SD.

DE HIPERSENSIBILIDAD: sndrome DRESS (Drug Reaction with

Eosinophilia and Systemic Symptoms).
a) DEFINICION:
El sndrome de DRESS consiste en una reaccin adversa potencialmente letal
que incluye una reaccin cutnea grave, fiebre, anomalas hematolgicas
(eosinofilia o linfocitos atpicos) y compromiso de rganos internos.
Se presentan manifestaciones graves de inicio tardo (entre la segunda y la
sexta semana despus de administrar el frmaco responsable), y todos sus
componentes pueden persistir o agravar el sndrome, aun tras haber
descontinuado el frmaco causante.
b) CRITERIOS:
En un esfuerzo por definir de manera ms precisa el sndrome DRESS, se ha
creado un sistema de puntuacin llamado RegiSCAR (acrnimo del ingls
Severe Cutaneous Adverse Reaction), que constituye un registro europeo de
reacciones cutneas adversas de carcter grave, incluido el sndrome de
Stevens-Johnson, la necrlisis epidrmica txica, la pustulosis exantemtica
aguda generalizada y el sndrome de DRESS, con el fin de delinear cada una
de estas entidades.
En este sentido, el sistema RegiSCAR ha clasificado los casos de probable
DRESS en no, posible, probable y definitivo, de acuerdo con el nmero
de criterios diagnsticos cumplidos:

c) ETIOPATOGENIA:
El mecanismo exacto del DRESS an no est determinado, pero en casos
relacionados con los medicamentos anticonvulsivos, se consideran tres
componentes:
(i) la deficiencia o anomala de la enzima hidroxilasa de epoxi que
desintoxica los metabolitos de anticonvulsivos amino aromticos (ruta
metablica);
(ii) asociada reactivacin secuencial de la familia herpesvirus;
(iii) predisposicin tnica con ciertos alelos de HLA.
Drogas involucradas y metabolismo:
Este tipo de reaccin se ve ms comnmente con el uso de los siete grupos de
diferentes drogas:
Anticonvulsivos, como los anticonvulsivos aromticos (fenitona,
carbamazepina, fenobarbital y primidona), mexiletina, lamotrigina,
valproato, etosuximida, zonisamida
Antidepresivos: desipramina, amitriptilina, fluoxetina
Sulfonamidas y sulfonas: dapsona, sulfasalazina, trimetoprim-
sulfametoxazol, salozosulphopyridine
Antiinflamatorios: piroxicam, naproxeno, diclofenac, sundilac,
fenilbutazona, ibuprofeno
Antiinfecciosos: abacavir cidofovir, terbinafina, nevirapina, minociclina,
linezolid, doxiciclina, el telaprevir, nitrofurantona, zalcitabina,
espiramicina, metronidazol, piperacilina-tazobactam, ceftriaxona
IECAs: captopril, enalapril
Betabloqueantes: atenolol, celiprolol
Han habido casos con alopurinol, sales de oro, talidomida, bloqueadores de los
canales de calcio (diltiazem), ranitidina, sorbinil, azatioprina, dobutamina,
metimazol, propiltiouracilo y efalizumab.
Los casos que eran ms constantes con DRESS fueron causados por la
minociclina, dapsona, salozosulphopyridine, alopurinol y anticonvulsivantes
aromticos.
Los anticonvulsivos aromticos tienen una ocurrencia estimada de DRESS de
un caso por cada 5.000 personas expuestos a la droga y la reaccin es
especialmente comn entre los pacientes negros. Los que han sido ms
frecuentemente asociados con DRESS son: fenitona, fenobarbital y
carbamazepina. Los frmacos anticonvulsivantes no aromticas (topiramato,
levitiracetam, tiagabina, etosuximida, cido valproico y gabapentina) parecen
ser seguros.
El mecanismo patognico de reacciones idiosincrsicas a medicamentos, tales
como DRESS no ha sido aclarado completamente.
Sullivan y cizalla propusieron un modelo multifactorial para la patognesis de
DRESS, su ocurrencia estara determinada por la combinacin de la exposicin
a un frmaco capaz de causar reacciones adversas dado en dosis suficientes y
durante un determinado perodo de uso a un paciente susceptible.
Un cierto grupo de frmacos asociados con DRESS, incluyendo los
anticonvulsionantes aromticos, es metabolizado a intermediarios de oxgeno
reactivo que parecen ser desintoxicados ineficazmente en pacientes con
variaciones adquiridas o farmacogenticas del metabolismo de estos frmacos.

