FARMACOLOGA GENERAL

FARMACOCINTICA II

CINTICA DE ACUMULACIN
CINTICA DE ELIMINACIN
PRINCIPIOS GENERALES DE
DOSIFICACIN

JOS TESSLER () Y RODOLFOP. ROTHLIN

2007

INDICE
Cintica de eliminacin

pag. 2

Cinticas de orden 0 y de orden 1

pag. 3

Relacin entre dosis y velocidad de eliminacin

pag. 4

Vida media y constante de velocidad de eliminacin de orden 1

pag. 6

Clearance

pag. 7

Volumen aparente de distribucin

pag. 9

rea bajo la curva

pag. 10

Biodisponibilidad y bioequivalencia

pag. 11

Administracin local

pag. 16

Modelos bicompartimentales

pag. 17

Modelos de tres o ms compartimientos

pag. 18

Cintica de acumulacin

pag. 19

Principios generales de dosificacin

pag. 23

Monitoreo de niveles plasmticos

pag. 24

Dosificacin en pacientes con insuficiencia renal o heptica

pag. 25

Preguntas para la autoevaluacin

pag. 26

Captulo 2
Farmacocintica II: Cinticas de eliminacin y de
acumulacin. Principios generales de dosificacin.
Jos Tessler () y Rodolfo Rothlin
En los animales, se puede inyectar una droga, sacrificarlos a distintos tiempos,
determinar los niveles de droga en plasma y en cada rgano y construir con estos
datos curvas concentracin srica en funcin del tiempo. Por motivos obvios, estos
experimentos no son posibles en seres humanos. Ello ha dado origen al desarrollo de
modelos matemticos para analizar las curvas de concentracin srica en funcin del
tiempo, con los que se calculan algunas cifras descriptivas de la distribucin y
eliminacin de estas drogas. Estas cifras muchas veces son irreales (por ejemplo un
volumen de distribucin de 3,2 L / kg es imposible en la realidad), pero si se
comprende su significado adquieren importancia para la prctica clnica.
Los modelos farmacocinticos suponen que las drogas se distribuyen en 1, 2, 3
compartimientos tericos, cuyo volumen no coincide (salvo casualidad) con el de
compartimientos fisiolgicos. Estos compartimientos tericos se denominan
compartimientos farmacocinticos y se definen como un volumen limitado en el cual el
frmaco se encuentra uniformemente distribuido. Los modelos que suponen que la
droga sale del sistema compartimental, se denominan abiertos y son los nicos que se
considerarn en este captulo, pues los modelos cerrados se aplican exclusivamente a
situaciones experimentales sin aplicacin establecida en clnica.
El tratamiento del tema se dividir en 3 partes:
- Cintica de eliminacin, donde se analizarn las curvas concentracin-tiempo luego
de administrar una nica dosis de droga.
- Cintica de acumulacin, donde se analizarn las curvas correspondientes a la
administracin repetida de un frmaco.
- Principios generales de dosificacin, donde se analizarn los fundamentos
farmacolgicos de la dosificacin.

Cintica de eliminacin
Se considera eliminacin a la disminucin de los niveles de droga en cualquier
compartimiento, sin importar el proceso involucrado. Si por ejemplo, se estudia la
cintica de absorcin de una droga lo que se hace es analizar la eliminacin de la
droga desde el sitio de absorcin hacia el compartimiento central: si se considera un
modelo unicompartimental con la droga ya adentro, eliminacin = biotransformacin
+ excrecin; este es el sentido con el que ms frecuentemente se utiliza el trmino
eliminacin.
Conviene comenzar estudiando un modelo abierto unicompartimental con
administracin de la droga en bolo intravenoso. Con este modelo, se introducirn las
diversas variables farmacocinticas no relacionadas a la absorcin. Luego se
analizarn otras vas de administracin, incorporando las variables correspondientes a
la absorcin y la biodisponibilidad. Finalmente, se extendern estos conceptos a los
modelos bi y tricompartimentales.

Cintica de orden 0 y de orden 1

Supongamos que X es una droga para la que se emplea un modelo unicompartimental
con un volumen de 20 litros y que se elimina el 20% de la droga cada hora, es decir,
en cualquier momento habr un 80% de lo que haba una hora antes. Si se administra
un bolo intravenoso de 100mg de X en forma inmediata (tiempo 0) se tendr una
concentracin de 100mg/20 L= 5mg/L= 5 g/ml. Al cabo de una hora, el nivel ser 5
g/ml x 80/100 = 4 g/mL; a la segunda hora, 4 g/mL x 80/100 = 3.2 g/mL ; a la
tercer hora, 3.2 g/mL x 80/100= 2.56 g/mL; y as sucesivamente. Obsrvese que la
disminucin de los niveles de droga fue de 1 g/mL en la primer hora, de 0,8 g/mL en
la segunda hora, de 0.64 g/mL en la tercera, etc. A medida que disminuy la
concentracin de droga, el descenso horario de los niveles fue menor en valores
absolutos, pero fue siempre un 20% de la concentracin existente al comenzar el
intervalo respectivo. Cuando, como en este ejemplo, la velocidad de eliminacin es
proporcional a la concentracin de la droga, se dice que la cintica de eliminacin es
de orden 1.
Supongamos ahora que Z es otra droga para la que se emplea un modelo
unicompartimental con un volumen de 20 litros y que se eliminan 10 mg de la droga
cada hora, es decir, en todo momento habr 10 mg menos de lo que haba 1 hora
antes. Cada hora se eliminan 10 mg, es decir, cada hora la concentracin disminuye
10 mg/ 20 L= 0,5 mg/L = 0,5 g/mL.
Si se administra un bolo intravenosos de 100 mg de Z, en forma inmediata (tiempo 0)
se tendr un nivel de 100 mg/ 20 L= 5 mg/ L= 5 g/mL. Al cabo de una hora habr 5
g/mL- 0,5 g/mL= 4,5 g/mL; a la segunda hora, la concentracin ser 4,5 g/mL 0,5 g/mL= 4 g/mL; a la tercer hora, 4 g/mL - 0,5 g/mL= 3,5 g/mL; y as
sucesivamente.
Cuando, como en este ejemplo, la velocidad de eliminacin es constante para
cualquier concentracin de la droga, se dice que la cintica de eliminacin es de orden
0.
Si se grafican estos datos utilizando una escala aritmtica en ambas coordenadas, se
obtiene una lnea recta en el caso de la cintica de orden 0 (fig.2-1), y una curva si la
cintica es de orden 1 (fig2-1). Esto es lgico si se toma en cuenta que, para obtener
una recta, para iguales intervalos de tiempo debe haber iguales descensos de
concentracin, hecho que ocurre solamente en la cintica de orden 0.
Obsrvese que en el caso de la droga X ( cintica de eliminacin de orden 1), cada
concentracin es igual a la anterior dividida por 1,25 (5/ 1,25= 4; 4/ 1,25= 3,2; etc.). Si
aplicamos logaritmos: log 5- log 1,25= log 4; log 4- log 1,25= log 3,2; etc.

Grfico semilogar tmico

10

1
0

Orden 0

100

Orden 1

Concentraci n

Concentraci n

100

10

10

Tiempo (hs)

10

Tiempo (hs)

Orden 1

Tiempo (hs)

Concentraci n

Concentraci n

Grfico aritmtico
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0

10

100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0

Orden 0

10

Tiempo (hs)

Figura 2-1. Cintica de eliminacin de orden 1 y orden 0.

Es decir, para cada intervalo de tiempo los descensos de los logaritmos de la
concentracin son iguales. Por este motivo, si se emplea un grfico semilogartmico,
se obtiene una recta en el caso de la cintica de orden 1 (fig.2-1), pero no con la
cintica de orden 0 (fig.2-1).
Cundo se observa una u otra cintica?. Si el mecanismo por el cual se elimina una
droga est saturado, la velocidad de eliminacin ser constante (orden 0), pues al
estar saturado ese mecanismo no puede acelerarse al aumentar la concentracin del
frmaco. En cambio, si el mecanismo es no saturable o las concentraciones de droga
son muy inferiores al nivel de saturacin, al aumentar la concentracin de la droga se
incrementar proporcionalmente la velocidad de eliminacin (orden 1).

