y
pars distalis ----- de la hipfisis
clulas de los islotes pancreticos.
Los derivados de la Prodinorfina se encuentran en la mdula y su receptor es el kappa.
Los derivados de la Preproencefalina A, se encuentra cuatro molculas de Me y una molcula de Leu y
otras dos molculas de la que no se conoce su rol. Este precursor es diferente de la POMC, precursor de
las endorfinas y difiere de la dinorfina. Por lo tanto existen tres sistemas opioides complementarios
que se regulan recprocamente pero que son definitivamente diferentes.
La DEGRADACION DEL PRECURSOR en moles activas se efecta por una carboxidasa (encefalina
convertasa) cuya localizacin corresponde a las neuronas encefalinrgicas.
La SINTESIS DE LOS DIFERENTES OPIOIDES est modulada a diferentes niveles: - la expresin del gen
(ARN mensajero)
la activacin del precursor.
Existe un transporte axonal rpido y los productos finales estn conservados en vesculas presinpticas
para las cuales existe un sistema de captacin de opioides.
La LIBERACIN se efecta por la despolarizacin de la neurona.
El tipo de actividad despolarizante parece poder liberar uno u otro neurotransmisor a nivel
suprarrenal.
La DEGRADACIN de la ENCEFALINAS est asegurada por diferentes enzimas, entre ellas una
encefalinasa y parece corresponder a la enzima sinptica especficamente asociada a los receptores
opoides. Esta enzima cortara la molcula entre Gly y Phe.
Para otros autores la enzima sera la colinesterasa.
Estmulos anormalmente fuertes liberaran formas inmaduras o corresponderan a
coneurotransmisores.
Fuera de la sinapsis la degradacin de los opioides en circulacin, se hace a nivel de los pulmones y del
plasma.
La sustitucin a nivel de los AA 1 y 2 y 4y5 hace a las encefalinas resistentes a la degradacin y puede
determinar la afinidad a un tipo de receptor y obtenerse as superagonistas o superantagonistas
selectivos.
LOCALIZACIN
tienen como receptor el delta, se encuentran en
rea de percepcin del dolor--- lminas I y II, ncleo trigeminal, sustancia gris periacueductal
modulan la conducta afectiva--- amgdala
--- hipocampo
--- locus cerleus
--- corteza cerebral

regulacin del sistema nervioso autnomobulbo raqudeo
funciones neuroendcrinas--- eminencia media.
medula adrenal
glandulas excrinas del estmago e intestino.

OTROS PEPTIDOS ENDGENOS
La morfina, la codena y otros morfinanos relacionados se los ha encontrado naturalmente en tejidos de
mamferos. Usualmente estn presentes conjugados o unidos a protenas.
EFECTOS CELULARES. La interaccin de los opioides con sus receptores, produce inhibicin de la
actividad de la neurona postsinptica (neurotransmisin) o presinptica (neuromodulacin). A dosis
elevadas provocan efectos estimulantes (epileptoides) que no son mediados por los receptores
opiceos pero que revelan sobre todo una interferencia sobre otros sistemas como las sinapsis
gabargicas.
El antagonista general de los opoides, la Naloxona, que se lo pens puro tambin tiene este tipo de
interferencia.
La TERMINACIN del efecto de las encefalinas se efecta por:
Degradacin: para el efecto opioide inhibidor son necesarios lo 5AA: si falta uno,
se termina el efecto.
Agregacin:
Recaptacin: se recapta rpidamente por la membrana presinptica.
Captacin: en la gla de otras clulas presinpticas.
CONCLUSIONES
NEUROTRANSMISOR O NEUROMODULADOR?
QUE APORTA EL ESTUDIO DE LOS NEUROTRANSMISORES?
LA REVOLUCIN APORTADA POR EL
1[1][1]
ESTUDIO DE LO NEUROTRANSMISORES.
Antes el sistema nervioso y las hormonas se estudiaban separadamente.