Aromticos anticonvulsivos como carbamazepina, fenitona y fenobarbital son
metabolizados por las enzimas hepticas del citocromo P450 y se someten a la
oxidacin por hidroxilacin aromtica, con posterior formacin de xidos arene.
Los xidos arene son intermediarios reactivos txicos que son normalmente
convertidos enzimticamente a metabolitos no txicos por la epxido
hidroxilasa o glutatin transferasa. Adems, puede ocurrir conversin
espontnea a los derivados del fenol no txico. En caso de defecto o
deficiencia de epxido hidroxilasa, los xidos arene pueden acumularse y
causar toxicidad celular directa o respuesta inmune.
Las interacciones de la droga pueden ser importantes en este sndrome. El uso
concomitante de lamotrigina y cido valproico aumenta la ocurrencia de este
sndrome. Se cree que el mecanismo de esta interaccin es la competencia
entre el cido valproico y la lamotrigina por la glucoronidizacin heptica, que
duplica la vida media de lamotrigina y predeciblemente aumentara la tasa de
efectos adversos.

Reactivacin secuencial de herpesvirus en DRESS:

Varias semejanzas clnicas entre DRESS y mononucleosis infecciosa han
llevado a la posible implicacin virus como disparadores para este sndrome.
Adems, las caractersticas nicas de este sndrome (aparicin tarda, deterioro
clnico y de laboratorio y episodios de exacerbacin, a pesar de la retirada de la
droga ofensiva) no son tpicas de una reaccin de etiologa medicamentosa
especfica.
Algunos informes han demostrado que no slo HHV-6, sino tambin otros virus
como HHV-7, virus de Epstein - Barr (EBV) y citomegalovirus (CMV) pueden
ser reactivados durante el curso del DRESS.
Resultados obtenidos con PCR demostraron que varios herpesvirus se
reactivan secuencialmente en el transcurso del DRESS en la mayora de los
pacientes. La cascada de reactivacin viral se inicia por EBV o HHV-6 y se
extiende durante un perodo a HHV-7 y finalmente al CMV. En algunos
pacientes, las manifestaciones clnicas de este sndrome persisten a pesar de
la discontinuacin de la droga involucrada, coincidiendo con la reactivacin de
herpesvirus.

La reactivacin de HHV-6 es evidenciada por el aumento de los ttulos de IgG
anti-HHV-6 y sus niveles de ADN. El HHV-6 se encuentra comnmente en la
segunda o tercera semana despus del inicio de la erupcin, a pesar de la alta
variabilidad de las manifestaciones clnicas entre los pacientes.
Como la reactivacin de HHV-6 puede ser detectada solamente en pacientes
con DRESS, pero no en otras reacciones adversas en Japn, esta prueba
diagnstica se ha vuelto sensible y especfica para el diagnstico de los
pacientes con DRESS (estndar de oro).
Sin embargo, se desconoce an cmo la deteccin del genoma viral en la
sangre perifrica refleja la verdadera situacin de reactivacin viral en progreso
en muchos diversos rganos y sistemas. Es decir, es posible que en diferentes
compartimentos y rganos como el bazo y los ganglios linfticos, virus herpes
diferentes puedan ser reactivados en orden secuencial completamente
independiente de lo que ocurre en la sangre, lo cual explicara por qu se
obtienen muestras de sangre negativas para el genoma viral durante la
actividad clnica de DRESS.
Lo que queda claro es el papel de herpesvirus en DRESS temprano. Hay dos
posibilidades:
(i) El DRESS comienza como una reaccin inmune "alrgica" a un
determinado medicamento, que parece tener una habilidad innata
para estimular las clulas T. Al activarse las clulas T, hay una
activacin masiva de herpesvirus ubicado en estas clulas, y puede
reactivarse el genoma viral en la clula. As, la droga a su vez puede
activar una respuesta inmune especfica humoral y celular con
herpesvirus. Esto podra explicar por qu se activan diferentes
herpesvirus y porque en otro proceso inmune intenso, el llamado
injerto-contra-anfitrin (GVHD), puede observarse una reactivacin
similar.
(ii) La reactivacin viral puede ocurrir, pero inicialmente es clnicamente
inaparente. Sin embargo, las clulas T estimuladas por virus
presentan una reactividad cruzada con ciertas drogas, y la exposicin
a estos frmacos conduce a una expansin de las clulas T
especficas a la droga (y virus), que persiste incluso despus de la
abstinencia de drogas debido a la persistencia de los antgenos
virales. La aparicin simultnea de mltiples concurrentes
reactivaciones virales podra explicarse por la capacidad de las
contrapartes de HHV-6 y HHV-7 para reactivar el virus. Por lo tanto,
si los sntomas del DRESS estn mediados por ambos (diversos
productos gnicos e inmunorespuestas herpesvirus para la
replicacin viral), el deterioro frecuente o las exacerbaciones que
ocurren a pesar de la abstinencia de drogas ofensivas, podran ser
debido a la activacin secuencial de herpesvirus.
La reactivacin viral puede proporcionar una "seal de peligro" que estimula la
expansin clonal masiva de linfocitos T CD8+ y CD4+ y provoca el desarrollo
completo del sndrome.
Es necesario para la ocurrencia de DRESS: i) las drogas; II) el virus y iii) su
interaccin con el sistema inmunitario. Una predisposicin gentica se ha
relacionado con DRESS.
La relacin temporal entre el inicio del uso de drogas y la aparicin de DRESS
sugiere que los virus no tienen ninguna funcin primaria en el sndrome,
favoreciendo la patognesis primaria relacionada con la alergia a frmacos.
Aspectos inmunes de DRESS:
Pacientes con DRESS tienen disminucin srica total de IgG, IgA e IgM, y
linfocitos B contar al inicio mientras hay una expansin de las clulas T de
memoria que tienen reaccin cruzada con ambos (virus y drogas).
La prueba de transformacin de linfocitos es negativa en la primera semana de
la enfermedad y sigue siendo negativa en el 90% de los pacientes despus de
dos semanas del inicio de los sntomas, se vuelve positiva slo 5-7 semanas
despus de iniciar la reaccin a la droga. Esto podra ser debido a la expansin
de las clulas T reguladoras (que suprimen la proliferacin de clulas T
memoria) en las primeras etapas de la enfermedad y su posterior reduccin por
apoptosis.
Varias citoquinas estn elevadas durante el DRESS. En particular, se elevan
los niveles de TNF-Jand IL-6, que son tpicamente pro-inflamatorias estn
elevadas en este sndrome antes de la reactivacin de HHV-6. Curiosamente,
IL-6 se vuelve indetectables durante la replicacin viral y aumenta otra vez
despus de la infeccin en la mayora de los pacientes.
El DRESS es una entidad distinta de otras reacciones adversas graves debido
a los cambios dinmicos en la respuesta inmune observada durante el curso de
la enfermedad. El fenotipo de los linfocitos T circulantes CD4+ cambia a CD8+
en el momento de la reactivacin viral. Las clulas T reguladoras inicialmente
aumentan en nmero en la circulacin y la piel, pero disminuyen en paralelo
con el deterioro funcional de los diferentes rganos o sistemas.