Relacin entre dosis y velocidad de eliminacin

La filtracin glomerular es el nico mecanismo de eliminacin que en la prctica puede
considerarse no saturable. Sigamos, entonces, con el ejemplo de la droga X,
suponiendo que se elimina exclusivamente por filtracin glomerular. Como el
mecanismo es no saturable, si al inyectar 100 mg se obtuvo una concentracin de 5
g/mL y la hora el nivel era de 4 g/mL, al inyectar 500 mg, la concentracin en tiempo
0 ser 25 g/mL y a la hora 20 g/mL; al inyectar 1000 mg, los valores sern 50 y 40
g/mL respectivamente. Es decir, al inyectar 100 mg la velocidad inicial de eliminacin
fue 1g/mL/h; al inyectar 500 mg, la velocidad ser 5 g/mL/h y con 1000 mg se
alcanzarn los 10 g/mL/h. Si graficamos estas velocidades de eliminacin en funcin
de la concentracin de droga, se obtiene una recta (fig. 2-2 izquierda), por lo que se
dice que esta droga tiene cintica lineal. Como se mantiene la lnea recta cualquiera
sea la dosis que uno administre, tambin se la llama cintica dosis independiente.

Cintica de orden 1
lineal
dosis independiente
V
E
L
O
C
I
D
A
D
D
E

Cintica de Michaelis - Menten

no lineal
dosis dependiente
V
E
L
O
C
I
D
A
D

E
L
I
M
I
N
A
C
I
O
N
[ DROGA ]

D
E

E
L
I
M
I
N
A
C
I
O
N

Practicamente
orden 0
100 %

50%

Practicamente
orden 1

KM

[ DROGA ]

Figura 2-2. Cintica dosis independiente y dosis dependiente.

Volvamos ahora al ejemplo de la droga Z. Ya se vi que se elimina por un mecanismo
saturable. Qu suceder si en lugar de 100 mg, inyectamos 1 mg?. La concentracin
en tiempo 0 ser 0,05 g/mL. Supongamos, adems, que con esta concentracin el
sistema est relativamente lejos del nivel de saturacin, eliminndose (supongamos) el
20% de la droga en 1 hora, es decir, al cabo de 1 hora el nivel ser 0,04 g/mL. Si
inyectamos 2 mg, los niveles a las 0 y 1 horas sern prcticamente 0,1 y 0,08 g/mL
respectivamente. Es decir, a estas dosis bajas se observa cintica de orden 1. Si se
administran toda una serie de dosis entre 1 y 100 mg y se grafican las velocidades de
eliminacin, se obtiene un grfico como el de la derecha de la figura 2-2: con dosis
bajas (que originan concentraciones bajas) la cintica es prcticamente de orden 1,
mientras que con dosis muy altas (que dan origen a concentraciones muy altas) la
cintica es prcticamente de orden 0, quedando una zona intermedia que se analizar
ms adelante. Como el trazado no es una recta, se habla de cintica no lineal. Como
el tipo de cintica ( orden 1 u orden 0) depende de la dosis, se la denomina tambin
cintica dosis dependiente. Tambin se la llama cintica de Michaelis-Menten, pues
esta cintica no se aplica solamente a enzimas, sino a todo proceso saturable.
En la figura 2-2 puede observarse que, para una misma droga, la velocidad de
eliminacin es mayor cuando se alcanza la cintica de orden 0, que cuando se
observa la de orden 1.
Desde el punto de vista de la relacin entre dosis y velocidad de eliminacin, las
drogas pueden dividirse en varios grupos:

- Drogas que se eliminan casi exclusivamente por filtracin glomerular (por ejemplo:
gentamicina), son de cintica dosis independiente.
- Drogas que se eliminan (al menos parcialmente) por mecanismos saturables, pero
que no se acercan in vivo a los niveles de saturacin (por ejemplo penicilinas). En la
prctica tiene cintica dosis- independiente.
- Drogas que se eliminan (al menos parcialmente) por mecanismos saturables, pero
con las que no es posible acercarse a los niveles de saturacin, debido a que se

produce antes la muerte del paciente (por ejemplo:digitoxina). Tambin en la prctica

tienen cintica dosis- independiente.
- Drogas cuyos niveles txicos alcanzan a saturar el sistema de eliminacin, pero
cuyos niveles teraputicos son muy inferiores (por ejemplo: diazepam).Estas drogas
tienen una cintica aparentemente dosis independiente dentro de las dosis
recomendadas, pero con las que se pone de manifiesto la dosis dependencia en caso
de intoxicacin.
- Drogas que con dosis teraputicas alcanzan la zona intermedia del grfico de la
derecha de la figura 2-2 (por ejemplo: fenitona, cido saliclico). Son drogas de
cintica dosis dependiente, observable ya con niveles teraputicos.
- Drogas que con cualquier dosis que produzca algn efecto ya tienen, prcticamente,
cintica de orden 0 (por ejemplo: etanol).

En resumen, si bien la eliminacin de drogas por mecanismos saturables es ms

frecuente que la eliminacin casi exclusiva por filtracin glomerular, la mayor parte de
las drogas tienen eliminacin prcticamente dosis independiente dentro del rango
teraputico. Pero, por otra parte, si se sabe que una droga tiene cintica dosis
independiente dentro del rango teraputico, no debe extrapolarse esta informacin a
los casos de intoxicacin.

Parmetros farmacocinticos
Se describirn para drogas de cintica dosis independiente. En el caso de cintica
dosis dependiente, se utilizan los parmetros derivados de la cintica de MichaelisMenten (ver fascculo de Farmacocintica 1).

Vida media y constante de velocidad de eliminacin de orden 1

Vida media es el tiempo en el cual la concentracin de la droga en un compartimiento
se reduce a la mitad. Este tiempo es una constante en la cintica de orden 1, pero no
en la de orden 0 (fig.2-3). La vida media permite estandardizar la cintica de orden 1 y
formular conceptos generales sobre la misma. Si las concentraciones de droga se
expresan como porcentaje de la concentracin mxima y el tiempo se expresa en
nmeros de vidas medias, todas las drogas con cintica de orden 1 dan grficos
idnticos.

Orden 1

10

2 hs

2 hs

2 hs

Orden 0

100
Concentraci n

Concentraci n

100

10

10

5,0 hs

Tiempo (h)

2,5 hs

10

Tiempo (h)

Figura 2-3. Tiempo necesario para que la concentracin plasmtica se reduzca a la

mitad. Obsrvese que solamente en la cintica de orden 1, ese tiempo es constante
(vida media).
Si se observa una curva logaritmo de concentracin-tiempo correspondiente a cintica
de orden 1 (fig.2-1), se comprueba que es una recta con pendiente negativa. La
pendiente de esa recta es -ke. ke se denomina constante de velocidad de eliminacin
de orden 1,y es el logaritmo natural (ln) de la inversa de la fraccin de droga que
permanece en el compartimiento al cabo de una unidad de tiempo, ke es una constante
de velocidad, por lo que se escribe siempre con minscula. Sus unidades son la
inversa del tiempo (h-1, min-1, etc.).
Volvamos al ejemplo de la droga X: al cabo de una hora queda en el compartimiento
un 80% de la droga. Es decir, queda una fraccin = 0,8. La inversa es 1/ 0,8 = 1,25; ln
1,25 = 0,22314. En consecuencia, ke = 0,22314 h-1 (pues medimos el tiempo en
horas).
La vida media (t ) y ke estn relacionados en las siguientes ecuaciones:
t1/2 = ln 2/ke

y ke = ln 2 / t1/2

(ln2 = 0,69315)

