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Marco conceptual
Dra. Mara Nella Gai H
mgai@uchile.cl
FACULTAD DE CIENCIAS QUIMICAS Y
FARMACEUTICAS
UNIVERSIDAD DE CHILE
Definiciones de BD
FDA
Biodisponibilidad
BD significa la velocidad y la cuanta en que un
ingrediente o radical activo es absorbido desde un
producto farmacutico y queda disponible en el
sitio de accin.
En la mayora de los casos, se pretende que las
sustancias tengan un efecto teraputico sistmico, y
puede darse una definicin ms prctica, teniendo en
consideracin que la sustancia en la circulacin est
en intercambio con la sustancia en el sitio de accin:
-BD se entiende como la velocidad y la cuanta en
que un ingrediente o radical activo es entregado
desde la forma farmacutica y queda disponible en la
circulacin general.
Manifestaciones clnicas
Indirecta
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BIODISPONIBILIDAD
Es una medida del proceso de absorcin y se refiere a la
velocidad y cuanta con que la dosis contenida en una
forma farmacutica alcanza la circulacin general y
queda disponible para ejercer un efecto.
Define la calidad de un producto.
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Qu puede incluir la
caracterizacin farmacocintica?
Mecanismos de absorcin, permeabilidad, eliminacin
presistmica
Distribucin: Vd, unin a protenas, acumulacin en
tejidos
Mecanismos de eliminacin
Adems, los estudios de BD proporcionan informacin
farmacocintica adicional de utilidad, relacionada con los
efectos de nutrientes en la absorcin del frmaco,
proporcionalidad de la dosis, linealidad farmacocintica
del ingrediente activo y, cuando es apropiado, radicales
inactivos.
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Tipos de Biodisponibilidad
Absoluta: la referencia
es una administracin de
una solucin acuosa i.v
Relativa: la referencia
es otra administracin
extravascular. Dentro de
esta modalidad estn los
estudios
de
Bioequivalencia
Bioequivalencia (NCh)
La
bioequivalencia
es
un
atributo
de
un
medicamento respecto de un referente, en donde
ambos poseen diferentes orgenes de fabricacin,
contienen igual principio activo y cantidad y son
similares en cantidad y velocidad de frmaco
absorbido, al ser administrados por la va oral,
dentro de lmites razonables, establecidos por
procedimientos estadsticos.
Eficacia
y seguridad
semejantes
Perfiles promedio
de concentracin
plasmtica
obtenidos para los 24 sujetos con ambos
productos
Referencia
Cpl (ng/ml)
25,0
Estudio
(test)
20,0
15,0
Cipramil
10,0
Actipram
5,0
0,0
0
20
40
tiempo (h)
60
80
Bioequivalencia
legal
contra
la
cual
farmacutico innovador:
se
debe
Producto
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Original o Innovador
Copias o similares
Aparecen en el mercado
cuando vence la patente.
Sus
fabricantes
realizan
desarrollo de formulaciones,
pero basan los datos de
eficacia y seguridad en datos
de la literatura. Sin un
estudio de ET no se puede
garantizar
el
mismo
comportamiento.
Si demuestra ET, entonces
en un genrico.
Liberacin
Velocidad de
disolucin
Solubilidad
Factores
que alteran
la BD
Permeabilidad
Absorcin
Caractersticas
del sitio:
pH
Irrigacin
Eliminacin
presistmica
Disposicin
Si se trata de
sujetos sanos, no
debe influir en
BD
Respuesta
Caractersticas propias de la
forma farmacutica
Tipo de forma farmacutica:
Formas de liberacin convencional
Formas de liberacin controlada:
monolticas, multiparticuladas
Formas con recubrimiento entrico.
Sistemas transdrmicos
Mtodos de manufactura
Mtodo propiamente tal
Excipientes utilizados
Maquinaria utilizada
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de
Solubilidad
Permeabilidad
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Oral
Rectal
Transdrmica
Intramuscular
Irrigacin?
Estructura tisular?
Enzimas
metabolizantes?
Transportadores de
influjo o de eflujo?
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Transportadores intestinales
Intestinal epithelia contain in their apical (luminal)
membrane several uptake transporters including
one or more members of the:
MRP3 (ABCC3).
Bioequivalencia
La bioequivalencia se establece cuando la
velocidad y la cuanta de la absorcin de un frmaco
de un equivalente o alternativa farmacutica no
presentan diferencias significativas en relacin al
producto de referencia, administrados en un estudio
de diseo apropiado
Cuando existe una diferencia intencional en la
velocidad de absorcin (productos de liberacin
controlada), pueden considerarse bioequivalentes si
no hay diferencias en la cantidad absorbida y el
producto est convenientemente rotulado.