La reactivacin de HHV-6 se considera una condicin que requiere la supresin
inmune, demostrada en varias anormalidades inmunes en el sndrome
temprano: marcada disminucin de las inmunoglobulinas del suero, el nmero
de linfocitos B circulantes y disfuncin de clulas T reguladoras. La disminucin
de IgG, IgA e IgM se observa al principio y los niveles ms bajos se detectan
generalmente varios das o una semana despus de la retirada del frmaco
desencadenante. Despus del nadir de inmunoglobulina, la recuperacin a los
niveles normales puede observarse dentro de 1 a 2 semanas despus del
comienzo de la reaccin y generalmente se alcanzan los niveles normales
durante la recuperacin de la enfermedad.
La participacin de la inflamacin de la piel puede estar involucrada en la
induccin de condiciones inmunosupresivas. Se ha demostrado una reduccin
en el nmero de clulas dendrticas in la sangre perifrica de pacientes, pero
un incremento en la expresin de estas clulas en la piel afectada por rash.
Las clulas dendrticas son capaces de producir grandes cantidades de IFN,
que induce la maduracin de B clulas para producir IgG y tienen un papel
fundamental en la defensa antiviral. Las clulas de la circulacin pueden
acumularse en la piel y reducir as el nmero de clulas en la circulacin. Por lo
tanto, las respuestas antivirales pueden reducirse, facilitando la reactivacin
viral en sangre perifrica y tejidos distintos de la piel.
Asociaciones de alelos HLA con DRESS: la hiptesis para explicar las
reacciones inmunes a los medicamentos ms utilizada, es la teora de
hapteno/Pro-hapteno: segn esta hiptesis, la droga o su metabolito son
procesadas por clulas presentadoras de antgeno y expresadas en la
membrana celular del HLA (A, B o C) tipo I (MHC I) o HLA-D tipo II (MHCII). El
complejo HLA-drogas (hapteno) es presentado a las clulas T nativas mediante
su receptor (TCR), lo que inicia diferentes tipos de respuestas inmunes,
dependiendo del HLA expresado sobre la clula presentadora de antgenos y
las citosinas del entorno.
Algunos grupos tnicos y bases genticas parecen facilitar ciertos tipos de
reacciones adversas medicamentosas.

OBJETIVO:
Conocer la definicin y mecanismos etiopatognicos del sndrome de DRESS.
CONCLUSIN:
El sndrome de DRESS en una reaccin adversa a frmacos, de inicio tardo y
potencialmente letal que incluye una reaccin cutnea grave, fiebre, anomalas
hematolgicas y compromiso de rganos internos. Su mecanismo an no est
determinado, pero se consideran tres componentes: deficiencia de enzima que
desintoxica los metabolitos de medicamentos, reactivacin secuencial de
herpesvirus y predisposicin tnica con ciertos alelos de HLA.
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