Estas ecuaciones muestran que la vida media y la velocidad de eliminacin estn

inversamente relacionadas: si la velocidad de eliminacin disminuye, la vida media
aumenta.
Si volvemos al ejemplo de la droga X, podemos ahora calcular su vida media:
t1/2 = ln 2 / 0,22314 h-1 =0,69315 / 0,22314 h-1 = 3,11 h.
En el caso de la cintica dosis dependiente ( fig. 2-2, derecha), para cada
concentracin de droga, ke est relacionada con la pendiente de la tangente a la curva
en el punto correspondiente. Puede observarse en la figura 2-2 que esa pendiente
disminuye a medida que la cintica se acerca al orden 0, es decir, la vida media va
aumentando. Esto es lo que se observa generalmente con las drogas de cintica dosis
dependiente: la vida media se prolonga al aumentar la dosis. Por ejemplo, si se
administran 325 mg de aspirina, la vida media del cido saliclico es de

aproximadamente 2 h, si se administra 1 g de aspirina, la vida media se acerca a las 4

h y en las intoxicaciones se han determinado vidas medias cercanas a las 20 h.
La mayor parte de las drogas tienen ms de un mecanismo de eliminacin, y no todos
se saturan con igual concentracin de droga. Ello implica que, cuando un mecanismo
de eliminacin se ha saturado, los otros siguen eliminando la droga con cintica de
orden 1.
Por este motivo, es excepcional observar cintica de orden 0 en farmacologa o en
toxicologa in vivo. La aspirina es un buen ejemplo de este fenmeno: La aspirina se
hidroliza a cido saliclico. este a su vez, se conjuga con glicina (principal mecanismo
de eliminacin) o con cido glucurnico, sufre otros procesos metablicos
cuantitativamente menos importantes y, adems, se excreta por secrecin tubular
renal. Solamente se ha podido demostrar saturacin in vivo para la conjugacin con
glicina y para la unin a protenas plasmticas. Al aumentar la dosis, la conjugacin
con glicina tiende a alcanzar un orden 0, pero para todos los otros mecanismos se
sigue manteniendo la cintica de orden 1.
Ms an, al saturarse las protenas plasmticas, aumenta la fraccin de droga libre y
comienza a adquirir significacin la excrecin por filtracin glomerular ( mecanismo no
saturable). Como resultante de todo este complejo proceso, se observa una
prolongacin de la vida media al aumentar la dosis, pero no puede comprobarse in
vivo cintica de orden 0 con dosis subletales.
Clearance
Clearance en castellano significa depuracin, pero el trmino ingls es el
habitualmenteusado.
Clearance es el volumen de plasma que es completamente depurado de droga en una
unidad de tiempo. Sus unidades son volumen/tiempo (p.ej., mL/min, mL/h, etc.) Para
estandardizarlo se lo refiere a la superficie corporal ( por ejemplo mL/min/m2,
mL/min/1,73 m2, etc.). Clearence es una abstraccin, pues supone que es posible
eliminar la droga de una parte el plasma mientras que no cambia su concentracin en
la otra, pero es el nico parmetro farmacocintico que tiene una interpretacin
fisiolgica precisa.
Como las drogas pueden eliminarse por rin, hgado u otros rganos, debe
distinguirse el clearance total (ClT), de los clearances correspondientes a cada rgano.
Si indicamos como ClR al clearance renal, CLH al heptico y ClV al de otros rganos,
entonces:
ClT = ClR + ClH + ClV.
ClT es denominado por distintos autores como clearance ( a secas), clearance
corporal, clearance plasmtico, clearance sistmico, etc.
Debido a que el nico clearance determinable por mtodos poco invasivos es el renal,
muchas veces se unen ClH y ClV en el clearance extrarrenal (ClER):
ClER = ClT - ClR
Clearance renal
Puede determinarse por la misma ecuacin que clearance de creatinina:
ClR = ( CU . VU) /CP
donde CU y CP son las concentraciones urinarias y plasmticas, respectivamente, y VU
es el volumen urinario.

Si el clearance renal de una droga es mayor que el clearence de creatinina, es

evidente que la droga debe secretarse en el tubo proximal. Pero, si el clearence renal
de una droga es igual o menor que el de creatinina, no puede obtenerse conclusin
alguna. Por ejemplo, un clearance de 25 mL/min puede corresponder a una droga que,
por su muy alta unin a albmina, prcticamente no ultrafiltra, pero se secreta en el
tbulo renal y es luego reabsorbida. Si se desea evaluar el papel de la secrecin
tubular en la excrecin renal deuna droga, es necesario medir su clearance renal en
ausencia y en presencia de un inhibidor de la secrecin tubular (por ejemplo
probenecid para cidos, ranitidina para bases).
Clearance heptico
Si representamos con FH al flujo sanguneo heptico y con EH a la fraccin de droga
extrada en un pasaje por el hgado,
ClH = FH . EH
La medicin de EH requiere el cateterismo de las venas suprahepticas, por lo que no
es un procedimiento fcilmente aplicable en clnica. El flujo heptico puede estimarse
por varias tcnicas poco invasivas, como la del verde de indocianina.
Si bien el clearance heptico es difcil de medir, es conceptualmente importante por
sus implicancias clnicas. EH comprende tanto el pasaje de la membrana del hepatocito
como labiotransformacin de la droga, y es altamente dependiente de la funcin
hepatocitaria. EH disminuye significativamente en la insuficiencia heptica grave,
cuando se observan hipoprotrombinemia y/o hipoalbuminemia. Si tanto la protrombina
como la albmina sricas estn dentro de lmites normales, EH no suele presentar
modificaciones de importancia clnica.
Para las drogas de muy alta EH, cuyo protrotipo es la lidocana, el flujo se convierte en
el principal factor limitante de su eliminacin. Cualquier disminucin del flujo (cirrosis,
insuficienca cardaca, uso de bloqueantes -adrenrgicos, etc.) puede disminuir el
clearance de estas drogas, an cuando se conserve intacta la funcin hepatocitaria. A
veces, una droga de alta EH puede enlentecer su propia eliminacin si produce una
disminucin del flujo sanguneo heptico ( por ejemplo propranolol).
En el caso de otros rganos, se aplican los mismos conceptos que para el hgado,
aunque su importancia farmacocintica es, generalmente, mucho menor.

Volumen aparente de distribucin

En un modelo unicompartimental, es el volumen que ocupara la droga si en todo el
organismo tuviera igual concentracin que en el plasma. Es decir se supone que la
concentracin en el plasma (CP) es la misma que la que tiene la droga en todo el
organismo.
La cantidad de droga existente en el organismo (CantD) se puede estimar de diversas
maneras, por lo que puede calcularse:
Vd = CantD / CP
Vd es el volumen aparente de distribucin ( la palabra aparente muchas veces se
omite). Es fundamental tener siempre presente que es un volumen calculado, no real,
y puede llegar a cifras fisiolgicamente absurdas (por ejemplo el de la cloroquina es de
115 L/kg). Sin embargo, sus cifras dan informacin de utilidad prctica:

- Vd volumen plasmtico. Solamente se observa con drogas que permanecen en el

plasma, como el azul de Evans.
- Vd volumen extracelular. Indica una distribucin principalmente extracelular (por
ejemplo penicilinas, aminoglucsidos anticoagulantes orales).
- Vd > volumen extracelular. Indica que la droga se incorpora a clulas.
- Vd > volumen del agua del organismo. Indica que la droga se debe concentrar en
por lo menos algn rgano o tejido.
Cuando no se aclara, se entiende que CP es la concentracin plasmtica de droga
total. Raramente, se estima el volumen de distribucin de droga libre, en cuyo caso CP
es la concentracin de droga libre en plasma.
Est muy difundido el concepto (errneo) de que la alta unin a protenas impide, de
por s sola, el pasaje de drogas a los tejidos. La mayora de las drogas de muy alto
volumen de distribucin (benzodiazepinas, antipsicticos, antidepresivos tricclicos,
cloroquina, etc.) son frmacos muy liposolubles con una muy elevada unin a
protenas plamticas. Si se consideran derivados de un mismo grupo qumico con
grandes diferencias en la unin a protenas (UP) y volumen de distribucin, puede ser
que a mayor UP corresponda mayor Vd (por ejemplo barbitricos) o que a mayor UP
corresponda menor Vd (por ejemplo digitlicos). Por este motivo, conviene considerar
que UP y Vd son dos variables independientes, cada una de las cuales depende de
mltiples factores (no todos conocidos) y que no es posible predecir una conociendo la
otra.
Relaciones entre volumen de distribucin, clearance y vida media
De las ecuaciones que describen la cintica de orden 1, se deduce que:
Vd = 1,443 .ClT .t
Esta ecuacin indica que, dadas 2 drogas con igual clearance, la de mayor volumen
de distribucin tendr mayor vida media. Esto es comprensible, pues si Vd es ms
grande, la concentracin srica es menor y, por lo tanto, la velocidad de eliminacin es
menor. Si una droga es desplazada de sus sitios de unin tisular y disminuye Vd sin
que se altere el clearance, tambin debe disminuir su vida media. Si disminuyen
simultneamente el Vd y el clearance, entonces pueden aumentar los niveles sricos
sin que se modifique la vida media (por ejemplo: interaccin quinidina digoxina).
Si se reemplaza CT por sus componentes,
Vd = 1,443 . ( ClR + ClH + ClV) .t
Si disminuye el clearance renal de una droga sin que se altere Vd entonces debe
aumentar su vida media, y esto es lo que se observa en la insuficiencia renal ( o en la
heptica, con ClH).
rea bajo la curva
El trmino se refiere al rea bajo la curva concentracin-tiempo ( figura 2-4). Muchas
veces se lo representa bajo la sigla inglesa AUC, menos frecuentemente bajo la
espaola ABC.

10

El rea bajo la curva entre tiempos cero e infinito representa la totalidad de la droga
que lleg a un compartimiento y fue eliminado del mismo. Es til para calcular ke, ClT,
tiempo de residencia media, fraccin biodisponible, etc. Por ejemplo, ClT es igual a la
dosis dividida por el rea bajo la curva. La relacin entre el rea bajo la curva y la
cantidad de droga es muy compleja y no se pueden, habitualmente, determinar todos
los factores que en ella influyen. Por este motivo, solamente son comparables ABC de
una misma droga, pero no los de drogas diferentes. Por ejemplo, pueden compararse
las reas de dos dosis de la misma droga, o de dos vas de administracin de la
misma droga, o de dos preparados farmacuticos de la misma droga, pero no tiene
sentido alguno comparar el rea de una droga con la de otra.
Adems del ABC entre tiempos cero e infinito, pueden calcularse reas parciales, que
se utilizan para diversos clculos farmacocinticos que no se describen en esta obra.

Tiempo de residencia media

Suponga que podemos medir cuanto tiempo permaneci (residi) en el organismo
cada una de las molculas de droga que administramos. El promedio de esos tiempos
sera el tiempo de residencia media. En la prctica, se lo calcula por un procedimiento
matemtico que no se analizar aqu. Es un parmetro que se ha puesto de moda
ltimamente, pero cuya utilidad clnica an est por demostrarse.

Biodisponibilidad y bioequivalencia
Hasta ahora se han analizado los parmetros farmacocinticos suponiendo que se
administr un bolo intravenoso. Estos parmetros son aplicables a todas las vas de
administracin, pero en ellas es necesario considerar otros parmetros, relacionados
con la absorcin. Se considerar en primer lugar la va oral y, luego, se extendern los
conceptos a otras vas de administracin.

Va oral
Disolucin
Antes de absorberse, la droga debe disolverse en los jugos digestivos:
- Si el frmaco se administra en solucin, ya est (obviamente) disuelto.
- Si se administra en suspensin, debe disolverse ya sea en jugo gstrico o en el
medio Intestinal.
- Si se administra una forma farmacutica slida (comprimidos, cpsulas ), la droga
debe ser liberada desde el preparado farmacutico para poder disolverse. Este
proceso se estudia in vitro determinando la velocidad de disolucin en lquidos
artificiales que pretenden simular a los jugos digestivos. Sin embargo, las disoluciones
in vitro e in vivo no son, necesariamente, iguales, por lo que si dos preparados de una
misma droga tienen igual tiempo de disolucin in vitro, pueden tener o no tener igual
comportamiento farmacocintico in vivo.

11

C Max.

Concentraci n
Plasmtica
ng / ml

Area bajo
la curva

T Max.

Tiempo

Latencia de Absorci n

Figura 2-4: rea bajo la curva concentracin tiempo

La velocidad de disolucin depende de variables farmacuticas, tales como la forma
de preparacin, materia prima utilizada, excipientes, estado cristalino del frmaco, etc.
Biodisponibilidad y fraccin biodisponible
Una vez liberada, la droga puede ser degradada por el cido clorhdrico (por ejemplo:
penicilina G) o por bacterias intestinales (por ejemplo: digoxina). La mucosa intestinal
tambin tiene capacidad de metabolizar drogas. Adems, la absorcin de la droga
puede ser incompleta (por ejemplo:ampicilina). Una vez absorbida, la droga llega por
la vena porta al hgado, donde puede ser extrada ( efecto de primer paso heptico).
Recin al llegar a la aurcula derecha la droga se encuentra en la misma situacin que
si se hubiera administrado por va intravenosa.
Eliminacin presistmica es el conjunto de no absorcin ms eliminacin antes de
llegar al ventrculo izquierdo, pero como para estimarla se comparan las reas bajo la
curva con la obtenida por la va intravenosa, no se toma en cuenta lo que ocurre a
partir del ventrculo derecho. De esta manera, se supone que el pulmn actuar como
rgano inerte respecto a la droga, cosa que puede no ser cierta (por ejemplo:
prostaglandinas, fenotiazinas antipsicticos, etc.), pero que s es, aproximadamente,
vlido para la mayora de las drogas.
Se supone, entonces, que toda la droga que llega a la aurcula derecha llega a la
circulacin sistmica y que se podr medir su concentracin tomando una muestra de
una vena perifrica. A esta droga que llega a la circulacin sistmica se la denomina
droga biodisponible (fig.2.5). Si se identifica con BD a la droga biodisponible, con D a
la dosis y con PS a la droga eliminada a nivel presistmico, entonces:
BD = D PS
Se denomina fraccin biodisponible (F) a la fraccin de la dosis administrada, que
llega a la circulacin sistmica:
F = BD / D

12

Droga administrada

boca

Droga absorbida
est mago
i
n
t
e
s
t
i
n
o

Droga absorbida

Circulaci n
Sistmica
Droga
biodisponible

Droga
absorbida

recto

Higado
#

Droga absorbida
Droga no absorbida

Figura 2-5. Droga. biodisponible. # biotransformacin, efecto de primer paso.

Por ejemplo, una fraccin biodisponible de 0,75 ( 75%) indica que el 75% de la dosis
administrada llega a la circulacin sistmica.
Se entiende por biodisponibilidad a la fraccin biodisponible de una droga
administrada en un medicamento dado y a la velocidad con que esa droga llega a la
circulacin sistmica. A menudo, el trmino biodisponibilidad se usa como sinnimo de
fraccin biodisponible.
Para medir F, se utilizan las reas bajo la curva entre tiempos cero e infinito (ABC),
que representan la totalidad de la droga que lleg a la circulacin sistmica y fue
eliminada de la misma. Se considera que el ABC correspondiente la bolo intravenoso
(ABCIV) representa a la dosis (pues se supone que por esta va no hay eliminacin
presistmica). El rea correspondiente a la administracin por va bucal (ABCPO)
representa a la droga biodisponible, por lo que se calcula:
F = ABCPO / ABCIV
Medidas de la velocidad de absorcin
Se puede medir directamente la velocidad de absorcin (mediante la vida media de
absorcin) o, indirectamente, mediante el pico srico y el tiempo de latencia de
absorcin.
Vida media de absorcin
Es la nica medida directa de velocidad de absorcin. Se estima ka (constante de
velocidad de absorcin de orden 1) y luego la vida media de absorcin:
t1/2 (a) = ln 2/ ka
Cuanto ms rpida la absorcin, menor es la vida media de absorcin.

