Alteraes cromossmicas

Como j mencionado, o DNA encontra-se armazenado em nossas clulas sob a forma de

cromossomo. Em cada clula humana h 46 cromossomos, dos quais 23 so de origem
paterna e outros 23, de origem materna. Estes pequenos novelos de DNA apresentam
diferenas entre si quanto ao formato e ao tamanho, e recebem cada um deles, uma
identificao: os autossomos so numerados de 1 a 22, e os sexuais so o X e o Y. A
figura abaixo corresponde a um exame de visualizao cromossmica, denominado
caritipo.

A falta ou excesso de material cromossmico nas clulas humanas resulta em uma srie
de distrbios genticos, que so denominados genericamente de alteraes ou
aberraes cromossmicas. Estas alteraes cromossmicas podem ser de dois tipos:
numricas e estruturais.
1) Alteraes cromossmicas numricas
So caracterizadas pelo excesso ou falta de cromossomos inteiros. A principal causa
dessa alterao um erro chamado no-disjuno cromossmica, geralmente ocorrido
durante a meiose materna ou paterna. Mulheres acima de 35 anos so mais sujeitas
ocorrncia desse erro, uma vez que a meiose feminina se inicia precocemente (vida
fetal) e se mantm suspensa por vrios anos.
Durante o desenvolvimento embrionrio, essa quantidade de material gentico a mais ou
a menos ir interferir de modo negativo, resultando em malformaes fetais que estaro
presentes na criana j ao nascimento. Abaixo, esto descritos alguns desses distrbios:
Sndrome de Down provocada pela trissomia do cromossomo 21. Em outras palavras,
o afetado apresenta trs cromossomos 21, ao invs de um par, como o normal. Sendo
assim, o afetado possui ao todo 47 cromossomos. Uma srie de anomalias se desenvolve
por causa disso, definindo o quadro clnico da doena: retardo mental, defeitos
cardacos, baixa estatura, flacidez muscular, etc.
Sndrome de Patau provocada pela trissomia do cromossomo 13 (47 cromossomos ao
todo). O quadro clnico inclui retardo mental, lbio leporino, polidactilia e
malformaes viscerais mltiplas. A maioria dos afetados morre antes de completar um
ano de vida.
Sndrome de Klinefelter provocada por uma trissomia sexual: os garotos apresentam o
conjunto de cromossomos sexuais composto por XXY, e no XY como o normal. H 47
cromossomos ao todo. Como consequncia, na puberdade os garotos desenvolvem seios
(ginecomastia), tm poucos plos no corpo, dentre outras anomalias. Alm disso, so
estreis.
Sndrome de Turner provocada pela monossomia do cromossomo X. Os afetados so
todos do sexo feminino e apresentam apenas um cromossomo X, ao invs de dois.
Portanto, h 45 cromossomos ao todo. So garotas de baixa estatura, possuem pescoo
alado e apresentam infantilismo sexual quando adultas.
EXERCCIO
2) Alteraes cromossmicas estruturais
Neste tipo de alterao, a estrutura de algum cromossomo alterada, resultando em
ganho ou perda de informao gentica. Este tipo de alterao provocado por quebras
cromossmicas. Estas quebras podem ocorrer por ao de fatores ambientais (radiao,
por exemplo) ou resultar de erros celulares no induzidos.
Descreveremos, a seguir, algumas das aberraes estruturais mais comuns:
a) Deleo corresponde perda definitiva de pedaos cromossmicos.
b) Inverso neste caso no h perda nem ganho de material cromossmico, e sim o
reposicionamento invertido de um segmento cromossmico. Esse tipo de erro pode
levar o indivduo a produzir gametas que apresentam falta ou excesso de material
cromossmico.
c) Translocao o nome dado troca de pedaos entre cromossomos no-
homlogos. Neste caso, h grande chance de o indivduo produzir gametas com falta ou
excesso de material gentico
Algumas doenas que resultam de alteraes estruturais so
Sndrome do miado de gato (em francs: cri du chat) Este nome se deve ao fato de o
choro do recm nascido ser muito semelhante a um miado, por causa de um defeito
ocorrido na laringe. Alm disso, os afetados apresentam retardo mental, estrabismo,
hipertelorismo ocular, microcefalia, dentre outros sinais. A doena consequncia de
uma deleo ocorrida no brao curto do cromossomo 5.
Sndrome de Prader-Willi Os afetados, quando nascem, apresentam hipotonia (flacidez)
muscular muito intensa e no se alimentam adequadamente. Com o passar do tempo
essa hipotonia regride e surge, ento, a hiperfagia (apetite incontrolvel). Como
consequncia da fome exagerada, a criana desenvolve obesidade mrbida. Os afetados
tambm apresentam retardo mental. A doena consequncia de uma deleo ocorrida
no brao longo do cromossomo 15.


