Biodiversidade: fonte potencial para a descoberta de frmacos

Inmeras publicaes recentes reafirmam a importncia dos produtos naturais como fonte de
frmacos.10-14 Isolada em 1804 pelo farmacutico alemo Friedrich Wilhelm Adam, a morfina (1,
Figura 1) inspirou a descoberta posterior dos derivados 4-fenil-piperidnicos15 como uma nova
classe de hipnoanalgsicos de emprego mais efetivo e seguro. Esta simplificao molecular16
permitiu posteriores otimizaes e a melhor compreenso do mecanismo de ao analgsica deste
alcaloide de importncia milenar, originalmente isolado de Papaver somniferum. O alcaloide
piperidnico natural serviu de modelo para os qumicos medicinais que fizeram sua completa
modificao estrutural. Atualmente, a morfina ainda encontra aplicao teraputica, indicada
segundo recomendao da OMS, para tratamento da dor intensa especialmente em pacientes
terminais com cncer. As modificaes moleculares mais comuns efetuadas em estruturas de
produtos naturais, visando introduzir mudanas nas propriedades relacionadas s fases
farmacodinmica e farmacocintica, compreendem a homologao linear, homologao ramificada
e a introduo de grupos vinlogos, fenlogos e benzlogos. . A anelao molecular assim como a
abertura de anis, a conjugao e introduo de insaturaes em cadeias alqulicas ou cicloalqulicas
tambm representam modificaes moleculares comumente empregadas. A anelao molecular
assim como a abertura de anis, a conjugao e introduo de insaturaes em cadeias alqulicas ou
cicloalqulicas tambm representam modificaes moleculares comumente empregadas. A
simplificao molecular de prottipos derivados de produtos naturais vem sendo amplamente
empregada na descoberta de inmeros frmacos de classes teraputicas distintas. Um exemplo
clssico trata-se do alcaloide indlico quinina, isolado de Cinchona ledgeriana, que por simplificao
molecular originou a mefloquina.
Outros alcaloides importantes no planejamento de frmacos
Inmeros alcaloides apresentam propriedades no sistema nervoso central, sobretudo os derivados
de alcaloides indlicos que ocorrem Inmeros alcaloides apresentam propriedades no sistema
nervoso central, sobretudo os derivados de alcaloides indlicos que ocorrem isolada de Tabernanthe
iboga (Apocynaceae), o alcaloide predominante desta espcie cujo extrato hidroalcolico era
largamente empregado por tribos nativas da frica, que conheciam suas propriedades alucingenas
e a utilizavam para reduzir a fadiga e a fome. A estrutura da ibogana foi definitivamente elucidada
em 1958 como tendo uma da ibogana foi definitivamente elucidada em 1958 como tendo uma
indlico que contm uma unidade amino etlica similar serotonina (5-hidroxitriptamina),
importante neurorregulador endgeno.
Outros produtos naturais de reconhecida importncia na produo de frmacos
Os glicosdeos de Digitalis apesar de apresentarem reduzido ndice teraputico so metablitos
secundrios empregados at hoje como cardiotnicos,20 em virtude de no ter sido identificado
nenhum substituto adequado, com as mesmas propriedades e menor toxicida de. A classe dos
cardenoldeos possui um sistema -lactona, enquanto deos butenoldeos e homlogos contm um
anel -lactnico (ex. dig toxina). Os disteres derivados do forbol (28) so substncias com padro
estrutural peculiar capazes de atuarem como indutores da biossntese do DNA. Estes diterpenos
promovem o crescimento celular atravs
da modulao da enzima protena-quinase C (PKC). Um outro diterpeno importante, de padro
estrutural distinto a colforsina isolada da planta indiana Coleus forskohlii, que apresenta
acentuada atividade inotrpica positiva e vasodilatadora. Espcies de uso na medicina tradicional
chinesa vm contribuindo de maneira marcante para a descoberta de novos produtos naturais
biologicamente ativos. Um exemplo clssico desta importante contribuio pode ser ilustrado pelo
isolamento do terpenos polioxigenados do extrato da rvore conhecida como ginkgo (Ginkgo
biloba).

A diversidade molecular dos produtos naturais de micro-organismos.

Certamente, foram os antibiticos que mais contriburam para o interesse do setor farmacutico
pelos produtos naturais. Diversos metablitos secundrios com importantes propriedades
farmacolgicas foram isolados de espcies de bactrias e fungos. Diversos agentes anticncer, com
diferentes mecanismos de ao, so de origem natural como os derivados antraquinnicos isolados
de Streptomyces sp. Dentre estes, destacam-se a daunorubicina e o anlogo hidroxilado
doxorubicina que so potentes frmacos antineoplsicos. Estudos sobre o mecanismo de ao
antineoplsica da daunorubicina evidenciaram que a unidade naftoquinnica desta substncia o
grupamento farmacofrico principal. e, Hoffmann inspirou-se na niquetamida, substncia ocitcica,
com uma subunidade dietilamdica em sua estrutura quando decidiu preparar os derivados anlogos
de 38. Durante o planejamento sinttico objetivando a introduo da funo dietilamida no
imaginava que fosse obter o LSD, uma das drogas alucingenas mais potentes. Inmeros relatos
sobre as propriedades desta droga foram feitos, destacando-se o poderoso efeito rebote
relacionado a esta estrutura. Uma explicao para o efeito rebote do LSD deve-se modificao da
funo amdica que, diferentemente do cido de origem 38, apresenta propriedade hidrofbica mais
acentuada, favorecendo sua passagem pela barreira hematoenceflica (BHE) de natureza lipoflica.