Latencia (o retardo) de absorcin (lag time)

13

Es el tiempo transcurrido entre la administracin de la droga y la deteccin de la droga

en plasma (fig. 2.4). Este tiempo es influenciado por diversas variables:
-Sensibilidad de la tcnica analtica: Cuanto ms sensible la tcnica, ms precozmente
se detectarn niveles sricos.
-Velocidad de disolucin de la droga: Velocidad con que la droga pasa desde la forma
farmacutica a los jugos digestivos. Depende de factores farmacuticos.
-Velocidad de vaciado gstrico: Tanto ms importante cuanto menor sea la fraccin de
droga absorbida en estmago.
-Eliminacin presistmica: Vara en el mismo sentido que el tiempo de latencia. Por
ejemplo, una droga de alta extraccin de primer paso heptico, tendr menor
eliminacin presistmica en los cirrticos y alcanzar ms rpido niveles detectables
en sangre, por lo que disminuir el tiempo de latencia.

Pico plasmtico
El pico se refiere a la mxima concentracin plasmtica. Se mide tanto el valor del pico
como el momento en que el mismo se produce. Si se comparan 2 preparados de una
misma droga (ke ser la misma en ambos casos), el que tiene absorcin ms rpida da
un pico ms alto y ms precoz (fig. 2-6). Si, en cambio, se comparan dos drogas de
igual ka e igual volumen de distribucin, pero con diferente velocidad de eliminacin, la
de eliminacin ms lenta dar un pico ms alto y ms tardo (fig.2-6). Lo mismo
sucedera con una sola droga si la velocidad de eliminacin disminuye, por ejemplo,
por una insuficiencia renal. En resumen, un pico ms alto y ms precoz, indica mayor
velocidad de absorcin, mientras que uno ms alto pero ms tardo, menor velocidad
de eliminacin. En los ancianos pueden estar disminuidas, simultneamente, las
velocidades de absorcin y de eliminacin, observndose un pico ms tardo, sin que
vare significativamente la concentracin.

Extensin del concepto de relacin entre dosis y de cintica de eliminacin

Como ya se dijo, al estudiar la absorcin de un medicamento, se estudia (en realidad)
cmo se elimina desde el tubo digestivo hacia el plasma. Por lo tanto, se aplican a la
absorcin de las drogas los mismos conceptos que se discutieron para la eliminacin:
hay drogas con mecanismos saturables de absorcin, cuya biodisponibilidad
disminuye al aumentar la dosis (por ejemplo metotrexato).
Entonces, la eliminacin, la absorcin, la unin a protenas (ver ejemplo del salicilato),
la distribucin, etc., pueden ser cada una dosis dependiente o dosis independiente. El
rea bajo la curva entre tiempos cero e infinito (ABC) se utiliza para determinar si toda
la cintica de una droga es o no dosis independiente. Se efecta el anlisis de las
curvas concentracin-tiempo correspondiente a diversas dosis de una misma droga
(fig. 2-7, izquierda) y, luego, se representan las reas bajo la curva en funcin de la
dosis (fig. 2-7, derecha). Si se obtiene una recta, la droga tiene cintica lineal (dosis
independiente) en el rango de dosis estudiadas.

14

C
o
n
c
e
n
t
r
a
c
i

P
l
a
s
m

t
i
c
a

Droga de
referencia

Las 3 drogas tienen igual

volumen de distribuci n

Droga de mayor
vida media de
eliminaci n
Droga de mayor
velocidad de
absorci n

n
Nota: ambas escalas son aritmticas

Tiempo

Figura 2-6. Influencia de las velocidades de absorcin y de eliminacin sobre el pico

plasmtico.

Bioequivalencia
Dos preparados son bioequivalentes si tienen la misma biodisponibilidad. Para ello, se
aplican los siguientes criterios mnimos:
- El rea bajo la curva del medicamento en estudio debe ser >75% y < 125% respecto
al medicamento estndar, en por lo menos el 75% de los individuos estudiados (regla
75/75).
-Las medias aritmticas de la concentracin mxima y del rea bajo la curva del
preparado en estudio, debe ser >80% y < 120% respecto a las medias del preparado
estndar. El diseo experimental y el anlisis estadstico que se empleen debe
asegurar un 80% de probabilidades de detectar diferencias mayores si stas existen
(regla 80/20).
Los criterios anteriores son los empleados por la Food and Drug Administration de los
Estados Unidos (FDA) y en muchos pases desarrollados; son aceptables para la
mayora de las drogas, pero para drogas de bajo ndice de seguridad (por ejemplo
digoxina) sera ms conveniente adoptar mrgenes ms estrechos.
Las diferencias de biodisponibilidad de diversos medicamentos con el mismo frmaco
(suponiendo que ambos tienen igual cantidad de droga) son debidas a diferencias de
velocidad de disolucin, las que pueden deberse ya sea a diferencias de tcnica
farmacutica o a diferencias de calidad de la droga empleada.
Para algunos frmacos (por ejemplo digoxina) existe una muy alta correlacin entre
disolucin in vitro y biodisponibilidad. En estos casos, la prueba de disolucin in vitro
puede ser adecuada para evaluar bioequivalencia. Para otros frmacos, debe
efectuarse el ensayo in vivo.

15

125

20 mg

60

128

40 mg
50

Area bajo la curva

Concentraci n Plasm
tica

70

60 mg

40
30
20
10
0

100
85,333

75
42,667

50
25
0

2 3

5 6

Tiempo (hs)

20

40

60

Dosis (mg)

Figura 2.7: Drogas de cintica dosis independiente

Otras vas de administracin sistmica

Se aplican a estas vas los conceptos correspondientes a la va bucal, con algunas
particularidades:
-Administracin por va rectal: parte de la droga se absorbe va el plexo hemorroidal
superior (tributario de la vena porta) y parte por el plexo hemorroidal inferior (tributario
de la cava inferior). Esta ltima parte no est sujeta a extraccin de primer paso
heptico.
-Administracin intraperitoneal: La mayor parte del peritoneo drena al sistema porta,
por lo que la extraccin de primer paso heptico es tan importante como en el caso de
la va bucal.
-Vas sublingual, intramuscular, subcutnea, inhalatoria: No existe el primer paso
heptico.
- Va transdrmica: Si bien no existe primer paso heptico, la acumulacin de droga en
la piel puede retardar significativamente la absorcin.

Administracin local
Se administra la droga en el sitio correspondiente al blanco teraputico con la
intencin de obtener un pico ms alto y/o un rea bajo la curva mayor en la biofase
que en el plasma, buscando conseguir un efecto teraputico en el sitio de aplicacin
con escasa toxicidad sistmica.
Los anestsicos locales son un ejemplo del primer caso. Para obtener anestesia local
se inyecta, por ejemplo, una solucin de lidocana al 2% =20.000 g/mL. Suponiendo
que se diluye 100 veces en el sitio de inyeccin, la concentracin ser de 200 g/mL.
Si la concentracin plasmtica supera los 6 g/mL, aparece toxicidad en sistema
nervioso central. La inyeccin local permite obtener un pico en el sitio de la biofase,
ms de 30 veces superior al mximo nivel srico tolerable.

16

Como ejemplo de mayor rea bajo la curva, se puede mencionar a la teraputica con
fluorouracilo intraperitoneal para tratar la carcinomatosis peritoneal por varios tipos de
tumores. El fluorouracilo es rpidamente degradado por el hgado, por lo que el 100%
de la dosis estar en el peritoneo, pero un porcentaje mucho menor llegar a la
circulacin sistmica, debido a la alta extraccin de primer paso heptico. De esta
forma, el rea bajo la curva correspondiente al lquido peritoneal ser mucho mayor
que la correspondiente a las concentraciones plasmticas, obtenindose menor
toxicidad que la que se observara con la administracin sistmica de la misma dosis
de la droga.