Hoy, diferentes receptores considerados especficos del sistema nervioso, se encuentran en tejidos
diferentes como opioides en glbulos rojos, clulas enterocromafines, clulas inmunitarias.
Es as evidente que un producto endgeno, de una manera u otra, en su totalidad o en parte, de una
forma u otra, es al mismo tiempo un neurotransmisor, un neuromodulador o una hormona (por ej. las
catecolaminas)
As, si se agrega tambin 1) La modulacin de una va nerviosa sobre la otra.
2) El antagonismo a nivel de los efectores.
3) La importante integracin y modulacin del sistema
nervioso.
Percibimos que nos acercamos ms y ms a la definicin de ser viviente: HEMOSTASIS, EQUILIBRIO,
MODULACIN.
CMO VEMOS ESTE DESARROLLO DE LOS CONOCIMEINTOS ILUSTRADO EN LOS OPIOIDES
ENDGENOS?
1) La propiedad encefalinrgica inhibidora est contenida en los 5 aminocidos (5AA) y estos se
encuentran en las 3 familias.
2) Para la neurotransmicin el organismo utilizara la estructura ms pequea disponible ( los 5 AA)
necesarios y suficientes ,que son rpidamente inactivados y menos costosos que las gruesas
molculas endcrinas.
3) Para un rol endcrino (modulacin) el organismo utilizara los mismos 5AA pero protegidos de la
degradacin entre los pliegues y repliegues de una gran molcula.
Estas dos funciones: neurotransmisin y endcrina, son los dos extremos de un abanico de medios de
accin de los opioides que se traducen por:
a) su localizacin en estructuras muy variadas----suprarrenal
----- neuronas
----- hipfisis
----- clulas enterocromafines.
b) por su intervencin en funciones fisiolgicas muy diversas:
----- traumatismo del SNC
----- estimulacin perifrica intensa
----- parto
----- neuroinmunomodulacin
----- desrdenes psiquitricos
----- uremia.
Por todo lo expuesto podemos ya hablar de los opioides como de un SISTEMA OPIOIDE.


TABLA No. 1. CLASIFICACIN
OPIOIDES NATURALES OPIOIDES SEMISINTTICOS OPIOIDES SINTTICOS
Morfina Dionina Meperidina
Codena Herona o diacetilmorfina Tramadol
Papaverina Hidromorfona (dihidromorfinona) Metadona
Noscapina Oximorfona Pentazosina
Apomorfina Nalbufina
Dehidroxicodeinona Buprenorfina
Oxicodona Fentanilo
Alfentanil
Sulfentanil
Dextrometorfan
Loperamida
Difenoxilato
Naloxona
Nalmefene
Naltrexona
Dextropropoxifeno



La neurona tiene tres componentes principales:
Dendritas: son fibras muy delgadas que salen de la clula y se ramifican para recibir informacin de
otras neuronas.
Cuerpo de la clula o soma: en el interior del cual se llevan a cabo la mayora de las funciones
bsicas.
Axn: fibra larga que transporta los impulsos nerviosos a otras neuronas.
El mecanismo subyacente a la transmisin de impulsos dentro de las neuronas, se basa en diferencias
de voltaje (potenciales de accin), que existen entre el interior y el exterior de la neurona. Este
potencial de la membrana se crea por la distribucin desigual de partculas cargadas elctricamente o
iones, de los cuales son los ms importantes el sodio (Na), potasio (K), cloro (Cl) y calcio (Ca); que
entran o salen de la clula a travs de canales especficos de protenas en la membrana.
Los canales se "abren" o "cierran" como respuesta a los neurotransmisores o a cambios en el potencial
de accin de la membrana. La redistribucin de las cargas elctricas cambia la diferencia de voltaje a lo
largo de la membrana celular, fenmeno conocido como despolarizacin, que cuando excede cierto
umbral, genera un potencial de accin (impulso), que viaja a lo largo de la neurona en una sola
direccin, esto es, hacia la terminal del axn