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Mayor BD (suprabiodisponibilidad):
Problema: seguridad en el uso
Mayor variabilidad en la BD
Problema: ambos (fracaso y seguridad)
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Diferente seguridad
14
12
10
Estudio
6
Referencia
4
0
0
-2
20
40
60
80
100
120
140
Diferente eficacia
Concentracin (ng/ml)
16
14
12
10
8
6
4
2
0
0
30
60
90
120
Tiempo (h)
Referencia
Producto en estudio
Equivalente
Farmacutico
Medicamento
de
prueba
Medicamento
de
referencia
Estudio de Bioequivalencia
Estudios
Farmacocinticos
Estudios
Farmacodinmicos
Estudios
Clnicos
Estudios in-vitro
Bioequivalente
Equivalente Teraputico
Intercambiables.
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Equivalentes
teraputicos
Equivalentes
farmacuticos
que
al
administrarse a pacientes, por la misma va,
en la misma dosis molar y bajo las condiciones
especificadas en su etiqueta, producen los
mismos efectos, en cuanto a seguridad y
eficacia
Alternativa
Farmacutica
Medicamento
de prueba
Medicamento
de
referencia
Estudio de Bioequivalencia
Estudios
Farmacocinticos
Estudios
Farmacodinmicos
Estudios
Clnicos
Estudios in-vitro
Bioequivalente
NO es
Equivalente Teraputico
NO son intercambiables segn las normas. Segn OMS s, si
son alternativas farmacuticas segn su definicin
Alternativas
farmacuticas
OMS: Producto farmacutico que contiene la misma
dosis molar del mismo radical activo, o su precursor,
pero difieren en la forma farmacutica (comprimidos vs
cpsulas) y/o forma qumica (diferente sal o ster).
Entregan el mismo radical activo, por la misma va de
administracin
pero
no
son
farmacuticamente
equivalentes. Pueden o no ser BE o teraputicamente
equivalentes con el comparador
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disolucin
in
vitro
que
asegure
la
Los
siguientes
productos
son
equivalentes teraputicos si cumplen
con GMP, especificaciones de calidad
aprobadas en el registro sanitario,
poseen una rotulacin apropiada y
cumplen uno o ms de los siguientes
criterios:
Los productos estn formulados
como solucin acuosa, de uso
parenteral
(iv,
im,
subcutnea,
intratecal u otros) mismo p.a en la
misma dosis **
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Cpl (mg/L)
5
4
3
Referencia
Ensayo
1
0
0
50
100
150
tiempo (min)
05/12/2012
05/12/2012
Microemulsin
de
propofol: glbulos de
tamao menor a 100 nm
(capilar ms pequeo
mide 4 um)
o/w: fase continua se
diluye en plasma.
Frmaco debe liberarse
desde
la
fase
discontinua
Estudio de BE
Anesthesiology. 2007 May
;106 (5):924-934
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EMEA 2010
05/12/2012
El p.a. presenta:
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Fenitona
Carbamazepina
Valproato
Inmunosupresores
Ciclosporina
Tacrolimus
Micofenolato
Hormonas
Levotiroxina
Psicoactivo
Litio
Antineoplsicos
Metotrexato
Broncodilatadores
Teofilina
Anticoagulantes
Warfarina
Antihipertensivos
Verapamilo
Fenitona: cintica no
lineal a nivel del
metabolismo
Prednisona,
prednisolona y cido
valproico: saturacin de
la unin a protenas
Carbamazepina:
autoinduccin de su
metabolismo
Atorvastatina,
ciclosporina, algunas
dihidropiridinas: elevada
eliminacin presistmica
Inestabilidad fisicoqumica
al
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Riesgo Sanitario:
Dentro del contexto de la equivalencia
teraputica se establece cules son las
consecuencias para la salud cuando el
principio activo se encuentra por fuera (por
debajo o por encima) de la ventana
teraputica (margen determinado por la
concentracin mxima no txica y la
concentracin mnima efectiva). De esta
manera, relacionando ventana teraputica y
efectos adversos de los frmacos, pueden
establecerse tres niveles de riesgo, como se
describe a continuacin:
Riesgo
Sanitario
Bajo:
Es
la
probabilidad de la aparicin de una
complicacin menor de la enfermedad y/o
de reacciones adversas leves, cuando la
concentracin sangunea del principio
activo no se encuentra dentro de la
ventana teraputica.
Estudios Farmacocinticos
Tienen
prioridad
porque
la
determinacin se hace sobre
mediciones objetivas y muy
discriminatorias
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Farmacodinmicos
No
recomendados cuando:
Recomendado
para frmacos
de accin local, no sistmica
Aerosoles con dosis medidas, ej., Albuterol
(FEV 1)
Productos
dermatolgicos,
ej.
corticoesteroides (vasocontriccin)
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Estudios Clnicos
Cuando
Antifngicos
Tpicos y Vaginales:
Estudios Clnicos
Productos
absorben:
Sucralfato:
Curacin de
endoscopa
lceras
confirmadas
con
Mebendazole:
Proporcin de cura se basa en la ausencia
de huevos de lombrices visibles en la excreta
dos semanas despus de administrada la
dosis
Estudio farmacocintico de seguridad
05/12/2012
mide
la