Gentica do cncer
O cncer a doena resultante do desenvolvimento de tumores malignos. Para
compreender melhor o significado de tumor maligno, devemos comentar algumas
coisas a respeito da mitose, que a diviso celular das clulas que compe o nosso
corpo (clulas somticas).
A mitose um tipo de diviso celular em que a clula somtica origina duas clulas-
filhas geneticamente idnticas, ou seja, com o mesmo nmero de cromossomos. Desde a
vida embrionrias nossas clulas realizam vrias mitoses, e graas a esse mecanismo
de diviso celular que h o aumento do nmero total de clulas do organismo, levando
ao crescimento e ao desenvolvimento. No entanto, em certa fase da vida, a maioria de
nossas clulas deixa de realizar mitoses.
Esse ciclo de reproduo celular est sob controle de um conjunto de genes que define
quando se deve iniciar uma srie de mitoses e quando se deve parar. Quanto esse
mecanismo regulatrio falho, a clula se multiplica descontroladamente, originando
um amontoado celular que recebe o nome de tumor ou neoplasia.
Quando o tumor fica restrito ao local de origem e tem crescimento lento, dizemos que se
trata de um tumor benigno. A maioria dos tumores benignos no gera problemas, mas
isso depende do local onde cresce o tumor e de seu tamanho. Por exemplo, um tumor
benigno que cresa sobre o nervo auditivo pode provocar surdez.
Os tumores malignos, por outro lado, tm crescimento rpido e suas clulas podem se
espalhar para outras partes do corpo, fundando novos aglomerados celulares tumorais.
Esta migrao das clulas tumorais malignas denominada metstase, e ocorre por
meio da circulao sangunea ou linftica. O crescimento rpido e incontrolvel desses
tumores acaba por atrapalhar o funcionamento normal dos rgos, da o elevado risco de
morte associado ao cncer.
EXERCCIO
O descontrole na multiplicao das clulas tumorais se deve a alteraes genticas
ocorridas no conjunto de genes que regulam o ciclo de reproduo celular. Em outras
palavras, os tumores resultam de mutao gentica ocorrida nas clulas somticas da
pessoa.
Os genes que controlam a multiplicao celular so divididos em dois grupos: proto-
oncogenes e genes de supresso tumoral. Segue, abaixo, uma breve descrio desses
grupos e dos efeitos das mutaes sobre eles:
Proto-oncogenes so genes que agem de modo a estimular a ocorrncia de mitoses
nas clulas. Quando mutantes, os proto-oncogenes so denominados oncogenes, e, neste
caso, passam a superestimular a ocorrncia de divises, levando ao descontrole celular
que gera o tumor.
Genes de supresso tumoral so genes que agem de modo a inibir a ocorrncia de
mitoses nas clulas. Quando mutantes, deixam de realizar essa inibio, levando ao
descontrole que gera o tumor.
A ao conjunta e equilibrada de proto-oncogenes e genes de supresso tumoral garante
a multiplicao controlada das clulas. Porm, mutaes ocorridas em genes
pertencentes a algum desses dois grupos acaba por provocar o desequilbrio neoplsico
de multiplicao celular.
Na verdade, so necessrias vrias mutaes nesses grupos de genes para desencadear o
desenvolvimento tumoral. Infelizmente, as mutaes ocorridas ao longo da vida de uma
pessoa so cumulativas, o que aumenta o risco de surgimento de tumores. Essas
mutaes podem ser provocadas por agentes ambientais, chamados genericamente de
carcingenos. Alguns exemplos de agentes carcinognicos so fumo, lcool e radiaes.
As mutaes descritas acima no so herdveis, uma vez que promovem alteraes
apenas nas clulas somticas. Para se tornar hereditria, a mutao cancergena deve
estar presente no material gentico carregado pelos gametas. Alguns tipos de cncer de
mama so hereditrios.