Modelos de ms de un compartimiento
Modelos bicompartimentales
Son los ms empleados cuando la droga se administra por bolo intravenosos. Los
compartimientos de este modelo se denominan central y perifrico ( fig. 2-8). El
compartimiento central es aqul en el que se coloca la droga y del que se toman las
muestras para anlisis. El compartimiento central est constituido por el lquido
intravascular y el lquido extracelular de los tejidos altamente irrigados. El plasma
pertenece al compartimiento central, pero este compartimiento (farmacocintico) no es
igual (salvo casualidad) al compartimiento plasmtico (fisiolgico). El compartimiento
perifrico es el que no tiene comunicacin con el exterior e intercambia droga con el
central y est representado fundamentalmente por el lquido intracelular (fig. 2.8).
Tanto el pasaje de droga de un compartimiento al otro, como la salida de droga al
exterior, siguen una cintica de orden 1, y la constantes k1:2, k2:1 y ke ( fig. 2.8) son
constantes de velocidad de orden 1.
Compartimiento
perifrico

Compartimiento
central
K1:2

K2:1

Concentraci n srica
de droga

Ke
1

Fase Alfa
(predomina la distribuci n)

100.00
10.00

Fase Beta
(predomina la eliminaci n)

1.00
0.10
0.01

9
12
15
Tiempo (h)

18

21

24

Figura 2.8. Modelo bicompartimental abierto.

En el primer momento (tiempo 0) el 100% de la droga est en el compartimiento
central. De inmediato, la droga sale de este compartimiento por 2 procesos diferentes:
por el primero, pasa al compartimiento perifrico con una constante de velocidad k1:2,
por el segundo, sale al exterior con una constante de velocidad ke. El pasaje en
sentido inverso ser nulo, pues no hay droga en el compartimiento perifrico. A
medida que pasa el tiempo, los niveles bajan en el compartimiento central y suben en

17

el perifrico, con lo que va aumentando la cantidad de droga que vuelve al

compartimiento central (con una constante de velocidad k2:1) mientras disminuye la
que sale. De esta manera, se va enlenteciendo la eliminacin neta hasta llegar a un
punto en el que la cantidad de droga por unidad de tiempo que sale y vuelve al
compartimiento central es la misma. Al principio, cuando las diferencias de
concentracin entre ambos compartimientos era muy grande, predominaba la salida
neta de droga hacia el compartimiento perifrico (distribucin), mientras que al final
predomina la salida de droga hacia fuera de sistema ( eliminacin). Estas 2 fases se
ven claramente en un grfico semilogartmico ( fig. 2-8). La curva que se obtiene
puede descomponerse en 2 rectas cuyas pendientes son - y - respectivamente. y
son constantes del mismo tipo y con el mismo significado de ke. De estas constantes
derivan los nombres de las 2 fases. Las constantes k1:2, k2:1 y ke forman parte tanto de
como de , pero en la fase el peso de k2:1 es escaso, mientras que en la fase el
mayor peso corresponde a ke.
La fase es muy importante para algunas drogas muy liposolubles con efecto sobre
sistema nervioso central ( por ejemplo tiopental, diazepam). Los niveles teraputicos
de estas drogas son superiores a los de la fase , por lo que la duracin de la fase
es la que determina su duracin de accin ( esto puede no ser as con dosis txicas).
La fase , en cambio, tiene mayor importancia para la cintica de acumulacin (ver
ms adelante) y es la que se afecta principalmente en la insuficiencias renal o
heptica.
El modelo bicompartimental permite estimar los volmenes del compartimiento central
(Vdc), el del compartimiento perifrico(Vdp) y el volumen de distribucin en estado
estacionario (Vdss= Vdc + Vdp; ss proviene del ingls: steady state). Se puede calcular,
adems, otros volmenes de distribucin, definibles matemticamente y de escasa
utilidad prctica.
Si una droga se administra por una va no intravenosa (por ejemplo va oral, va
intramuscular), la cintica bicompartimental solamente puede observarse si ka > . De
lo contrario, la fase no llega a observarse.

Modelos de tres o ms compartimientos

Se
denominan
modelos
multicompartimentales,
utilizndose
el
trmino
tricompartimental para el caso particular de 3 compartimientos. El anlisis de estos
modelos escapa a los objetivos de esta obra, pero es necesario considerar (por su
importancia clnica) las consecuencias de algunas cinticas tricompartimentales sobre
los niveles sricos.
Con ciertas drogas se observa una fase y, luego, dos fases en las que predomina la
eliminacin. La tercera fase se debe a que la droga se acumula en sitios
intravasculares (por ejemplo eritrocitos) o extravasculares, de los que es liberada
lentamente. Estas dos fases de eliminacin se denominan y gamma. Para algunas
drogas (por ejemplo: aminoglucsidos) la acumulacin ( ver ms adelante) depende de
la fase y, para ellas, la fase gamma no es ms que un hallazgo cientfico. Pero para
otras drogas (por ejemplo: ciclosporina) la acumulacin depende de la fase gamma,
por lo que sta adquiere gran importancia clnica.

18

Anlisis modelo independiente

Consiste en analizar las curvas concentracin- tiempo sin suponer la existencia de un
modelo compartimental. Requiere un anlisis matemtico ms sofisticado que las
modelo dependientes y permite un mejor ajuste entre datos empricos
(concentraciones medidas) y la curva calculada. Sin embargo, no aportan (para la
prctica asistencial) informacin ms relevante que los modelos tratados ms arriba y
no permiten tener una idea acerca de los volmenes de los diversos compartimientos.

Cintica de acumulacin
Hasta aqu, se ha discutido la cintica de las drogas administradas en dosis nicas. Se
analizar, ahora, qu pasa cuando se administran dosis repetidas del frmaco.
Tambin aqu se comenzar con la administracin en bolo intravenoso en un modelo
unicompartimental, por ser el caso ms sencillo, y luego se extendern los conceptos
a los modelos bi y tricompartimentales, a la administracin por otras vas y a la infusin
intravenosa continua.

Cintica de acumulacin aplicada a los bolos intravenosos

en un modelo unicompartimental
Si se administran bolos intravenosos de una droga con un intervalo inferior a 4 vidas
medias (ver ms adelante), los niveles sricos irn subiendo hasta alcanzar una
meseta (fig. 2-9). A este proceso se lo denomina acumulacin y ( como puede verse
en la figura) es autolimitado, pues a medida que aumentan las concentraciones
sricas, se acelera la eliminacin, hasta que la cantidad de droga eliminada en un
intervalo entre dosis sea igual a la dosis administrada. El cociente entre la
concentracin en la meseta y la obtenida luego de la primera dosis, se denomina
factor de acumulacin y es idntico si, para su clculo, se utilizan los picos o los valles
(fig. 2-10).
A medida que se administran dosis sucesivas, los niveles de droga se van acercando
a la meseta y el tiempo que se necesita para ello depende exclusivamente del nmero
de vidas medias transcurrido ( fig.2-11), es decir, la acumulacin es una funcin de
eliminacin de la droga. Recin a las 4 vidas medias se alcanza el 94 % (exactamente:
93,75%) del nivel de la meseta, por lo que, si se requiere alcanzar ms rpido la
meseta, debe utilizarse una dosis de ataque (ver ms adelante).
A medida que se agranda el intervalo entre dosis (medido en nmero de vidas
medias), los niveles obtenidos con una segunda dosis se van acercando a los de la
primera dosis lo que, trasladado a dosis sucesivas, lleva a una disminucin del factor
de acumulacin (fig.2-12): si el intervalo entre dosis es mayor de 4 vidas medias,
prcticamente no hay acumulacin.
Como cuanto ms tiempo pasa, ms droga se elimina, el cociente entre el pico y el
valle luego de una dosis, aumenta a medida que aumenta el intervalo entre dosis
(fig.2-13). Este es otro aspecto a tomar en cuenta al decidir la dosificacin de un
frmaco.
Si la misma dosis diaria se divide en ms tomas, se obtendrn picos ms bajos y
valles ms altos, pero con el mismo rea bajo la curva y alrededor de una misma
concentracin media (fig. 2-14). Tambin esta propiedad es importante en el momento
de decidir la dosificacin.