Produtos naturais de origem marinha: Uma fonte de novos prottipos de frmacos

Diversos produtos naturais de origem marinha tambm apresentam importantes propriedades
farmacolgicas. O sesterpenoide manoalido, isolado de uma esponja do Pacfico (Luffariella
variablis), caracteriza-se pela presena de um grupamento tipo lactol insaturado em sua estrutura
insaturado em sua estrutura butirolactona, que corresponde estrutura de um anidrido
hemirreduzido.
A descoberta dos antilipmicos ou anticolesterolmicos da classe das estatinas
A relao patognica entre o ndice de colesterol sanguneo e o risco de acidentes coronarianos est
bem estabelecida, sendo terapeuticamente til o emprego de inibidores da biossntese de colesterol
para este tratamento A biossntese do colesterol um processo complexo que envolve
aproximadamente etapas e pode ser interrompido pela inibio da hidroximetilglutaril Co-A
redutase (HMG-CoA). Durante um programa de ensaios farmacolgicos com produtos naturais
originrios de fungos objetivando selecionar inibidores da biossntese de esteroides, pesquisadores
japoneses liderados por Akira Endo identificaram e isolaram de Penicillum citrinum e Penicillum
brevicompactum um inibidor potente de HMG-CoA redutase, identificado como mevastatina,
tambm conhecido como compactina , um metablito secundrio de natureza terpnica (ML-236B)
que apresenta a subunidade estrutural lactnica estruturalmente similar HMG-CoA redutase.
Busca racional de substncias bioativas da nossa Biodiversidade: Um exemplo da cooperao
entre a Qumica de produtos naturais e a Qumica medicinal - nubbe/lassbio
As atividades de bioprospeco realizadas pelo NuBBE (Ncleo de Bioensaios, Biossntese e
Ecofisiologia de Produtos Naturais) visam a descoberta de produtos naturais e anlogos como
antimalricos, antifngicos, inibidores de acetilcolinesterase e antitumorais potenciais, a partir de
plantas do Cerrado e Mata Atlntica. Desde o incio destas atividades de bioprospeco, trs
espcies de plantas foram selecionadas para pesquisa de desenvolvimento com empresas nacionais
do ramo farmacutico, objetivando a produo de fitomedicamentos da nossa biodiversidade. Dessa
pesquisa sistemtica com espcies vegetais remanescentes da Mata Atlntica mais de uma centena
de micromolculas e alguns peptdeos cclicos j foram isolados e, entre estes, o alcaloide
piperdinico (-)-espectalina isolado de Senna spectabilis por Bolzani e colaboradores,37 mostrou-se
de interesse para a inovao farmacutica, inicialmente devido as suas propriedades analgsicas e
citotxicas. A descoberta da segunda gerao de frmacos inibidores de AChE [donepezil,
galantamina e rivastigmina mais eficazes e menos txicos testemunham mais uma vez a importncia
dos produtos naturais motivando, inclusive, a pesquisa de inovao farmacutica com substncias
oriundas da nossa biodiversidade. Inspeo estrutural no alcaloide piperidnico permitiu evidenciar
alguma similaridade ao nvel de sua subunidade cclica com a acetilcolina, substrato natural da
acetilcolinesterase (AChE), indicando a possibilidade de se obter, atravs de modificaes estruturais
adequadas, novos compostos candidatos a inibidores desta enzima, alvo teraputico importante
para o tratamento da doena de Alzheimer (DA). A classe dos agentes reguladores da hipertenso
arterial pertencentes aos inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA), pioneiramente
desenvolvida por Ondetti, Cushman e colaboradores nos laboratrios Squibb,47 e representada pelo
captopril foi planejada a partir dos trabalhos inicialmente realizados por dois eminentes cientistas
brasileiros: Maurcio Oscar Rocha e Silva e Wilson Beraldo e, posteriormente, por Srgio Henrique
Ferreira, que a partir dos estudos com o veneno da jararaca (Jathropus jararaca) descobriram a
bradicinina, construindo as bases para o conhecimento do sistema renina-angiotensina (RAS) de
controle da presso arterial, onde se situa o alvo teraputico desta classe inovadora de frmacos
anti-hipertensivos, a (ECA).