Gentica e perspectivas de tratamento
Terapia de doenas genticas
Pelo fato de as doenas genticas serem resultantes de alteraes que o indivduo herda
no momento da fecundao, a cura impraticvel. Algumas dessas doenas podem ser
tratadas, como a dieta controlada para fenilcetonricos, mas isso no significa cura da
doena.
No entanto, o desenvolvimento acelerado de tcnicas que permitem a manipulao do
DNA (engenharia gentica) abre perspectivas para o desenvolvimento futuro de
mtodos que visem cura gentica, ou pelo menos atenuao, para algumas dessas
doenas.
Um desses mtodos j recebeu uma designao: terapia gnica. Este tipo de terapia
consiste em introduzir nas clulas somticas mutantes do afetado uma cpia normal do
gene que se encontra defeituoso. Com isso, a clula passaria a produzir a protena
normal que at ento era incapaz de fabricar por conta da mutao. Obviamente, esse
tipo de correo gentica no se aplicaria a todas as clulas que compem o corpo da
pessoa, nem evitar que a pessoa transmitisse a mutao para a gerao seguinte, mas
poderia ser til se aplicada exatamente nas clulas defeituosas que provocam a doena.
Uma das possibilidades consiste em remover clulas mutantes da pessoa afetada e
introduzir nessas clulas, em laboratrio, o gene normal. Em seguida, essas clulas
seriam reinseridas no corpo da pessoa, de preferncia no rgo de onde foram
removidas. Essas clulas artificialmente modificadas passariam a fabricar o produto
gnico cuja falta ocasionava a doena.
A terapia gnica j foi tentada em algumas doenas genticas humanas e em diversos
modelos animais, mas ainda h muito que se aperfeioar essa tecnologia para que possa
ser popularizada como uma forma til de tratamento.
EXERCCIO
TERAPIA POR USO DE CLULAS-TRONCO
Clulas-tronco so aquelas que ainda no se transformaram em clulas amadurecidas
(diferenciadas). H vrias dessas clulas no embrio e algumas delas no indivduo
adulto. O uso dessas clulas no tratamento de doenas degenerativas tm sido apoiado
por diversos setores da sociedade.
A terapia por uso de clulas-tronco consiste basicamente em inserir, no paciente, clulas
indiferenciadas que iro repovoar o rgo lesado com clulas saudveis e normais. Por
exemplo, um indivduo que sofre infarto do miocrdio perde uma quantidade
significativa de clulas cardacas. Essas clulas poderiam ser repostas pela
multiplicao e diferenciao local de clulas-tronco.
O transplante de clulas-tronco apresenta o mesmo inconveniente que o transplante de
rgos: por se tratar de clulas recebidas de outra pessoa (mesmo que essa pessoa seja
um embrio descartado em clnica de fertilizao), h o risco iminente de rejeio.
Para evitar rejeio, alguns cientistas apiam a ideia de se utilizar clulas-tronco
embrionrias modificadas geneticamente com o genoma do prprio paciente. Em outras
palavras, isso equivale a criar um clone do paciente com o intuito de utilizar clulas-
tronco para seu tratamento sem o risco de rejeio, j que tais clulas so geneticamente
idnticas s clulas somticas do paciente. Esse procedimento foi denominado
clonagem teraputica, mas ainda encontra muita resistncia por parte de setores
importantes da sociedade, em funo dos aspectos ticos envolvidos.
A clonagem teraputica foi uma ideia que surgiu aps a realizao da clonagem
reprodutiva da ovelha Dolly por um grupo de cientistas escoceses. No caso da ovelha, o
ncleo de uma clula somtica da ovelha foi removido e inserido em um vulo
enucleado proveniente de outra ovelha. Aps diversos tratamentos laboratoriais, essa
clula mista passou a agir como se fosse uma clula-ovo (zigoto) e comeou a efetuar
mitoses em srie, originando um novo embrio, que se desenvolveu e originou uma
ovelha inteira, geneticamente idntica ovelha doadora do ncleo somtico.


Aconselhamento gentico
Os servios de Aconselhamento Gentico foram institudos com o objetivo de fornecer
aos afetados e seus familires a possibilidade de diagnstico preciso, de tratamentos
adequados, da estimativa de riscos e da melhor compreenso e aceitao do distrbio
gentico.
Sendo assim, o Aconselhamento Gentico, por definio, no um atendimento que
deva ser estendido a qualquer pessoa ou grupo de pessoas indistintamente. Algumas das
principais indicaes para esse tipo de atendimento esto listadas a seguir:
Casal normal com histrico de doena gentica na famlia;
Casal normal que j teve um descendente afetado por distrbio gentico;
Casal consanguneo;
Casal com idade avanada;
Pessoa afetada que pretende se casar.
Para que os objetivos do Aconselhamento Gentico sejam plenamente atingidos,
necessrio que o atendimento seja prestado por uma equipe multidisciplinar que inclua
mdicos, bilogos, biomdicos, psiclogos, dentre outros, profissionais que, no mnimo,
tm que possuir formao adequada para o procedimento.
EXERCCIO
ETAPAS DO ACONSELHAMENTO GENTICO
O servio de Aconselhamento Gentico um atendimento em que se identificam as
etapas descritas a seguir:
Diagnstico do distrbio gentico o especialista em gentica clnica a pessoa mais
indicada para confirmar o diagnstico de uma afeco hereditria. A anlise clnica
pormenorizada pode ser suficiente para se firmar o diagnstico. No entanto, em muitos
casos necessrio a realizao de exames complementares, tais com caritipo e testes
de DNA especficos que identificam mutaes.
Determinao do padro de herana e clculo de riscos quando o distrbio gentico
conhecido, a identificao do modelo de herana torna-se facilitada, o que facilita
tambm o clculo dos riscos de recorrncia na famlia. Se o distrbio desconhecido,
um levantamento histrico pormenorizado que permita a construo adequada de um
heredograma auxilia na determinao dos riscos e excluso de possibilidades.
Orientao dos afetados e familiares sob risco a comunicao do diagnstico e dos
riscos de ocorrncia do distrbio um momento que deve levar em considerao a
manifestao de possveis tenses emocionais por parte dos envolvidos. Alm de saber
lidar da melhor forma possvel esse tipo de reao, o consultor gentico deve trabalhar a
conscientizao das pessoas envolvidas no que se refere aos riscos e possveis
manifestaes do distrbio gentico em questo.
Acompanhamento a posteriori dos casos diagnosticados as orientaes fornecidas
aos envolvidas devem ser reforadas por meio de consultas peridicas realizadas de
tempos em tempos aps o aconselhamento inicial.