19

Dosis administrada
800
1600

800

800

800

1600
Concentraci n
srica ng/ml

Concentraci n
srica ng/ml

800

400

1200

1200

50%

50%

50%

800

50%

600
400

1550

1500

1400
1200

800

750

700

400

9 10 11 12

Vidas medias

Vidas medias

Figura 2-9. Cintica de acumulacin

Todas las propiedades discutidas hasta aqu se aplican a drogas de cintica dosis
independiente. Adems, dos dosis diferentes de un mismo frmaco tienen la misma
cintica de acumulacin, solamente que la meseta de la dosis ms alta se establece
en niveles sricos ms altos.

Concentraci n srica
(mM)

Droga de vida media 2,41 horas

400 / 100 = 4

400
350
300
250
200

Valle (nadir)

150

300 / 75 = 4

100
50
0
0

10

12

14

16

18

20

22

24

Tiempo
Figura 2-10. Factor de acumulacin

20

% respecto a la meseta

98

94

100

100

100

88

90

75

80
70

64

60

50

50
40

29

30
20

16
7

10
0
0

10

Duraci n del tratamiento

(N de vidas medias)

Factor de Acumulaci n

Figura 2-11. Tiempo necesario para alcanzar los niveles sricos deseados.
16
14
12
10
8
6
4
2

1,07 0
1

3
4
5
6
7
8
Intervalo entre Dosis
(N de vidas medias)

10

Figura 2-12. Influencia del entre dosis la acumulacin de una droga.

21

Cociente
Pico / Valle

10000
1000
100
16
10
1
0

10

Intervalo entre dosis (N de vidas medias)

Concentraci n plasmtica
(ng/ml)

Figura 2-13. Influencia delintervalo entre dosis sobre el cociente pico/valle (bolo
intravenoso, modelo unicompartimental)

30

400 mg c/4 hs

100 mg infusi n iv h

20

10
200 mg c/2 hs

0
0

12

16

20

24

Tiempo (h)
Figura 2-14. Administracin de una misma dosis diaria de droga, variando el intervalo
entre dosis.
Si una droga tiene cintica dosis independiente (por ejemplo: fenitona), mientras sus
niveles se encuentren en el extremo izquierdo de la curva de la figura 2-2, se le
pueden aplicar los mismos conceptos. Pero con dosis mayores, a medida que
aumentan los niveles sricos, va disminuyendo el porcentaje de droga que se elimina
en un intervalo entre dosis, por lo que la acumulacin no se autolimita y se alcanzan
con facilidad niveles txicos. El nivel de acumulacin puede calcularse aplicando la
cintica de Michaelis- Menten.

22

Modelos bi y tricompartimentales, bolo intravenoso

En el caso de los bicompartimentales, la vida media es la que se relaciona con la
acumulacin. La principal diferencia con el modelo unicompartimental est en los
cocientes pico/valle, que generalmente son mayores en el modelo bicompartimental.
Esto puede llegar a ser muy importante cuando hay toxicidad relacionada al pico
srico.
En los modelos tricompartimentales, la acumulacin depende de la vida media beta o
de la vida media gamma. Debe determinarse empricamente, para cada droga, cul de
las dos es la ms importante.

Cintica de acumulacin con administracin por otras vas

Cuando se utiliza cualquier otra va, tambin se observa la misma cintica de
acumulacin, pero los cocientes pico / valle son menores que los que corresponden al
bolo intravenoso de la misma droga y con el mismo modelo farmacocintico.
Infusin intravenosa continua
En le caso de infusin intravenosa, puede suponerse que se administra una dosis
cada infinitsimo de segundo, por la que la cintica de acumulacin es la ya descripta
para el bolo intravenoso. Tericamente, no hay picos ni valles (cociente pico/valle igual
a 1) y la curva de acumulacin es idntica a la representada en la figura 2-14.

Principios generales de dosificacin

Cuando se decide la dosificacin de una droga, debe tomarse en cuenta su cintica de
acumulacin, sus propiedades farmacodinmicas, su toxicidad y las necesidades
teraputicas. En general, cuanto menos dosis diarias se administren, tanto ms
cmodo para el paciente.
En primer lugar, es necesario establecer si se requieren o no niveles teraputicos
permanentes. Si la respuesta es no, entonces pueden utilizarse intervalos de ms de 4
vidas medias(fig.2-12).
Si se necesitan niveles teraputicos permanentes, es necesario tomar en cuanta la
relacin entre los niveles txicos y los teraputicos. Los valles deben ser niveles
teraputicos y los picos deben ser no txicos. Por lo tanto, cuanto ms separados
estn los niveles txicos y teraputicos de una droga, tanto mayor ser el cociente
pico/valle tolerado y, en consecuencia, mayor podr ser el intervalo entre dosis(fig.213 y 2-14), es decir, se podr dividir la misma dosis diaria en menor nmero de tomas.
Si se requieren niveles teraputicos permanentes y la diferencia entre niveles txicos
y teraputicos es muy pequea, una infusin intravenosa continua a una velocidad tal,
que los niveles en la meseta sean los de los valles, permite obtener efecto teraputico
con menor toxicidad. Tambin, es necesaria la infusin intravenosa continua si se
requieren niveles teraputicos permanentes y la vida media de la droga es
extremadamente corta (pocos minutos; por ejemplo, nitroprusiato de sodio).
Si se administran bolos intravenosos, es necesario tener en cuenta que la velocidad de
inyeccin determinar el pico srico.

23

Una idntica cantidad de droga que se administra a intervalos regulares se denomina

dosis de mantenimiento. Si se requiere una dosis acumulativa, la dosis de
mantenimiento se calcula en forma tal que la cantidad de droga biodisponible sea igual
a la eliminada en un intervalo entre dosis (una vez alcanzada la meseta). Por ejemplo,
si una vez alcanzada la meseta se eliminan 25 mg de droga en un intervalo entre dosis
y la fraccin biodisponible es del 50%, la dosis de mantenimiento debe ser 25 mg/ 0,5
= 50 mg.
Dado que para alcanzar los niveles deseados se necesitan 4 vidas medias (fig.2-11),
la urgencia existente en alcanzar esos niveles debe ser tenida en cuenta. Si pueden
esperarse las 4 vidas medias, se utiliza desde el principio la dosis de mantenimiento.
Si no se pueden esperar las 4 vidas medias, debe utilizarse una dosis de ataque o
dosis de carga, que permite alcanzar rpidamente los niveles teraputicos. La dosis de
carga es igual a la dosis de mantenimiento multiplicada por el factor de acumulacin
(fig.2-10 y 2-11). Por ejemplo, si se administra una dosis cada 0,5 t1/2 ,el factor de
acumulacin es 3,41; entonces, la dosis de carga ser 3,41 x dosis de mantenimiento.
Observando la figura 2-11, conviene retener (como referencia) que,

llamando I al intervalo entre dosis y FA al factor de acumulacin,

Si I = 1 t , entonces FA = 2
Si I > 1 t , entonces FA < 2
Si I < 1 t , entonces FA > 2

Monitoreo de niveles plasmticos

Cuando las drogas tienen escaso margen teraputico y una correlacin aceptable
entre niveles sricos y efectos, pueden individualizarse las dosis mediante la medicin
de los niveles sricos y relacionando a stos con la observacin clnica del paciente.
A este procedimiento se lo conoce como monitoreo de niveles sricos. La muestra se
toma,generalmente cerca del valle. Para cada droga est normatizado el momento de
la toma y si debe utilizar suero, plasma o sangre entera. Es importante coordinar bien
ambos aspectos con el bioqumico.
Entre los grupos de drogas que ms necesitan ser monitoreadas pueden mencionarse
los aminoglucsidos, la vancomicina, el cloranfenicol ( especialmente en nios), los
antiepilpticos, los digitlicos, el metotrexato, la ciclosporina y la teofilina.
Para interpretar correctamente los resultados de un monitoreo de niveles sricos, debe
tenerse en cuenta que:
- Los niveles llamados teraputicos, son niveles con los cuales un porcentaje
importante de los pacientes (pero no todos) obtendrn beneficio teraputico sin
manifestaciones de toxicidad.
- Hay pacientes que pueden presentar toxicidad con niveles que, estadsticamente,
son teraputicos.
- Hay pacientes que no obtendrn beneficio teraputico con niveles que,
estadsticamente, son teraputicos.

24

- La mayora de los pacientes no respondern adecuadamente al tratamiento si los

niveles son subteraputicos, pero algunos s responden.
- Con niveles mayores que los teraputicos, aumenta la incidencia y gravedad de
efectos adversos, pero no puede asegurarse que un paciente en particular presente
esos efectos adversos si los niveles superan los (estadsticamente) teraputicos.
Por estos motivos, es importante recalcar que:
Para una ADECUADA INTERPRETACIN de los MONITOREOS de NIVELES
SERICOS, DEBEN RELACIONARSE los RESULTADOS DEL LABORATORIO con
las OBSERVACIONES CLINICAS en CADA PACIENTE en particular.

Dosificacin en pacientes con insuficiencia renal o heptica

1) Para las drogas que tienen recomendado el monitoreo de niveles sricos, este
procedimiento es el mejor para ajustar la dosis.
2) Como en ambas insuficiencias no solamente pueden alterarse la farmacocintica de
la droga, sino tambin su farmacodinamia y su toxicidad, lo ms conveniente es utilizar
las tablas existentes sobre dosificacin en las enfermedades (o los resultados de
trabajos de investigacin sobre las drogas ms nuevas).
3) Si no se tiene informacin, para el caso de la insuficiencia renal, puede procederse
como sigue, utilizando datos fcilmente obtenibles en la literatura:
a) A partir de la vida media de la droga, calcular: ke = ln 2/ t1/2.
b) Multiplicar ke por la fraccin de droga que se elimina por excrecin renal. Por
ejemplo, si se elimina por excrecin renal el 60% de la droga, efectuar: ke x 0,60 = kr
(constante de velocidad de eliminacin por va renal).
c) Calcular la constante de eliminacin no renal (knr = ke kr).
d) Siendo ClCr(P) el clearance de creatinina del paciente, calcular la constante de
velocidad de eliminacin renal del paciente:
krp = kr x ClCr(P) /120).
e) Sumar krp + knr = kep (la ke del paciente).
f) Siendo I el intervalo entre dosis en individuos con funcin renal normal, calcular el
intervalo para el paciente:
I(P) = 1 x ke / kep

Recordar que este es el ltimo procedimiento al que se debe recurrir.

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PREGUNTAS PARA LA AUTOEVALUACION

FARMACOCINTICA II
1. Si la velocidad de eliminacin de una droga es proporcional a la concentracin
de la misma estamos en presencia de una cintica de eliminacin
..............................................................
2. En una cintica de eliminacin de orden 0 la velocidad de eliminacin de una
droga es .......
3. Mencione dos parmetros de los que depende la eliminacin renal de
drogas.............
4. Mencione dos interacciones farmacocinticas que modifiquen la excrecin
renal de drogas......
5. Qu suceder con la relacin pico valle si aumenta el intervalo interdosis
manteniendo constante la dosis?
6. Se dice que dos preparados farmacuticos son bioequivalentes
cuando.......................
1) Una vez que una droga alcanz la meseta de sus concentraciones plasmticas
la cantidad de droga que se elimina por unidad de tiempo
es.............................................................
7. El proceso por el cual una droga alcanza niveles estables en plasma tras la
administracin repetida a intervalos no mayores a cuatro vidas medias se
denomina ......................................
8. Qu representa la vida media beta de una droga?
......................................................
9. Defina cintica de acumulacin de orden 1.
10. Mencione cul es la utilidad del factor de acumulacin.
11. Defina factor de acumulacin.

1. A un paciente le indican 80 mg de la droga A (cida) cada 12 horas, su factor de

acumulacin es igual a 2 y su pKa es igual a 5. Luego de una primera dosis por va
oral se obtiene una concentracin plasmtica de 150 ng/ml. La misma se elimina por
filtracin glomerular sin metabolizar.
a) Cuntas horas tardar en alcanzar la meseta de las concentraciones
plasmticas? Justifique.
b) Calcule la concentracin plasmtica una vez que alcanz el estado estacionario.
Justifique.
c) Considerando que el pH urinario habitual es de 3 Cmo deber modificarse el
mismo para aumentar la eliminacin de la droga? Explique.
2. Se administran dos drogas A y B (100 mg de cada una) por va oral las cuales
poseen el mismo efecto farmacolgico. A posee una extraccin presistmica del 30 %

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y su vida media es de 48 horas. La extraccin presistmica de B es del 40% y su vida

media es de 2 horas. Ambas se administran cada 1 vida media.
a) Calcule la fraccin biodisponible de cada una y justifique los resultados.
b) De cul de las dos drogas elegira administrar una dosis de carga? Por
qu? Calcule la misma.
c) Suponga que a mitad del tratamiento el paciente toma la decisin de tomar la
droga cada media vida media. Explique que suceder con los niveles
teraputicos y con la meseta de las concentraciones plasmticas.
3. A un paciente le indican 80 mg de la droga A (bsica) cada 7 horas, su factor de
acumulacin es igual a 2 y su pKa es igual a 7,5. Luego de una primera dosis por va
oral se obtiene una concentracin plasmtica de 300 ng/ml. La misma se elimina por
filtracin glomerular.
a) Cuntas horas tardar en alcanzar la meseta de las concentraciones
plasmticas? Justifique.
b) Calcule la concentracin plasmtica una vez que alcanz el estado estacionario.
Justifique.
c) Considerando que el pH urinario del paciente es 6,5 Cmo deber modificarse el
mismo para aumentar la eliminacin de la droga? Explique.
4. La droga X tiene una vida media de 6 horas y se administra por va oral. Su fraccin
biodisponible es 0,3 debido a su efecto de primer paso heptico. Luego de una dosis
alcanzan la circulacin sistmica 70 mg. A las 48 horas la concentracin pico en la
meseta es de 5 ng/ml.
a) Calcule la dosis administrada de la droga X. Justifique.
b) Puede calcular la concentracin plasmtica que obtendr despus de la primera
dosis? Justifique.
c) Explique tres procesos que pueden modificar la fraccin biodisponible de una
droga.
5. Se decide administrar dos preparados (A y B) de la misma droga por va oral cada
12 horas. Del preparado A se administran 70 mg y del preparado B 140 mg. La vida
media de esta droga es de 6 horas. En un intervalo entre dosis se eliminan 20
miligramos de cada preparado.
a)
Compare la biodisponibilidad de los dos preparados. Justifique.
b)
Con el dato obtenido en el tem anterior puede saber si ambos preparados son
bioequivalentes? Justifique su respuesta.
c)
Calcule en cuantas horas se alcanzar la meseta de las concentraciones
plasmticas con cada droga. Justifique su respuesta.
6. De una misma droga se administran 300 mg del preparado A y 200 mg del
preparado B por va oral. La vida media de esta drogas es de 4 horas. La extraccin
presistmica es del 40 % en cada caso. Ambas se administran cada 24 horas.
d) Cul de los dos tiene mayor fraccin biodisponible? Justifique su respuesta.
e) Si se desea alcanzar concentraciones plasmticas estables Es correcto el
esquema posolgico indicado? Explique.
f) Qu entiende por bioequivalencia? Explique.
7. Se administran 200 mg de la droga A y 500 mg de B por va oral. La vida media de
estas drogas es de 6 horas. La extraccin presistmica es del 60 % en cada caso.
Ambas se administran cada 12 horas.
a)
Cul de las dos tiene mayor fraccin biodisponible? Justifique su
respuesta.
b)
Cuntas horas tardar en alcanzar la meseta de las concentraciones
plasmticas? Explique.
c)
Cul es la utilidad de una dosis de carga? Cmo se calcula?
Explique.

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